Исследование эффективности химиотерапии экспериментальной холангиоцеллюлярной карциномы с помощью магнитоуправляемых липосом с доксорубицином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Зырняева, Наталья Николаевна

• Зырняева, Наталья Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Зырняева, Наталья Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

Список сокращений

Введение

1. Таргетная фармакотерапия в онкологии (обзор литературы)

1.1. Способы таргетной доставки лекарственных веществ

1.2.Магнитоуправляемый транспорт фармпрепаратов: современное состояние вопроса

1.3. Использование магнитных наночастиц в медицине: технологии, проблемы, перспективы

1.4. Липосомы как средства селективной доставки препаратов

2. Материалы и методы исследования

2.1. Оборудование

2.2. Препараты и реактивы

2.3. Методика получения магнитоуправляемых липосом с доксо-рубицином

2.4. Характеристика экспериментальных животных

2.5. Методика проведения магнитоуправляемого транспорта док-сорубицина

2.6. Методика исследования фармакокинетики доксорубицина

2.7. Методика исследования острой токсичности

2.8. Исследование гематологических и биохимических показателей

2.9. Методика оценка исследования эффективности противоопухолевой химиотерапии

2.10. Статистический анализ

3. Фармакокинетика и тканевое распределение доксорубицина при различных методах его введения

3.1. Системная кинетика

3.2. Тканевое распределение

4. Сравнительное исследование острой токсичности различных лекарственных форм доксорубицина

'4.1. Летальность экспериментальных животных на фоне введения

различных лекарственных форм доксорубицина

4.2. Оценка массы тела и пищевые реакции

4.3. Макроскопические изменения во внутренних органах

5. Исследование эффективности противоопухолевой химиотерапии с помощью магнитных липосом с доксорубицином

5.1. Эффективность противоопухолевой химиотерапии

5.2. Побочные и токсические эффекты химиотерапии

5.3. Летальность и патоморфологические изменения во внутренних органах

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных источников

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AUC - площадь под фармакокинетической кривой AUMC - суммарная площадь под кривой момента EGFR — рецептор фактора роста эпителия Chol — холестерин G-клиренс

С max — пиковая концентрация

СРР — «троянские» пептиды

Kci ос - константа элиминации ос-фазы

Kei ß - константа - элиминации ß-фазы

LD — летальная доза

LHRH — гонадолиберин

MAB — моноклональные антитела

MRI — магнитно-резонансное исследование

MRT - среднее время удержания

PC — фосфотидилхолин

PAntp — СРР-пенетратин

TfrR — трансферрин

Т>/2 а - период полувыведения а-фазы

Ту2 ß - период полувыведения ß-фазы

VEGF — васкулярный эндотелиальный фактор

Vss - кажущийся объем распределения

a-FP — а-фетопротеин

ДНК — дезоксирибонуклеиновая каслота

ДРЦ — доксорубицин

ИМО — индекс массы опухоли

ИТРО — индекс торможения роста опухоли

КП — коэффициент прироста

JIC — липосомы

MJI — магнитные липосомы

МЛ-ДРЦ — магнитолипосомальный доксорубицин

МЛС — магнитные лекарственные средства

МЛФ — магнитные лекарственные формы

МП — магнитное поле

НТ — направленный транспорт

ПАВ — поверхностно активное вещество

ПЭГ— полиэтиленгликоль

РЭС — ретикулоэндотелиальная система

ФК — фармакокинетика

ХТ — химиотерапия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эффективности химиотерапии экспериментальной холангиоцеллюлярной карциномы с помощью магнитоуправляемых липосом с доксорубицином»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Низкая избирательность действия и высокая системная токсичность противоопухолевых препаратов представляют собой главную проблему онкофармакологии. Частота побочных и токсических реакций при проведении химиотерапии злокачественных новообразований достигает 100% (Максимова Е. В., 2012), летальность от осложнений химиотерапии (XT) солидных опухолей достигает 20% (Переводчикова Н.И., 2001). В связи с этим ведутся активные поиски путей снижения токсичности XT и повышения ее избирательности. Одним таких путей является создание лекарственных форм химиопрепаратов, управляемых с помощью внешних воздействий (постоянное и переменное электромагнитное поле, ультразвук и др.). Примером данного подхода может служить магнитоуправляемые лекарственные препараты. Они были предложены в 70-е годы XX века и представляют собой комплекс ферромагнетика и лекарственного препарата (Widder К., 1976). Такое сочетание может позволить концентрировать лекарство в зоне патологического очага с помощью постоянного магнита или значимо повышать локальную температуру путем воздействия СВЧ-излучением (Hui S. Huang, 2013). В ранних работах по магнитоуправляемому транспорту лекарств сообщалось о создании конъюгатов наночастиц магнетита с лекарственными препаратами. Недостатками таких конструкций были невысокая «лекарственная емкость» и сложность получения обратимо диссоциирующих комплексов лекарства и ферромагнетика (Курегян А. Г., 2001; Babincova M., 2009). В связи с этим современные исследования направлены на создание магнитоуправляемых микро и наноконтейнеров (липосомальных либо полимерных), в которые инкорпорируется лекарственный препарат. Магнитоуправляемые липосомы были предложены в 90-е гг., и использовались в основном для местного применения (Черкасова О.Г., 1991; Харитонов Ю.Я., 1996). Сообщения о системном применении магнитных липосом с противоопухолевыми препаратами в российской литературе отсутствуют, в зарубежной - единичны и посвящены в основном локальной гипертермии

(Duprat J.P., 2009; Pradhan P.C., 2010; Richmond A., 2013). Нет данных о токсичности химиопрепаратов, инкорпорированных в магнитные липосомы, и собственно магнитных липосом. Отсутствуют сведения об изменениях фар-макокинетики и противоопухолевой активности доксорубицина при его направленном магнитоуправляемом транспорте. Данные обстоятельства и послужили основанием для проведения настоящего исследования. Объектом исследования стали магнитные липосомы с доксорубицином, полученные в лаборатории фармакокинетики и таргетной фармакотерапии Медицинского института МГУ им. Н.П.Огарева.

Цель работы: Исследовать эффективность направленного транспорта доксорубицина, инкорпорированного в магнитные липосомы, в эксперименте на крысах с трансплантированной холангиоцеллюлярной карциномой PC-1.

Задачи исследования:

1. Оценка системной фармакокинетики, тканевого распределения доксорубицина, инкорпорированного в магнитоуправляемые липосомы, у крыс с перевитой холангиоцеллюлярной карциномой РС-1 в зависимости от воздействия магнитного поля.

2. Исследование острой токсичности магнитолипосомального доксорубицина в сравнении с его водорастворимой формой при внутривенном введении у интактных крыс.

3. Изучение эффективности и безопасности противоопухолевой химиотерапии с помощью магнитных липосом с доксорубицином у крыс с перевитой холангиоцеллюлярной карциномой PC-1.

Научная новизна

1. Изучена системная кинетика и тканевое распределение магнитолипосомального доксорубицина в сравнении с его водорастворимой формой. Установлено, что при введении в дозе 6 мг/кг магнитолипомальная форма создает меньшие концентрации препарата в таких тканях-мишенях токсичности, как сердце и почки.

2. Показано, что создание над областью опухоли магнитного поля с помощью постоянного магнита с силой отрыва 900 Н у крыс с перевитой хо-лангиоцеллюлярной карциномой РС-1 позволяет аккумулировать в опухоли липосомы, содержащие наночастицы оксида железа и доксорубицин, не оказывая при этом влияния на системную кинетику препарата. Установлено, что данная методика создает в опухолевой ткани концентрацию доксорубицина выше по сравнению с водорастворимым препаратом в 4, с липосомальным в 2,5 раза.

3. Проведена оценка острой токсичности магнитолипосомальнго доксорубицина в сравнении с его водорастворимой формой при внутривенном введении у крыс. Установлено, что магнитолипосомальная лекарственная формы доксорубицина имеют меньшую токсичность по сравнению с водорастворимой.

4. В условиях эксперимента на крысах с трансплантированной холан-гиоцеллюлярной карциномой РС-1 исследована эффективность и безопасность противоопухолевой химиотерапии с помощью магнитолипосомального доксорубицина. Продемонстрирована возможность увеличения избирательности действия доксорубицина при введении в магнитных липосомах при условии создания магнитного поля над областью опухоли.

Практическая значимость

1. Экспериментально определены дозы магнитолипосомального доксорубицина, которые могут быть рекомендованы для проведения химиотерапии чувствительных опухолей. Максимально переносимая доза препарата для крыс составляет 15,1 мг/кг.

2. Разработан экспериментальный метод химиотерапии поверхностно расположенных опухолей, основанный на внутривенном введении магнитолипосомального доксорубицина на фоне создания над опухолью постоянного магнитного поля с помощью постоянного магнита. Разработанный метод может быть использован при проведении таргетного транспорта лекарствен-

ных препаратов различных групп, а также может стать основой для клинически применимой технологии лечения неоплазий.

Положения, выносимые на защиту

1. Инкорпорированный в магнитные липосомы доксорубицин имеет особенности фармакокинетики, типичные для липосомального доксорубици-на, а именно - увеличение концентрации в плазме, органах с богатым представительством ретикулоэндотелиальной системы и в опухолевой ткани, снижение концентрации в сердечной мышце. Постоянное магнитное поле, локально создаваемое над опухолью у крыс с холангиоцеллюлярной карциномой РС-1, значимо (в 5 раз по сравнению с группой водного препарата) увеличивает концентрацию в зоне действия магнита, но практически не влияет на системную кинетику препарата.

2. Магнитолипосомальный доксорубицин является менее токсичным при однократном введении, чем водорастворимый препарат. Снижение токсичности проявляется как увеличением LD50, так и уменьшением количества побочных эффектов и осложнений, развивающихся в отсроченный период после введения.

3. Локальное воздействие магнитного поля повышает противоопухолевую эффективность магнитолипосомального доксорубицина за счет накопления препарата в опухолевой ткани, но практически не влияет на частоту и выраженность побочных эффектов химиотерапии.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонко-логия» (Саратов, 6-7 сентября 2011 г); на IV международной Пироговской научной конференции студентов и молодых ученых (Москва, 15 марта 2012 г); на IV International scientific conference "Science4Health 2012", РУДН (Москва, 18-21 апреля 2012 г); на конференции «Отечественные противоопухолевые препараты (экспериментальная онкология)» (Нижний Новгород, 31 мая-1 июня 2012 г); на I Всероссийской научно-практической конференции

молодых ученых, аспирантов и студентов (Саранск, 22-23 мая 2012 г);УШ-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань, 58 мая 2011); на VIII Международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции молодых ученых (Москва,21 марта 2013 г); на II межд. студ. науч. конф. с участием молодых ученых: «Клинические и теоретические аспекты современной медицины» (г. Москва: РУДН. 22-23 апреля 2010 г); на международной научной конференции «Достижения и перспективы развития биотехнологии» ( Саранск, 3-5 октября. 2012 г); на Белорусско-Российской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Минск, 23-25 мая 2013 г) ; на Международной научно-технической конференции «Нанотехнологии функциональных материалов (НФМ 2014)» (Санкт-Петер- бург, 24-28 июня 2014 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов работ, представляемых на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарёва».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 224 источника (из них 68 отечественных и 156 зарубежных). Работа содержит 35 таблиц и иллюстрирована 24 рисунками.

1.ТАРГЕТНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ В ОНКОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Анализ литературных данных последних лет позволяет сделать вывод о растущем интересе к химиотерапии (ХТ), которая вместе с оперативным лечением и лучевой терапией, является одним из главных методов лечения злокачественных опухолей. В решении этого направления уже достигнуты успехи» создаются новые лекарственные препараты, улучшены схемы лечения и симптоматическая терапия. Из множества новых направлений в диагностике и терапии онкологических больных выделяются направленный транспорт лекарственных препаратов и трансплантация очищенного от опухолевых клеток костного мозга. Эффективным способом лечения злокачественных новообразований является интенсивная высокодозная радио-химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичного или аллогенного костного мозга. В идеальных условиях через 2 недели после пересадки костного мозга кроветворение восстанавливается (Брусенцов Н.А, Брусенцова Т.Н., 2001). Широкое применение этого метода ограничено дороговизной, недостатком стерильных палат, медперсонала, антибиотиков, кроме того, длительное пребывание больного в стерильных условиях повышает риск его гибели от инфекции. Часто клетки аутологичного костного мозга контаминированы опухолевыми клетками. В случае пересадки такого костного мозга вновь развивается опухоль. До сих пор не удалось подобрать полностью совместимый аллоген-ный костный мозг для пересадки больному.

Кроме того, проблема токсичности химиопрепаратов до сих пор остается актуальной. Эта проблема изначально трудноразрешима, потому что большинство антибластиков воздействуют на метаболические процессы и/или структуры, идентичные и для здоровой и для опухолевой ткани. Предложенный термин «направленный транспорт» (НТ) представляет процесс избирательной доставки препарата к очагу поражения без повышения концентрации в здоровых органах и тканях.

Подобное же определение «волшебная пуля» использовалось еще XIX века немецким бактериологом Паулем Эрлихом, характеризуя вещество, которое находит и уничтожает болезнь без вреда для всего организма. Имеются данные об использовании методик доставки лекарства к «органу-мишени».

В настоящее время методики селективного воздействия на клетки опухоли объединяют общим термином «таргетная фармакотерапия» (от англ. target - нацеливать). Такой подход по простоте технологии, доступности аппаратуры, быстроте и экономичности более предпочтителен.

Таргетная терапия реализуется в двух основных направлениях:

1) использование регионарного введения лекарственных препаратов;

2) введение вещества, связанного со специальными носителями (молекулярными и/или корпускулярными векторами), тропными к опухолевой ткани.

В связи с тем, что данное направление недостаточно исследовано как теоретически, так и в практическом отношении, мы сочли целесообразным заняться его изучением.

1.1. Способы таргетной доставки лекарственных веществ

1.1.1.Носители-векторы

Доставка лекарственных препаратов с помощью векторов представляет собой комплекс химиопрепарата со специфическим носителем, который избирательно накапливается в опухолевой ткани. В качестве носителей веществ могут быть использованы молекулярные векторы и корпускулярные носители, которые различны и по природе, и по механизмам взаимодействия с клеткой.

Молекулярные векторы- моноклональные антитела, гормоны, онкофе-тальные белки, «троянские» пептиды представляют собой биологические молекулы, вляющиеся естественными лигандами рецепторов мембраны клеток. Они обуславливают высокую избирательность за счет рецептор-опосредованного взаимодействия. Использование данных комплексов увеличивает противоопухолевую активность многих препаратов по отношению к

свободным формам лекарственных веществ, проникающих через мембрану клеток путем диффузии (Bidwell G.L., Davis A.N., Fokt I.et al., 2006; Dubikovskaya E.A., Thorne S.H., Pillow Т.Н. et al.,2008).

Конъюгация лекарственного вещества с белковым вектором проводится следующими способами:

1) путем химической сшивки (дисульфидная, тиоэфирная связь);

2) с использованием специальных сшивающих молекул-линкеров(например, полиэтиленгликоль (polyethylene glycol - ПЭГ), полипептиды, комплекс «авидин-биотин».

Основной особенностью конъюгации является большой выход реакции и способность внутриклеточного расщепления (Agarwal A., Gupta U., Asthana A. et al.,2009; Suzawa T., Nagamura S., Saito H. et al., 2002). К примеру, полипептидный линкер расщепляется под влиянием клеточных протеаз. В тоже время клеточные ферменты не воздействуют на тиоэфирные, диимидные, ди-сульфидные связи, разрушение комплекса обусловлено длиной линкера, например, использованием ПЭГ, молекулярная масса которого 2-3 кДа. Изучены и запатентованы конъюгаты практически всех цитостатических препаратов (противоопухолевые антибиотики, антиметаболиты) (Paranjpe P.V., Chen Y., Kholodovych V.et al.,2004; Xiong X.B., Ma Z., Lai R.et al., 2010).

Учитывая высокую экспрессию рецепторов некоторых опухолей (рак молочной железы, легкого, головного мозга) к трансферрину (TfrR) (Cheng Y., Zak О., Aisen P.et al.,2004; Qian Z.M., H.Li, Sun H.et al., 2002), его начали использовать в качестве направленной доставки лекарственных веществ. Данный вектор конъюгирован со следующими противораковыми препаратами- доксорубицин, даунорубицин и белковыми токсинами- CRM 107, рицин (Qian Z.M., Li H., Sun H.et al., 2002). После взаимодействия TfrR с рецептором на клеточной мембране, образуя комплекс «белок-препарат», который разрушается внутриклеточно, цитостатик освобождается и осуществляет свой основной эффект.

Как уже говорилось, векторами могут быть и пептидные гормоны, к которым на мембране клеток существуют рецепторы. Например, для рецепторов пептида гонадолиберина (Gonadotropin-releasing hormone - LHRH) выявлена повышенная экспрессия в клетках рака молочной железы, яичников и простаты. Следовательно, LHRH используется в качестве векторной доставки лекарств к данным неоплазиям. Исследователями в эксперименте показана высокая противоопухолевая активность конъюгата, представленного гона-долиберином, ПЭГ и камптомицином. Отмечена нетоксичность данного соединения, а так же не наблюдалось влияния на репродуктивные функции животных, связанного с высокой её концентрацией (Grundker С., Huschmand А., Emons G., 2005; S.S.Dharap, Y.Wang, P.Chandna et al.,2005).

Моноклональные антитела (monoclonal antibody - mAB) ещё более распространены в качестве векторов лекарственных препаратов. Они способны подстраиваться к различным рецепторам к мембранам клеток (TrfR, рецептор фактора роста эпителия (Epidermal growth factor receptor - EGFR), васкуляр-ный эндотелиальный фактор роста (Vascular endothelial growth factor - VEGF), CD-рецепторы) (Cheng Y., Zak O., Aisen P.et al., 2004; Sharkey R.M., Goldenberg D.M., 2006). МАВ-основа онковакцин. Существуют сведения об использовании радиомеченных mAB, имеющих в составе радионуклиды, которые и вызывают гибель клеток (Никитин Е.А., Глазкова О.И., 2007; Sharkey R.M., Goldenberg D.M., 2006). Применяют так же конъюгаты mAB с цитоста-тиками с помощью различных линкеров (авидин-биотин, ПЭГ) (Sharkey R.M., Goldenberg D.M., 2006), что зачастую оказывается эффективнее, чем использование векторов, представленных естественными лигандами. К примеру, трансферин не может применяться при лечении опухолей мозга, так как ограниченно проникает через гематоэнцефалический барьер. При этом, антитела к трансферриновому рецептору легкоспособны проникать в ткань мозга (Moos Т., Morgan E.H., 2001).

Использование в практике в качестве векторов моноклональных антител показывает хорошие результаты при лечении B-клеточной неходжкин-

ской лимфомы (мабтера, ритуксимаб). Гарцептин (тразустумаб) может быть применен при раке молочной железы, поджелудочной железы, мочевого пузыря, легкого, для которых характерна гиперэкспрессия HER2. В 2004 г. авторами, как метод лечения поздних стадий колоректального рака, был предложен FDA препарат цетуксимаб - моноклональное антитело к рецептору эпидермального фактора роста человека (EGFR, HERI) (Никитин Е.А., Глаз-кова О.И., 2007). При этом отмечена и отрицательная черта использования моноклональных антител к раковоспецифическим антигенам, что связано с развитием различных иммунных реакций (Sharkey R.M., Goldenberg D.M., 2006).

В качестве молекулярных векторов для доставки лекарственных веществ в раковые клетки могут быть применены и онкофетальные белки, основным преимуществом которых является отсутствие иммуногенных свойств, высокая тропность к рецепторам и высокий уровень экспрессии рецепторов на онкоклетках. Примером является а-фетопротеин (а-FP)- гликоп-рпотеин (69 кДа), который близок по структуре к сывороточному альбумину человека, который определяется в эмбрионе млекопитающих и отсутствует у взрослого здорового человека. Появляется в крови взрослых особей при раке печени и репродуктивных органов (Grundker С., Huschmand A., Emons G.,2005). Конъюгаты a-FP с различными цитотостатиками (доксорубицин, карминомицин) оказывают выраженную противоопухолевую активность (Fukuya Т., Honda Н., Maeda Т. et al., 1995). В доклинических исследованиях показано снижение опухолевого роста и значительное повышение продолжительности жизни исследуемых животных (Li М., Liu X., Zhou S. et al.,2005; Северин Е.С., Родина A.B.,2006).

Разновидностью белковых векторов являются «троянские» пептиды (или СРР — cell penetrating peptides) (Deshayes S., Morris M.C., Divita G. et al., 2005), которые обеспечивают доставку в клетки ковалентно пришитые гидрофильные молекулы (ДНК, белки, лекарства) без разрушения мембраны клетки. Это увеличивает их перспективность для современной молекулярной

%

медицины. Наиболее изученный представитель СРР-пенетратин (рАШр) проникает в клетку за счет дестабилизации бислоя и интернализации с помощью эндоцитоза. Важной особенностью «троянских» пептидов являются меньшие размеры по сравнению с описанными выше конъюгатами на основе шАВ и довольно просты в получении. Исследователями доказано эффективное подавление опухолевого роста в мозге мышей для рАп1р с доксорубицином (С-ЯоизБеИе, Р.СЫг, 1.М. Ье5аисопшег е1 а1., 2000). Результаты утверждают проникновение рАп1р через гематоэнцефалический барьер.

В качестве векторов могут быть применены нуклеиновые кислоты. Наиболее изученными явились комбинации низкомолекулярной ДНК с антибиотиками антрациклинового ряда. Отмечено торможение роста опухоли и достоверное увеличение продолжительности жизни крыс в эксперименте на животных с перевитой саркомой М-1 при использовании комплекса «ДНК -адриамицин» (Каплина Э.Н., Вайнберг Ю. П. 2005). Впервые конъюгат ДНК-адриамицин был применен при лечении пациентов с опухолью молочной железы, легких, толстого кишечника III - IV стадии. Меркуловым Э.В. (1993) доказано, что клинические эффекты сопоставимы с использованием свободного адриамицина, хотя при лечении с использованием конъюгата было меньше токсических эффектов.

Следовательно, структура и тип вектора и определяют специфику действия конъюгата. В принципе, для каждой опухоли может быть сконструирован специфичный, подходящий только к ней конъюгат «вектор-цитостатик».

При этом, в клинической практике используются единичные конъюга-ты. Их применение ограничено сложностью конструирования, высокой себестоимостью, а так же особенностями их метаболизма. Не внедрение в практику обусловлено недостаточной плотностью рецепторов на опухолевой ткани или наличие идентичных рецепторов на здоровых клетках, что значительно снижает клинический ответ направленных лекарственных веществ (Северин Е.С., Родина А.В.,2006).

1.1.2.Корпускулярные носители

Корпускулярные носители, в отличие от пептидных векторов, не имеют строгой молекулярной и/или рецепторной специфичности, механизм их действия основан на феномене «пассивного нацеливания», которое обусловлено особенностями ткани опухоли, в частности повышенной проницаемостью капилляров и нарушением лимфоциркуляции. Именно эти особенности и обеспечивают проникновение и накопление в ткани новообразования нано-частиц с включенными в них препаратами. При этом, оптимизируя основные параметры частиц, мы можем менять фармакокинетику лекарства, например, повышая продолжительность циркулирования в кровотоке комплекса «препарат-носитель», мы увеличиваем эндоцитоз препарата клетками опухоли.

Корпускулярные носители- это микрочастицы, структура которых овнована на биосовместимых и биоразлагаемых полимерных композиций. Иногда препарат может образовывать и химическую связь с носителем. Препарат же, необразующий стабильных связей с носителем, обычно распределен в пределах самой частицы, либо организован в виде мицеллы, либо интегрирован в определенных областях частицы. Иногда возможно и адсорбирование на поверхности носителя (Курегян А.Г.,2001; Васильев А.Е, 2003). Биоразлагаемость и размер частицы являются основными свойствами, определяющими эффективность их применения как носителей лекарственных веществ. А кинетика корпускулярных носителей, их тропность к тканям и возможность проникновения через биологические барьеры обуславливается соотношением их размеров и поверхностных свойств. При этом, наиболее приемлемый размер частиц находится в диапазоне 10-300 нм (Васильев А.Е, 2003). Носители с размерами от 50 до 200 нм обладают тканеспецифичностью ко многим тканям опухолей (Бухман В.М.,2003; Паписов М.И., 2001). Единой классификации носителей не выделено, но в литературных источниках встречается определение «наночастица», которое подразумевает корпускулярные частицы наноразмера независимо от структуры, способа получения и химических свойств.

1.1.3.Нанокапсулы

Нанокапсулы- объемные структуры, в которые помещено действующее вещество. Представлены в форме шара (наносферы), либо в виде трубок, кристаллов (нанотрубки, нанокристаллы и др.). Каркас частицы состоит из металлов (ферромагнетики, золото, серебро), неорганических веществ (фосфаты, карбонаты, силикаты), синтетических полимеров (полистирол, полиак-рилат, полилактиды) и натуральных (альбумин, желатин, декстран).

Для термо- или радиотерапии опухолей применяют наночастицы, которые способны накапливать магнитное или фотонное изучение с последующим превращением в тепловые лучи, которые и приводят к разрушению бла-стомы (Тазина Е.В.,2010; Щелыкалов Ю. Я., 1996). Носители с препаратом могут вводиться или внутривенно или в опухоль, а затем подвергаются инфракрасному, рентгеновскому, лазерному излучению, воздействию магнитного поля. Главным положительным свойством является накопление препарата в опухолевой ткани (пассивное нацеливание) с разрушением клеток опухоли, при этом влияние на нормальные ткани незначительно (Тазина Е.В.,2010). А наночастицы золота оказывают ещё и цитотоксическое действие (Дыкман JI.A., 2007).

Хорошо известен препарат Абраксан (Abraxane, American Pharmaceutical Partners Inc.), представляющий альбуминовые наносферы с Таксолом. Растворители, применяемые вместе с таксолом вызывают побочные эффекты- анемию и тошноту. В 2005 году Абраксан начали применять для лечения рака молочной железы. Он был одобрен в связи с большой эффективностью и минимальной токсичностью (Gradishar W.J., 2006). Наносферы из альбумина и желатина, включающие в состав радионуклиды используются в диагностических целях, например «Микросферы альбумина, 99мТс», «Альбумин, 1311» (ФГУП «НИФХИ им. Л.Я. Карпова», Россия), «ТСК-14», «ТСК-21» (CIS, Франция).

Проведенные исследования in vitro микросфер, состоящих из полилак-тидов с доксорубицином (А.П.Каплун, С.Н.Багров, С.В.Новиков и др., 2002;

Безруков Д.А., 2007), паклитакселом (Gradishar W.J., 2006; Saif M.W., Podoltsev N.A., Rubin M.S. et al., 2010) выявили их большую противоопухолевую активность. В экспериментах in vivo на животных с перевитой опухолью Эрлиха отмечалось специфическое накопление частиц в опухолевой ткани, значительное уменьшение роста бластомы. Подобные выводы сделаны многими учеными и при исследовании полимерных наночастиц на бесполых мышах с аденокарциномой молочной железы. Mansoor Amiji (2008) при изучении двух полимеров, содержащих паклитаксел и церамид, выявил высокое содержание наночастиц в опухоли и запуск в опухоли механизмов апоптоза.

Ученые Р. Н. Аляутдин и соавт. (1997) в опытах на мышах выявили вероятность транспорта веществ через биологические барьеры при помощи наночастиц. В качестве носителя они использовали наносферы из полибу-тилцианоакрилата с доксорубицином (ДРЦ), модифицированные полисорба-том 80. Исследование терапевтического ответа данной формы препарата на ортотопической модели опухоли головного мозга - глиобластоме 101/8 у крыс - продемонстрировало её хорошую терапевтическую эффективность. А именно- продолжительность жизни по отношению к контролю повысилась на 84%. Хотя детально способ доставки препарата в головной мозг не уточнен. Существует теория, согласно которой наночастицы посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза поступают в эндотелиоциты капилляров мозга (Kreuter J., Shamenkov D., Petrov V. et al.,2002; Чулкин Д.А., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зырняева, Наталья Николаевна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

•1. Александров A.B. Магнитоуправляемые сорбенты на основе иммо-бнлизированных антигенов: новые возможности лабораторной диагностики воспалительных аутоиммунных заболеваний / A.B. Александров, И.Ю. Алехина, М.А. Махачев // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины». - Чита. - 2008. - С.163-164.

2. Аляутдин Р. Н. Некоторые физические аспекты проблемы использования магнитных наночастиц в качестве средств транспорта лекарственных препаратов/ Р. Н. Аляутдин, В. И.Филиппов, Ю. А. Немиров-

ский//Фармация. - 2005. -№ 3. - С.20 -22.

3. Антипов Б.Г.Способ лечения онкологических заболеваний и имму-

нодефицитных состояний магнитоактивными органическими соединениями железа и иммуностимулирующее средство на их основе / Б.Г. Антипов, В.А. Ким -Патент РФ № 2131249. Бюл. изобрет. - 1999. - №16.

4. Арзамасцев А.П. О методах определения железа в лекарственных средствах / А.П. Арзамасцев, A.B. Быков // Хим. - фармац. журн. - 1990. -Т. 24., N5.-С. 73-77

5. Арефьев И.М. Экспериментальное исследование ферримагнитных наносистем/ И.М. Арефьев //Тезисы докладов VI Региональной студенческой научной конференции «Фундаментальные науки-специалисту нового века». Иваново. -2006. -С.7-11.

6. Байбуртский Ф.С. Магнитные жидкости: Способы получения и области применения/ Ф.С. Байбуртский// Химия и химики.-2002.- № 3,- 24 с.

7. Барт Б.Я. Магниточувствительные носители лекарственных препаратов на основе ультрадисперсных магнетит-полиакриламидных частиц/ Б.Я. Барт, В.Ф. Беневская //Русский медицинский журнал. -2007. -Т.5,№7. -С. 18-23.

'8. Барышников А. Ю. Применение магнитной жидкости в условиях гипертермии в лечении мышей с лейкозом Р388/ А. Ю. Барышников, Н. А.

Брусенцов, Т. Н. Брусенцова // Тезисы докладов X всероссийской конференции по магнитным жидкостям. Плес. -2000. -№10. - С. 285 - 290.

9. Безруков Д.А. Технологии получения комбинированных липосо-мальных препаратов доксорубицина: Дисс. Канд. Хим. Наук./ Д.А. Безруков,-Москва, 2007.- 104 с.

Ю.Бендикснс В. Г. Исследование свойств магнитных жидкостей с модифицированной дисперсной фазой /В. Г. Бендикснс, И. Ю. Сабадяускас //Тезисы докладов IV всесоюзной конференции по магнитным жидкостям. Плес. - 1995. - №4. - С. 36-37.

11. Брусенцов Н.А.Направленный транспорт противоопухолевых препаратов/ H.A. Брусенцов, В. В. Гогосов, М. В. Лукашевич // Химико-фармацевтический журнал. -1996. -№ 30. -С.48 - 53.

12. Брусенцов Н. А. Магнитные аспекты декстран - ферритовых им-муносорбентов: Автореф. дис. докт. фарм. наук. / Н. А. Брусенцов. - Москва, 1997.- 123 с.

13. Брусенцов H.A. Создание биологических препаратов для диагностики и терапии онкологических больных: биосовместимые магнитные носители, иммуномагнитные сорбенты, принципы и методы иммуномагнитной сепарации антигенов / H.A. Брусенцов, Т.Н. Брусенцова // Хим.-фармац. журн.-2001.-Т.35, №6,- С. 10-14.

14. Брусенцов H.A. Магнито-жидкостная регионарная индукционная гипертермия саркомы/ H.A. Брусенцов, A.A. Шевелев, Т.Н. Брусенцова // Хим.-фармац. журн.-2002.-Т.36, №3.- С.8-10.

15. Брусенцов H.A. Ферримагнитные жидкости, ферро- и ферримаг-нитные суспензии для радиочастоотной индукционной гипертермии опухолей / Н.А.Брусенцов, Т.Н. Брусенцова, A.B. Сергеев // Хим.- фармац. журн. -2000. - Т. 34, №1. - С.38-43.

16. Бухман В. М. Принципы создания композитных управляемых противоопухолевых препаратов/ В. М. Бухман, Н. А.Брусенцов, Н. А. Лесная и др. //Экспериментальная онкология. -2003. -№5. - С.55 - 57.

17. Васильев А.Е. Наноносители лекарственных веществ / А.Е. Васильев // Новая аптека.-2003.-№1.-С. 21-23.

18. Волконский В.А. Магнитоуправляемый носитель, способ его получения. Патент RU Кл. А61КЗЗ/26, А61КЗЗ/44 № 2143266. - 1999. http://ru-patent.info/21 /40-44/2143266.html

19. Гранов A.M. Интервенционная радиология в онкологии (пути развития и технологии): Научно-практическое издание/ А.М.Гранов, М.И.Давыдов//СПб.: Фолиант. - 2007. -С.228.

20. Диканский Ю.И. Эффекты взаимодействия частиц и структурно-кинетические процессы в магнитных коллоидах: Дис. д-ра физ-мат. наук / Ю.И. Диканский - Ставрополь, 1999. - 231с.

21. Дмитриева JI.A. Закономерности сорбции на эритроцитах глюко-кортикоидных гормонов и тимических пептидов и использование этого феномена в иммунокоррекции: Автореф. дисс.: канд. мед. наук / JI.A. Дмитриева - Иркутск, 1996.

22. Дыкман JI.A. Наночастицы золота: получение, функционализация, использование в биохимии, иммунохимии / JI.A. Дыкман, В.А. Богатырев // Успехи химии. - 2007. - Т.76, № 2. - С. 199 - 213.

23. Заводоский Б.В. Иммобилизированные гранулированные антигенные препараты с магнитными свойствами как лечебные иммуносорбенты при системной красной волчанке: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Б.В. Заводоский - Волгоград, 1995.-24с.

24. Замышляев П.С. Определение концентрации магнитной жидкости в биообразцах с помощью ЭПР-спектроскопии / П.С.Замышляев, В.В.Радайкин, Н.Н.Зырняева //Актуальные проблемы медико-биол. дисциплин. Сборник науч. трудов II Всероссийской научно-практ. конференции молодых ученых.- Саранск: Издательство Мордовского университета.-2013.-С. 59-62.

25. Зауташвили З.О. Магнитоуправляемая термохимиотерапия экспериментального рака молочной железы / З.О. Зауташвили, Б.В. Сургуладзе, Д.М. Гиоргадзе // Маммолопы.-1995.-№1.-С.53-57.

26. Зауташвили З.О. Направленная термохимиотерапия злокачественных опухолей с использованием высокодисперсных частиц магнетита: Авто-реф. дис.... д-ра. мед. наук / З.О. Зауташвили - Тбилиси, 1993.-28с.

27. Иванов П. К. Экспериментальное исследование ферримагнитных наносистем / П. К. Иванов, Н. А. Брусенцов, Д. Ю. Елохин и др. // Тезисы Доклада IX Международной Конференции по магнитным жидкостям, Плес. -2000. -№9. -С. 303 -308.

28. Исмаилова Г. К. Изучение физико-химических свойств и стандартизация магнитоуправляемых липосом : Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г. К. Исмаилова-Пятигорск, 2005.-25 с.

29. Кальной С.М. Синтез ферромагнитных материалов в биологических клетках (эритроциты): Мет. рекоменд. / С.М. Кальной - Ставрополь: Изд- во СГМА, 2002.-7с.

30. Каплина Э.Н. «Деринат - природный иммуномоделятор для детей и взрослых»/ Э.Н. Каплина, Ю.П. Вайнберг // М.: Научная книга, 2005 -С.216.

31. Каплун А.П. Липосомы и наносомы как средство направленной доставки и пролонгирования действия лекарственных средств при лечении витреоретинальной патологии. Современные технологии лечения витреоре-тинальной патологии /А.П.Каплун, С.Н.Багров, С.В.Новиков и др.// М: Сборник научных статей ГУ МНТК «Микрохирургия глаза», 2002. -С. 128-131.

32. Карпушина И.А. Применение методики направленного транспорта лекарственных препаратов в клинической практике/ И.А.Карпушина, Т.Ф.Стеблева, Е.Ю. Бонитенко // Журнал Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины, Санкт Петербург.- 2004.-Т.5.- С. 404-408. http://www.medHne.ru/public/art/tom5/artl20.phtml

33. Колобов A.B. Моделирование роста и прогрессии опухоли с учетом ее пролиферативной и пространственной гетерогенности: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.В.Колобов -Москва, 2003.-20 с

34. Краснопольский Ю.М. Некоторые аспекты технологии получения липосомальных форм лекарственных препаратов / Ю.М. Краснопольский, А.Е.Степанова, В.И. Швец //Хим.-фармац. Журн.- 1999. - Т.ЗЗ, №10.- С.20-23.

35. Кузнецов A.A. Магнитная гемосорбция/ A.A. Кузнецов, В.И. Филиппов, М.В. Кутушов// Междунар. Плесская конф. по магнитным жидкостям: Сб. науч. тр.- Плес, 2002.- С. 318-322.

36. Кузякова JI.M. Методологические подходы и разработка технологии липосомальных лекарственных и лечебно-профилактических препаратов: Дис.... д-ра фармац. наук / JI.M. Кузякова - Пятигорск, 2000. - 326 с.

37. Курегян А.Г. Получение и исследование носителей для создания магнитных лекарственных средств: Автореф. дис. ... канд. фарм. наук / Г. Курегян - Пятигорск, 2001. -23 с.

38. Лукьянчикова Н.Л. Иммобилизация иммуноглобулинов на магни-точувствительных носителях/ Н.Л. Лукьянчикова, А.И. Аутеншлюс, H.A. Брусенцов //Бюллетень сибирского отд. РАМН, Новосибирск. - 1990. - № 5. - С.89-117.

39. Лушникова Е. Л. Морфологические проявления ремоделирования сердца при дилатационной кардиомиопатии антрациклинового генеза/ Е. Л. Лушникова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. -Т. 138, № 12.-С. 684-689.

40. Максимова Е. В. Оценка качества жизни и частоты встречаемости побочных эффектов при проведении химиотерапии у больных раком молочной железы и раком яичников / Е. В. Максимова, И. Л. Кляритская // Молодой ученый. —2012. — №12. — С. 551-555.

41. Меркулов Э.В. Способ лечения злокачественных образований. Патент RU Кл. А 61 К 31/70 № 2004972. - 1993.

42. Минаева О.В. Оптимизация метода получения магнитных липо-сом для направленной доставки лекарственных препаратов/ О.В.Минаева, Н.А.Пятаев, Н.Н.Зырняева и др.//Труды международной научно-технической конференции «Нанотехнологии функциональных материалов (НФМ 2014)». Санкт-Петербург, 24-28 июня 2014 г.- С. 394-396.

•43. Наполов Ю.К. Активность лактатдегидрогеназы в крови крыс при введении диагностических контрастных средств / Ю.К. Наполов, Н.Л. Шимановский // Эксперим. и клинич. фармакология.-2002.-Т.65, №4,- С.59-65.

44. Никитин Е.А. «Волшебные пули»: моноклональные антитела в онкологии (обзор)/ Е.А.Никитин, О.И. Глазкова // Лечащий врач. - 2007. - №6 -С.8-11.

45. Оноприенко Т.А. Магнитоуправляемая жидкость медицинского назначения/ Т.А.Оноприенко, Е.Я. Левитин, Н.Э. Дахер и др.// Междунар. Плесская конф. по магнитным жидкостям: Сб. науч. тр.- Плес.- 2002,- С. 302304.

46. Паписов М.И. Направленный транспорт лекарств с помощью эритроцитов / М. И. Паписов, Г. П. Самохин, М. Д. Смирнов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии. -2001. - №9. - С.257-384.

47. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики/ Н. И. Переводчикова / Современная онкология. - 2001.- №3(2) С. 51-55.

48. Першина А.Г. Использование магнитных наночастиц в биомедицине / А.Г. Першина, А.Е. Сазонов, И.В. Мильто //Бюллетень сибирской медицины, Томск. -2008. -№2. -С.70-77.

49. Пивнюк В.М. Терапия пациентов со злокачественными лимфома-: ми с использованием липосомальной формы доксорубицина: результаты 15-

летнего наблюдения / В.А.Пивнюк, О.В.Пономарева, О.В.Юрченко, М.М.Носко //Онкология, Киев. -2013. -Т.15.№2. -С.136-140.

50. Рингсдорф Г. Системы полимерных носителей лекарств / Г. Рингс-

дорф, Б.Шмидт //Журнал Всесоюзного химического об-ва им. Д. И.Менделеева. - 1991. - Т.32,№5. - С.487-501.

51. Русецкий А.У. Разработка и свойства магниточувствительных нанокомпозитов для направленного транспорта лекарственных средств / А.У. Русецкий, К.И. Паписов, К.Э. Рууге и др.//Бюллетень Всесоюзного кардиологического научного центра. - 1991. — №1. - С.100-105.

52. Рууге Э. К. Направленный транспорт лекарств с помощью магнитного поля / Э. К. Рууге // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. - 1990. - №5. - С. 76 - 81.

53. Северин Е.С. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии /Е.С. Северин, А.В.Родина//Успехи биологической химии. -2006.-Т.46. - С.43-64.

54. Сургуладзе Б.В. Суспензия магнетита в комплексных мероприятиях профилактики и лечения гнойно-септических осложнений при перитоните: Автореф. дис.... д-ра. мед. наук / Б.В. Сургуладзе - Тбилиси, 1992.-41 с.

55. Тазина Е.В. Создание и биофармацевтическое обоснование термочувствительной липосомальной лекарственной формы доксорубицина Автореф.. .дисс канд фарм наук/ Е.В. Тазина- Москва, 2010. -26 с.

56. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/ Р. У. Хабриев // М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2-изд., перераб. и доп., 2005. - 832 с.

57. Харитонов Ю.Я. Новые магнитные средства и лекарственные формы / Ю.Я. Харитонов, О.Г. Черкасова//Фармация. - 1996. - Т. 14, N3. -С.14-19.

58. Хрусталева И.П. Иммобилизация биомолекул на поверхности ферро- и суперпарамагнитных микроносителей/ И.П.Хрусталева, А.А. Мос-ковцев, П.К. Иванов // Междунар. Плесская конф. по магнитным жидкостям: Сб. науч. тр.- Плес, 2002.- С.313-317.

59. Цыбусов С.Н. Применение ферромагнитных материалов для диагностики и лечения хирургических заболеваний: Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / С.Н. Цыбусов- Нижний Новгород, 1995.-37 с.

60. Чазов Е.И. Направленный транспорт лекарства: проблемы и перспективы / Е.И.Чазов, В.Н.Смирнов, В.П. Торчилин //Журнал Всесоюзного химического об-ва им. Д.И.Менделеева. - 1990. - Т.32.,№5. - С.485-487.

61. Черкасова О.Г. Физико-химические основы применения мелкодисперсных магнитных материалов в фармации: Диссертация д-ра фарм. наук / О.Г. Черкасова.- Москва, 1993. - 285 с.

62. Черкасова О.Г. Магнитные поля и магнитные лекарственные формы в медицине / О.Г. Черкасова // Хим.-фармац. журн. - 1991.-Т.25, №4.-С.4-12.

63. Чулкин Д.А. Производство микроисточников и микросфер для брахитерапии / Д. А. Чулкин // Российские нанотехнологии. - 2009. - Т.4,№7. - С.16-18.

64. Шалимов С.А. Использование липосомальной формы антибиотиков антрациклинового ряда в лечении экспериментальных форм опухолевых процессов/С.А.Шалимов, A.A. Литвиненко, A.C. Дудниченко// Украинский химиотерапевтический журн. - 2004.- №1-2(19).-С.65-67.

65. Швец Т.М. Использование магнитов в медицине/ Т.М. Швец, Н.Ф. Кущевская, Э.В. Клочко. - Москва,1997. -76 с.

66. Швецов Д.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острых неспецифических воспалительных заболеваний лёгких и плевры: Автореф. дисс. : канд. мед. наук. - Караганда, 1996. - 22 с.

67. Шкаловская Н.И. Обезболивающее средство «Феррокаин»/ Н.И. Шкаловская, С.Т. Сохов -Патент РФ № 2065302. Бюл. изобрет - 1996.-№ 23.

68. Щелыкалов Ю. Я. Магнито-жидкостная, регионарная индукционная гипертермия саркомы / Ю. Я. Щелыкалов, М. С. Сайкин, С. И. Евсин // Тезисы Докладов VII Всероссийской Конференции по магнитным жидкостям, Плес.- 1996. -№7. - С. 154 - 155.

. 69. Abraham S.A., McKenzie C., Masin D. et al. In vitro and in vivo characterization of doxorubicin and vincristine coencapsulated within liposomes through use of transition metal ion complexation and pH gradient loading // Clin. Cancer Res. - 2004. - V. 10, № 2.-P. 728-738.

70. Agarwal A. Dextran conjugated dendritic nanoconstructs as potential vectors for anti-cancer agent / A.Agarwal, U.Gupta, A.Asthana et al.// Biomaterials. - 2009. -P.3588-3596.

71. Aigner K.R. Celiac axis infusion and microembolization for advanced stage III/IV pancreatic cancer—a phase II study on 265 cases / K.R.Aigner, S.Gailhofer // Anticancer Res. - 2005.- P. 4407-4412"

72. Aigner K.R. Regional versus systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer: a randomized study/ K.R.Aigner, S.Gailhofer, S.Kopp // Hepatogastroenterology. — 1998-P.l 125-1129.

73. Ahmed Kousba. Comparison of Encapsulated and non-encapsulated doxorubicin pharmacokinetics following single intravenous administration of ATI0-0918,an Encapsulated liposomal formulation, and Doxil in female rats/ Ahmed Kousba, Richard Underbrink, Donald Kruppa // Azaya Therapeutics. -2010,74. Alexiou C. Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting

/ C.Alexiou, W.Arnold, R.J. Klein et al. // Cancer. Res.- 2000.- V. 60. P.6641-6648.

75. Alyautdin R.N. Delivery of loperamide across the blood brain barrier with polysorbate 80 coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles / R.N.Alyautdin, V.E.Petrov, K. Langer et al.// Pharm. Res. - 1997. - №14. - P.325-328.

76. Amagliani G. Development of a magnetic capture hybridization-PCR assay for Listeria monocytogenes direct detection in milk Samples/ G.Amagliani, E.Omiccioli, A. del Campo// J. of Applied Microbiology.- 2006. -V.100.- P.375-383.

77. Aquilur Rahman. Comparative Pharmacokinetics of free doxorubicin and doxorubicin entrapped in cardiolipin liposomes/ Aquilur Rahman, Don Carmichael, Marry Harris et al. // Cancer Research. - 1986. -P.2295-2299.

78. Armstrong A. SP1049C as first-line therapy in advanced (inoperable or metastatic) adenocarcinoma of the oesophagus: A phase II window study / A. Armstrong, J.Brewer et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - V.24, № 18. -P.40-45.

79. Awesh Kumar Yadav. Development and characterization of hyaluronic acid-anchored PLGA nanoparticulate carriers of doxorubicin / Yadav Kumar Awesh, Pradeep Mishra, Anil K. Mishra et al. // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. - 2007. - №3. - P.246-257.

■ 80. Bai S. Recent progress in dendrimer-based nanocarriers / S.Bai, C.Thomas, A.Rawat et al.// Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. - 2006. -№6. -P.437-495.

81. Babincova M. Increase in photohem cytotoxycity in a high-frequency magnetic field / M. Babincova, D. Lesezyndka, P. Sourfong et al. // J. Magn. Mater.-2001.-V.225.-P. 109-112.

82. Babincova M. Magnetic drug delivery and targeting:principles and applications / M.Babincova, P. Babinec // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2009.- P.243-250.

83. Bangham A.D. Diffusion of Univalent Ions across the lamellae of swollen phospholipids / A.D. Bangham // J. Mol. Biol-1965. -V.13. -P. 238

84. Basu M.K. Liposomal Delivery of Antileishmanial Agents // The Journal of Applied Research. -2005. -V. 5, № 1. - P. 221-236.

85. Behmanesh S. Low viskosity magnetic fluid obtaned by the colloidal suspension of magnetic particles / S. Behmanesh, O. Kempski // Amer. J. Physiol. - 2000. -№4. -P. 1512- 1517.

86. Berry C. Functionalisation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine / C.Berry, A. Curtis // J. Phys. D. Appl. Phys.- 2003.- P. 36.

87. Bidwell G.L. A thermally targeted elastin-like polypeptide-doxorubicin conjugate overcomes drug resistance / G.L.Bidwell, A.N.Davis, I.Fokt et al.// Invest New Drugs. - 2007. -P.313-326.

88. Bonnemain B. Superparamagnetic agents in magnetic resonance imaging: physiochemical characteristics and clinical applications-a review/B. Bonnemain // J. Drug Target. -1998. -V. 6. -P. 167-174.

89. Bruce IJ.Surface Modification of magnetic nanoparticles with alkoxysilanes and their application in magnetic bioseparations / I.J.Bruce, T.Sen // Langmuir.- 2005. -V. 21.-P. 7029-7035.

90. Brusentsov N. A. Evaluation of ferromagnetic fluids and suspensions for the site-specific radiofrequency-induced hyperthermia of MX11 sarcoma cells in vitro / N. A. Brusentsov, V. V. Gogosov, T. N. Brusentsova // J. Magn. Magn. Mater. - 2001. -V.225 - P. 113-117.

91. Cantore M. Four years experience of primary intra-arterial chemotherapy (PIAC) for locally advanced and recurrent breast cancer / M.Cantore, G.Fiorentini, G.Cavazzini et al. // Minerva Chir. - 1997 - P. 107792. Caplan D. Iron Oxide Nanoparticles for Use as an MRI Contrast Agent:

Pharmacokinetics and Metabolism / D. Caplan - San-Diego: Academic Press-1997.-117 p.

93. Cartmell S.H. Mechanical conditioning of bone cells in vitro using magnetic microparticle technology / S.H.Cartmell, J.Dobson, S. Verschueren et al. //Eur. Cell. Mater.- 2002,- V. 4.- P. 130-131.

94. Cavaliere F.120 peritoneal carcinomatoses from colorectal cancer treated with peritoneotomy and intra-abdominal chemohyperthermia: a S.I.T.I.L.O. multicentric study/ F.Cavaliere, M.Valle, M.De Simone et al. // In Vivo.- 2006.-P.747-750.

95. Chang S.Y. Analysis of Peptides and Proteins Affinity-Bound to Iron Oxide Nanoparticles by MALDI MS / S.Y.Chang, N.Y.Zheng, C.S. Chen et al. // J. Am. Soc. Mass. Spectrom. -2007.- V. 18. -P. 910-918.

96. Chiang C.L.Application of superparamagnetic nanoparticles in purification of plasmid DNA from bacterial cells / C.L.Chiang, C.S.Sung, T.F Wu. et al. // J. of Chromatography B.- 2005.- V. 822. -P. 54-60.

97. Chan D. C. Magnet control-lable magnetite-dextran nanoparticles / D. C. Chan, D. B. Kirpotin, P. A. Bunn // J. Magn. Magn. Mater. - 1993. - V.122. -P.374-378.

98. Chen C. The freeze-thawed and freeze-dried stability of cytarabine-encapsulated multivesicular liposomes / C.Chen, D.Han, Zhang Y. et al. // Int J Pharm.-2010.-P. 147-153.

99. Cheng Y.Structure of the human transferrin receptor-transferrin complex / Y.Cheng, O.Zak, P.Aisen et al. // Cell. - 2004. - №6. - P.565-576.

100. Dave S.R. Monodisperse magnetic nanoparticles for biodetection, imaging, and drug delivery: a versatile and evolving technology / S.R.Dave, X.Gao // Nanomed Nanobiotechnol. - 2009- P.583-609.

101. Deshayes S.Cell-penetrating peptides: tools for intracellular delivery of therapeutics / S.Deshayes, M.C.Morris, G. Divita et al.// Cell Mol Life Sei. -2005. - №62. - P. 1839-1849.

102. Dharap S.S. Tumor-specific targeting of an anticancer drug delivery system by LHRH peptide / S.S.Dharap, Y.Wang, P.Chandna et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2005. -№102 - P. 12962-12697.

103. Dikanskiy Yu. I. Selected Preclinical and First Clinical Experiences with Magnetically Targeted 4'-Epidoxorubicin in Patients with Advanced Solid Tumors / Yu. I. Dikanskiy, M. A. Bedzhanyan, V. V. Kiselev // Colloid Journal. -2002.-№ l.-P. 29-33.

104. Dobson J.Gene therapy progress and prospects: magnetic nanoparticle-based gene delivery / J. Dobson // Gene Therapy.- 2006.- V. 13.- P. 283-287.

105. Donia B. Synthesis and Evaluation of Colloidal Magnetic Iron Oxides for the Site-Specific Radiofrequency-Induced Hyperthermia of Cancer / B. Donia //Rom. Rep. Phys. - 1997. -№1. -P. 265-272.

106. Dragovich T. A Phase 2 trial of the liposomal DACH platinum L-NDDP in patients with therapy-refractory advanced colorectal cancer/ T.Dragovich, D.Mendelson, S.Kurtin et al.// Cancer Chem. Pharmacol.- 2006. -P.759-764.

107. Dubikovskaya E.A.Overcoming multidrug resistance of small-molecule therapeutics through conjugation with releasable octaarginine transporters / E.A.Dubikovskaya, S.H.Thorne, T.H.Pillow et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. -2008. -P.12128-12133.

108. Duprat J.P. Long-term response of isolated limb perfusion with hyperthermia and chemotherapy for Merkel cell carcinoma /J.P.Duprat, D A.L.omingues, E.G. Coelho et al.// Eur J Surg Oncol. - 2009. - P.568-572.

109. Ebbesen M. Nanomedicine: techniques, potentials, and ethical implications / M.Ebbesen, T.G. Jensen // J. Biomed. Biotechnol.- 2006. - №5.- P. 515-51R0. Elias Z. Cytotoxic and transforming effects of some iron-containing minerals in Syrian hamster embryo cells/ Z.Elias, O. Poirot, O. Schneider et al. // Cancer Detect. Prev. - 1995. - V. 9, № 5. - P. 405-144.

111. Euliss L.E. Imparting size, shape, and composition control of materials for nanomedicine / L.E.Euliss, J.A.DuPont, S.Gratton et al. // Chem. Soc. Rev. -2006. - V.35, №11. - P.1095-1104.

112. Felnerova D. Liposomes and virosomes as delivery systems for antigens, nucleic acids and drugs / D.Felnerova, J.-F.Viret, R.Gliick et al. // Current Opinion in Biotechnology. - 2004.-Vol. 15. - P . 518-529.

113. Finney D.J. Probit Analysis/ D.J. Finney // Cambridge Un. Press, Cambridge.-1971.

114. Fiorentini G. Hepatic arterial chemotherapy in combination with systemic chemotherapy compared with hepatic arterial chemotherapy alone for liver metastases from colorectal cancer: results of a multi-centric randomized study / G.Fiorentini, M.Cantore, S.Rossi et al. // In Vivo. - 2006. - P.707-709.

115. Fiorentini G. Is there a new drug beyond floxuridine for intra-arterial hepatic chemotherapy in liver metastases from colorectal cancer?/ G. Fiorentini, S.Rossi, P.Bernardeschi et al.// J Clin Oncol.- 2005.-P.1577-1581.

116. Fortin-Ripoche J.P. Magnetic targeting of magnetoliposomes to solid tumors with MR imaging monitoring in mice: feasibility /J.P.Fortin-Ripoche, M.S.Martina, F.Gazeau et al. // Radiology.- 2006. -V. 239,№ 2.- P. 415-424.

117. Frezard F. Liposomes: from biophysics to the design of peptide vaccines // Braz. J. Med. Biol. Res. - 1999. - V. 32, №. 2. - P. 181 -189.

118. Fuentes M. Detecting minimal traces of DNA using DNA covalently attached to superparamagnetic nanoparticles and direct PCR-ELISA / M.Fuentes, C.Mateo, A.Rodriguez et al. // Biosensors and Bioelectronics.- 2006.- V. 21.- P. 1574-1580.

119. Fukuya T. Well-differentiated hepatocellular carcinoma: isointense to liver parenchyma on superparamagnetic iron oxide-enhanced MR/ T.Fukuya, H. Honda, T. Maeda et al. // Radiat. Med. - 1995.- V. 13, № 1. - p. 35-37.

120. Garidel P. and Peschka-Siiss R. Lipoplexes in Gene Therapy Under the Considerations of Scaling Up, Stability Issues, and Pharmaceutical Requirements. In: Gregoriadis G., eds. Liposome Technology. 3rd ed. V. I. Liposome Preparation and Related Techniques. New York: Informa Healthcare USA, Inc., 2007. - P. 97138.

121.Gersting S.W.Gene delivery to respiratory epithelial cells by magnetofection / S.W.Gersting, U.Schillinger, J.Lausier et al. // J.Gene. Med.-2004.- V. 6.-P. 913-922.

122. Giano Guan. Magnetic cell-sorting using colloidal proteinmagnetite / Giano Guan, Lin shi Yin, Zhang Xizeng // J. Immunogenetics. - 1996. -№16. -P.27-29.

123. Gholam A.Micro- and nanoparticulates / A.Gholam, G.A. Peyman // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2005. - V.57. - P.2047-2052.

124. Goodwin S.Targeting and retention of magnetic targeted carriers (MTCs) enhancing intra-arterial chemotherapy / S.Goodwin, C.Peterson, C.Hob et al.// J. Magn. Magn. Mater.- 1999.- V. 194.- P. 132-139.

125. Grabellus F. Evaluation of 47 soft tissue sarcoma resection specimens after isolated limb perfusion with TNF-alpha and melphalan: histologically characterized improved margins correlate with absence of recurrences/ F.Grabellus, C.Kraft, S.Y. Sheu et al.// Ann Surg Oncol. - 2009. -P.676-686.

126. Gradishar W.J. Albumin-bound paclitaxel: a next-generation taxane / W.J. Gradishar // Expert Opin Pharmacother. - 2006 - P. 1041-1053.

127. Grimm J. Novel nanosensors for rapid analysis of telomerase activity / J.Grimm, J.M.Perez, L.Josephson et al.//Cancer Research. -2004.-V.64 -P.639-643.

128. Grundker C. Gonadotropin-releasing hormone receptor-targeted gene therapy of gynecologic cancers / C.Grundker, A.Huschmand, G.Emons // Mol Cancer Ther. - 2005. - №4 - P.225-231.

129. Gu H. Biofunctional magnetic nanoparticles for protein separation and pathogen detection / H. Gu, K.Xu, C.Xu et al.// J.of the American Chemical Society Chem. Commun.- 2006.- P. 941-949.

130. Harisinghani M.G. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer / M.G.Harisinghani, J.Barentsz, P. F.Hahn et al. //N. Engl. J. Med.- 2003. -V. 348.- P. 2491-2499.

131. He X.X. Bioconjugated nanoparticles for DNA protection from cleavage / X.X.He, K.Wang, W.Tan et al. // J. Am. Chem. Soc.- 2003.- V. 125. -P. 7168-1769.

132. Height R. Physical limits of hyperthermia using magnetite fine particles / R. Height, W. Andra, C. G. d'Amblv, et al. // Transactions on magnetics. - 1998. -№5 -P.37 - 54.

133. Hilger I. Heating potential of iron oxides for therapeutic purposes in interventional radiology / I.Hilger, K.Fruhauf, W.Andra et al.// Acad. Radiol.-2002.-V. 9. -P. 198-202.

134. Hilger I. Hyperthermic treatment of tumor tissue using iron(II,III)-oxide / I.Hilger,W.Andra,R. Bahring et al.//Biomed. Tech. - 1997. -№ 42. - P.383-384.

135. Hong J. Stabilization of chymotrypsin by covalent immobilization on amine-functionalized superparamagnetic nanogel / J.Hong, P.Gong, D.Xu et al. // J. of Biotechnology.- 2007. -V. 128.- P. 597-605.

136. Huang C. Studies on Phosphatidylcholine Vesicles/C.Huang// Formation and Physical Characteristics. Biochemistry.-1969.- v. 8, № l.-P. 344-351

137. Hui S. Huang. Intravenous magnetic nanoparticle cancer hyperthermia / Hui S. Huang, James F. Hainfeld // International Journal of Nanomedicine, USA.-2013.- P.2521-2532.

138. Iannone A. Blood clearance of dextran magnetite particles determined by a noninvasive in vivo ESR method / A. Iannone, R.L. Magin, T. Walczak et al. // Magn. Reson. Med. - 1991. - V. 22, № 2. - P. 435 - 442.

139. Immordino M.L. Stealth liposomes: review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential / M.L.Immordino, F.Dosio, L. Cattel // International Journal of Nanomedicine. - 2006. - V. 1, № 3. -P. 29743116 Jto A. Medical application of functionalized magnetic nanoparticles / A. Ito, M.Shincai, H.Honda et al. // J. of bioscience and bioengineering. -2005.- V. 100,-P. 1-11.

141. Ito A., Y.Takizawa, H.Honda et al. Tissue engineering using magnetite nanoparticles and magnetic force: heterotypic layers of cocultured hepatocytes and endothelial cells / A.Ito, Y.Takizawa, H.Honda et al. // Tissue Eng.- 2004. -V. 10.-P.833-840.

142. Jain T.K. Iron oxide nanoparticles for sustained delivery of anticancer agents / T.K. Jain, M.A.Morales, S.K. Sahoo et al. // Am. Chem. Soc.- 2003.- V. 125 (51). -P. 15754-15755.

143. Jain S. RGD-anchored magnetic liposomes for monocytes/neutrophils-mediated brain targeting / S.Jain, V.Mishra, P.Singh et al. // Int. J. Pharm. - 2003. -V. 261, № 1-2.-P. 43-55.

144. Jeng J.Using high-concentration trypsin-immobilized magnetic nanoparticles for rapid in situ protein digestion at elevated temperature / J Jeng, M.F.Lin, F. Y. Cheng et al. // Rapid Commun. Mass Spectrom.- 2007. -V. 21.- P. 3060-3068.

145. Jordan A. Inductive heating of ferromagnetic particles and magnetic fluids: physical evaluation of their potential for hyperthermia / A.Jordan, P.Wust, H.Fahling et al. // Int. J. Hyperthermia.- 1997.- V. 9.- P. 51-68.

146. Jordan A. Scientific and clinical applications of magnetic carriers/ A.Jordan, P.Wust, R. Scholz et al.// New York: Plenum Press.- 1997.- P. 569.

147. Josephson L.High-efficiency intracellular magnetic labeling with novel superparamagnetic-tat peptide conjugates/ L.Josephson, C.H.Tung, A.Moore et al. //Bioconjugate Chem. -1999.- V. 10.- P. 186-191.

148. Jian-Cheng Wang Pharmacokinetics of intravenously administered stealth liposomal doxorubicin modulated with verapamil in rats/ Jian-Cheng Wang, Xiao-Yan Liuet al. // Evropean J/ of Pharm. And Biopharm. - 2006. -P.44-51.

149. Jurgons R. Drug loaded magnetic nanoparticles for cancer therapy / RJurgons, C.Seliger, A.Hilpert et al. // J. Phys. Condens. Matter. -2006,- V. 18.- P. 2893-2902.

150. Kirpotin D. Colloidal Magnetic Iron Oxides with Improved Power Absorption Rates for Ferromagnetic Hyperthermia of Cancer/ D. Kirpotin, C. Daniel, Jr. Bunn, A. Paul - Патент США № 5411730.Бюл. изобрет-1995.-№9.

151. Komissarova L. Kh. Magnetic ferrofluid for the preparation of magnetic polymer and their application for affinity chromatography / L. Kh. Komissarova, V. I. Filippov // J. Magn. Magn. Mater. - 2001.- V.225-P.19 - 201.

152. Koneracka M. Direct binding procedure of proteins and enzymes to fine magnetic particles / M. Koneracka, P.Kopcansky, M.Timko et al. // J. Magn. Magn. Mater. -2002. -V. 252.- P. 409.

153. Kreuter J. Apolipoprotein mediated transport of nanoparticle bound drugs across the blood brain barrier / J.Kreuter, D.Shamenkov, V. Petrov et al. // J. Drug Target. - 2002. - №10. - P.317-325.

154. L.Harivardhan Pharmacokinetics and biodistribution studies of doxorubicin loaded poly (butyl cyanj cry late) nanoparticles synthesized by two different techiques/ L. R.Harivardhan, R.S.R. Murthy et al. // Biomed/ Papers. -2004.-P.161-166.

155. Lacava L.M. Magnetic resonance of a dextran-coated magnetic fluid intravenously administered in mice / L.M. Lacava // Biophys. J.- 2001. -V. 80.- P. 2483-2486.

156. Lang C.Biogenic nanoparticles: production, characterization, and application of bacterial magnetosomes / C.Lang, D. Schuler // J. Phys.: Condens. Matter.- 2006.- V. 18.- P. 2815-2828.

157. Lang S.A.The techniques of peritonectomy and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy/Lang S.A., G.Glockzin, M.H. Dahlke et al. // Zentralbl Chir. - 2009. -P.443-449.

158.Lascola C.Magnetic ion-exchange nano- and microparticles for medical, biochemical and molecular biological applications / C. Lascola, K.Welch, A. Lubbe // Scientific and clinical applications of magnetic carrieis, Plenum Press, New York-1997.-V.525. -P. 457-480.

159. Lasic D.D. Liposomes in gene therapy /D.D. Lasic, N.S. Templeton // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1996.-V. 20.-P. 221-266.

160. Leonard R.C.Improving the therapeutic index of anthracycline chemotherapy: focus on liposomal doxorubicin (Myocet) / R.C. Leonard, S.Williams, A.Tulpule et al. // Oliveros Breast. - 2009 - P.218-224.

161. Li M. Effects of alpha fetoprotein on escape of Bel 7402 cells from attack of lymphocytes / Li M., Liu X., Zhou S. et al.// BMC Cancer. - 2005. - №5. - C.96

162. Lubbe A.S.Preclinical experiences with magnetic drug targeting: tolerance and efficacy / A.S.Lubbe, C.Bergemann, W.Huhnt et al. // Cancer Res.-1996.- V. 56.- P. 4694-4701.

163. Lu A.H. Magnetic nanoparticles: synthesis, protection, functional, and application / A.H Lu, E.L. Salabas, F.Schuth //Angew. Chem. -2007.-~V.46. -P.

1222-1244.

164. Mayer L.D. Comparison of free and liposome encapsulated doxorubicin tumor drug uptake and antitumor efficacy in the SCI 15 murine mammary tumor / L.D.Mayer, M.B. Bally et al. // Cancer Letters. - 1990. -183-190.

165. Mansoor M. Biodistribution and Pharmacokinetic Analysis of Paclitaxel and Ceramide Administered in Multifunctional Polymer-Blend Nanoparticles in Drug Resistant Breast Cancer Model / M. Mansoor, E.Amiji Lilian et al. // Molecular pharmaceutics. - 2008. - V.5, №4. - P.516-526.

166. Martina M.S. Generation of superparamagnetic liposomes revealed as highly efficient MRI contrast agents for in vivo imaging / M.S.Martina, J.P.Fortin, C.Mefnager et al. // J. Am. Chem. Soc. -2005. -V. 127.- P.10676-10685.

167. Masashige S. Intracellular hyperthermia for cancer using magnetite cationic liposomes / S.Masashige, Y.Mitsugu, S.Masataka et al. // J. of Magnetism and Magnetic Materials. - 1999. - № 134. - P. 176 - 184.

' 168. Matsuoka F.Hyperthermia using magnetite cationic liposomes for hamster osteosarcoma / F.Matsuoka, M.Shincai, H.Honda et al. // Biomagn. Res. Technol.- 2004. -P. 2.

169. Matsumoto M. Ferromagnetic hyperthermia in rabbit eyes using a new glass-ceramic thermoseed / M.Matsumoto, N. Yoshimura, Y. Honda et al. // Graefes Arch Clin. Exp. Ophthalmol. - 1994. - V. 232, № 3. - P. 176-181.

170. Matsumura Y. Phase I and pharmacokinetic study of MCC-465, a doxorubicin (DXR) encapsulated in PEG immunoliposome, in patients with metastatic stomach cancer / Y.Matsumura, M.Gotoh, K.Muro et al. // Ann. Oncol. -2004. -V. 15.-P. 517-525.

171. Medvedeva N.V.Nanobiotechnology and nanomedicine/ N.V. Medvedeva, O.M. Ipatova, Iu.D. Ivanov et al. // Biomed Khim. - 2006. - V.52, №6. - P.529-546.

172. Mitsumori M.Targeted hyperthermia using dextran magnetite complex: a new treatment modality for liver tumors / M.Mitsumori, M. Hiraoka, T. Shibata et al. // Hepatogastroenterology. - 1996. - V. 43, № 12. - P. 1431-1437.

173. Moos T. Restricted transport of anti-transferrin receptor antibody (0X26) through the blood-brain barrier in the rat / T.Moos, E.H. Morgan // Neurochem. - 2001. -№79. - P. 119-129.

174. Muchmore J.H.Regional chemotherapy: overview / J.H.Muchmore, H.J. Wanebo // Surg Oncol Clin N Am. - 2008. -P.709-730.

175. Mykhaylyk O. Glial brain tumor targeting of magnetite nanoparticles in rats / O.Mykhaylyk, A.Cherchenko, A.Ilkin et al. // J.Magn. Magn. Mater.- 2001.-V. 225.-P. 241-247.

176. Nahar M.Functional polymeric nanoparticles: an efficient and promising tool for active delivery of bioactives / M.Nahar, T.Dutta, S.Murugesan et al. // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. - 2006. - №23. - P.259-318.

177. Neilsen O.S.A future hyperthermia in cancer treatment? / O.S. Neilsen, M.Horsman, J.Overgaard // E. J. Cancer. -2001. -V. 37.- P. 1587-1589.

178. Noble C.O.Characterization of highly stable liposomal and immunoliposomal formulations of vincristine and vinblastine / C.O.Noble, Z.Guo, M.E.Hayes et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2009. -P.741-751.

179. Ohkawa K. Bovine serum albumin-doxorubicin conjugate overcomes multidrug resistance in a rat hepatoma / K.Ohkawa, T.Hatano, K.Yamada et al. // Cancer Res. - 1993. - № 15. - P.4238-4242.

180. Pankhurst Q.A. Applications of magnetic nanoparticles in biomedicine / Q.A.Pankhurst, J.Connolly, S.K.Jones et al. // J.Phys. D. Appl. Phys.- 2003. -V. 36. -P. 167-181.

181.Paranjpe P.V.Tumor-targeted bioconjugate based delivery of camptothecin: design, synthesis and in vitro evaluation/ P.V.Paranjpe, Y.Chen, V.Kholodovych et al. // J. Control Release. - 2004. -P.275-292.

182. Pedro Tartaj P.Synthesis of monodisperse superparamagnetic Fe.Silica nanospherical composites / P.Pedro Tartaj, C.J.Serna // J. Am. Chem. Soc.- 2003.-№125 (51).-P. 15754-15755.

183.Pelz J.O.A new survival model for hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in tumor-bearing rats in the treatment of peritoneal

carcinomatosis / J.O.Pelz, J.Doerfer, W. Hohenberger et al. // BMC Cancer.-2005.- №5. -P.56.

184. Perez J.M. Magnetic relaxation switches capable of sensing molecular interactions / J.M. Perez, LJosephson, T.O'Loughlin et al. // Nat. Biotechnol.-2002.- V. 20. -P. 816-820.

185. Portet D. Nonpolymeric coatings of iron oxide colloids for biological use as magnetic resonance imaging contrast agents / D.Portet, B.Denoit, E.Rump et al. //J. Coll. Inter. Sci. -2001.- V. 238. -P. 37-42.

186. Pradhan P.C. Targeted temperature sensitive magnetic liposomes for thermo-chemotherapy/ P.C. Pradhan //Journal of Controlled Release. -2010.- P. 108-121.

187. Qian Z.M. Targeted drug deliveiy via the transferrin receptor-mediated endocytosis pathway / Z.M.Qian, H.Li, H.Sun et al. // Pharmacol. Rev. - 2002. -№54. - P.561-587.

188. Rahman A.M. Anthracycline-induced cardiotoxicity and the cardiac-sparing effect of liposomal formulation / A.M.Rahman, S.W.Yusuf, M.S. Ewer // Int J Nanomedicine. - 2007. - V.2, №4. - P.567-583.

189. Richly H.Plasma and cellular pharmacokinetics of doxorubicin after intravenous of Caelyx in patients with hematological tumors / H. Richly, M. Grubert // Int J of clinical Pharm and Therap. - 2009. - V.47, №1. - P.55-57.

190. Richmond A. Hyperthermia as Adjunct to Intravesical Chemotherapy for Bladder Cancer / A.Richmond, R.Michael, A.Brant // Division of Urology. USA.-2013.

http://www.lemmo.com/download/Hvperthermia%20Bladder%20Review%202013 .pdf

191. Ros T. Twenty Years of Promises: Fullerene in Medicinal Chemistry / T.Ros // Medicinal Chem. and Pharmacol. Potential of Fullerenes and Carbon Nanotubes. -2008. - P. 1-21.

192. Roy I. Optical tracking of organically modified silica nanoparticles as DNA carriers: A nonviral, nanomedicine approach for gene delivery/ I.Roy,

T.Y.Ohulchanskyy, D.J. Bharali et al. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA.- 2005.- V. 102 (2).- P. 279-284.

193. Rousselle C. New advances in the transport of doxorubicin through the blood-brain barrier by a peptide vector-mediated strategy / C.Rousselle, P.Clair, J.M. Lefauconnier et al. // Mol. Pharmacol. - 2000. -V.57. - P.679-686.

194. Saif M.W. Phase II Clinical Trial of Paclitaxel Loaded Polymeric Micelle in Patients with Advanced Pancreatic Cancer/ M.W.Saif, N.A.Podoltsev, M.S. Rubin et al.// Cancer Invest. - 2010. -P.186-194.

195. Schillinger U.Advances in magnetofection- magnetically guided nucleic acid delivery / U.Schillinger, T.Brill, C.Rudolph et al. // J. Magn. Magn. Mater.- 2005.- V. 293. -P. 501-508.

,196. Schmitz S.A.Superparamagnetic iron oxide enhanced MR angiography of the portal vein system / S.A.Schmitz, T. Albrecht, K. Jensen et al. // Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr. - 2000. - V. 172, № 1. - P. 51-54.

197. Sharkey R.M.Targeted therapy of cancer: new prospects for antibodies and immunoconjugates / R.M.Sharkey, D.M.Goldenberg // CA Cancer J. Clin. -2006. - №56. - P.226-243.

198. Sieben S. Drug loaded magnetic nanoparticles for cancer therapy / S. Sieben, C. Bergemann, A. Lübbe et al.// Magn. Magn. Alt-ten.-2001.-V.225-P. 73-78.

199. Storm G. Liposomes: quo vadis / G.Storm, D.J.A. Crommelin // PSTT. - 1998.-V. 1, № l.-P. 19-31.

200. Suzawa T. Enhanced tumor cell selectivity of adriamycin-monoclonal antibody conjugate via a poly(ethylene glycol)-based cleavable linker / T.Suzawa, S.Nagamura, H.Saito et al. // J Control Release. - 2002- P.229-242.

201. Sudimack J.Targeted drug delivery via the folate receptor / J.Sudimack, R.J. Lee // Adv. Drug Del. Rev.- 2000.- V. 41. -P. 147-162.

202. Tan W. Bionanotechnology based on silica nanoparticles / W.Tan, K.Wang, X.He et al. // Medicinal Research Reviews.- 2004. -V. 24, № 5.- P. 621638.

203. Taylor J.I. Application of magnetite and silica-magnetite composites to the isolation of genomic DNA / J.I.Taylor, C.D.Hurst, M.J. Davies et al. // J. of Chromatography.- 2000.- V. 890.- P. 159-166.

204. Tetsuya Terasaki. Pharmacokinetic Study on the mechanism of tissue distribution of doxorubicin: interorgan and interspecies variation of tissue-to-plasma partition coefficients in rats,rabbits,and guinea pigs/ Tetsuya Terasaki, Tatsuji Iga, Yuichi Suciyama et al. // J. of Pharmaceutical Sciences.- 1984.- P. 1359-1363.

205. Tibbe A.Optical tracking and detection of immunomagnetically selected and aligned cells / A.Tibbe, B.de Grooth, J. Greve et al. // Nature Biotechnol. -1999. -V. 17.- P. 1210-1213.

206. Tomasovicova N. Infrared study of biocompatible magnetic nanoparticles / N.Tomasovicova, К Moneracka, P.Kopcansky et al.// Measurement Science Review.- 2006.- V. 6, № 3.- P. 32-35.

207. Tomas de Paoli. Liposomes containing bioavailable iron(II) and process for their preparation/ Tomas de Paoli, Adolfo hager Alfredo - Патент Франции №2712190. Бюл. изобрет. - 1997. -№ 12.

208. Torchilin V.P. Magnetically driven thrombolytic preparation containing immobilized streptokinase-targeted transport and action / V.P. Torchilin, M.I. Papisov, N.M. Orekhva et al. //Haemostasis. -1999.-V.12 - P.l 13.

209. Torchilin V.P. Local prevention of thrombosis in animal arteries by means of magnetic targeting of aspirin loaded red ceels / V.P. Torchilin, V.N. Smirnov, E.I. Chazov // Haemostasis. - 2000. -V.19. -№4. -P.461-466.

210. Torchilin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives / V.P. Torchilin // Pharm. Res. - 2007. -V.24, №1. -P.l-16.

211.Tsukioka Y. Pharmaceutical and biomedical differences between micellar doxorubicin (NK911) and liposomal doxorubicin (Doxil) / Y.Tsukioka, Y.Matsumura, T. Hamaguchi et al. // Jpn J. Cancer Res. - 2002. -P.l 145-1153.

212. Vasir J.K. Nanosystems in Drug Targeting: Opportunities and Challenges / J.K. Vasir, M.K.Reddy, V.D. Labhasetwar // Current Nanoscience. -2005.-V. 1, №. 1. - P. 47-64.

213.Xiong X.B. The therapeutic response to multifunctional polymeric nano-conjugates in the targeted cellular and subcellular delivery of doxorubicin / X.B. Xiong, Z.Ma, R.Lai et al.// Biomaterials. - 2010. -P.757-768.

214. Xu C. Dopamine as A robust anchor to immobilize functional molecules on the iron oxide shell of magnetic nanoparticles / C.Xu, K.Xu, H.Gu et al. //J. Am. Chem. Soc.- 2004.- V. 126 (32).- P. 9938-9939.

215. Widder К. Observation of association a ferromagnetic colloid / K. Widder, P. Marino, R. Morris, A. Senyei -New York-1998. -64p.

216. Widder К. Magnetic microspheres: synthesis of a novel parenterial drug carrier/K.Widder//J.of Pharm. Sei.- 1976.-V. 68.-№1.-P. 79-89.

217. Werner M.Magnetic depot formulation using extra-corporal site control / M. Werner, R. - Groening Патент ФРГ №4406139. Бюл. Изобрет. - 1997. -№ 21.

218. Westedt U. Poly(vinyl alcohol)-graft-poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles for local delivery of paclitaxel for restenosis treatment / U.Westedt, M.Kalinowski, M. Wittmar et al. // Journal of Controlled Release.-2007.- V.119.-P.41-51.

219. Zakharian T.Y. A fiillerene-paclitaxel chemotherapeutic: synthesis, characterization, and study of biological activity in tissue culture / T.Y.Zakharian, A.Seryshev, B. Sitliaraman et al.//J.Am.Chem.Soc.-2005.- V.127, №36.- P. 1250812509.

220.Zannad F.The origin of magnetic birefringence and dichroism in magnetic fluids / F. Zannad, C.M. Bernaud // IEEE Translations Magnetics. -1999. -№3. -P.77-89.

221. Zhang Y. Surface modification of superparamagnetic magnetite nanoparticles and their intracellular uptake / Y.Zhang, N.Kohler, M.Zhang // Biomaterials.- 2002. -V. 23.- P. 1553-1561.

,222. Zhi-yong Zhou.Evalution oft he pharmacokinetics and cardiotoxicity of doxorubicin in rat receiving nilotinib / Zhi-yong Zhou, Li-li Wan et al. // Toxicology and Pharm. J. -2013.- V. 272.- P.238-244.

223. Zigeuner R.E. Isolation of circulating cancer cells from whole blood by immunomagnetic cell enrichment and unenriched immunocytochemistry in vitro / R.E.Zigeuner, R.Riesenberg, H.Pohla et al. // J. Urol. -2003.- V. 169,- P. 701-705.

224. Zurbriggen R., Amacker M. and Rrammer A.R. Immunopotentiating Reconstituted Influenza Virosomes. In: Gregoriadis G., eds. Liposome Technology. 3rd edn. V. I. Liposome Preparation and Related Techniques. New York: Informa Healthcare USA, Inc., 2007. - P. 85-96.