Исследование эффективности и безопасности применения препарата "Консупрен" после аллогенной трансплантации почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат биологических наук Денисова, Наталья Александровна

• Денисова, Наталья Александровна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Денисова, Наталья Александровна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Иммунологические аспекты трансплантации органов

1.1.1. Отбор донора и реципиента

1.1.2. Реакция отторжения трансплантата

1.2. Циклоспорин А - препарат выбора при трансплантации почки

1.2.1. Механизм действия циклоспорина

1.2.2. Фармакокинетика циклоспорина

1.2.3. Влияние JIC на уровень CsA в крови

1.2.4. Фармакодинамические и фармакинетические особенности препаратов на основе циклоспорина.А

1.2.5. Использование CsA в комбинированной тройной иммунодепрессивной терапии

1.2.6. Побочные эффекты и клиническая безопасность CsA

1.2.7. Внепочечные токсические эффекты CsA

1.2.8. Мониторинг биохимических и общеклинических показателей

1.3. Математические модели фармакокинетики и биокинетики

1.4. МДА как маркер проявления токсического воздействия на организм

1.5. Определение CsA в биоматериале методом ФПИА

1.6. Определение CsA в препарате «Консупрен»

1.6.1. ИдентификацияСзА в препарате «Консупрен»

1.6.2. ВЭЖХ как метод количественного определения CsA в препарате «Консупрен»

Глава 2. Объекты и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Критерии включения больных в исследование

2.1.2. Схема приема препарата Консупрен и других лекарственных средств во время проведения исследования

2.1.3. Длительность проведения исследования и оценка эффективности лечения препаратом Консупрен

2.1.4. Демографические характеристики больных, включенных в исследование

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физикальное обследование

2.2.2. Мониторинг лабораторных показателей

2.2.3. Мониторинг концентрации CsA в крови

2.2.4. Определение МДА в плазме крови

2.2.5. Опрделение подлинности CsA в препарате методом ИК-спектрофотометрии

2.2.6. Количественное определение CsA в препарате Консупрен методом ВЭЖХ

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Оценка биохимических и общеклинических показателей

3.1.1. Выживаемость трансплантата и пациента

3.1.2. Побочные эффекты

3.1.3. Оценка нефротоксического эффекта препарата «Консупрен»

3.1.4. Оценка гепатотоксического эффекта

3.1.5. Влияние препарата «Консупрен» на уровень липидов в крови пациентов

3.1.6. Влияние препарата «Консупрен» на концентрацию глюкозы

3.1.7. Влияние препарата «Консупрен» на водно-электролитный баланс

3.1.8. Общеклиническое исследование крови

3.2. Терапевтический лекарственный мониторинг

3.2.1. Дозирование препарата и его концентрация в крови

3.3. Кинетические характеристики биохимических показателей

3.4. МДА - как новый диагностический маркер токсичности

3.5. Методики идентификации и количественного определения содержания CsA в препарате «Консупрен»

3.5.1. Методика идентификации CsA в препарате

3.5.2. Количественное определение CsA в препарате 126 Выводы 130 Список литературы 132 Приложения

Список сокращений

CsA - циклоспорин А

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

АТП - аллогенная трансплантация почки

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛП - липопротеины

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности ЛС - лекарственное средство МДА - малоновый диальдегид НТД - нормативно-техническая документация ПОЛ - продукты перекисного окисления липидов ТГ - триглицериды

ФПИА - флуоресцентно-поляризационный анализ ЩФ - щелочная фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эффективности и безопасности применения препарата "Консупрен" после аллогенной трансплантации почки»

Актуальность исследования

С того момента, как в 1954 г была произведена первая успешная пересадка почки, трансплантация органов позволила значительно увеличить продолжительность жизни и повысить качество жизни больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Сегодня в мире ежегодно производится около 25 тыс. пересадок почки [Шумаков В.И.,1999 г].

До внедрения в клиническую практику иммунодепрессивных препаратов трансплантацию органов проводили очень редко в связи с острым отторжением трансплантата в первые дни и недели после пересадки. Начало применения циклоспорина (CsA) 1983 г. произвело революцию в трансплантологии: выживаемость трансплантатов почки в первый год после операции повысилась на 30-35%. Несмотря на появление в 90-х годах новых иммунодепрессантов, препараты циклоспорина продолжают оставаться ключевым звеном в проведении иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов [Danovitch G., 1997].

На фармацевтическом рынке России в настоящее время присутствуют как оригинальный препарат "Сандиммун - Неорал" ("Новартис", Швейцария), так и его дженерики - "Панимун - Биорал" ("Панацея", Индия) и "Консупрен" ("Галена", Чехия). При несомненных достоинствах давно применяемого оригинального препарата у него есть один существенный недостаток - высокая стоимость. Поэтому все большее распространение в клинической практике получают дженериковые препараты на основе циклоспорина (CsA). Применение данной группы JIC не только необходимо, но и жизненно важно для больных после трансплантации органов. В связи с этим перед фармацевтической химией и фармакологией стоит задача оценки эффективности и безопасности дженериковых препаратов на основе CsA.

В последнее время на российском рынке фармацевтических препаратов одной из самых серьезных проблем стало появление большого числа фальсифицированных лекарственных средств. В области трансплантологии жизненно важных органов, в том числе и почек, необходимым условием успешного функционирования трансплантата и выживания пациента является медикаментозное проведение иммунодепрессивной терапии. Поэтому проблема некачественных препаратов представляет реальную угрозу для жизни людей. Актуальной задачей фармацевтической химии является адаптация упоминаемых в НТД методик к реальным условиям идентификации и количественного определения циклоспорина в ЛП.

Появление клинических симптомов повреждения печени, почек и других органов-мишеней характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью и продолжительным индукционным периодом проявления токсических повреждений, вызванных высокими начальными дозами CsA [Keown Р.А., 1992]. Это создает значительные трудности при оценке адекватности проводимой терапии. В связи с этим поиск новых диагностических маркеров и их кинетических характеристик для выявления ранней, бессимптомной токсичности является чрезвычайно актуальной проблемой.

Известно, что интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) является одним из основных проявлений нарушений обменных процессов и повышений эндогенной интоксикации организма [Karatas F., 2002]. Поэтому среди маркеров токсичности могут быть продукты ПОЛ, в частности, малоновый диальдегид (МДА).

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является оценка безопасности и эффективности применения нового препарата "Консупрен" на основе циклоспорина А в течение шести месяцев у больных после аллогенной трансплантации почки.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести терапевтический лекарственный мониторинг нового лекарственного препарата "Консупрен" (Чехия) в капсулах у больных после аллогенной трансплантацией почки методом ФПИА.

2. Определить изменение биохимических показателей крови у больных на фоне приема препарата «Консупрен» - нефротоксичности (креатинин, мочевина), гепатотоксичности (ACT, AJTT), липидного обмена, водно-электролитного баланса, общего клинического анализа крови и мочи.

3. Провести оценку биокинетических параметров (k)? 11/2, C0j CL, D/C) отдельных биохимических констант и общеклинических показателей крови для прогнозирования правильности лечения.

4. Провести сравнительный анализ биохимических и фармакокинетических показателей препарата "Консупрен" с препаратом "Панимун-Биорал" (Индия).

5. Подтвердить впервые обнаруженную возможность использования МДА в крови в качестве диагностического маркера для выявления ранней, бессимптомной токсичности организма при иммунодепрессивной терапии СуА.

6. Адаптировать к условиям основного эксперимента методов идентификации и количественного определения CsA, которые упоминаются в зарубежной НТД без детализации.

Научная новизна

Впервые проведена оценка эффективности и безопасности нового на отечественном фармацевтическом рынке препарата "Консупрен", как основного иммунодепрессивного средства при аллогенной трансплантации почки.

Определено влияние CsA на биохимические и общеклинические показатели крови у больных в пост трансплантационный период (шесть месяцев) после АТП.

Разработаны кинетические подходы для прогнозирования изменений биохимических и общеклинических показателей, позволившие оценивать правильность проведения терапии.

Доказана возможность использования содержания малонового диальдегида в сыворотке крови как нового диагностического маркера для выявления ранней бессимптомной токсичности организма при применении препаратов на основе циклоспорина.

Методики определения подлинности и количественного определения CsA, упоминаемые в зарубежной НТД без детализации, адаптированы к условиям основного эксперимента.

Научно-практическая значимость результатов исследования

Представленный в работе материал позволяет использовать новый на российском фармацевтическом рынке препарат "Консупрен" в качестве основного иммунодепрессивного средства при проведении трансплантации органов.

Выявленные изменения биохимических и общеклинических показателей крови позволят врачам быстро и безошибочно осуществлять коррекцию нежелательных побочных эффектов при проведении терапии данным J1C.

Используемые кинетические подходы по контролю изменений биохимических и общеклинических показателей крови позволят прогнозировать состояние больных в первые 6 месяцев после проведенной трансплантации.

По изменению содержания биохимических маркеров, в частности, впервые использованному нами МДА, осуществлять оптимальное дозирование препарата в соответствии с индивидуальными возможностями организма.

Адаптированные к условиям основного эксперимента методики • идентификации и количественного определения CsA в препарате

Консупрен" позволят контролировать качество, проводить фармацевтический анализ JIC и воспрепятствовать использованию фальсифицированных лекарственных препаратов.

Внедрение в практику

Заключительные результаты проведенного исследования об эффективности и безопасности нового препарата "Консупрен" были направлены в Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств (приложение к письму - от 26.07.2001 №291-22/91).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс (специальность фармацевтическая химия) кафедры фармацевтической и токсикологической химии медицинского факультета РУДН:

1. Акт внедрения в учебный процесс №3 методики определения критериев качества JIC - безопасности и эффективности препаратов на основе циклоспорина, от 21.03.2003.

2. Акт внедрения в учебный процесс №4 методики математического моделирования эффективности фармакотерапии при лечении препаратами на основе циклоспорина, от 21.03.2003.

3. Акт внедрения в учебный процесс №5 методики идентификации и количественного определения препаратов на основе циклоспорина, от 21.03.2003.

Положения, выносимые на защиту

• Результаты терапевтического лекарственного мониторинга нового препарата "Консупрен" (Чехия) в капсулах на основе циклоспорина с использованием метода ФПИА) у больных после аллогенной трансплантации почки;

• Результаты контроля изменений биохимических показателей крови у больных на фоне приема препарата "Консупрен" нефротоксичности (креатинин, мочевина), гепатотоксичности (ACT, AJIT), липидного обмена (холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП, холестериновый индекс атерогенности), водно-электролитного баланса (Na+, К+, Mg2+, СГ, Са2+), общеклинического анализа крови;

• Результаты оценки биокинетических характеристик процессов восстановления значений до физиологической нормы для биохимических и общеклинических показателей;

• Результаты сравнительного анализа биохимических и фармакокинетических показателей дженериковых препаратов "Консупрен" (Чехия) и "Панимун-Биорал" (Индия);

• Обоснование возможности использования МДА в крови как нового диагностического маркера для выявления ранней, бессимптомной токсичности организма при применении иммунодепрессивной терапии циклоспорином у больных после аллогенной трансплантации почки;

• Результаты адаптации к условиям основного эксперимента методик идентификации (ИК-спектрофотометрия) и количественного определения (ВЭЖХ) CsA в препарате "Консупрен".

Апробация работы. Результаты исследований были доложены на межкафедральной конференции (кафедры биохимии, фармацевтической и токсикологической химии) медицинского факультета РУДН; на II Всероссийском съезде по трансплантологии и разработке искусственных органов (Москва 2002); на IX и X Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2002, 2003 гг.); на ежегодной конференции «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва 2002). Публикации. По результатам диссертации опубликовано 10 работ. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 170 источников. Работа иллюстрирована шестью рисунками и 35 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Денисова, Наталья Александровна

Выводы

1. Динамика биохимических и общеклинических параметров крови свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата "Консупрен", который может быть рекомендован к применению после трансплантации органов как альтернативное оригинальному препарату средство с иммунодепрессивным действием.

2. Проведенный терапевтический лекарственный мониторинг препарата "Консупрен" показал, что в течение первых шести месяцев возможно снижение дозы препарата с 9,888 мг/кг/сут до 2,954 мг/кг/сут при сохранении необходимого терапевтического уровня циклоспорина в крови.

3. Осуществлено кинетическое моделирование оценки правильности лечения на основе терапевтического лекарственного мониторинга и контроля биохимических показателей крови у больных с первичным трансплантатом почки. Определены значения к1; t1/2, С0, CL (для гемоглобина), условный объем распределения (D/C для CsA) процессов стабилизации биохимических показателей - маркеров токсичности - в рамках одночастевой кинетической модели.

4. Кинетика восстановления физиологической нормы креатинина и мочевины на фоне приема препарата "Консупрен" в течение первых шести месяцев после АТП свидетельствует об отсутствии нефротоксического эффекта у больных после АТП.

5. Постоянство содержания ферментов ACT и АЛТ в крови на уровне нормы в течение первых шести месяцев после АТП свидетельствует об отсутствии гепатотоксичности, что является важным преимуществом препарата "Консупрен" перед дженериковым препаратом "Панимун-Биорал" (Индия).

6. Кинетика восстановления гемоглобина и нормализация всех других показателей общеклинического анализа крови в течение первых шести месяцев после АТП свидетельствует о безопасности препарата "Консупрен".

7. С увеличением срока применения препарата "Консупрен" (> 7 недель), как и других JIC на основе циклоспорина, сопровождается появлением гиперхолестеринемии - у всех пациентов, гиперкалиемией - у 19%, возникновением сахарного диабета - у 15% больных.

8. Впервые обнаружена возможность использования МДА как маркера ранней (в первые 4 недели после АТП) бессимптомной токсичности циклоспорина, проявляющейся у отдельных больных позднее (к 24 неделе) в виде выраженной нефротоксичности.

9. Методики идентификации (ИК-спектрофотометрия) и количественного определения (ВЭЖХ) циклоспорина А в препарате "Консупрен" адаптированы к условиям основного эксперимента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Денисова, Наталья Александровна, 2003 год

1. Банкова В.В. Роль малонового диальдегида в регуляции перекисного окисления липидов в норме и патологии. //Автореф. М. 1990. - С. 38.

2. Байкова В.Н. Нарушения метаболизма тирозина и процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов при опухолях у детей и пути их коррекции. // Диссертация. 1998. - 250с.

3. Белорусов О.С. Достижения и перспективы в проблеме пересадки почки // Клиническая медицина. 1992. - №3. - С.5-8.

4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. -М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2002. 128с.

5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсунг паблишинг, 1997. - Вып. 2 - 530с.

6. Бикбулатов Н.Т., Фархутдинов P.P. Антиоксиданты: пути и перспективы их применения в медицине. // Токсикология и фармакология антиоксидантов.- 1987. С.3-9

7. Биленко М.В. Биологические аспекты аллотрансплантации почки. М.: Медицина, 1978. - 384с.

8. Бурлакова Е.Б., Мальцева Е.Л., Пальмина Л.П. Биохимические аспекты селективного воздействия антиоксидантов на чувствительность опухоли и органов животного к антибластическим воздействиям. // Экспериментальная онкология. 1993. - Т.5. -№1. - С.64-67.

9. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. «Биокинетика»-М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999.-720 с.

10. Владимиров Ю.А., Арчаков А.м. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Медицина, 1972. - 320с.

11. Войлокова Р.Я. Значение антигенов гистосовместимости и вирусной инфекции при аллогенной трансплантации органов. // Диссертация. 1997. -С.187

12. Воробьев А.А., Коневский А.Г., Дворецкая М.Н. Результаты клинического и экспериментального использования CsA (обзор зарубежной литературы) //Хирургия. 1990; 6; С.140-144.

13. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии: Пер. с англ./Под ред. А. Хеншен. М.: Мир, 1988. - 688с.

14. Галактионов В.Г. Иммунология: Учебник. М.: Нива России, 2000. -488с.

15. Изменение показателей перекисного окисления липидов в процессе лечения детей, страдающих различными онкологическими заболеваниями / В.Н. Байкова, Г.В. Казакова, К.О. Думбрайс и др. // Вопросы онкологии. -1997. №4.-С. 453-456

16. Иммунологические методы исследований: Пер. С англ./ Под ред. И. Лефковитса, Б. Перниса. -М.: Мир, 1988. -530 с.

17. Котенко О.Н. Ренальная дисфункция почечного аллотрансплантата при применении циклоспорина А. // Диссертация. 1997. - С.114

18. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А. Фармакокинетика. Ростов н/Д, 2001. -381с.

19. Клиническая биохимия/ Под ред. В.А.Ткачука. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-360с.

20. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике: М., Элиста.: А1111 «Джангар», 2001.- 216с.

21. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: В 2-х т. Т.2: Пер. С англ. -М.: «Медицина», 1993, 672 с.

22. Маркова И.В., АфанасьевВ.В., Цыбулькин Э.К., Неженцев м.В. «Клиническая токсикология для детей и подростков»-С.-Петербург.:Интермедика, 1998.-304 с.

23. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия/ Пер.с англ.- М.- Спб.: «Издательство БИНОМ»-«Невский Диалект», 2000.- 368с.

24. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.2. -Изд. 13-е. -Харьков: Торсинг, 1997. -С.208-209.

25. Мелентьева Г.А., Антонова JI.A. Фармацевтическая химия: Учебник. -2-е изд. М.: Медицина, 1993. - 576с.

26. Мирошниченко И.И. «Основы фармакокинетики»-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-192 с.

27. Михаевич О.Д. Некоторые особенности процессов перекисного окисления липидов у онкологических больных и возможности их коррекции. //Диссертация. 1992. - С. 140

28. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. -М.: Медицина, 2000. 544с.

29. Органическая химия: учебник /А.П. Лузин, С.Э. Зурабян, Н.А. Тюкавкина и др. /Под ред. Н.А. Тюкавкиной. — М.:Медицина, 1998. 496с.

30. Пасов С.А. Циклоспорин А в комбинированной иммуносупрессии у больных с почечным трансплантатом. // Диссертация. 1996. - С. 108

31. Принципы и методы оценки нефротоксичности, связанной с воздействием химических веществ. -ВОЗ: Женева, 1994. -284 с.

32. Реброва О.Ю. «Статистический анализ медицинских данных применение прикладных программ STATISTICA» -М.: Медиа Сфера, 2002.-312 с.

33. Родштат И.В. Нефротоксические эффекты циклоспорина А (сандиммуна) у больных с трансплантированной почкой: Объяснительная гипотеза //Вестн. новых мед. технологий. - 1997. - №4. - С.49-50

34. Соколов Е.И., Гришина Т.И. Клиническая иммунология. М.: Медицина, 1998. - 272с.

35. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России -М.:АстраФармСервис, 2003. 1488с.

36. Ткачук В.А. «Клиническая биохимия»- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-360 с.

37. Трансплантация руководство /под ред. Академика В.И. Шумакова. -М.: Медицина, 1995. - 320с.

38. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А., Билибин Д.П., Демуров Е.А., Патологическая физиология. М.: Фонд «За экономическую грамотность», 1997.-568с.

39. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. -М.: Медицина, 2000. -432 с.

40. Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика) // Учебн. для вузов. Т 1.-М.: Высш. шк, 2001. -615с.

41. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.:Медицина, 1999. - 608с.

42. Aktinson М.А., Maclaren N.K. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. //New Engl. J. Med. 1995. - №331. - p. 1428-1436.

43. Alsina J. Management of nephrotoxic drugs. // Transplant. Proc. 1999. -V.31 (1-2) — p. 1117-1119.

44. Albrechtsen D., Berg K.J., Bondevik H. Improved results using cyclosporine in cadaveric renal transplantation // Transplant. Proc. — 1986. — V. 18. No2. (June) - p. 92-94.

45. A monoclonal Antibody Fluorescent Polarization Immunoassay for Cyclosporine /Р. Wang, V. Meucci, E. Simpson, M. Morrison, S. Lunetta, M. Zajac, R. Boeckx // Transplant. Proc. 1990. - V. 22. - No3. (June) - p. 11861188.

46. Auchincloss H., Russell P.S. Transplantation immunology and immunogenetics. // Oxford book of surgery www.med-lib.ru/english/oxford

47. Awni W.M., Heim-Duthoy K., Kasiske B.L. Impact of Lipoproteins on Cyclosporine Pharmacokinetics and Biological Activity in Transplant Patients //Transplant. Proc. - 1990. -V. 22. -No3. (June) - p. 1193-1196.

48. Barr W.H. Cyclosporine: The Case for Expanding Bioequivalence Criteria to Include Measures of Individual Bioequivalence in Relevant Population Subsets //Transplant. Proc. - 1999. -№31. (Suppl ЗА)-p. 25S-30S.

49. Batiuk T.D., Pazderka F., Halloran P. Calcineurin activity is only partially inhibited in leukocytes of cyclosporine treated patients // Transplantation -1995. -№59.-1400-1404.

50. Bayenes J., Dominiczak M. Medical Biochemistry // Mosby. 2002. - 567p.

51. Benet L.Z. Relevance of Pharmacokinetics in Narrow Therapeutic Index Drugs //Transplant. Proc. - 1999. -№31. - p. 1642-1644.

52. Benett W.M., Demattos A., Meyer M.M. Chronic cyclosporine nephropathy // Kidney Int. 1996. -№50. -p. 1089-1100.

53. Benett W.M., Burdmann E.A., Andoh T.F. Nephrotoxicity of immunosuppressive drug //Nephrol. Dial. Transplant. 1994. - №9. - 141-145.

54. Beveridge T. Clinical transplantation. overview // Prog.Allergy. - 1989. -Vol.38.-p.269-292.

55. Biologic Activity of Cyclosporine Metabolites /К.Sewing, U. Christians, K. Kohlhaw, H. Radeke, S. Strohmeyer et al. //Transplant. Proc. 1990. - V. 22. -No3. (June)-p. 1129-1134

56. Brayman K.L., Egidi F.M., Naji A. Renal transplantation at the University of Pennsylvania Medical Centre: An update of results in the cyclosporine era // Clinical transplantation. -1992. p. 215-225.

57. British Pharmacopoeia. Ciclosporin. London, 2001. - P. 10-13 - 10-14.

58. Campistol J.M., Grinyo J.M. Exploring treatment options in renal transplantation: the problems of chronic allograft dysfunction and drug-related nephrotoxicity. // Transplantation. 2001. - V.71 (11 Suppl) - p. S42-51.

59. Chargo R. Dislipidemia and long-term immunosupression. // Transplant. Proc. 2002. - V.34 - №1 - p. 124 - 126.

60. Cockburn I. Cyclosporine A: a clinical evaluation of drug interactions. //Transplant. Proc. -1986. -V.18. -№5. -p.50-55.

61. Cofan F., Zambon D., Laguna G.C. Fatty acid composition of low-density lipoprotein in renal transplant recipients treated with cyclosporine. // Transplant. Proc. 2002. - V.34 - №1 - p. 374 - 376.

62. Copeland K.R., Yatscoff R.W. Immunosuppressive Activity and Toxicity of Cyclosporine Metabolites Characterized by Mass Spectroscopy and Nuclear

63. Magnetic Resonance // Transplant. Proc. 1990. - V. 22. - No3. (June) - p. 11461149

64. Current Immunosuppression: an update. London: Royal Society of Medicine Press Ltd., 1997,- 130p.

65. Current opinions on therapeutic drug monitoring of immunosuppressive drugs/ L.M. Shaw, D.W. Holt, P. Keown, R. Venkataramanan, R.W. Yatscoff // Clin. Ther. 1999. - V. 21. -NolO. - p.1632 - 1652.

66. Danovitch Gabriel. New immunosuppressive agents for organ transplantation // Current immunosuppression: an update. 1997. - p. 1-7.

67. Diethelm A.G. Clinical diagnosis and management of the renal transplant recipient with cyclosporine nephrotoxicity. // Transplant. Proc. -1986. -V.18. -№1. -p.82-87.

68. De Groen P.C. Cyclosporine and the Liver: How One Affects the Other //Transplant. Proc. - 1990. - V. 22. - No3. (June) - p. 1197-1202.

69. Dominiczak M.H. Seminars in clinical biochemistry. // Glasgow: University of Glasgow. 1997.-p.415.

70. Donahoo W.T., Kosmiski L.A., Eckel R.H. Drugs causing dyslipoproteinemia. // Endocrinol. Metab. Clin. 1998. - V.27 (3) - p.677-697

71. Draper et al. A review of recent studies on the metabolism of exogenous and endogenous MDA. //Xenobiotica. 1990. - №20 (9) - p. 901 -907

72. Draper et al. The metabolism of MDA. //Lipids. 1986. - №21 (4) - p. 305307

73. Duchin Ken. Comparative pharmacokinetics of Consupren, Sandimmun and Neoral in healhy subjects // Current immunosuppression: an update. -1997. -p.33-37.

74. Evaluation of four automated methods for determination of whole blood cyclosporine concentration / A. Hamwi, M. Veitl, G. Manner, K. Ruzicka, C. Schweiger, T. Szekeres // Am. J. Clin. Pathol. 1999. - V. 112. - No3. - p. 358365.

75. European Pharmacopoeia. Ciclosporin. Sainte-Ruffin-France, 1997. - P.648.

76. European Pharmacopoeia 2002. - 4th edition - 2400p.

77. First M.R., Vaidya P.N. et al. Proteinuria following transplantation. // Transplantation. 1984. - V.38. - p.607-612.

78. Fernandez-Fresnedo G., Escallada R., Rodrigo E. Persistent proteinuria as a useful parameter to distinguish between chronic renal rejection and cyclosporin nephrotoxicity. // Transplant. Proc. 2002. - V.34. - №1. - p.365-366.

79. Fernandez-Fresnedo G., Escallada R., Rodrigo E. Proteinuria is an independent risk factor of cardiovascular disease in renal transplant patients. // Transplant. Proc. 2002. - V.34. - №1.-p.367-369.

80. Fries D., Hiesse C., Charpentier B. Triple combination of low-dose cyclosporine, azathioprine, and steroids in first cadaver donor renal allograft. // Transplant. Proc. -1987. -V.19. p.1911-1914.

81. Fulop M. Algorithms for diagnosing some electrolyte disorders. // Am. J. Emerg. Med. 1998. - №16. -p.76-84.

82. Ginns L.C., Morris P.J., Cosimi A.B. Transplantation London: Blackwell Science, 1999.-942p.

83. Gossmann J., Radounikli A., Bernemann A., et al. Pathophysiology of cyclosporine-induced nephrotoxicity in humans: a role for nitric oxide? // Kidney Blood Press Res. 2001. - V.24(2) - p. 111 -115.

84. Isoniemi H.M., Ahonen J. et al. Long-term consequences of different immunosupressive regimens for renal allografts. // Transplantation. — 1993. V.55. p.494-499.

85. Jansen P.L., Bosma P.L., Chowdhury J.R. Molecular biology of bilirubin metabolism. //Progr. Liver Dis. 1995. - №13. - 125-150.

86. Janeway C., Traver P., Hunt S., Walport M. Immunibiology. // 3rd edn. -London: Garland. 1997. -p.577.th

87. Japanese Pharmacopoeia 2002. - 14 edition - 1370p.

88. Johnson C.P., McBride M., Cherikh W.S. Renal function in the first year after transplantation predicts longterm survival // Am. J. Transplant. 2001. - №1 (Suppl.l). - p. 146.

89. Johnston A., Holt D.W. -Cyclosporine dosing//Transplantation. 1995. - № 60(11)-p. 1376-1377.

90. Johnston A., Holt D.W. Bioequivalence criteria for cyclosporine // Transplant. Proc. 1999.-V.31 -№3 - p. 1649- 1653.

91. Johnston A., Holt D.W. Generic substitution for cyclosporine: what should we be looking for in new formulation? // Transplant. Proc. 1998. - V.30 - №5 - p. 1652- 1653.

92. Helderman J. General consideration of immunosuppressive therapies -efficacy versus toxicity, // Transplant. Proc. 2001. - V.33 - №3A - p. 2S - 3S.

93. Hennersdorf F., Wellnhofer E., Musci M. Aspects of cyclosporine A toxicity in the development of coronary artery disease in transplant recipients. // Transplant. Proc. 2002. - V.34 - №4 - p. 1 185 - 1187.

94. Henricsson S., Lindholm A. Inhibition of cyclosporine metabolism by other drugs in vitro. // Transplant. Proc. 1988. - V. 20. -No2. - p.569-571.

95. Holt D.W., Marsden J.Т., Johnston A. Quality assessment of cyclosporine measurement: comparison of current methods // Transplant. Proc. 1990. - V.22 -№3 - p. 1234-1239.

96. Holt D.W., Mueller E.A., Kovarik J.M. Sandimmun Neoral pharmacokinetics: impact of the new oral formulation // Transplant. Proc. 1995.- V.27-№i p. 1434-1437.

97. Holt D.W., Johnston A. The impact of cyclosporine formulation in clinical outcomes//Transplant. Proc. 2000 - V.32 -№7-p. 1552-1555.

98. Hutchinson Ian. Mode of action immunosuppressive agents // Current immunosuppression: an update. -1997. p.25-33.

99. Kahan B.D. The impact of Cyclosporine on the Practice of Renal Transplantation //Transplant. Proc. - 1989. - V. 20 - №3, Suppl 1 (June) - p. 34S-40S.

100. Kahan B.D., Welsh M., Schoenberg L. Variable oral absorbtion of cyclosporine. A biopharmaceutical risk factor for chronic renal allograft rejection // Transplantation. 1996. - №62. - p. 599-606.

101. Karatas F., Karatepe M., Baysar A. Determination of free malondialdehyde in human serum by high-performance liquid chromatography. //Analytical Biochemistry. - 2002. - V.311 - № 1. - p. 114-116.

102. Kaufman D. Renal transplantation (Medical). Www. emedicine.com/med/topic2604.htm.

103. Keown P.A., Stiller C.R., Laupacis A.L. The effects and side effects of cyclosporine: relationship to drug pharmacokinetics. // Transplant. Proc. 1992. -V. 14. -No.4-p. 659-661.

104. Klitmalm G.B., Iwatsuki S., Starzl Т.Е. Cyclosporine A hepatotoxicity following renal transplantation. // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. - №39. - p.208-210.

105. Kosey M., Kveder R., Kandus A. Post transplant diabetes mellitus: a serious complication of immunosupression in renal allograft recipients. // Transplant. Proc.- 2002. V.34 - №2 - p. 685 - 688.

106. Krentz A.J. Immunosuppression in renal transplantation. Postoperative glucose intolerance was certainly underestimated. // BMJ 1999. - V.319 (7217) -p.1136-1137.

107. Kumar M., Singhal S.K., Singh A. Development and validation of a stability indicating HPLC assay method for cyclosporine in cyclosporine oral solution USP // J. Pharm. Biomed. Anal. 2001. - V. 25. - No 1. - p. 9-14.

108. Kuypers P., Evenenoel C., Maes B. Role of immunosuppressive drugs in the development of tissue -invasive cytomegalovirus infection in renal transplant recipients. //Transpant. Proc. -2002. Vol. 34. - №4. - p. 1164-1165.

109. Lemaire M., Fahr A., Maurer G. Pharmacokinetics of cyclosporine: inter-and intra-individual variations and methabolic pathways //Transplant. Proc. -1990.-V. 22. -No3. (June)-p. 1110-1112.

110. Levy G.A. Relationship of Pharmacokinetics to Clinical Outcomes //Transplant. Proc. - 1999. - №31. - p. 1654-1658

111. Lindholm A., Kahan B.D. Influence of cyclosporine pharmacokinetics, trough concentrations, and AUC monitoring on outcome after kidney transplantation // Clin.Pharmacol.Therap. -1993. -№54. p.205-218.

112. Lidholm A., Dahlqvist R., Groth G.G. A prospective study of cyclosporine concentration in relation to its therapeutic effect and toxicity after renal transplantation. // Br. J. Clin. Pharmacol. -1990. -№30. -p.443-452.

113. Martinez-Castelao A., Crinyo J.M., Gill-Vernet S. Lipid-lowering long-term effects of 6 different statins in hypercholesterolemic renal transplant patients under cyclosporine immunosupression. // Transplant. Proc. 2002. - V.34 - №4 - p. 398 -400.

114. Mati Ivo. Clinical trials with Consupren // Current immunosuppression: an update.-1997.-p. 15-19.

115. Mason J. Renal side-effects of cyclosporine. // Transplant. Proc. -1990. -V.22. p.1280-1283.

116. Masri M.A. Cyclosporin pharmacokinetics in stable renal patients // Current immunosuppression: an update. —1997. -p.37-43.

117. Masri M.A., Barbari A., Stephan A. Cyclosporine pharmacokinetics in stable renal transplant patients: effect of formulation Sandimmun versus Consupren versus Neoral // Transplant.Proc. -1996. -V.27. -1318-1320.

118. Mauer G., Lemaire M., Biotransformation and distribution in blood of cyclosporine and its metabolites// Transplant.Proc. 1986. - V. 18. - p. 35-34

119. Menegazzo L.A., Ursich M.J., Fukui R.T., et al. Mechanism of the diabetogenic action of cyclosporin A. // Horm. Metab. Res. 1998. - V. 30(11) -p.663-667

120. Mihara M., Uchiyama M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. // Anal/ Biochem. 1978. - V. 86(1) - p.271-278

121. Mihara M., Uchiyama M., Fukuzawa K. Thiobarbituric acid value on fresh homogenate of rat as a parameter of lipid peroxidation in aging, CC14 intoxication, and vitamin E deficiency. //Biochem. Med. 1980. - V.23(3) - p.302-311

122. Mihatsch M.J., Riffel В., Gudat F. The differential diagnosis between rejection and cyclosporine A toxicity. // Kidney Int. 1995. - V.48. - Suppl.52. -p.63-69

123. Miller L.W. Cardiovascular toxicities of immunosuppressive agents. // Am. J. Transplant. 2002. - V.2 (9) - p.807-818.

124. Moller D.E., Flier G.S. Insulin resistance-mechanism, syndromes and implications. //New Engl. J. Med. 1991. - №325. -p.938-948.

125. Morales J.M., Andres A., Rengel M., et al. Influence of cyclosporin, tacrolimus and rapamycin on renal function and arterial hypertension after renal transplantation. // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - V.16. - Suppl.l. - p. 121 -124.

126. Morris P.J. Immunosuppression. // Oxford book of surgery -www. med-lib. ru/ English /oxford.

127. Moyer T.P., Post G.R., Steroiff S. Cyclosporine nephrotoxicity is minimized by adjusting dosage on the basic of drug concentration in blood. // Transplant. Proc. 1991,-V. 16. -No4.-p. 1119-1121.

128. Murthy J.N., Yatscoff R.W., Soldin S.J. Cyclosporine metabolite cross-reactivity in different cyclosporine assays // Clin. Biochem. 1998. - V. 31. -No3.- p. 159-163.

129. Nahas A.M. Mechanisms of experimental and clinical renal scaring. // Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Davison, Cameron, Crunfeld. - 1998. — Vol.3.- p.1749-1776.

130. Nashan В., Bleck J., Wonigeit K. Effect of the application form of cyclosporine on blood levels: comparison of oral solution and capsules. // Transplant. Proc. 1988. - V. 20. - Suppl. 2 - p. 637-639

131. Neto А.В., Haapalainen E., Ferreira R., et al. Metabolic and ultrastructural effects of cyclosporin A on pancreatic islets. // Transpl. Int. 1999. - V.12 (3) -p.208-12.

132. Niederberger W., Lemaire M., Maurer G. Distribution and binding of cyclosporine in blood and tissues. // Transplant. Proc. 1983. - V. 15. - Suppl. 1 -p. 2419-2421

133. Padi S.S., Chopra K. Salvage of cyclosporine A-induced oxidative stress and renal dysfunction by carvedilol. // Nephron 2002. - V.92 (3) - p.685-692.

134. Palanduz S., Sever M.S., Ozturk S. Genotoxic potential of cyclosporine A in patients with renal transplantation. // Cell. Biol. Toxicol. 1999. - V.15 - №1 - p. 13 - 17.

135. Paul L.C. Immunosupressive drug-induced toxicities compromising the half-life of renal allograft. // Transplant. Proc. 1998. - V. 30 - p. 7S-13S.

136. Paul L.C. Overview of side effects of immunosuppressive therapy. // Transplant. Proc. 2001. - V.33 - №3 - p. 2089 - 2091.

137. Perez Fontan M., Rodriguez-Carmona A., Garcia Falcon Т., et al. Early proteinuria in renal transplant recipients treated with cyclosporin. // Transplantation. 1999. - V. 67(4) - p.561-568.

138. Prevot A., Semama D.S., Tendron A., et al. Endothelin, angiotensin II and adenosine in acute cyclosporine A nephrotoxicity. // Pediatr. Nephrol. 2000. -V.14 (10-11) - p.927-934.

139. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. Pharmacology // Edinburg: Churchill Livingstone, 1999. 830p.

140. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology London: Mosby, 2002. - 482p.

141. Rodl S., Khoshsorur G. Binding of cyclosporine A to human serum lipoproteins //Transplant. Proc. 1990. - V. 22 - №1. (February) - p. 287-288

142. Ross R. The pathogenesis: a perspective for the 1990s. Nature. - 1993. -№362. - p.801-809.

143. Sandimmun in transplantation. Practical guide. Basle: Sandoz Pharma Ltd., 1992.

144. Satyanarayana P.S., Chopra K. Oxidative stress-mediated renal dysfunction by cyclosporine A in rats: attenuation by trimetazidine. // Ren. Fail. 2002. - V.24 (3) - p.259-274.

145. Schareck W.D., Hopt U.T., Muller G.H. Reduction of nephrotoxicity and improvement of immunosuppression by combination of cyclosporine A and azathioprine. //Transplant. Proc. -1987. -V.19. -p.1937-1939.

146. Schroeder Tj. A comparison of the clinical utility of the radioimmunooassay, high-performance liquid chromatography, and TDx Cyclosporine assays in the outpatient renal transplant recipients. //Transplantation. 1989. - V. 47 - №2. - p. 262-266.

147. Schroeder Tj., Hariharan S., First M.R. Variations in bioavailability of cyclosporine and relationship to clinical outcome in renal transplant subpopulations // Transplant.Proc. -1995. -V.27. -837-839.

148. Schuck Otto. Evaluation of the progression of chronic transplant nephropathy // Current immunosuppression: an update. -1997. -p.23-25.

149. Selection of an Optimal Assay Method for Monitoring Cyclosporine Therapy/ T.G. Rosano, C.A. Brooks, M.T. Dybas, S.M. Cramer, C. Stevens, B.M. Freed //Trasplant. Proc. 1990. - V. 22.-No3. (June) - p. 1125-1128.

150. Thakur V., Kumar R., Dhawan I.K. Correlation between serum magnesium and blood cyclosporine A concentrations in renal transplant recipients. // Ann. Clin. Biochem. 2002. - №39. - p.70-72.

151. The Pharmacopoeia of Japan. Twelth edition (English version). Ciclosporin. Japan.2001. - P.364-365.

152. The determination of metabolite Ml 7 and its meaning for immunosuppressive cyclosporine therapy / Khoschsorur G., Auer Т., Lanzer G., Petritsch P., Holzer H., Tscheliessnigg K.H. // Angiology. 1998. - V. 49. - No4. - p. 307-314.

153. The Unaited States Pharmacopeia. The National Formulary. USP XXIII. Cyclosporine. Twinbrook Parkway, Rockvill M.D., 1995. - P.443-446.

154. Thompson C.B., June C.H., Sullivan K.M. Association between cyclosporine neurotoxicity and hypomagnesaemia. // Transplant. Proc. -1992. -V.ll. -№4. -p.1234-1237.

155. Van Buren C.T., Kerman R., Agostino G. The cellular target of cyclosporine A action in humans // Surgery (United States). 1982. - №92. - p. 167-174.

156. Vathsala A., Weinberg R.B., Schoenberg L. Lipid abnormalities in renal transplant recipients treated with cyclosporine // Transplant. Proc. 1989. - V.21. -p. 3670-3673.

157. Vitko S. Triple therapy with a new formulation of cyclosporin-A after kidney transplantation: single centre experience // Current immunosuppression: an update. -1997. -p.19-23.

158. Weir M. Impact of immunosuppressive regimes on post transplant diabetes mellitus. //Transplant. Proc. -2001V.33 №5 - p. 23S -25S.

159. Wood A.J., Lemaire M. Pharmacologic aspects of cyclosporine therapy: pharmacokinetics. // Transplant. Proc. 1985. - V. 17. - Suppl. 1. - p. 27-32.

160. Wu J., Zhu Y.H., Patel S.B. Cyclosporin-induced dyslipoproteinemia is associated with selective activation of SREBP-2. // Am. J. Physiol. 1999. -V.211 (6 Pt l)-p. E1087-94.

161. Zehnder C., Beveridge Т., Nuesch E. Cyclosporine A capsules: bioavailability and clinical acceptance study in renal transplant. // Transplant. Proc. 1988. - V. 20.-Suppl.l - p. 641-643.

162. Yatscoff R. Pharmacodynamic aspects of monitoring cyclosporin // Current immunosuppression: an update. -1997. -p.43-53.

163. Yee G.C. Pharmacokinetic interactions between cyclosporine and other drugs //Trasplant. Proc. 1990. - V. 22. - No3. (June) - p. 1203-1207.

164. Yee G.C., McGuire T.R. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporine (part I). // Clin. Pharmacokinet. 1990. - №19. - p.319-332.

165. Yee G.C., McGuire T.R. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporine (part II). //Clin. Pharmacokinet. 1990. - №19. -p.400-415.

166. Акт внедрения в учебный процесс №3методики определения критериев качества JTC безопасности и эффективности препаратов на основе циклоспорина А

167. Указанные рекомендации использованы в лекционном курсе (2 часа) и лабораторно-практических занятиях (4 часа) в осеннем (9 семестре). Методические материалы хранятся па кафедре.

168. Декан медицинского факультета РУДН профессор у^Л Фролов В.А.

169. Зав. кафедрой фармацевтической и токсикологическойхимии, профессор ^ Плетенева Т.В.

170. Акт внедрения в учебный процесс №4методики математического моделирования эффективности фармакотерапии при лечении препаратами на основе циклоспорина А

171. В курсе токсикологической химии (8 семестр) в рамках программного раздела «Токсикокинетика» осуществлено внедрение принципов определения кинетических параметров для ряда биохимических показателей токсичности препаратов на основе циклоспорина А.

172. Указанные рекомендации использованы в лекционном курсе (2 часа) и лабораторио-практических занятиях (4 часа) в весеннем (8 семестре). Методические материалы хранятся на кафедре.1. Г,

173. Декан медицинского факультета РУДН профессор

174. Зав. кафедрой фармацевтической и токсикологически химии, профессор1. Плетенева Т.В.

175. Акт внедрения в учебный процесс №5методики идентификации и количественного определения препаратов на основе циклоспорина А

176. Chrospher 100 RP 18 средний размер частиц 5 мкм• Детектор: УФ, 210 нм

177. Указанные рекомендации использованы в лекционном курсе (2 часа) и лабораторпо-практических занятиях (4 часа) в осеннем (9) семестре. Методические материалы хранятся на кафедре.

178. Декан медицинского факультета РУДН профессор * Фролов В.А.

179. Зав. кафедрой фармацевтической и токсикологическойхимии, профессор Плетенева Т.В.1. A. 0£.£JGCO

180. VAX A.S. (former Galena A.S.) Представительство фирмы АЙВЭКС A.C. (ранее Галена А.С.), Чехия

181. ГЪссия Москва 103031, Дмитровский пер, 9, Бизнес-Центр «СТОЛЕШНИКИ», 5 этаж Тел.: [phone] Факс [phone] e-mail: [e-mail] www.ivax.com