Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, кандидат медицинских наук Варвянская, Анастасия Владимировна

• Варвянская, Анастасия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Варвянская, Анастасия Владимировна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Полипозный риносинусит. Основные теории этиопатогенеза

1.2. Методы консервативного противорецидивного лечения при полипозном риносинусите

1.3. Фармакологические эффекты макролидов

1.4. Неантибиотические свойства макролидов

1.5. Применение макролидов при заболеваниях нижних дыхательных путей

1.6. Применение макролидов в лечении пациентов с хроническим риносинуситом

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика пациентов и принцип их распределения на группы

2.2. Критерии включения и исключения

2.3. Дизайн исследования

2.4. Методика эндоскопической полисинусотомии у пациентов с полипозным риносинуситом

2.5. Методы обследования пациентов и оценки результатов лечения

2.6. Методы статистической обработки материала

Глава 3. Результаты противорецидивной терапии низкими дозами кларитромицина 59 3.1. Динамика результатов субъективных методов исследования на фоне противорецидивной терапии

3.1.1. Субъективная оценка выраженности симптомов

3.1.2. Анкета 8>ЮТ

3.1.3 Визуальная аналоговая шкала

3.1.4. Исследование обоняния

3.1.5. Исследование мукоцилиарного транспорта 64 3.2. Динамика результатов объективных методов исследования на фоне противорецидивной терапии

3.2.1. Эндоскопическое исследование полости.носа

3.2.1.1. Эндоскопическая визуальная шкала

3.2.1.2. Оценка итогового результата лечения

3.2.2. Компьютерная томография околоносовых пазух

3.2.3. Исследование параметров носового дыхания и пространственных соотношений в полости носа

3.2.3.1. Передняя активная риноманометрия

3.2.3.2. Акустическая ринометрия

3.2.4. Результаты микробиологических исследований

3.2.5. Оценка безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина

Глава 4. Результаты иммунологических, цитологических и гистологических исследований

4.1. Определение содержания ЭКП и цитокинов в назальном секрете

4.2. Цитологическое исследование назального секрета

4.3. Гистологическое исследование ткани носовых полипов 84 Клинические примеры 89 Заключение 97 Выводы 110 Практические рекомендации 111 Приложение 112 Список литературы

СЦИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

AJIT — аланинаминотрансфераза

ACT — аспартатаминотрансфераза

БА — бронхиальная астма

Б ДП - беклометазона дипропионат

БМ - базальная мембрана

ВДП - верхние дыхательные пути

ВК — вазоконстриктор

ГКС — глюкокортикостероиды

ИГКС — интраназальные глюкокортикостероиды

ИЛ - интерлейкин

ИРК — индивидуальная регистрационная карта ИФА — иммуноферментный анализ КЖ - качество жизни КТ - компьютерная томография

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

ОНП - околоносовые пазухи

ПРС - полипозный риносинусит

СОП — суммарный объемный поток

СС - суммарное сопротивление

ФВ Д - функция внешнего дыхания

ФНОа - фактор некроза опухоли а

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХРС - хронический риносинусит

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭВШ — эндоскопическая визуальная шкала

ЭКП - эозинофильный катионный протеин

Ig — иммуноглобулин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите»

Актуальность темы:

Полипозный риносинусит (ПРС) - широко распространенное хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух, характеризующееся образованием и рецидивирующим ростом полипов.

Лечение ПРС является актуальной медицинской проблемой'. В общепопуляционном исследовании установлено, что ПРС встречается у 4% населения [67]. У пациентов» с бронхиальной астмой (БА) ПРС развивается чаще - в 7-13% случаев [134,135]. При непереносимости нестероидных противовоспалительных средств (Н11ВС) в сочетании с БА данное заболевание отмечается у 36-96% пациентов [112].

Основные проявления ПРС - затруднение носового дыхания, выделения из носа, боль или давление в области проекции околоносовых пазух (ОНП), головная боль, нарушение обоняния, ухудшение общего самочувствия приводят к значительному снижению качества жизни (КЖ) пациентов [103].

Этиология и патогенез ПРС до сих пор остаются не до конца изученными. В развитии ПРС можно считать доказанной роль инфекционного фактора. Основными теориями патогенеза ПРС на современном этапе являются грибковая и бактериальная [28,29,30,31,121,122,123]. Микроорганизмы попадают из внешней среды в просвет ОНП, скапливаясь в области их естественных соустий. Развивается хроническое воспаление слизистой оболочки, характеризующееся ее длительной инфильтрацией эозинофилами, лимфоцитами и нейтрофилами, а так же синтезируемыми в большом количестве медиаторами воспаления — интерлейкинами (ИЛ)-1,2,5,6,8, молекулами межклеточной адгезии-1 и Е-селектином, фактором некроза опухоли а (ФНОа), а2-макроглобулином и другими. В результате отека слизистой оболочки, происходит окклюзия соустий ОНП, присоединяется грибковая флора. Считается, что в стадии уже развившегося' воспаления бактерии и грибы действуют как иммунные стимуляторы или суперантигены, постоянно поддерживая этот процесс [147,148,149,155,156,157,158]. Суперантигенами называют бактериальные и вирусные белки, которые способны активировать до 20% всех Т-клеток через Т-клеточные антигенраспознающие рецепторы и вызывают чрезмерное высвобождение цитокинов. Суперантигенные свойства бактерий — это защитный« механизм патогенных 'микроорганизмов, существенным образом повышающий их выживание в макроорганизме. Бурный и неспецифический' ответ организма на суперантиген является длительным по времени и неэффективным в отношении ликвидации патогена [7,30,31].

Единственный метод лечения ПРС с доказанной эффективностью -кортикостероидная терапия, - обладает рядом побочных эффектов и далеко не всегда предотвращает рецидивы заболевания [49]. Пациенты с часто рецидивирующим ПРС вынуждены многократно подвергаться хирургическим вмешательствам по удалению носовых полипов, что еще больше снижает их КЖ. Поэтому поиск альтернативных методов лечения остается актуальным.

Особого внимания заслуживает метод лечения ПРС, заключающийся в длительном (3-6 и более месяцев) использовании макролидных антибиотиков в низкой дозе. Успешное применение макролидов при ПРС обусловлено тем, что 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин) и 15-членные (азитромицин) представители этого семейства обладают тремя важными фармакологическими эффектами [39,40,41,155,156,157,158]:

Антибактериальный эффект. Помимо прямого противомикробного действия макролиды обладают непрямой антибактериальной активностью ингибируют формирование биопленок [163], нарушают процессы межклеточного общения бактерий, уменьшают повреждающий эффект факторов вирулентности патогенных микроорганизмов на ткани [109].

Усиление защитных свойств слизистой оболочки респираторного тракта. Макролидные антибиотики повышают цилиарную активность мерцательного эпителия [39], нормализуют реологические свойства назального секрета, угнетают его гиперсекрецию [93,94,127,129].

Собственная противовоспалительная активность, регулирующая иммунный ответ [40,41]. Макролиды снижают активность лимфоцитов, ускоряют апоптоз нейтрофилов, эозинофилов, тормозят продукцию кислородных радикалов фагоцитами, снижают продукцию ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, хемоаттрактантов, предотвращая привлечение иммунных клеток в очаг воспаления и выделение ими собственных провоспалительных медиаторов; нарушают выработку эластазы, ингибируют пролиферацию фибробластов в полипозной ткани, усиливают продукцию противовоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10 [90,157]. Следует отметить, что макролиды обладают двухфазным действием [46]. Это означает, что в первые минуты и часы они активируют воспалительную реакцию путем стимуляции дегрануляции нейтрофилов и усиления окислительного взрыва. Через несколько часов наступает вторая, противовоспалительная фаза, достигающая своего максимума при длительном использовании макролидов (в течение нескольких месяцев). Эти данные были подтверждены, в ряде исследований у пациентов с муковисцидозом, в которых было отмечено уменьшение выраженности воспалительной реакции (снижение выработки провоспалительных цитокинов и стимуляция апоптоза нейтрофилов) именно при длительном использовании макролидов. [54, 131, 162]. Японскими учеными сделано предположение, что снижение продукции цитокинов и молекул адгезии вторично по отношению к ингибированию №-кВ [48]: Это ключевой фактор ядерной транскрипции, приводящий к усилению воспалительного процесса путем контроля экспрессии генов для многих цитокинов и молекул адгезии.

Помимо этого антибиотики группы макролидов являются одними из самых безопасных препаратов с точки зрения развития побочных эффектов даже при длительном применении. Японскими учеными было проведено исследование эффективности ежедневного приема 200 мг кларитромицина в течение четырех лет у десяти пациентов с диффузным панбронхиолитом.

Никаких серьезных нежелательных реакций на фоне лечения отмечено не было [77].

Первые работы по изучению* эффективности макролидов при хроническом (в том. числе полипозном) риносинусите (ХРС) были проведены в Японии в середине 80-х, затем в, Австралии* и Швеции. Первоначально изучалась возможность удлинения курса антибактериальной терапии до 1 месяца, одновременно проводился подбор минимальной эффективной дозы, которая составила 1/2-1/4 стандартной суточной. Позднее продолжительность лечения была пролонгирована до 3-х месяцев, а затем до полугода и года [39].

Были получены подтверждения эффективности этого метода лечения, хотя и недостаточно убедительные в силу слишком малой доказательной базы. Метод длительной терапии низкими дозами макролидов заслуживает внимания как один из потенциальных' способов лечения рефрактерных к другим стандартным методам терапии форм ПРС, предупреждения ранних рецидивов заболевания в послеоперационном, периоде. Эффективность метода считается доказанной при ХРС [57], эффективность при ПРС изучена мало и не доказана.

Цель исследования:

Совершенствование методов противорецидивного лечения полипозного риносинусита.

Задачи исследования:

1 Провести комплексную оценку эффективности длительных курсов лечения низкими дозами кларитромицина у пациентов с полипозным риносинуситом в плане предотвращения раннего рецидива полипоза после хирургического лечения.

2 Сравнить клиническую эффективность различных по продолжительности (3 и 6 месяцев) курсов длительной терапии низкими дозами кларитромицина.

3 Исследовать динамику содержания эозинофильного катионного протеина (ЭКП) в назальном секрете на фоне длительного лечения низкими дозами кларитромицина и изучить ее корреляцию с клиническими данными.

4 Изучить риск формирования антибиотикорезистентных штаммов вегетирующих в полости носа бактерий на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина.

5 Изучить частоту развития нежелательных побочных эффектов исследуемого метода лекарственной терапии.

Научная новизна:

1. Впервые для оценки эффективности и безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина у пациентов с ПРС использовано детальное комплексное обследование, включающее 5 субъективных и 9 объективных методов исследования.

2. На основании данных компьютерной томографии (КТ) изучено состояние слизистой оболочки ОНП у больных ПРС после хирургического лечения^ на фоне длительной терапии низкими дозами кларитромицина.

3. Впервые проведено исследование динамики содержания ЭКП в назальном секрете у пациентов с ПРС на фоне длительного лечения низкими дозами кларитромицина и изучена ее корреляция с клиническими данными.

4. Исследованы изменения микробного пейзажа полости носа в послеоперационном периоде на фоне длительного лечения макролидами и количество антибиотикорезистентных штаммов вегетирующих в полости носа бактерий

5. Исследована частота развития нежелательных побочных эффектов исследуемого метода лекарственной терапии у больных ПРС.

Практическая значимость работы:

Предложен метод профилактики раннего рецидивирования носовых полипов в послеоперационном периоде и доказана его эффективность.

Обоснована безопасность длительной терапии низкими дозами кларитромицина в сроки до 6 месяцев, как в плане развития нежелательных побочных эффектов, так и в плане формирования антибиотикорезистентных штаммов бактерий на фоне такого курса лечения. 8

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидивирования носовых полипов в послеоперационном периоде.

2. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина снижает содержание главного маркера эозинофильного воспаления — эозинофильного катионного протеина в назальном секрете.

3. Эффективность шестимесячного курса лечения кларитромицином в низкой дозе превышает эффективность подобного трехмесячного курса лечения.

Внедрение в практику. Метод длительной терапии низкими дозами кларитромицина у больных ПРС внедрен в практику клиники болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Научно-практические положения диссертации используются в лекционном курсе, практических и семинарских занятиях со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции кафедры болезней уха, горла и носа Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (8 апреля 2011, протокол №13), на VIII конгрессе Российского общества ринологов в г. Оренбурге (июнь 2009), в Клинике болезней уха, горла и носа университета Иоганна Гутенберга в г. Майнц, Германия (октябрь

2010), на заседании Московского общества оториноларингологов (январь

2011), на Итоговой Всероссийской научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (январь 2011), на научно-практической конференции «Фармакотерапия болезней уха, горла и носа с позиций доказательной медицины» (30 марта 2011), на XVTII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (11 апреля 2011), на заседании Московского отделения Российского респираторного общества (21 апреля 2011).

Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в журналах, рекомендуемых перечнем ВАК.

Структура и объём работы:

Текст диссертации изложен на 135. страницах машинописного текста; состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографии, включающей 166 источников, в том числе 22 -отечественных авторов. Работа иллюстрирована 39 рисунками, 18 таблицами, 5 приложениями.

Заключение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Варвянская, Анастасия Владимировна

выводы

1. Длительная терапия низкими дозами» кларитромицина способствует предотвращению раннего рецидива ПРС после хирургического лечения. В сроки до'Шести месяцев у пациентов, получавших только базисную терапию МФ, рецидив был отмечен в 26,3% случаев, в то время- как у получавших адъювантное лечение кларитромицином в низкой дозе случаев рецидива в те же сроки зарегистрировано не было.

2. Клиническая эффективность шестимесячного курса лечения низкими дозами кларитромицина превышает эффективность трехмесячного. Об этом свидетельствует достоверное улучшение состояния ОНП по данным КТ у пациентов первой группы (средний балл по шкале Ьипд-Маскау 9,71±2,21) по сравнению с группой контроля, где средний балл составил 16,66± 2,32. У пациентов второй группы достоверной разницы по этому показателю с контрольной группой-отмечено не было.

3. Длительная* терапия низкими дозами кларитромицина способствует купированию обострения эозинофильного воспаления после эндоназальной полисинусотомии по' поводу ПРС. Показатели ЭКП — основного маркера эозинофильного воспаления — к концу третьего месяца терапии снизились с 553,2±115,5 до 153,6±98,8 нг/мл у пациентов первой группы и с 604,0±173,2 до 290,4±77,2 во второй группе и продолжали сохраняться на примерно том же уровне (154,8±89,8 и 338,1±83,1 нг/мл соответственно) к концу периода наблюдения. Снижение концентрации ЭКП было достоверно более выражено у получавших кларитромицин в течение шести месяцев (р=0,04). В отличие от этого в группе больных, где проводилась базисная терапия ИГКС, содержание ЭКП в назальном-секрете к 12 неделе составило 654,0±184,9 и повысилось до 1000,0±222,7 нг/мл к концу 24 недели после операции (р=0,04).

4. Общее число резистентных к макролидным антибиотикам микроорганизмов среди вегетирующих в полости носа бактерий в процессе длительного лечения кларитромицином не изменялось и составило 13%.

5. Длительная терапия низкими дозами кларитромицина не вызывает серьезных побочных явлений. Побочные эффекты были зарегистрированы в 9% случаев и, как правило, не требовали отмены лечения. Изменений лабораторных показателей, в частности содержания печеночных ферментов в сыворотке, не отмечалось ни у одного из пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с часто рецидивирующим ПРС в послеоперационном периоде дополнительно к базисной терапии топическими ГКС следует рекомендовать прием кларитромицина в суточной дозе 250 мг сроком на 6 месяцев.

2. Первый контрольный визит для оценки эффективности проводимой терапии у пациентов с ПРС необходимо назначать не позднее чем через 6 месяцев после операции, так как все рецидивы заболевания в данном исследовании возникали в эти сроки.

Субъективная оценка выраженности симптомов

Симптомы Балл

Затруднение носового дыхания

Выделения из носа

Боли, давление в области проекции околоносовых пазух

Нарушение обоняния

Ощущение стекания отделяемого по задней стенке глотки

Головная боль

Нарушение общего самочувствия

Затруднение носового дыхания, боль, давление в области проекции околоносовых пазух, нарушение обоняния, головная боль, нарушение общего самочувствия, ощущение стекания отделяемого по задней стенке глотки: 0-нет 1-легкий симптом, 2-умеренно выраженный симптом, 3-тяжелый симптом.

Выделения из носа: 0-нет 1-скудные, 2-умеренные, 3-обильные.

Инструкция к опроснику SNQT-20 Пациент оценивает, тяжесть своего состояния по каждому из 20 пунктов по бальной системе (0-5):

0 = Полное отсутствие проявлений заболеваниям

1 = Проявления очень незначительны

2 = Небольшие или легкие появления

3 = Проявления средней тяжести

4 = Тяжелые проявления

5 = Проявления «хуже не бывает»

Затем, пациент определяет наиболее значимые для него пункты и те пункты, на улучшение которых в результате лечения он особенно надеется (максимум 5 пунктов) Подсчет баллов::

1. Общее количество баллов-подсчитывается путем определения среднего арифметического для каждого из 20 пунктов.

2.Возможный диапазон опросника 0-5, более высокий бал означает более выраженную проблему со здоровьем, обусловленную риносинуситом.

3. Показатель изменений по SNOT-20 — это разница между общим количеством баллов до и после лечения.

4. Влияние лечения оценивается по показателю изменений SNOT-20.

5. Так же подсчитывается общее количество баллов и показатель изменений по отдельным пунктам, отмечаемым больным как «важные».

Ф.И.О.:Sino-Nasal Outcome Test (SNQT-20)

Дата:

Ниже мы приводим перечень симптомов и социально-эмоциональных последствий Вашего заболевания. Мы хотели бы знать больше о риносинусите и будем очень признательны, если Вы ответите на эти вопросы как можно точнее. Не существует верных или неверных ответов, и только Вы

113 способны обеспечить нас информацией о заболевании. Пожалуйста, оцените выраженность Ваших симптомов за последние 2 недели. Благодарим вас за участие. Если при заполнении опросника возникли трудности, пожалуйста, обратитесь к нам за помощью.

Принимая решение, какой балл поставить, учитывайте степень выраженности симптома и частоту его возникновения. Пожалуйста, выберите нужную оценку и обведите ее Отсутствие проявлений а 5 а а А В' ■ * ■Н " н а Очень незначительные Легкие проявления Проявления средней тяжести Тяжелые проявления Проявления «хуже не бывает» 5 Наиболее значимые пункты

1. Необходимость высмаркиваться 0 1 2 3 4 5 О

2. Чихание 0 1 2 3 4 5 □

3. Насморк 0 1 2 3 4 5 □

4. Кашель 0 1 2 3 4 5 □

5. Ощущение стекания отделяемого по 0 1 2 3 4 5 □ задней стенке глотки „ „ -V „V

6. Густые выделения из носа 0 1 2 3 4 5 □

7. Заложенность ушей 0 1 2 3 4 5 □

8. Головокружение 0 1 2 3 4 5 □

9. Ушная боль 0 1 2 3 4 5

10. Лицевая боль/давление 0 1 2 3 4 5 □

1

11. Трудность при засыпании 20 ;т 3 4 Г5

12. Ночные пробуждения 0 1 2 3 4 5 □

13. Нарушение ночного сна 0 2 3 т г4 5 ГП

14. Пробуждение без чувства отдыха 0 1 2 3 4 5 □

15. Утомляемость 11.,,,,,.,,. 1 2 I 5 □

16. Снижение работоспособности 0 1 2 3 4 5 □ а I

17. Снижение концентрации 0 ^ то 2 3 4 5 О

18. Неудовлетворенность/ 0 1 2 3 4 5 □ беспокойство/раздражительность 1,

1 19. Снижение настроения^ 0 1 12 {3- и "о •1

20. Чувство неловкости 0 1 2 3 4 5 □

2. Пожалуйста, отметьте наиболее важные симптомы, влияющие на Ваше здоровье (не более 5)□

Расширенный тест на идентификацию запахов апельсин черника клубника ананас 9 репч лук квашкапус чеснок морковь дым клей кожа трава 10 сигареты яблоко лимон грейпфрут мед ваниль шоколад корица 11 дыня персик апельсин яблоко шнит-лук мята мех репч лук 12 гвоздика перец корица горчица кокос банан грец орех вишня 13 груша слива персик ананас персик яблоко лимон грейпфрут 14 ромашка малина роза вишня лакрица вишня мята печенье 15 анис ром мед мех горчица резина ментол скипидар 16 хлеб рыба сыр ветчина

Эндоскопическая визуальная шкала

Правая половина полости носа

Симптоматика До опер 6 нед 12 нед 24 нед

Полипы (0, 1, 2, 3)>

Отек слизистой оболочки полости носа (0, 1, 2)

Отделяемое: (0,1,2)

Корки (0, 1,2)

Геморрагические сгустки (0, 1, 2)

Левая половина полости носа

Симптоматика До опер 6 нед 12 нед 24 нед

Полипы (0, 1, 2, 3)

Отек слизистой оболочки полости носа (0, 1, 2)

Отделяемое: (0,1,2)

Корки (0, 1,2)

Геморрагические сгустки (0, 1, 2)

Суммарный счет

Полипы: О-отсутствуют, 1-полипы только в области среднего носового хода, 2-полипы за пределами среднего носового хода, но не обтурирующие полностью полость носа, 3 — полипы, полностью обтурирующие полость носа. Отек слизистой оболочки полости носа, отделяемое, в послеопреационном периоде - корки, геморрагические сгустки: О-отсутствие, 1- умеренный симптом, 2- выраженный симптом.

Данные КТ околоносовых пазух (шкала ЬигкД-Маскау)

До опер 24 нед

Околоносовые пазухи Слева Справа Слева Справа

Верхечелюстная пазуха (0,1,2)

Передние клетки решетчатого лабиринта (0,1,2)

Задние клетки решетчатого лабиринта (0,1,2)

Клиновидная пазуха (0,1,2)

Лобная пазуха (0,1,2)

Остиомеатальный комплекс(0 или 2)* ■

Общий балл

0-нет изменений

1- частичное затемнение

2- тотальное затемнение 0- интактный 2- окклюзированный

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Варвянская, Анастасия Владимировна, 2011 год

1. Зенохов С.А. Ранняя диагностика и терапия хронического риносинусита, сочетающегося с аспириновой непереносимостью // Дис. канд. мед. наук.-2007.-14.00.36.

2. Зыков К.А., Аверьянов A.B. Кларитромицин в лечении обострений хронической обструктивной. болезни легких // Русский медицинский журнал.-2008.-Т. 16, №2. С 36-40.

3. Кеннеди Д., Бекер Д. Эндоскопическая хирургия околоносовых пазух // Российская ринология.-1998.-№1.

4. Казимирчук В.Е. Ошибки в диагностике и лечении инфекционной патологии // Клиническая иммунология. Аллергология: Инфектология.-2007.-№6(11).

5. Косяков С.Я., Алексеевская O.A., Пискунов Г.З. Современные принципы антибактериального лечения риносинуситов // Consilium medicum.-2006.-№3(8).-С. 18-24.

6. Козлов B.C., Крамной А.И., Державина JI.JI. Исследование двигательной активности цилиарного аппарата полости носа человека в различных анатомических зонах // Российская ринология.-2005.-№2.-С.27.119

7. Кочетков П.А., Лопатин А.С. Использование мометазона фуроата в лечении полипозного риносинусита 7/ Российская ринология.-2009.~№1.-С.28-33.

8. Лопатин А.С. Медикаментозное лечение полипозного риносинусита // Consilium medicum.-2002.-ToM«04.-№9.-C.461-468.

9. Лопатин А.С., Кочетков П.At Кортикостероидная терапия при полипозном риносинусите // Российский аллергологический журнал.-2004.-№4. — С.З-10.

10. Лопатин А.С., Трякина Е.Г. Длительная терапия низкими дозамимакролидов при хронических риносинуситах // Российская ринология.-2007.-№4.-С.38-41.

11. Лопатин А.С., Александрова И.А., Гамов В.П., Деточка Я.В. Рациональная фармакотерапия заболеваний уха, горла и носа Руководство для врачей (Глава «Макролиды» С.48-64) // М., Литтерра, 2011, 816 с.

12. Пискунов С.З., Завьялов Ф.Н., Ерофеева Л.Н. Исследование мукоцилиарной транспортной системы слизистой оболочки носа у здоровых лиц // Российскаяринология.-№3-4.-1995.-С.60-63.

13. Пискунов Г.З., Пискунов C.3I Клиническая ринология // М.:Миклош.-2002.-390с.

14. Пискунов С.З. Мукоцилиарный транспорт: Метод, рекомендации // С.З. Пискунов М.,2005:-12с.

15. Самсыгина Г.А. Макролидные антибиотики в современной клиничсекой практике // Акушерство, Гинекология, Педиатрия.-№15 (110).-2005.

16. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998, С.304.

17. Федоскова Т.Г., Ильина Н.И, Лусс Л.В. Принципы диагностики аллергических заболеваний // Consilium medicum.-2002.-ToM 02.-№2

18. Фещенко Ю.И. Макролиды // Доктор.-2000.-№3.-С.56-60.

19. Фомина И.П. Современные макролиды, особенности действия, значение в лечении бактериальных инфекций // Антибиотики и химиотерапия.-1995.1204.- G.47-56.

20. Amrol D., Murray JJ. Alternative medical treatment strategies for chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis // Curr. Opin. Otolaryngol. .Head Neck Surg.-2005.-Vol. 13 .-P55-59.

21. Amsden G.W. Anti-inflammatory effects of macrolides- an underappreciated benefit in the treatment of community -acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J. Antimicrob Chemother.-2005.-Vol.55.-P.10-21.

22. Anderson R., Theron A.J., Feldman C. Membrane-stabilizing, anti-inflammatory interactions of macrolides with human neutrophils // Inflammation.-1996.-Vol.20.-P.693-705.

23. Andrae S., Axelson O., Bjorksten B., et al: Symptoms of bronchial hyperactivity and asthma in relation to environmental factors // Arch Dis Child.-1988.-Vol.63.-P.473-478.

24. Aoshiba K., Nagai A., Konno K. Erythromycin shortens neutrophil survival by accelerating apoptosis // Antimicrob Agents Chemoter.-1995.-Vol.39.-P.872-877.

25. Bachert C., Wagenmann M., Rudack C. et al. The role of cytokines in infectious sinusitis and nasal polyposis // Allergy.-1998.-Vol. 53.-P. 2-13.

26. Bachert C., Gevaert P., Holtappels G., Johansson S.G., van Cauwenberge P. Total and specific IgE in nasal polyps is related to local eosinophilic inflammation // J Allergy Clin Immimol.-2001.-Vol.l07(4).-P. 607-14.

27. Bachert C., van Zele T., Gevaert P. at al. Superantigens and nasal polyps // Curr Allergy Asthma Rep.-2003.-Vol.3.-P.523-531.

28. Bachert C., Zhang N., Patou J. at al. Role of staphylococcal superantigens in upper airway disease // Curr Opin Allergy Clin Immunol.-2008.-Feb.-Vol.8 (l).-P.34-38.

29. Black PIN., Blasi F., Jenkins C.R. et al. Trial of Roxithromycin in subjects with asthma and serological evidence of infection with Chlamydia pneumonia // Am J Respir Crit Care Med.-2001.-Vol. 164.-P.536-541.

30. Bosnar M., Kelneric Z., Munic V., et al. Cellular Uptake and Efflux of Azithromycin; Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, and Cethromycin // Antimicrob Agents Chemother.-2005.-VoM9.-P.2372-2377.

31. Braga P., Maci S., Dal Sasso M. et al. Effect of rokitamycin on phagocytosis and release of oxidant radicals of human polymorphonuclear leukocytes // Chemotherapy.-1997.-Vol.43 .-P.190-197.

32. Brown G.A. Nasal polyposis // Postgrad Med J.-1969.-Vol.45.-P.680-683.

33. Brown B.L., Harner S.G., Van Dellen R.G. Nasal polypectomy in patients with asthma and sensitivity to aspirin // Arch Otolaryngol.-1979.-Vol.105.-P.413-416.

34. Cervin A., Wallwork B., Macrolide therapy of chronic rhinosinusitis // Rhinology.-2007.-Vol.45,N4.-P.259-267.

35. Cervin A., Wallwork B., Mackay-Sim A. et al. Effects of long-term clarithromycin treatment on lavage-fluid markers of inflammation in chronic rhinosinusitis // Clin Phys Funct Imag.-2009.-Vol.2(2).-P.136-142.

36. Clement P.A.R., Gordts F. Consensus report of acoustic rhinometry andrhiriomanometry // Rhinology.-2005.-Vol:43;-P.169-179.

37. Craig W.A., Gudmundson S. Postantibiotic effect // Antibiotic in Laboratory Medicine.-1996.-P.403-431.

38. Grosbie P.A.J, Woodhead , M.A. Long-term macrolide therapy in chroniciriflanimatory airway diseases // Eur Respir J.-2009:-Vol:33.-P.171-181.

39. Culic O., Erakovic V., Parnham M.J. Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics // Eur.J. Pharmacol.-2001.-Vol.429, N.1-3.-P.209-229.

40. Culic O., Erakovic V., Cepelak I. et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects // Eur J Pharmacol.-2002.-Vol.450 (3).-P.277-289.

41. Daenas C., Hatziefthimiou A.A., Gourgoulianis K.I., Molyvdas P.A. Azithromycin has a direct relaxant effect on precontracted airway smooth muscle // Eur J Pharmacol.-2006.-Dec 28.-Vol.553 (l-3).-P.280-7.

42. Desaki M., Takizava H., Ohtoshi T. et al. Erythromycin suppresses nuclear factor kappa-B and activator protein-1 activation in human bronchial epithelial cells // Biochem Biophys Res Commun.-2000.-Vol.267.-P.124-128.

43. Desrosiers M.Y, Kilty S.J. Treatment alternatives for chronic rhinosinusitis persisting after ESS: what to do when antibiotics, steroids and surgery fail // Rhinology.-2008.-Vol.46.-N. 1 .-P.3-14.

44. Douglas R., Bruhn M. et al. Response of Peripheral Blood Lymphocytes to Fungal Extracts and Staphilococcal Superantigen B in Chronic rhinosinusitis // Laryngoscope.-2007.-Vol.117.-P.411-414.

45. Drake-Lee A. Nasal polyps. In: Mygind N, Naclerio RM, editor. Allergic and non-allergic rhinitis//Copenhagen.-Munksgaard.-1993.

46. Ebbens F.A., Scadding G.K., Badia L., Hellings P.W., Jorissen M., Mullol J. et al. Amphotericin B nasal lavages: not a solution for patients with chronic rhinosinusitis // J Allergy Clin Immunol.-2006 Nov.-Vol.l 18 (5).-Vol.l 149-56.

47. Ebbens F.A., Georgalas C., Luiten S. et al. The effect of topical amphotericin B on inflammatory markers in patients with chronic rhinosinusitis: a multicenter randomized controlled study // Laryngoscope.-2009.-Feb.-Vol.l 19 (2).-P.401-8.123

48. Equi A., Balfour-Lynn I.M., Bush A., et al. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial // Lancet.-2002.-Vol.360.-P.978-84.

49. Friedman W.H:, Katsantonis G.P. Intranasal and transantral ethmoidectomy: A 20-year experience // Laryngoscope.-1990.-Vol.l00.-P.343-348.

50. Fecik R.A., Nguyen P.L., Venkatraman L. Approaches to the synthesis of immunolides: selective immunomodulatory macrolides for cystic fibrosis // Curr Opin Drug Discov Devel.-2005,-Vol.8,-P.741—747.

51. Fokkens W., Lund W., Mullol M. Europian Position Paper on Rhinosinusutis and Nasal polyps 2007 // Rhinology.-2007.-Supplement 20

52. Giampiero P., Paolo B., Eleonora N. et al. Intranasal treatment with lysine acetylsalicylate in patients with nasal polyposis // Ann Allergy.-1991.-Vol.67.-P.588-592.

53. Gold S.M., Tami T.A. Role of middle meatus aspiration culture in the diagnosis of chronic sinusitis // Laryngoscope.-1997.-Vol. 107 (12 Pt 1).- P.1586-9.

54. Görski N.P., Krzeski A. Medical management of chronic rhinosinusitis with macrolides // Pol Merkur Lekarski.-2005.-Sep.-Vol. 19 (11 l).-P.490-3.

55. Gosepath J., Schafer D., Mann W.J. Aspirin sensitivity: long term follow-up after , up to 3 years of adaptive desensitization using a maintenance dose of 100 mg ofaspirin a day // Laryngorhinootologie.-2002.-Vol.81 (10).-P.732-738.

56. Gotfried M.N. Macrolides for the treatment of chronic sinusitis, asthma, and COPD // Chest.-2004.-Vol.l25.-52S-61S.

57. Haruna S., Shimada C., Ozawa M. et al. A study of poor responders for long-term, low-dose macrolide administration for chronic sinusitis // Rhinology.-2009.-Vol.47.-P.66-71.

58. Harvey R., Lund V. Biofilms and chronic rhinosinusitis: systematic review of evidence, current concepts and directions for research // Rhinology.-2007.-Vol.45 (1).-P.3-13.

59. Harvey R. J., Wallwork B.D., Lund V.J. Anti-inflammatory effects of macrolides: applications in chronic rhinosinusitis // Immunol Allergy Clin North Am.-2009.124

60. Nov -Vol.29 (4).-P:689-703.

61. Hashiba M., Baba S. Efficacy of long-term administration,of Clarythromycin in the treatment of intractable chronic sinusitis // Acta Otolaryngol;-1996:-Vol;525 (Suppl).-P.73-78.

62. Hedman J., Kaprio«J;,. Poussa T., Nieminen M;M^ Prevalence of asthma, aspirin intolérance, nasal; polyposis and chronic obstructivepulmonary disease in a . population-based study // Int J Epidemiol.-1999.-Vol.28 (4).-P.717-22.

63. Hilberg O., Pedersen O.F. Acoustic rhinometry recommendations for technical specifications and standard operating procedures // Rhinology.-2000.-Vol.16.-P.3-17.

64. Hirakata Y., Kaku M., Mizukane R. et al. Potential effects of erythromycin on host defense systems and virulens of Pseudomonas aeruginosa?// Antimicribial agents and chemotherapy.-19921-Vol.36.-P;1922-1927:

65. Hummel T., Kobal G., Gudziol H., Mackay-Sim A. Normative data; for the

66. Inamura K., Ohta N., Fukase S. et al. The effect of erythromycin on human peripheral neutrophil apoptosis // Rhinology.-2000.-Vol.38.-P. 124-129;

67. Jantti-Alanko S., Holopainen E., Malmberg H. Recurrence of nasal polyps after surgical treatment // Rhinology.-1989.-8(Suppl).-P.59-64.

68. Johansson L., Akerlung A., Holmberg K. at al. Prevalence of nasal polyps in adults: the Skovde populationbased study // Ann Otol Rhinol Laryngol.-2003.-Vol.113 (4).-P.679-82.

69. Kanoh S., Rubin: B.K. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications // Clin Microbiol Rev.-2010.-Vol.23, N.3.-P.590-615.

70. Keicho N., KudohS., Yotsumoto H., Akagava K.S. Antilymphocytic activity of erythromycin distinct from, that of FK506 or cyclosporine A // J Antibiot (Tokyo).-1993.-Vol.46.-P. 1406-1413.

71. Kieff D.A., Busaba N.Y. Efficacy of montelukast in the treatment of nasal polyposis // Annals of Otology, Rhiniligy & Laryngology.-2005.-Vol.114 (12 I).-P.941-5.

72. Kennedy D.W., Kuhn F.A., Hamilos D.L., Zinreich S.J., Butler D., Warsi G. et al. Treatment of chronic rhinosinusitis with highdose oral terbinafine: A double blind, placebo-controlled study // Laryngoscope.-2005.-Vol.115(101).-P. 1793-9.

73. Kikuchi S., Susaki H., Aoki A. et al. Clinical effect of long-term low-dose erythromycin therapy for chronic sinusitis // Pract Otol (Kyoto).-1991.-Vol. 84.-P.41-47.

74. Kimura N., Nishioka K., Nishizaki.K. et al.Clinical effect of low-dose, long-term roxithromycin chemotherapy in patients with chronic sinusitis // Acta Med. Okayama.-1997.-Vol.51.-P.33-37.

75. Klossek J.M., Neukirch F., Pribil O., Jankowski R. et al. Prevalence of nasal polyposis in France: A crosssectional, case-control study // Allergy.-2005.-Vol.60 (2).-P.233-7.

76. Kohyama T., Takizawa H., Kawasaki S.,.Akiyama N., Sato M., Ito K. Fourteen-member macrolides inhibit interleukin-8 release by human eosinophils fromatopic donors //Antimicrob Agents Chemother.-1999.-Apr.-43 (4).-P. 907-11.126

77. Kostadima E., Tsiodras S., Alexopoulus E.I. et al. Clarithromycin reduces the severity of bronchial hyperresponsiveness in patients with asthma // Eur Respir J.-2004.-Vol.24.-P.714-717.

78. Kramer M., Ostertag P., Pfrogner E. et al. Nasal interleukin-5, Ig E, ECP, and soluble intracellular adhesion molecule-1» in chronic sinusitis, allergic rhinitis and nasal polyposis // Laryngoscope.-2000.-Vol.l 10(6).-P.1056-62.

79. Kudoh S., Kimura Hi, Uetake T. et al. Clinical effect of low-dose, long term macrolide antibiotic chemotherapy on diffuse panbronchiolitis // Jpn J Thorac Dis.-1984.-Vol.22.-P.254-254.

80. Kudoh S., Asuma A., Yamamoto M. et al. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low-dose erythromycin // Am J Respir Crit Care Med.-1998.-Vol.l57.-P.1829-1832.

81. Labro M.T. Cellular ffects of macrolides on leukocyte function // Current pharmaceutical design.-2004.-Vol 10.-P.3067-3080.

82. Larsen P., Tos M. Origination and frequency of nasal polyps based on 150 consecutive autopsies // 3-rd International consensus conference on nasal polyposis. Abstracts book.-2004.-P.2.

83. Lin H., Wang C., Liu C., Yu C., Kuo H. Erythromycin inhibits beta2-integrins (CDllb/CD18) expression, interleukin-8 release and intracellular oxidative metabolism in neutrophils // Respir Med.-2009.-Vol.94.-P.654-660.

84. Lino Y., Sugita K., Toriyama M. et al. Erythromycin therapy for otitis media with effusion in sinobronchial syndrome // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.-1993.-Vol. 119.-P.648-651.

85. Lino Y, Sasaki Y, Miyazawa T, Kodera K. Nasopharyngeal flora and drug susceptibility in children with macrolide therapy // Laryngoscope.-2003.-0ct.-Vol.113 (10), P. 1780-5.

86. Lopatin A.S., Akulich I.I., Kochetkov P.A. Systemic antifungal therapy for nasal polyposis // Russian Rhinology.-2006.-№2.-41.

87. Lund V .J. Office evaluation of nasal obstruction // Otolaryngol Clin North Am.-1992.-Vol.25, N 4.-P.803-816.

88. Lund V.J., Mackay I.S. Outcome assessment of endoscopic sinus surgery // J R Soc Med.-1994.-Vol. 87.-P.70-72.

89. Lund V.J., Flood J., Sykes A.P., Rhichards D.H. Effect of fluticasone in severe polyposis // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.-1998.-Vol.l24.-P.513-518.