«Исследование биологической активности ионных жидкостей с целью дизайна биологически активных ионных конъюгатов и построения биопрофилей химических реакций» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Егорова Ксения Сергеевна

• Егорова Ксения Сергеевна
• доктор наук
• 2022

Оглавление диссертации доктор наук Егорова Ксения Сергеевна

2. Литературный обзор

2.1 Ионные жидкости: свойства и области применения

2.1.1 Структурное разнообразие ионных жидкостей

2.1.2 Микро- и наноструктурирование в средах ионных жидкостей

2.2 Биологическая активность ионных жидкостей

2.2.1 Показатели биологической активности ионных жидкостей

2.2.2 Присутствие воды как важный фактор биологической активности ионных жидкостей

2.2.3 Биологическая активность ионных жидкостей зависит от организма

2.2.4 Цитотоксичность ионных жидкостей

2.2.5 Антимикробная активность ионных жидкостей

2.2.6 Воздействие ионных жидкостей на окружающую среду

2.3 Ионные жидкости в качестве компонентов лекарственных препаратов

2.3.1 Недостатки традиционных лекарственных препаратов: низкая растворимость, низкая биодоступность, полиморфизм

2.3.2 Потенциал ионных жидкостей для разработки лекарственных препаратов

2.3.3 Ионные жидкости в качестве вспомогательных компонентов систем доставки лекарств45

2.3.4 Активные фармацевтические ингредиенты в форме ионных жидкостей (АФИ-ИЖ)

2.3.4.1 Физико-химические характеристики АФИ-ИЖ

2.3.4.2 Биомедицинские характеристики АФИ-ИЖ

2.3.4.3 АФИ-ИЖ с двойной активностью

2.4 Биологическая активность как неотъемлемое свойство химических веществ

2.4.1 Показатели токсичности химических веществ

2.4.2 Любая функциональная группа может влиять на биологическую активность

2.4.3 Классификации токсичности веществ

3. Экспериментальная часть

3.1 Реактивы и материалы

3.1.1 Коммерческие ионные жидкости

3.1.2 Ионные жидкости, содержащие 5-гидроксиметилфурфурол

3.1.3 Ионные жидкости, содержащие коричную или уксусную кислоту

3.1.4 Соли металлов

3.1.5 Клеточные линии

3.2 Синтетические методики

3.2.1 Синтез КЪ(асас)3

3.2.2 Синтез салицилатов 1-алкил-3-метилимидазолия

3.2.3 Синтез хлорида 1-(2-(2-гидроксибензоил)окси)этил-3-метилимидазолия и хлорида 1-(3-((2-гидроксибензоил)окси)пропил-3-метилимидазолия

3.2.4 Синтез тетрафторбората 1-(2-(2-гидроксибензоил)окси)этил-3-метилимидазолия

3.2.5 Синтез салицилата 1-(2-(2-гидроксибензоил)окси)этил-3-метилимидазолия

3.2.6 Синтез бромида 3-(10-карбоксидецил)-1-метилимидазолия (1Ь-Бг)

3.2.7 Синтез тетрафторбората 3-(10-карбоксидецил)-1-метилимидазолия (1Ь-БР4)

3.2.8 Синтез гексафторфосфата 3-(10-карбоксидецил)-1-метилимидазолия (1Ь-РР6)

3.2.9 Синтез ионного конъюгата митоксантрона (МХ-1Ь-БР4)

3.2.10 Синтез ионных жидкостей с аминокислотным анионом

3.2.11 Синтез тетрафторбората 1-(2-(глицилокси)этил)-3-метилимидазолия

3.2.12 Синтез тетрафторбората О-метилглицината, тетрафторбората О-метилаланината и тетрафторбората О-метилвалината

3.3 Исследование цитотоксичности

3.3.1 Метод МТ8

3.3.2 Метод Рге81юБ1ие

3.4 Исследование повреждения митохондрий

3.5 Исследование выхода цитохрома с из митохондрий в цитоплазму

3.6 Исследование клеточной гибели (некроз, апоптоз)

3.7 Окрашивание клеток красителем Хёхст

3.8 Исследование фитотоксичности

3.9 Исследование антибактериальной активности

3.10 Сканирующая электронная микроскопия (СЭМ)

3.10.1 Исследование ионных жидкостей

3.10.2 Исследование срезов корня гороха посевного

3.11 Аналитические методы

3.11.1 Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР)

3.11.2 Исследование взаимодействий в смесях ионных жидкостей методом ЯМР

3.11.3 Определение электрофоретической подвижности катионов ионных жидкостей

3.11.4 Масс-спектрометрия высокого разрешения

3.11.5 Элементный анализ методом атомарной эмиссионной спектроскопии с индуктивно связанной плазмой (ИСП-АЭС)

3.11.6 Элементный анализ методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой (ИСП-МС)

3.11.7 Определение предела обнаружения митоксантрона и ионного конъюгата митоксантрона методом МС-ИЭР

3.11.8 Детекция митоксантрона и ионного конъюгата митоксантрона в отдельных клетках методом МС-ИЭР

3.11.9 Определение температуры плавления

3.11.10 Измерение рН

3.11.11 Определение растворимости в воде

4. Результаты и обсуждение

4.1 Анализ подходов к получению ионных жидкостей с заданной биологической активностью

4.1.1 Дизайн и синтез ионных жидкостей на основе веществ природного происхождения

4.1.1.1 Ионные жидкости, содержащие аминокислоты

4.1.1.2 Ионные жидкости, содержащие 5-гидроксиметилфурфурол

4.1.1.3 Ионные жидкости, содержащие коричную кислоту

4.1.2 Дизайн и синтез ионных жидкостей, содержащих активные фармацевтические ингредиенты (АФИ-ИЖ)

4.1.2.1 Ионные жидкости, содержащие салициловую кислоту

4.1.2.2 Ионный конъюгат митоксантрона

4.2 Взаимосвязь между иерархической структурой вещества в растворе и биологической активностью

4.2.1 Исследование возможной взаимосвязи между микроструктурированием в средах ионных жидкостей и их биологической активностью

4.2.2 Синергические/антагонистические цитотоксические эффекты в смесях ионных жидкостей с лекарственными препаратами

4.3 Исследование цитотоксичности ионных жидкостей

4.3.1 Изучение цитотоксичности ионных жидкостей с классическими органическими катионами

4.3.2 Влияние различных структурных элементов ионных жидкостей на цитотоксичность

4.3.3 Исследование механизмов цитотоксичности ионных жидкостей

4.4 Профили токсичности химических реакций

4.4.1 Концепция профилей токсичности реакций

4.4.2 Профили токсичности распространенных каталитических реакций

4.4.3 Практическое применение биопрофилей на примере синтеза 1,1'-бифенила

4.4.4 Вклад растворителя в «общую цитотоксичность» каталитических реакций

4.4.5 Вклад катализатора в «общую цитотоксичность» каталитических реакций

4.5 Исследование фитотоксичности и цитотоксичности востребованных в катализе переходных металлов

5. Выводы

6. Список литературы

7. Список сокращений

8. Основные публикации по теме работы

9. Благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Исследование биологической активности ионных жидкостей с целью дизайна биологически активных ионных конъюгатов и построения биопрофилей химических реакций»»

1. Введение

В последние десятилетия концепции «зеленой химии» и «устойчивого развития» позволили значительно улучшить существующие промышленные химические системы и оказали большое влияние на разработку новых процессов. Такие метрики оценки, как Е-фактор и атом-экономичность, дают представление о возможном воздействии химического процесса на окружающую среду с точки зрения количеств и соотношения участвующих и образующихся в ходе реакции веществ и играют важную роль в оптимизации химических производств. Однако большинство существующих метрик не учитывают токсичности этих веществ для живых организмов, и достоверная оценка влияния компонентов химических реакций на различные биологические объекты представляет собой намного более сложную задачу, в ходе решения которой необходимо не только учесть ряд физико-химических факторов, но и рассмотреть множество биологических систем, от клеток и органелл до целых популяций в их естественной среде обитания.

Несмотря на то, что в современной химии прослеживается стремление к сокращению использования высокотоксичных веществ, проблема широкомасштабного исследования различных химических соединений с точки зрения их токсичности до сих пор не решена. В частности, общепринятые показатели токсичности (полулетальные дозы, концентрации полумаксимального ингибирования и др.) зачастую приводятся без указания экспериментальных условий, при которых они получены, что не позволяет сравнивать их между собой. Структура и агрегатное состояние химического вещества, а также природа биологического объекта и способ контакта с ним играют решающую роль в развитии токсической реакции, а потому такого понятия, как «общая токсичность» вещества, не существует. Ситуация осложняется тем, что темпы синтеза новых соединений значительно превышают темпы исследования их биологической активности. Кроме того, все чаще соединения считают нетоксичными на основании их физико-химических свойств (например, ионные жидкости на основании нелетучести), биологической значимости (например, некоторые переходные металлы, присутствующие в организме человека и животных) или происхождения (например, вещества, полученные из растительной

биомассы). Однако, как показывают результаты направленных исследований, в целом ряде случаев такие предположения не выдерживают экспериментальной проверки.

Таким образом, изучение биологической активности (токсичности) востребованных в современной химии веществ, а также разработка новых подходов к оценке опасности химических процессов для окружающей среды являются чрезвычайно актуальными. На основании вышеисложенного были сформулированы цели настоящей работы.

Целью работы являлось масштабное исследование биологической активности ионных жидкостей, установление влияния типа связывания и эффекта заместителя, а также эффекта микроструктурирования среды на их биологическую активность. Полученные данные легли в основу нового подхода к оценке воздействия химических процессов на окружающую среду с точки зрения биологической активности их компонентов; этот подход был апробирован на востребованных химических реакциях с участием металлосодержащих каталитических систем и ионных жидкостей. Для достижения целей были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать подходы к дизайну ионных жидкостей (ИЖ) с заданной биологической активностью на примере широко применяемых на практике ИЖ, а также новых ионных конъюгатов, содержащих лекарственные препараты (салициловая кислота, митоксантрон) и вещества природного происхождения (аминокислоты, 5-гидроксиметилфурфурол, коричная кислота).

2. Изучить микроструктурирование в средах и смесях ИЖ с целью оценки его возможного влияния на биологическую активность. На основании полученных данных проанализировать концептуальную связь между иерархической структурой вещества в растворе и биологической активностью. Изучить возможности применения ИЖ для направленного влияния на биологическую активность других веществ (на примере лекарственных препаратов).

3. Изучить механизмы цитотоксичности ИЖ с целью выявления возможных взаимосвязей между химической структурой и биологической активностью.

4. Изучить биологическую активность (в частности, цитотоксичность) химических соединений различных классов (вещества, использующиеся в качестве исходных материалов, растворителей, реагентов и катализаторов, а также образующиеся в ходе востребованных химических реакций).

5. Разработать алгоритмы построения профилей токсичности (токс-профилей, биопрофилей) химических реакций; на основании полученных данных построить биопрофили для востребованных реакций (реакция Сузуки, окислительное кросс-сочетание, реакция Фриделя-Крафтса, реакция Хека) и дать их оценку с точки зрения потенциальной опасности для живых организмов.

Научная новизна настоящей работы заключается в том, что впервые проведено масштабное исследование биологической активности (цитотоксичности) ионных жидкостей (ИЖ) на культурах клеток различного происхождения; полученные данные использованы для выявления взаимосвязей между химической структурой и биологической активностью ИЖ. Проанализированы способы направленного влияния на биологическую активность ИЖ, изучены механизмы вызываемых данными соединениями цитотоксических эффектов. Впервые рассмотрена концептуальная связь между биологической активностью и иерархической структурой вещества в растворе. Предложен новый подход к оценке опасности химических процессов для окружающей среды, разработан алгоритм построения профилей токсичности (токс-профилей, биопрофилей) реакций, которые позволяют учесть вклад в «общую токсичность» всех веществ, принимающих участие в некой химической реакции. Эта концепция апробирована на примере востребованных в современной химии реакций с металлосодержащими каталитическими системами и различными растворителями, в том числе ионными жидкостями.

Полученные в ходе работы результаты имеют неоспоримую практическую значимость. Так, данные по цитотоксичности широко применяемых в современной химической практике ионных жидкостей будут востребованы при оптимизации и разработке процессов с участием данных соединений. Результаты исследования ионных жидкостей, несущих природные соединения и лекарства, могут найти применение при разработке безопасных реакционных сред и лекарственных препаратов нового поколения, а результаты изучения взаимосвязи между микроструктурированием в средах ИЖ и биологической активностью - при разработке многокомпонентных лекарственных препаратов. Предложенная новая методика на основе токс-профилей и биопрофилей химических реакций позволит проводить быструю оценку потенциальной опасности химических процессов для окружающей среды и человека.

Личный вклад автора. Автор непосредственно участвовал в определении направлений исследований, выборе и разработке методов и подходов к достижению поставленных задач, постановке экспериментов, статистической обработке, интерпретации и обобщении результатов, сборе литературных данных и написании статей. Значительная часть работы выполнена автором единолично. Все выводы основаны на данных, полученных автором лично или при непосредственном его участии.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликована 1 монография и 19 статей в научных журналах, рекомендованных ВАК, из них 15 - в журналах первого квартиля (Q1 Web of Science) в химии и биологии. Результаты работы были использованы в других исследованиях, в том числе опубликованных в еще 9 статьях (в соавторстве с автором диссертации), не вошедших в данную диссертацию. Также результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладов на 7 международных и 7 российских конференциях (ChemTrends-2018, Frontiers in Chemistry 2018, ChemSci-2019, The 8th International Congress on Ionic Liquids (COIL-8), 4th International Conference on Ionic Liquids in Separation and Purification Technology (ILSEPT), 13th European Biophysics Conference (13th EBSA Congress и др.).

Основные положения, выносимые на защиту:

- проанализированы подходы к применению ионных жидкостей для получения ионных конъюгатов с заданной биологической активностью (концепция «активный фармацевтический ингредиент - ионная жидкость»);

- изучены взаимосвязи между химической структурой и биологической активностью (цитотоксичностью) ионных жидкостей;

- изучено влияние физико-химических явлений (микроструктурирования) в средах ионных жидкостей на биологическую активность;

- проанализированы возможности применения ионных жидкостей для направленного влияния на биологическую активность других веществ;

- изучена биологическая активность (цитотоксичность) ионных жидкостей с катионами и анионами разной природы на клеточных линиях различного происхождения;

- изучены механизмы цитотоксичности ионных жидкостей с различной химической структурой;

- изучена биологическая активность (цитотоксичность) востребованных в катализе переходных металлов, а также веществ, использующихся в качестве исходных материалов, растворителей, реагентов и катализаторов и образующихся в ходе распространенных химических реакций (реакция Сузуки, окислительное кросс-сочетание, реакция Фриделя-Крафтса, реакция Хека);

- разработан новый подход к быстрой предварительной оценке опасности химических реакций для окружающей среды и человека (профили токсичности реакций и биопрофили реакций);

- разработанный подход апробирован на примере вышеперечисленных реакций с металлосодержащими каталитическими системами и различными системами растворителей, в том числе ионными жидкостями.

2. Литературный обзор

2.1 Ионные жидкости: свойства и области применения 2.1.1 Структурное разнообразие ионных жидкостей

Публикация Уилкса и Заворотко, описывавшая первые устойчивые к воздействию температуры и влаги ионные соли, которые представляли собой жидкости при комнатной температуре [1], привела к бурному всплеску исследований в различных областях химии. Теперь ионные жидкости (ИЖ) находят применение в химическом синтезе и катализе [224], электрохимии [25-32], конверсии биомассы [33-41], производстве и переработке топлив [42, 43], разработке жидких кристаллов [44], биотехнологии [20, 21, 24, 45-50] и многих других областях [35, 51-64]. Опубликованные к настоящему моменту исследования затрагивают самые разные аспекты ИЖ, такие как структура и физико-химические свойства [40, 57, 59, 65-69], микро- и наноструктурирование в средах [53, 70, 71] и практическое применение [7-9, 13, 14, 16, 40, 51, 57, 58, 67, 72-76]. Продолжают активно изучаться новые возможности применения ИЖ в разделении и очистке веществ [35, 60, 77-81], экстракции [42, 82-86], электрохимии [43, 61, 87], аналитике [67, 88-91] и биокатализе [10, 39, 57, 73, 92-98].

ИЖ представляют собой органические соли, расплавы которых полностью состоят из ионов. [20, 53, 70]. Популярность и широта областей применения ИЖ объясняются их чрезвычайной структурной «гибкостью». Число возможных комбинаций катионов и анионов в составе ИЖ приближается к 1018, а значит, теоретически можно получить ИЖ, обладающую почти любыми нужными исследователю свойствами [99]. Примеры катионов и анионов, наиболее часто встречающихся в ИЖ, приведены на Рис. 1.

Имидазолий Пиридиний Пиперидиний Пирролидиний

Рис. 1. Примеры катионов и анионов в составе наиболее популярных ионных жидкостей. Воспроизведено с изменениями из [100].

В настоящий момент выделяют три поколения ИЖ на основании их химического строения и свойств (Рис. 2). ИЖ первого поколения были чувствительны к воздействию воды и воздуха и в основном состояли из диалкилимидазолиевого или алкилпиридиниевого катиона в сочетании с металл-галогенидным анионом. Эти ИЖ привлекали исследователей преимущественно своими физическими свойствами. ИЖ

второго поколения устойчивы к воздействию воды и воздуха. В данном случае самыми распространенными катионами являются диалкилимидазолий, алкилпиридиний, аммоний, фосфоний и др., а самыми распространенными анионами - галогениды, тетрафторборат, гексафторфосфат, бис(трифторметилсульфонил)имид и др. (см. также Рис. 1). Эти ИЖ примечательны своими физическими и химическими свойствами, а потому находят применение в различных областях физики и химии. ИЖ третьего поколения состоят либо из природных ионов с низкой токсичностью, обладающих высокой способностью к биодеградации (холин, аминокислоты и др.), либо из ионов с высокой биологической активностью. Такие ИЖ используются не только в различных химических областях, но и в биологии, экологии и медицине [20, 101-105].

Поколение 1 ->- Поколение 2 -Поколение 3

Физические свойства Физические свойства Физические свойства

По мере выявления все новых уникальных свойств ИЖ начали появляться специализированные ИЖ, предназначенные для решения конкретных задач (task-specific ionic liquids). Такие ИЖ несут в составе катиона или аниона функциональные группы, которые придают им улучшенные свойства для решения той или иной научной задачи в сравнении с традиционными растворителями и реагентами [55, 101, 106-108]. В качестве примера можно привести металл-содержащие ИЖ, которые находят применение в катализе, хиральные ИЖ, которые используют для разделения энантиомеров, магнитные

- Заданное физическое и химическое поведение

- Заданная биологическая активность

- Низкая токсичность, высокая способность к биоразложению

- Выдающееся физическое и химическое поведение

- Высокая токсичность, низкая способность к биоразложению

Рис. 2. Эволюция ионных жидкостей. Воспроизведено с изменениями из [100].

ИЖ и др. [55, 108].

2.1.2 Микро- и наноструктурирование в средах ионных жидкостей

Согласно результатам аналитических исследований ИЖ с применением методов спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) [55, 103, 109-113], масс-спектрометрии [114-117], теоретического моделирования [41, 52, 53, 118-121] и др. [102, 122-124], одна из уникальных особенностей сред ИЖ заключается в их способности к микро- и наноструктурированию. Ионы ИЖ в жидкой фазе собираются в устойчивые амфифильные микро- и наноструктуры (Рис. 3). Считается, что именно эта способность придает им необычные свойства растворителей [70].

Рис. 3. (а) Репрезентативные ионные пары и водородные связи в [С2М1т][С1], [С2М1т][БР4] и [С2М1ш][ОЛс] (межатомные растояния показаны в А). (б) Структура [СпМ1ш][РР6] (п = 2-12). Каждый куб содержит 70 ионных пар; полярные домены показаны красным (анион, имидазолиевое кольцо катиона), неполярные домены - зеленым (боковые алкильные цепи в катионе). Воспроизведено с изменениями из [70], [125] и [126].

Поскольку экспериментальные исследования микро- и наноструктур в средах ИЖ сталкиваются со значительными трудностями, большинство накопленных к настоящему моменту данных получено теоретическими методами, в частности, при помощи классического молекулярного моделирования и молекулярно-динамического моделирования с использованием теории функционала плотности (density functional theory, DFT) [70, 120].

Показано, что в микроструктурировании ИЖ значительную роль играют как ионные взаимодействия, так и водородные связи [70, 71, 127, 128]. Некоторые исследователи полагают, что именно сеть водородных связей, стабилизирующих ионные кластеры, является причиной различий между ИЖ и простыми системами, состоящими из отдельных ионов [71]. Одним из существенных отличий ИЖ от «классических» неорганических солей является размер и форма ионов. В то время как ионы неорганических солей можно считать сферическими, массивные ионы ИЖ имеют более сложную форму, которая оказывает влияние на локальную структуру [129], в частности, на объем катиона [130]. В массивных органических ионах ИЖ заряд распределен по большей площади и, соответственно, делокализован в пространстве. Следовательно, плотность заряда у ионов ИЖ ниже, чем у маленьких ионов неорганических солей. Это приводит к снижению силы электростатического отталкивания между одинаково заряженными органическими ионами и позволяет им сближаться и вступать в нековалентные взаимодействия, приводящие к структурированию среды. Таким образом, ионы ИЖ способы формировать более разнообразные и сложные контакты, чем неорганические соли с высокой температурой плавления [127].

Важной особенностью микроструктурирования в средах ИЖ является существование стабильных структур-«клеток», возникающих за счет межионных взаимодействий в жидкой фазе. Подобные структуры приводят к так называемому «эффекту клетки», который подтвержден теоретическим моделированием [129] и экспериментальными данными [131]. «Эффект клетки» проявляется в способности среды удерживать молекулы растворенного вещества в ограниченной полости на протяжении относительно длительного времени. В некоторых случаях этого времени достаточно для ускорения химической реакции [132]. «Эффект клетки» может быть каталитическим за счет

повышения вероятности столкновения молекул и «улучшения» энтропийного фактора химической реакции.

Первые прямые экспериментальные наблюдения микроструктурирования в средах ИЖ были проведены относительно недавно [133]. Методом электронной микроскопии в смесях ИЖ - вода были обнаружены самоорганизующиеся динамические водные компартменты (Рис. 4). Было показано, что присутствие наноструктур в растворе приводило к более высоким выходам и селективности реакции конверсии биомассы [133]. Методом малоуглового нейтронного рассеяния (small-angle neutron scattering, SANS) также было подтверждено наличие нанокластеров воды в тетрафторборате 1-бутил-3-метилимидазолия ([C4MIm][BF4]), при соотношении вода : ИЖ > 2 : 1, причем размер нанокластеров увеличивался с повышением содержания воды [134].

Рис. 4. Самоорганизация и динамика водных структур в [С4М1ш][ББ4] под воздействием электронного пучка: (а) движение капель, (б) формирование полостей в каплях, (в) перемещение и разделение сеток и (г) разрыв канала. Масштабная линейка соответствует 10 мкм (а, в), 20 мкм для 1=0 с (б), 15 мкм для 1=2-6 с (б) и 5 мкм (г). Воспроизведено с изменениями из [133].

2.2 Биологическая активность ионных жидкостей

Изначально предполагалось, что ИЖ второго поколения (Рис. 2) станут экологически безопасной альтернативой токсичным органическим реагентам и растворителям. Поскольку ИЖ нелетучи и негорючи, их априори считали нетоксичными веществами. Однако по мере накопления данных по биологической активности ИЖ становилось все более очевидно, что многие ИЖ проявляют высокую токсичность, которая сравнима, а иногда и превышает токсичность стандартных органических растворителей. Более того, хорошая растворимость в воде способствует быстрому распространению ИЖ в различных экологических системах. По этой причине в последнее десятилетие значительное внимание привлекает оценка влияния ИЖ на окружающую среду [135-138]. Высокая биологическая активность ИЖ является препятствием на пути их широкого применения в качестве реакционных сред в химических процессах. С другой стороны, эта особенность ИЖ интересна разработчикам лекарственных препаратов [104, 139].

В первой части данного раздела Литературного обзора изложены современные представления о различных видах биологической активности ИЖ и их опасности для окружающей среды. Также затронуты антимикробные свойства и цитотоксичность данных веществ. Вторая часть посвящена вопросам потенциального применения ИЖ в разработке лекарственных препаратов, в том числе в качестве компонентов средств доставки и собственно лекарственных препаратов (концепция АФИ-ИЖ, активный фармацевтический ингредиент - ионная жидкость).

2.2.1 Показатели биологической активности ионных жидкостей

Среди наиболее изученных показателей активности ИЖ следует отметить:

ЕС50 - полумаксимальная эффективная концентрация, или концентрация вещества, приводящая к 50% снижению некой активности биологического объекта, например, размножения, по сравнению с контролем (частные случаи - 1С50, полумаксимальная ингибирующая концентрация, и СС50, полумаксимальная цитотоксическая концентрация);

ЬС50 - полулетальная концентрация, или концентрация вещества, приводящая к гибели половины особей популяции за определенное время контакта;

LD50 - полулетальная доза, или доза вещества, приводящая к гибели половины особей популяции при однократном попадании в организм;

MIC - минимальная ингибирующая концентрация, или самая низкая концентрация вещества, подавляющая видимый рост микроорганизма за определенное время контакта.

В настоящий момент не существует общепринятой шкалы классификации ИЖ по токсичности. Некоторые исследователи сравнивают токсичность ИЖ с токсичностью популярных органических растворителей. Например, изучая токсическое воздействие ИЖ на пресноводные организмы, Претти и коллеги использовали шкалу острой токсичности, предложенную Пассино и Смитом [140]. Согласно этой шкале, вещества относят к следующим категориям: относительно безвредные (не проявляют острой токсичности в концентрациях выше 1000 мг-л-1), практически безвредные (проявляют острую токсичность при концентрациях 100-1000 мг-л-1), слабо токсичные (проявляют острую токсичность при концентрациях 10-100 мг-л-1), умеренно токсичные (проявляют острую токсичность при концентрациях 1-10 мг-л-1), высоко токсичные (проявляют острую токсичность при концентрациях 0,1-1 мг-л-1), чрезвычайно токсичные (проявляют острую токсичность при концентрациях 0,01-0,1 мг-л-1) и крайне токсичные (проявляют острую токсичность при концентрациях менее 0,01 мг-л-1) [141]. Также существует шкала, предложенная Дрейзом и коллегами для исследования токсичности химических веществ при контакте с кожей и слизистыми оболочками [142]. Эту шкалу применяли при изучении острых токсических эффектов ИЖ на млекопитающих [143].

2.2.2 Присутствие воды как важный фактор биологической активности ионных жидкостей

К настоящему моменту достоверно установлено, что ИЖ способны воздействовать на живые объекты на различных уровнях, от отдельных биологических молекул до высших многоклеточных организмов (Рис. 5) [144-146].

Рис. 5. Ионные жидкости проявляют активность по отношению ко всем уровням жизни. Воспроизведено с изменениями из [135].

В первую очередь следует обратить внимание на высокую биодоступность ИЖ. Хотя ИЖ могут воздействовать на разные биологические объекты разными путями, вода является основополагающим компонентом всех живых систем. Следовательно, растворимость и взаимодействие с водой являются важными факторами, определяющими биологическую активность ИЖ. Согласно результатам исследования ИЖ с различными катионами, несущими бутильную или изобутильную боковую цепь в катионе и бис(трифуторметилсульфонил)имидный анион, растворимость ИЖ в воде убывает в следующем порядке: имидазолиевые ИЖ > пирролидиниевые ИЖ > пиридиниевые ИЖ > пиперидиниевые ИЖ; авторы высказали предположение, что растворимость зависела от способности ИЖ к водной кавитации, на которую оказывали влияние размер катиона и, в некоторой степени, его ароматичность [147]. Теоретическое исследование имидазолиевых ИЖ с маленькими неорганическими анионами показало, что катион и анион (хлорид,

бромид, тетрафторборат) формировали сильные взаимодействия с молекулами воды, в то время как в случае гидрофобного гексафторфосфата подобных взаимодействий не наблюдалось [148]. Ионные пары также взаимодействовали с водой, но значительно слабее. В случае системы ацетат 1-этил-3-метилимидазолия ([С2М1ш][ОЛе]) - вода взаимодействия в основном представляли собой водородные связи между анионом и молекулами воды [149]. Для водных растворов ацетата 1-бутил-3-метилимидазолия ([С4М1ш][ОЛс]) наблюдалось ослабление взаимодействий между катионом и анионом по причине формирования контактов между анионом и водой [150].

Было показано, что биологическая активность ИЖ зависит от их гидратации, и определено пороговое число гидратации [151]. Было высказано предположение, что около семи молекул воды на ионную пару является переходным соотношением, при котором биологические свойства смесей ИЖ - вода резко меняются, вне зависимости от природы ионов. Первые шесть молекул воды предположительно формируют устойчивые взаимодействия с ионной парой. Интересно отметить, что если соотношение молекул воды к молекулам ИЖ не превышало один к трем, в растворе сохранялась полярная ионная сеть [147]. При последующем разведении молекулы воды окружали сеть ИЖ, приводя к ее растяжению и, в конечном итоге, разрыву [152].

Такая зависимость биологической активности ИЖ от присутствия воды подтверждается результатами компьютерного моделирования взаимодействий водных растворов ИЖ с фосфолипидными бислоями. Так, маленькие гидрофильные анионы (например, хлорид) остаются в растворе, в то время как более массивные гидрофобные анионы (гексафторфосфат) формируют пленку на границе фаз липид - вода. В случае гидрофобного бис(трифторметилсульфонил)имида анион вслед за имидазолиевым катионом проникал в липидный бислой и располагался в промежуточной области между углеводородными «хвостами» и полярными «головами» фосфолипида [153]. Присутствие хлоридного аниона снижало способность катиона проникать в липидный бислой, в сравнении с лактатным анионом [154].

* .) »? . ¿.У';.

" г"; ■ч- Ч:

o

-J ,V . X ' ' ei.iV — *tP\-- S ">f

À - " ': 'Ч?

- ' -

Ф ¿8 i

::>. " •• V

* #

m

. m

Рис. б. Взаимодействие [C4MIm][Cl] (а), [C4MIm][PF6] (б) и [C4MIm][NTf2] (в) с фосфолипидным бислоем. Воспроизведено с изменениями из [153].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Егорова Ксения Сергеевна, 2022 год

6. Список литературы

1. Wilkes J. S., Zaworotko M. J. Air and water stable 1-ethyl-3-methylimidazolium based ionic liquids // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1992. - V. - P. 965-967.

2. Welton T. Room-temperature ionic liquids. Solvents for synthesis and catalysis // Chem. Rev. - 1999. - V. 99. - P. 2071-2084.

3. Wasserscheid P., Keim W. Ionic liquids—new "solutions" for transition metal catalysis // Angew. Chem. Int. Ed. - 2000. - V. 39. - P. 3772-3789.

4. Huddleston J. G., Visser A. E., Reichert W. M., Willauer H. D., Broker G. A., Rogers R. D. Characterization and comparison of hydrophilic and hydrophobic room temperature ionic liquids incorporating the imidazolium cation // Green Chem. - 2001. - V. 3. - P. 156-164.

5. Sheldon R. Catalytic reactions in ionic liquids // Chem. Commun. - 2001. - V. - P. 2399-2407.

6. Dupont J., de Souza R. F., Suarez P. A. Z. Ionic liquid (molten salt) phase organometallic catalysis // Chem. Rev. - 2002. - V. 102. - P. 3667-3692.

7. Zhao D., Wu M., Kou Y., Min E. Ionic liquids: applications in catalysis // Catal. Today -2002. - V. 74. - P. 157-189.

8. Welton T. Ionic liquids in catalysis // Coord. Chem. Rev. - 2004. - V. 248. - P. 24592477.

9. Parvulescu V. I., Hardacre C. Catalysis in ionic liquids // Chem. Rev. - 2007. - V. 107. -P.2615-2665.

10. van Rantwijk F., Sheldon R. A. Biocatalysis in ionic liquids // Chem. Rev. - 2007. - V. 107. - P. 2757-2785.

11. Plechkova N. V., Seddon K. R. Applications of ionic liquids in the chemical industry // Chem. Soc. Rev. - 2008. - V. 37. - P. 123-150.

12. Weingartner H. Understanding ionic liquids at the molecular level: facts, problems, and controversies // Angew. Chem. Int. Ed. - 2008. - V. 47. - P. 654-670.

13. Olivier-Bourbigou H., Magna L., Morvan D. Ionic liquids and catalysis: recent progress from knowledge to applications // Appl. Catal. A - 2010. - V. 373. - P. 1-56.

14. Hallett J. P., Welton T. Room-temperature ionic liquids: solvents for synthesis and catalysis. 2 // Chem. Rev. - 2011. - V. 111. - P. 3508-3576.

15. Zhang Q., Zhang S., Deng Y. Recent advances in ionic liquid catalysis // Green Chem. -2011. - V. 13. - P. 2619-2637.

16. Domínguez de María P. "Nonsolvent" applications of ionic liquids in biotransformations and organocatalysis // Angew. Chem., Int. Ed. - 2008. - V. 47. - P. 6960-6968.

17. Haumann M., Riisager A. Hydroformylation in room temperature ionic liquids (RTILs): catalyst and process developments // Chem. Rev. - 2008. - V. 108. - P. 1474-1497.

18. Ni B., Headley A. D. Ionic-liquid-supported (ILS) catalysts for asymmetric organic synthesis // Chem. - Eur. J. - 2010. - V. 16. - P. 4426-4436.

19. Sawant A. D., Raut D. G., Darvatkar N. B., Salunkhe M. M. Recent developments of task-specific ionic liquids in organic synthesis // Green Chem. Lett. Rev. - 2011. - V. 4. - P. 41-54.

20. Dominguez de Maria P. Ionic liquids in biotransformations and organocatalysis: Solvents and beyond - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2012.

248

21. Hardacre C., Parvulescu V. Catalysis in ionic liquids: from catalyst synthesis to application - Cambridge: The Royal Society of Chemistry, 2014.

22. Dupont J., Kollar L. Ionic Liquids (ILs) in Organometallic Catalysis - Berlin -Heidelberg: Springer-Verlag 2015.

23. Dupont J., Itoh T., Lozano P., Malhotra S. V. Environmentally Friendly Syntheses Using Ionic Liquids - Boca Raton - London - New Tork: CRC Press, 2015.

24. Mohammad A., Inamuddin Green Solvents II: Properties and Applications of Ionic Liquids - Berlin - Heidelberg: Springer-Verlag 2012.

25. Zein El Abedin S., Endres F. Electrodeposition of metals and semiconductors in air- and water-stable ionic liquids // ChemPhysChem - 2006. - V. 7. - P. 58-61.

26. MacFarlane D. R., Forsyth M., Howlett P. C., Pringle J. M., Sun J., Annat G., Neil W., Izgorodina E. I. Ionic liquids in electrochemical devices and processes: managing interfacial electrochemistry // Acc. Chem. Res. - 2007. - V. 40. - P. 1165-1173.

27. Fedorov M. V., Kornyshev A. A. Towards understanding the structure and capacitance of electrical double layer in ionic liquids // Electrochim. Acta - 2008. - V. 53. - P. 68356840.

28. Hapiot P., Lagrost C. Electrochemical reactivity in room-temperature ionic liquids // Chem. Rev. - 2008. - V. 108. - P. 2238-2264.

29. Armand M., Endres F., MacFarlane D. R., Ohno H., Scrosati B. Ionic-liquid materials for the electrochemical challenges of the future // Nat. Mater. - 2009. - V. 8. - P. 621-629.

30. Fedorov M. V., Kornyshev A. A. Ionic liquids at electrified interfaces // Chem. Rev. -2014. - V. 114. - P. 2978-3036.

31. Torriero A. A. J. Electrochemistry in Ionic Liquids. Volume 1: Fundamentals - Berlin -Heidelberg: Springer-Verlag 2015.

32. Torriero A. A. J. Electrochemistry in Ionic Liquids. Volume 2: Applications - Berlin -Heidelberg: Springer-Verlag 2015.

33. Pinkert A., Marsh K. N., Pang S., Staiger M. P. Ionic liquids and their interaction with cellulose // Chem. Rev. - 2009. - V. 109. - P. 6712-6728.

34. Zakrzewska M. E., Bogel-Lukasik E., Bogel-Lukasik R. Ionic liquid-mediated formation of 5-hydroxymethylfurfural -- a promising biomass-derived building block // Chem. Rev.

- 2011. - V. 111. - P. 397-417.

35. Patel D. D., Lee J. M. Applications of ionic liquids // Chem. Rec. - 2012. - V. 12. - P. 329-355.

36. Wang H., Gurau G., Rogers R. D. Ionic liquid processing of cellulose // Chem. Soc. Rev.

- 2012. - V. 41. - P. 1519-1537.

37. Passos H., Freire M. G., Coutinho J. A. Ionic liquid solutions as extractive solvents for value-added compounds from biomass // Green Chem. - 2014. - V. 16. - P. 4786-4815.

38. da Costa Lopes A. M., Bogel-Lukasik R. Acidic ionic liquids as sustainable approach of cellulose and lignocellulosic biomass conversion without additional catalysts // ChemSusChem - 2015. - V. 8. - P. 947-965.

39. Kuchenbuch A., Giernoth R. Ionic liquids beyond simple solvents: Glimpses at the state of the art in organic chemistry // ChemistryOpen - 2015. - V. 4. - P. 677-681.

40. Amarasekara A. S. Acidic ionic liquids // Chem. Rev. - 2016. - V. 116. - P. 6133-6183.

41. Mai N. L., Kim C. K., Park B., Park H.-J., Lee S. H., Koo Y.-M. Prediction of cellulose dissolution in ionic liquids using molecular descriptors based QSAR model // J. Mol. Liq. - 2016. - V. 215. - P. 541-548.

42. Sun X., Luo H., Dai S. Ionic liquids-based extraction: a promising strategy for the advanced nuclear fuel cycle // Chem. Rev. - 2012. - V. 112. - P. 2100-2128.

43. Zhang Q., Shreeve J. M. Energetic ionic liquids as explosives and propellant fuels: a new journey of ionic liquid chemistry // Chem. Rev. - 2014. - V. 114. - P. 10527-10574.

44. Goossens K., Lava K., Bielawski C. W., Binnemans K. Ionic liquid crystals: versatile materials // Chem. Rev. - 2016. - V. 116. - P. 4643-4807.

45. Malhotra S. V. Ionic Liquid Applications: Pharmaceuticals, Therapeutics, and Biotechnology - Washington, DC: American Chemical Society, 2010.

46. Lee S. H., Doan T. T. N., Ha S. H., Chang W.-J., Koo Y.-M. Influence of ionic liquids as additives on sol-gel immobilized lipase // J. Mol. Catal. B: Enzym. - 2007. - V. 47. - P. 129-134.

47. Attri P., Venkatesu P., Kumar A. Activity and stability of alpha-chymotrypsin in biocompatible ionic liquids: enzyme refolding by triethyl ammonium acetate // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2011. - V. 13. - P. 2788-2796.

48. Jeong S., Ha S. H., Han S.-H., Lim M.-C., Kim S. M., Kim Y.-R., Koo Y.-M., So J.-S., Jeon T.-J. Elucidation of molecular interactions between lipid membranes and ionic liquids using model cell membranes // Soft Matter - 2012. - V. 8. - P. 5501-5506.

49. Kumar A., Venkatesu P. Overview of the stability of alpha-chymotrypsin in different solvent media // Chem. Rev. - 2012. - V. 112. - P. 4283-4307.

50. Xu P., Liang S., Zong M.-H., Lou W.-Y. Ionic liquids for regulating biocatalytic process: Achievements and perspectives // Biotechnol. Adv. - 2021. - V. 51. - P. 107702.

51. Plaquevent J. C., Levillain J., Guillen F., Malhiac C., Gaumont A. C. Ionic liquids: new targets and media for alpha-amino acid and peptide chemistry // Chem. Rev. - 2008. - V. 108. - P. 5035-5060.

52. Lei Z., Chen B., Li C., Liu H. Predictive molecular thermodynamic models for liquid solvents, solid salts, polymers, and ionic liquids // Chem. Rev. - 2008. - V. 108. - P. 1419-1455.

53. Dean P. M., Pringle J. M., MacFarlane D. R. Structural analysis of low melting organic salts: Perspectives on ionic liquids // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2010. - V. 12. - P. 9144-9153.

54. Dupont J., Scholten J. D. On the structural and surface properties of transition-metal nanoparticles in ionic liquids // Chem. Soc. Rev. - 2010. - V. 39. - P. 1780-1804.

55. Giernoth R. Task-specific ionic liquids // Angew. Chem., Int. Ed. - 2010. - V. 49. - P. 2834-2839.

56. Petkovic M., Seddon K. R., Rebelo L. P., Silva Pereira C. Ionic liquids: a pathway to environmental acceptability // Chem. Soc. Rev. - 2011. - V. 40. - P. 1383-1403.

57. Tang S., Baker G. A., Zhao H. Ether- and alcohol-functionalized task-specific ionic liquids: attractive properties and applications // Chem. Soc. Rev. - 2012. - V. 41. - P. 4030-4066.

58. Chatel G., MacFarlane D. R. Ionic liquids and ultrasound in combination: Synergies and challenges // Chem. Soc. Rev. - 2014. - V. 43. - P. 8132-8149.

59. Lei Z., Dai C., Chen B. Gas solubility in ionic liquids // Chem. Rev. - 2014. - V. 114. -P.1289-1326.

60. Lei Z., Dai C., Zhu J., Chen B. Extractive distillation with ionic liquids: a review // AIChE J. - 2014. - V. 60. - P. 3312-3329.

61. Smiglak M., Pringle J. M., Lu X., Han L., Zhang S., Gao H., MacFarlane D. R., Rogers R. D. Ionic liquids for energy, materials, and medicine // Chem. Commun. - 2014. - V. 50. - P. 9228-9250.

62. Curreri A. M., Mitragotri S., Tanner E. E. L. Recent advances in ionic liquids in biomedicine // Adv. Sci - 2021. - V. 8. - P. 2004819.

63. Pei Y., Zhang Y., Ma J., Fan M., Zhang S., Wang J. Ionic liquids for advanced materials // Mater. Today Nano - 2022. - V. 17. - P. 100159.

64. DiCecco L.-A., D'Elia A., Miller C., Sask K. N., Soleymani L., Grandfield K. Electron microscopy imaging applications of room temperature ionic liquids in the biological field: a review // ChemBioChem - 2021. - V. 22. - P. 2488-2506.

65. Zhang S., Wang J., Zhao Q., Zhou Q. Structures and Interactions of Ionic Liquids -Berlin - Heidelberg: Springer-Verlag, 2014.

66. Zhang S., Lu X., Zhou Q., Li X., Zhang X., Li S. Ionic Liquids: Physicochemical Properties - Oxford: Elsevier, 2009.

67. Greaves T. L., Drummond C. J. Protic ionic liquids: properties and applications // Chem. Rev. - 2008. - V. 108. - P. 206-237.

68. Rupp A. B. A., Krossing I. Ionic liquids with weakly coordinating [MIn(ORF)4]-anions // Acc. Chem. Res. - 2015. - V. 48. - P. 2537-2546.

69. Podgorsek A., Jacquemin J., Padua A. A., Costa Gomes M. F. Mixing enthalpy for binary mixtures containing ionic liquids // Chem. Rev. - 2016. - V. 116. - P. 6075-6106.

70. Hayes R., Warr G. G., Atkin R. Structure and nanostructure in ionic liquids // Chem. Rev.

- 2015. - V. 115. - P. 6357-6426.

71. Dong K., Zhang S. J. Hydrogen bonds: A structural insight into ionic liquids // Chem. -Eur. J. - 2012. - V. 18. - P. 2748-2761.

72. Giacalone F., Gruttadauria M. Covalently supported ionic liquid phases: an advanced class of recyclable catalytic systems // ChemCatChem - 2016. - V. 8. - P. 664-684.

73. Jain N., Kumar A., Chauhan S., Chauhan S. M. S. Chemical and biochemical transformations in ionic liquids // Tetrahedron - 2005. - V. 61. - P. 1015-1060.

74. Zhao H., Malhotra S. V. Applications of ionic liquids in organic synthesis // Aldrichimica Acta - 2002. - V. 35. - P. 75-83.

75. Gu Y., Li G. Ionic liquids-based catalysis with solids: state of the art // Adv. Synth. Catal.

- 2009. - V. 351. - P. 817-847.

76. Yue C., Fang D., Liu L., Yi T.-F. Synthesis and application of task-specific ionic liquids used as catalysts and/or solvents in organic unit reactions // J. Mol. Liq. - 2011. - V. 163.

- P. 99-121.

77. De Los Rios A. P., Fernandez F. J. H. Ionic liquids in separation technology - Oxford: Elsevier, 2014.

78. Rodriguez H. Ionic Liquids for Better Separation Processes - Berlin - Heidelberg: Springer-Verlag 2016.

79. Vidal L., Riekkola M. L., Canals A. Ionic liquid-modified materials for solid-phase extraction and separation: a review // Anal. Chim. Acta - 2012. - V. 715. - P. 19-41.

80. Cowan M. G., Gin D. L., Noble R. D. Poly(ionic liquid)/ionic liquid ion-gels with high "free" ionic liquid content: Platform membrane materials for CO2/light gas separations // Acc. Chem. Res. - 2016. - V. 49. - P. 724-732.

81. Buettner C. S., Cognigni A., Schröder C., Bica-Schröder K. Surface-active ionic liquids: A review // J. Mol. Liq. - 2022. - V. 347. - P. 118160.

82. Pereira J. F. B., Lima A. S., Freire M. G., Coutinho J. A. P. Ionic liquids as adjuvants for the tailored extraction of biomolecules in aqueous biphasic systems // Green Chem. -2010. - V. 12. - P. 1661-1669.

83. Poole C. F., Poole S. K. Extraction of organic compounds with room temperature ionic liquids // J. Chromatogr. A - 2010. - V. 1217. - P. 2268-2286.

84. Ho T. D., Canestraro A. J., Anderson J. L. Ionic liquids in solid-phase microextraction: a review // Anal. Chim. Acta - 2011. - V. 695. - P. 18-43.

85. Freire M. G., Claudio A. F., Araujo J. M., Coutinho J. A., Marrucho I. M., Canongia Lopes J. N., Rebelo L. P. Aqueous biphasic systems: a boost brought about by using ionic liquids // Chem. Soc. Rev. - 2012. - V. 41. - P. 4966-4995.

86. Nunes J. C. F., Almeida M. R., Faria J. L., Silva C. G., Neves M. C., Freire M. G., Tavares A. P. M. Overview on protein extraction and purification using ionic-liquid-based processes // J. Solution Chem. - 2021. - V. 51. - P. 243-278.

87. Wishart J. F. Energy applications of ionic liquids // Energy Environ. Sci. - 2009. - V. 2. - P. 956-961.

88. Koel M. Ionic liquids in chemical analysis // Crit. Rev. Anal. Chem. - 2005. - V. 35. - P. 177-192.

89. Sun P., Armstrong D. W. Ionic liquids in analytical chemistry // Anal. Chim. Acta -2010. - V. 661. - P. 1-16.

90. Shiddiky M. J., Torriero A. A. Application of ionic liquids in electrochemical sensing systems // Biosens. Bioelectron. - 2011. - V. 26. - P. 1775-1787.

91. Koel M. Ionic Liquids in Chemical Analysis - Boca Raton - London - New York: CRC Press, 2009.

92. Moniruzzaman M., Kamiya N., Goto M. Activation and stabilization of enzymes in ionic liquids // Org. Biomol. Chem. - 2010. - V. 8. - P. 2887-2899.

93. Park S., Kazlauskas R. J. Biocatalysis in ionic liquids - advantages beyond green technology // Curr. Opin. Biotechnol. - 2003. - V. 14. - P. 432-437.

94. Pinto P. C. A. G., Saraiva M. L. M. F. S., Lima J. L. F. C. Oxidoreductase behavior in ionic liquids: a review // Anal. Sci. - 2008. - V. 24. - P. 1231-1238.

95. Quijano G., Couvert A., Amrane A. Ionic liquids: applications and future trends in bioreactor technology // Bioresour. Technol. - 2010. - V. 101. - P. 8923-8930.

96. Naushad M., Alothman Z. A., Khan A. B., Ali M. Effect of ionic liquid on activity, stability, and structure of enzymes: a review // Int. J. Biol. Macromol. - 2012. - V. 51. -P.555-560.

97. Weingärtner H., Cabrele C., Herrmann C. How ionic liquids can help to stabilize native proteins // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2012. - V. 14. - P. 415-426.

98. Patel R., Kumari M., Khan A. B. Recent advances in the applications of ionic liquids in protein stability and activity: a review // Appl. Biochem. Biotechnol. - 2014. - V. 172. -P.3701-3720.

99. Holbrey J. D., Seddon K. R. Ionic liquids // Clean Technol. Environ. Policy - 1999. - V. 1. - P. 223-236.

100. Egorova K. S., Gordeev E. G., Ananikov V. P. Biological activity of ionic liquids and their application in pharmaceutics and medicine // Chem. Rev. - 2017. - V. 117. - P. 7132-7189.

101. Wasserscheid P., Welton T. Ionic Liquids in Synthesis - Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2008.

102. Wilkes J. S. A short history of ionic liquids—from molten salts to neoteric solvents // Green Chem. - 2002. - V. 4. - P. 73-80.

103. Bankmann D., Giernoth R. Magnetic resonance spectroscopy in ionic liquids // Prog. Nucl. Magn. Reson. Spectrosc. - 2007. - V. 51. - P. 63-90.

104. Hough W. L., Smiglak M., Rodriguez H., Swatloski R. P., Spear S. K., Daly D. T., Pernak J., Grisel J. E., Carliss R. D., Soutullo M. D., Davis J. J. H., Rogers R. D. The third evolution of ionic liquids: active pharmaceutical ingredients // New J. Chem. -2007. - V. 31. - P. 1429-1436.

105. Tavares A. P. M., Rodriguez, Macedo E. n. A. New Generations of Ionic Liquids Applied to Enzymatic Biocatalysis // Ionic Liquids - New Aspects for the Future / ed. Kadokawa J.-i. - InTech, 2013. - P. 10.5772/51897.

106. Pucheault M., Vaultier M. Task Specific Ionic Liquids and Task Specific Onium Salts // Ionic Liquids / ed. Kirchner B. - Berlin - Heidelberg: Springer-Verlag, 2010. - P. 83126.

107. Li A., Tian Z., Yan T., Jiang D. E., Dai S. Anion-functionalized task-specific ionic liquids: molecular origin of change in viscosity upon CO2 capture // J. Phys. Chem. B -2014. - V. 118. - P. 14880-14887.

108. Chaturvedi D. Recent developments on task specific ionic liquids // Curr. Org. Chem. -2011. - V. 15. - P. 1236-1248.

109. Ananikov V. P. Characterization of molecular systems and monitoring of chemical reactions in ionic liquids by nuclear magnetic resonance spectroscopy // Chem. Rev. -2011. - V. 111. - P. 418-454.

110. Khokhlova E. A., Kachala V. V., Ananikov V. P. The first molecular level monitoring of carbohydrate conversion to 5-hydroxymethylfurfural in ionic liquids. B2O3 - an efficient dual-function metal-free promoter for environmentally benign applications // ChemSusChem - 2012. - V. 5. - P. 783-789.

111. Seitkalieva M. M., Grachev A. A., Egorova K. S., Ananikov V. P. Nanoscale organization of ionic liquids and their interaction with peptides probed by 13C NMR spectroscopy // Tetrahedron - 2014. - V. 70. - P. 6075-6081.

112. Giernoth R. NMR Spectroscopy in Ionic Liquds // Ionic Liquids / ed. Kirchner B. -Berlin - Heidelberg: Springer-Verlag, 2010. - P. 263-283.

113. Giernoth R., Bankmann D., Schlorer N. High performance NMR in ionic liquids // Green Chem. - 2005. - V. 7. - P. 279-282.

114. Khemchyan L. L., Khokhlova E. A., Seitkalieva M. M., Ananikov V. P. Efficient sustainable tool for monitoring chemical reactions and structure determination in ionic liquids by ESI-MS // ChemistryOpen - 2013. - V. 2. - P. 208-214.

115. Joshi M. D., Anderson J. L. Recent advances of ionic liquids in separation science and mass spectrometry // RSC Adv. - 2012. - V. 2. - P. 5470-5484.

116. Alfassi Z. B., Huie R. E., Milman B. L., Neta P. Electrospray ionization mass spectrometry of ionic liquids and determination of their solubility in water // Anal. Bioanal. Chem. - 2003. - V. 377. - P. 159-164.

117. Jackson G. P., Duckworth D. C. Electrospray mass spectrometry of undiluted ionic liquids // Chem. Commun. - 2004. - V. - P. 522-523.

118. Berg R. W. Raman spectroscopy and Ab-Initio model calculations on ionic liquids // Monatsh. Chem. - 2007. - V. 138. - P. 1045-1075.

119. Lei Z., Dai C., Liu X., Xiao L., Chen B. Extension of the UNIFAC model for ionic liquids // Ind. Eng. Chem. Res. - 2012. - V. 51. - P. 12135-12144.

120. Kirchner B., Holloczki O., Canongia Lopes J. N., Pâdua A. A. H. Multiresolution calculation of ionic liquids // Wiley Interdiscip. Rev.: Comput. Mol. Sci. - 2015. - V. 5. -P. 202-214.

121. Sprenger K. G., Pfaendtner J. Using Molecular Simulation to Study Biocatalysis in Ionic Liquids // Methods in Enzymology / ed. Filonov G. S., Jaffrey S. R. - Oxford: Elsevier, 2016. - P. 419-441.

122. Hardacre C. Application of Exafs to molten salts and ionic liquid technology // Annu. Rev. Mater. Res. - 2005. - V. 35. - P. 29-49.

123. Hardacre C., Holbrey J. D., Nieuwenhuyzen M., Youngs T. G. Structure and solvation in ionic liquids // Acc. Chem. Res. - 2007. - V. 40. - P. 1146-1155.

124. Tariq M., Freire M. G., Saramago B., Coutinho J. A., Lopes J. N., Rebelo L. P. Surface tension of ionic liquids and ionic liquid solutions // Chem. Soc. Rev. - 2012. - V. 41. - P. 829-868.

125. Dong K., Zhang S., Wang J. Understanding the hydrogen bonds in ionic liquids and their roles in properties and reactions // Chem. Commun. - 2016. - V. 52. - P. 6744-6764.

126. Canongia Lopes J. N., Pâdua A. A. Nanostructural organization in ionic liquids // J. Phys. Chem. B - 2006. - V. 110. - P. 3330-3335.

127. Hunt P. A., Gould I. R. Structural characterization of the 1-butyl-3-methylimidazolium chloride ion pair using Ab Initio methods // J. Phys. Chem. A - 2006. - V. 110. - P. 2269-2282.

128. Russina O., De Santis S., Gontrani L. Micro- and mesoscopic structural features of a bio-based choline-amino acid ionic liquid // RSC Adv. - 2016. - V. 6. - P. 34737-34743.

129. Del Popolo M. G., Voth G. A. On the structure and dynamics of ionic liquids // J. Phys. Chem. B - 2004. - V. 108. - P. 1744-1752.

130. Hayes R., Imberti S., Warr G. G., Atkin R. Effect of cation alkyl chain length and anion type on protic ionic liquid nanostructure // J. Phys. Chem. C - 2014. - V. 118. - P. 13998-14008.

131. Hu Z., Margulis C. J. Heterogeneity in a room-temperature ionic liquid: persistent local environments and the red-edge effect // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2006. - V. 103. - P. 831-836.

132. Vriezema D. M., Comellas Aragones M., Elemans J. A., Cornelissen J. J., Rowan A. E., Nolte R. J. Self-assembled nanoreactors // Chem. Rev. - 2005. - V. 105. - P. 1445-1489.

133. Kashin A. S., Galkin K. I., Khokhlova E. A., Ananikov V. P. Direct observation of self-organized water-containing structures in the liquid phase and their influence on 5-(hydroxymethyl)furfural formation in ionic liquids // Angew. Chem., Int. Ed. - 2016. -V. 55. - P. 2161-2166.

134. Gao J., Wagner N. J. Water nanocluster formation in the ionic liquid 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate ([C4mim][BF4])-D2O mixtures // Langmuir - 2016.

- V. 32. - P. 5078-5084.

135. Egorova K. S., Ananikov V. P. Toxicity of ionic liquids: eco(cyto)activity as complicated, but unavoidable parameter for task-specific optimization // ChemSusChem

- 2014. - V. 7. - P. 336-360.

136. Cho C.-W., Pham T. P. T., Zhao Y., Stolte S., Yun Y.-S. Review of the toxic effects of ionic liquids // Sci. Total Environ. - 2021. - V. 786. - P. 147309.

137. Gon9alves A. R. P., Paredes X., Cristino A. F., Santos F. J. V., Queiros C. S. G. P. Ionic liquids—a review of their toxicity to living organisms // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - V. 22.

- P. 5612.

138. Magina S., Barros-Timmons A., Ventura S. P. M., Evtuguin D. V. Evaluating the hazardous impact of ionic liquids - Challenges and opportunities // J. Hazard. Mater. -2021. - V. 412. - P. 125215.

139. Hough W. L., Rogers R. D. Ionic liquids then and now: from solvents to materials to active pharmaceutical ingredients // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 2007. - V. 80. - P. 22622269.

140. Pretti C., Chiappe C., Baldetti I., Brunini S., Monni G., Intorre L. Acute toxicity of ionic liquids for three freshwater organisms: Pseudokirchneriella subcapitata, Daphnia magna and Danio rerio // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2009. - V. 72. - P. 1170-1176.

141. Passino D. R. M., Smith S. B. Acute bioassays and hazard evaluation of representative contaminants detected in great lakes fish // Environ.Toxicol. Chem. - 1987. - V. 6. - P. 901-907.

142. Draize J. H., Woodard G., Calvery H. O. Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1944. - V. 82. - P. 377-390.

143. Landry T. D., Brooks K., Poche D., Woolhiser M. Acute toxicity profile of 1-butyl-3-methylimidazolium chloride // Bull. Environ. Contam. Toxicol. - 2005. - V. 74. - P. 559565.

144. Matzke M., Stolte S., Thiele K., Juffernholz T., Arning J., Ranke J., Welz-Biermann U., Jastorff B. The influence of anion species on the toxicity of 1-alkyl-3-methylimidazolium ionic liquids observed in an (eco)toxicological test battery // Green Chem. - 2007. - V. 9.

- P.1198-1207.

145. Steudte S., Stepnowski P., Cho C. W., Thoming J., Stolte S. (Eco)toxicity of fluoro-organic and cyano-based ionic liquid anions // Chem. Commun. - 2012. - V. 48. - P. 9382-9384.

146. Ventura S. P., Goncalves A. M., Goncalves F., Coutinho J. A. Assessing the Toxicity on [C3mim][Tf2N] to Aquatic Organisms of Different Trophic Levels // Aquat. Toxicol. -2010. - V. 96. - P. 290-297.

147. Kurnia K. A., Sintra T. E., Neves C. M., Shimizu K., Canongia Lopes J. N., Gon9alves F., Ventura S. P., Freire M. G., Santos L. M., Coutinho J. A. The effect of the cation alkyl chain branching on mutual solubilities with water and toxicities // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2014. - V. 16. - P. 19952-19963.

148. Wang Y., Li H., Han S. A theoretical investigation of the interactions between water molecules and ionic liquids // J. Phys. Chem. B - 2006. - V. 110. - P. 24646-24651.

149. Ding Z.-D., Chi Z., Gu W.-X., Gu S.-M., Wang H.-J. Theoretical and experimental investigation of the interactions between [emim]Ac and water molecules // J. Mol. Struct.

- 2012. - V. 1015. - P. 147-155.

150. Marekha B. A., Bria M., Moreau M., De Waele I., Miannay F.-A., Smortsova Y., Takamuku T., Kalugin O. N., Kiselev M., Idrissi A. Intermolecular interactions in mixtures of 1-n-butyl-3-methylimidazolium acetate and water: insights from IR, Raman, NMR spectroscopy and quantum chemistry calculations // J. Mol. Liq. - 2015. - V. 210.

- P. 227-237.

151. Ohno H., Fujita K., Kohno Y. Is seven the minimum number of water molecules per ion pair for assured biological activity in ionic liquid-water mixtures? // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2015. - V. 17. - P. 14454-14460.

152. Bernardes C. E., Minas da Piedade M. E., Canongia Lopes J. N. The structure of aqueous solutions of a hydrophilic ionic liquid: the full concentration range of 1-ethyl-3-methylimidazolium ethylsulfate and water // J. Phys. Chem. B - 2011. - V. 115. - P. 2067-2074.

153. Bingham R. J., Ballone P. Computational study of room-temperature ionic liquids interacting with a POPC phospholipid bilayer // J. Phys. Chem. B - 2012. - V. 116. - P. 11205-11216.

154. Lim G. S., Zidar J., Cheong D. W., Jaenicke S., Klahn M. Impact of ionic liquids in aqueous solution on bacterial plasma membranes studied with molecular dynamics simulations // J. Phys. Chem. B - 2014. - V. 118. - P. 10444-10459.

155. Pham T. P., Cho C. W., Yun Y. S. Environmental fate and toxicity of ionic liquids: a review // Water Res. - 2010. - V. 44. - P. 352-372.

156. Zhao D., Liao Y., Zhang Z. Toxicity of ionic liquids // Clean: Soil, Air, Water - 2007. -V. 35. - P. 42-48.

157. Rahman M., O'Donnell J. M., Brazel C. S. Cytotoxicity of plasticizers and ionic liquids using Drosophila melanogaster S2 cell culture // Chem. Eng. Technol. - 2011. - V. 34. -P. 429-438.

158. Wu S., Zeng L., Wang C., Yang Y., Zhou W., Li F., Tan Z. Assessment of the cytotoxicity of ionic liquids on Spodoptera frugiperda 9 (Sf-9) cell lines via in vitro assays // J. Hazard. Mater. - 2018. - V. 348. - P. 1-9.

159. Cvjetko M., Radosevic K., Tomica A., Slivac I., Vorkapic-Furac J., Srcek V. G. Cytotoxic effects of imidazolium ionic liquids on fish and human cell lines // Arch. Ind. Hyg. Toxicol. - 2012. - V. 63. - P. 15-20.

160. Bubalo M. C., Radosevic K., Srcek V. G., Das R. N., Popelier P., Roy K. Cytotoxicity towards CCO cells of imidazolium ionic liquids with functionalized side chains: preliminary QSTR modeling using regression and classification based approaches // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2015. - V. 112. - P. 22-28.

161. Radosevic K., Zeleznjak J., Cvjetko Bubalo M., Radojcic Redovnikovic I., Slivac I., Gaurina Srcek V. Comparative in vitro study of cholinium-based ionic liquids and deep eutectic solvents toward fish cell line // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2016. - V. 131. - P. 30-36.

162. McLaughlin M., Earle M. J., Gilea M. A., Gilmore B. F., Gorman S. P., Seddon K. R. Cytotoxicity of 1-alkylquinolinium bromide ionic liquids in murine fibroblast NIH 3T3 cells // Green Chem. - 2011. - V. 13. - P. 2794-2800.

163. Li X., Ma J., Jing C., Wang J. Expression alterations of cytochromes P4501A1, 2E1, and 3A, and their receptors AhR and PXR caused by 1-octyl-3-methylimidazolium chloride in mouse mammary carcinoma cells // Chemosphere - 2013. - V. 93. - P. 2488-2492.

164. Weaver K. D., Kim H. J., Sun J., MacFarlane D. R., Elliott G. D. Cyto-toxicity and biocompatibility of a family of choline phosphate ionic liquids designed for pharmaceutical applications // Green Chem. - 2010. - V. 12. - P. 507-513.

165. Gindri I. M., Siddiqui D. A., Bhardwaj P., Rodriguez L. C., Palmer K. L., Frizzo C. P., Martins M. A. P., Rodrigues D. C. Dicationic imidazolium-based ionic liquids: a new strategy for non-toxic and antimicrobial materials // RSC Adv. - 2014. - V. 4. - P. 62594-62602.

166. Ranke J., Molter K., Stock F., Bottin-Weber U., Poczobutt J., Hoffmann J., Ondruschka B., Filser J., Jastorff B. Biological effects of imidazolium ionic liquids with varying chain lengths in acute Vibrio fischeri and WST-1 cell viability assays // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2004. - V. 58. - P. 396-404.

167. Yu J., Zhang S., Dai Y., Lu X., Lei Q., Fang W. Antimicrobial activity and cytotoxicity of piperazinium- and quanidinium-based ionic liquids // J. Hazard. Mater. - 2016. - V. 307. - P. 73-81.

168. Pernak J., Borucka N., Walkiewicz F., Markiewicz B., Fochtman P., Stolte S., Steudte S., Stepnowski P. Synthesis, toxicity, biodegradability and physicochemical properties of 4-benzyl-4-methylmorpholinium-based ionic liquids // Green Chem. - 2011. - V. 13. - P. 2901-2910.

169. Pisarova L., Steudte S., Dorr N., Pittenauer E., Allmaier G., Stepnowski P., Stolte S. Ionic liquid long-term stability assessment and its contribution to toxicity and biodegradation study of untreated and altered ionic liquids // Proc. Inst. Mech. Eng. Part J - 2012. - V. 226. - P. 903-922.

170. Ranke J., Müller A., Bottin-Weber U., Stock F., Stolte S., Arning J., Stormann R., Jastorff B. Lipophilicity parameters for ionic liquid cations and their correlation to in vitro cytotoxicity // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2007. - V. 67. - P. 430-438.

171. Stolte S., Arning J., Bottin-Weber U., Müller A., Pitner W.-R., Welz-Biermann U., Jastorff B., Ranke J. Effects of different head groups and functionalised side chains on the cytotoxicity of ionic liquids // Green Chem. - 2007. - V. 9. - P. 760-767.

172. Stasiewicz M., Mulkiewicz E., Tomczak-Wandzel R., Kumirska J., Siedlecka E. M., Golebiowski M., Gajdus J., Czerwicka M., Stepnowski P. Assessing toxicity and biodegradation of novel, environmentally benign ionic liquids (1-alkoxymethyl-3-hydroxypyridinium chloride, saccharinate and acesulfamates) on cellular and molecular level // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2008. - V. 71. - P. 157-165.

173. Steudte S., Bemowsky S., Mahrova M., Bottin-Weber U., Tojo-Suarez E., Stepnowski P., Stolte S. Toxicity and biodegradability of dicationic ionic liquids // RSC Adv. - 2014. -V. 4.- P. 5198-5205.

174. Samori C., Malferrari D., Valbonesi P., Montecavalli A., Moretti F., Galletti P., Sartor G., Tagliavini E., Fabbri E., Pasteris A. Introduction of oxygenated side chain into imidazolium ionic liquids: evaluation of the effects at different biological organization levels // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2010. - V. 73. - P. 1456-1464.

175. Li X. Y., Jing C. Q., Lei W. L., Li J., Wang J. J. Apoptosis caused by imidazolium-based ionic liquids in PC12 cells // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2012. - V. 83. - P. 102-107.

176. Li X. Y., Jing C. Q., Zang X. Y., Yang S., Wang J. J. Toxic cytological alteration and mitochondrial dysfunction in PC12 cells induced by 1-octyl-3-methylimidazolium chloride // Toxicol. In Vitro - 2012. - V. 26. - P. 1087-1092.

177. Schaffran T., Justus E., Elfert M., Chen T., Gabel D. Toxicity of N,N,N-trialkylammoniododecaborates as new anions of ionic liquids in cellular, liposomal and enzymatic test systems // Green Chem. - 2009. - V. 11. - P. 1458-1464.

178. Kumar V., Malhotra S. V. Study on the potential anti-cancer activity of phosphonium and ammonium-based ionic liquids // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2009. - V. 19. - P. 46434646.

179. Malhotra S. V., Kumar V. A profile of the in vitro anti-tumor activity of imidazolium-based ionic liquids // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20. - P. 581-585.

180. Chen H.-L., Kao H.-F., Wang J.-Y., Wei G.-T. Cytotoxicity of imidazole ionic liquids in human lung carcinoma A549 cell line // J. Chin. Chem. Soc. - 2014. - V. 61. - P. 763769.

181. Malhotra S. V., Kumar V., Velez C., Zayas B. Imidazolium-derived ionic salts induce inhibition of cancerous cell growth through apoptosis // MedChemComm - 2014. - V. 5.

- P. 1404-1409.

182. Carrera G. V. S. M., Frade R. F. M., Aires-de-Sousa J., Afonso C. A. M., Branco L. C. Synthesis and properties of new functionalized guanidinium based ionic liquids as non-toxic versatile organic materials // Tetrahedron - 2010. - V. 66. - P. 8785-8794.

183. Frade R. F. M., Matias A., Branco L. C., Afonso C. A. M., Duarte C. M. M. Effect of ionic liquids on human colon carcinoma HT-29 and CaCo-2 cell lines // Green Chem. -

2007. - V. 9. - P. 873-877.

184. García-Lorenzo A., Tojo E., Tojo J., Teijeira M., Rodríguez-Berrocal F. J., González M. P., Martínez-Zorzano V. S. Cytotoxicity of selected imidazolium-derived ionic liquids in the human Caco-2 cell line. Sub-structural toxicological interpretation through a QSAR study // Green Chem. - 2008. - V. 10. - P. 508-516.

185. Jaitely V., Karatas A., Florence A. T. Water-immiscible room temperature ionic liquids (RTILs) as drug reservoirs for controlled release // Int. J. Pharm. (Amsterdam, Neth.) -

2008. - V. 354. - P. 168-173.

186. Frade R. F. M., Rosatella A. A., Marques C. S., Branco L. C., Kulkarni P. S., Mateus N. M. M., Afonso C. A. M., Duarte C. M. M. Toxicological evaluation on human colon carcinoma cell line (CaCo-2) of ionic liquids based on imidazolium, guanidinium, ammonium, phosphonium, pyridinium and pyrrolidinium cations // Green Chem. - 2009.

- V. 11. - P. 1660-1665.

187. Pereiro A. B., Araújo J. M. M., Martinho S., Alves F., Nunes S., Matias A., Duarte C. M. M., Rebelo L. P. N., Marrucho I. M. Fluorinated ionic liquids: properties and applications // ACS Sustainable Chem. Eng. - 2013. - V. 1. - P. 427-439.

188. Dobler D., Schmidts T., Klingenhofer I., Runkel F. Ionic liquids as ingredients in topical drug delivery systems // Int. J. Pharm. - 2013. - V. 441. - P. 620-627.

189. McLaughlin M., Gilea M. A., Earle M. J., Seddon K. R., Gilmore B. F., Kelly S. A. Characterization of ionic liquid cytotoxicity mechanisms in human keratinocytes compared with conventional biocides // Chemosphere - 2021. - V. 270. - P. 129432.

190. Arunkumar R., Abraham A. N., Shukla R., Drummond C. J., Greaves T. L. Cytotoxicity of protic ionic liquids towards the HaCat cell line derived from human skin // J. Mol. Liq. - 2020. - V. 314. - P. 113602.

191. Messali M., Almtiria M. N., Abderrahman B., Salghib R., Aouad M. R., Alshahateet S. F., Alia A. A. S. New pyridazinium-based ionic liquids: an eco-friendly ultrasound-assisted synthesis, characterization and biological activity // S. Afr. J. Chem. - 2015. - V. 68. - P. 219-225.

192. Kaushik N. K., Attri P., Kaushik N., Choi E. H. Synthesis and antiproliferative activity of ammonium and imidazolium ionic liquids against T98G brain cancer cells // Molecules -2012. - V. 17. - P. 13727-13739.

193. Gouveia W., Jorge T. F., Martins S., Meireles M., Carolino M., Cruz C., Almeida T. V., Araujo M. E. Toxicity of ionic liquids prepared from biomaterials // Chemosphere -2014. - V. 104. - P. 51-56.

194. Stepnowski P., Skladanowski A. C., Ludwiczak A., Laczynska E. Evaluating the cytotoxicity of ionic liquids using human cell line HeLa // Hum. Exp. Toxicol. - 2004. -V. 23. - P. 513-517.

195. Rusiecka I., Skladanowski A. C. Induction of the Multixenobiotic/Multidrug Resistance System in HeLa cells in response to imidazolium ionic liquids // Acta Biochim. Pol. -2011. - V. 58. - P. 187-192.

196. Wang X., Ohlin A., Lu Q., Fei Z., Hu J., Dyson P. J. Cytotoxicity of ionic liquids and precursor compounds towards human cell line HeLa // Green Chem. - 2007. - V. 9. - P. 1191-1197.

197. Hu L.-X., Xiong Q., Shi W.-J., Huang G.-Y., Liu Y.-S., Ying G.-G. New insight into the negative impact of imidazolium-based ionic liquid [C10mim]Cl on Hela cells: From membrane damage to biochemical alterations // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2021. - V. 208. - P. 111629.

198. Li X., Ma J., Wang J. Cytotoxicity, oxidative stress, and apoptosis in HepG2 cells induced by ionic liquid 1-methyl-3-octylimidazolium bromide // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2015. - V. 120. - P. 342-348.

199. Hossain M. I., Babaa M.-R., El-Harbawi M., Man Z., Hefter G., Yin C.-Y. Synthesis, characterization, physical properties, and cytotoxicities of 1-(6-hydroxyhexyl)-3-alkylimidazolium chloride ionic liquids // J. Chem. Eng. Data - 2011. - V. 56. - P. 41884193.

200. Kumar R. A., Papaiconomou N., Lee J. M., Salminen J., Clark D. S., Prausnitz J. M. In vitro cytotoxicities of ionic liquids: effect of cation rings, functional groups, and anions // Environ. Toxicol. - 2009. - V. 24. - P. 388-395.

201. Salminen J., Papaiconomou N., Kumar R. A., Lee J.-M., Kerr J., Newman J., Prausnitz J. M. Physicochemical properties and toxicities of hydrophobic piperidinium and pyrrolidinium ionic liquids // Fluid Phase Equilib. - 2007. - V. 261. - P. 421-426.

202. Wang C. L., Zhu X. W., Liu S. S. Toxicity studies of ionic liquids and heavy metal compounds to MCF-7 and photobacteria Q67 // Adv. Mater. Res. - 2013. - V. 610-613. -P.721-724.

203. Gal N., Malferrari D., Kolusheva S., Galletti P., Tagliavini E., Jelinek R. Membrane interactions of ionic liquids: possible determinants for biological activity and toxicity // Biochim. Biophys. Acta - 2012. - V. 1818. - P. 2967-2974.

204. Lotfi M., Moniruzzaman M., Sivapragasam M., Kandasamy S., Abdul Mutalib M. I., Alitheen N. B., Goto M. Solubility of acyclovir in nontoxic and biodegradable ionic liquids: COSMO-RS prediction and experimental verification // J. Mol. Liq. - 2017. - V. 243. - P. 124-131.

205. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Methods - 1983. - V. 65. - P. 55-63.

206. Abdelghany T. M., Leitch A. C., Nevjestic I., Ibrahim I., Miwa S., Wilson C., Heutz S., Wright M. C. Emerging risk from "environmentally-friendly" solvents: Interaction of methylimidazolium ionic liquids with the mitochondrial electron transport chain is a key initiation event in their mammalian toxicity // Food Chem. Toxicol. - 2020. - V. 145. -P. 111593.

207. Torrecilla J. S., Garcia J., Rojo E., Rodriguez F. Estimation of toxicity of ionic liquids in leukemia rat cell line and acetylcholinesterase enzyme by principal component analysis, neural networks and multiple lineal regressions // J. Hazard. Mater. - 2009. - V. 164. - P. 182-194.

208. Fatemi M. H., Izadiyan P. Cytotoxicity estimation of ionic liquids based on their effective structural features // Chemosphere - 2011. - V. 84. - P. 553-563.

209. Paterno A., D'Anna F., Musumarra G., Noto R., Scire S. A multivariate insight into ionic liquids toxicities // RSC Adv. - 2014. - V. 4. - P. 23985-24000.

210. Sosnowska A., Barycki M., Zaborowska M., Rybinska A., Puzyn T. Towards designing environmentally safe ionic liquids: the influence of the cation structure // Green Chem. -2014. - V. 16. - P. 4749-4757.

211. de Melo E. B. A structure-activity relationship study of the toxicity of ionic liquids using an adapted Ferreira-Kiralj hydrophobicity parameter // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2015.

- V. 17. - P. 4516-4523.

212. Radosevic K., Cvjetko M., Kopjar N., Novak R., Dumic J., Srcek V. G. In vitro cytotoxicity assessment of imidazolium ionic liquids: biological effects in fish Channel Catfish Ovary (CCO) cell line // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2013. - V. 92. - P. 112-118.

213. Ranke J., Stolte S., Stormann R., Arning J., Jastorff B. Design of sustainable chemical products - the example of ionic liquids // Chem. Rev. - 2007. - V. 107. - P. 2183-2206.

214. Frade R. F., Simeonov S., Rosatella A. A., Siopa F., Afonso C. A. Toxicological evaluation of magnetic ionic liquids in human cell lines // Chemosphere - 2013. - V. 92.

- P. 100-105.

215. Zhang Z.-b., Fu S.-b., Duan H.-f., Lin Y.-j., Yang Y. Brand-new function of well-designed ionic liquid: inhibitor of tumor cell growth // Chem. Res. Chin. Univ. - 2010. -V. 26. - P. 757—760.

216. Jing B., Lan N., Qiu J., Zhu Y. Interaction of ionic liquids with a lipid bilayer: a biophysical study of ionic liquid cytotoxicity // J. Phys. Chem. B - 2016. - V. 120. - P. 2781-2789.

217. Benedetto A., Ballone P. Room temperature ionic liquids interacting with bio-molecules: an overview of experimental and computational studies // Philos. Mag. - 2016. - V. 96. -P. 870-894.

218. Kumari P., Pillai V. V. S., Benedetto A. Mechanisms of action of ionic liquids on living cells: the state of the art // Biophys. Rev. - 2020. - V. 12. - P. 1187-1215.

219. Ruokonen S. K., Sanwald C., Robciuc A., Hietala S., Rantamaki A. H., Witos J., King A. W. T., Lammerhofer M., Wiedmer S. K. Correlation between ionic liquid cytotoxicity and liposome-ionic liquid interactions // Chem. - Eur. J. - 2018. - V. 24. - P. 2669-2680.

220. Montalban M. G., Villora G., Licence P. Ecotoxicity assessment of dicationic versus monocationic ionic liquids as a more environmentally friendly alternative // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2018. - V. 150. - P. 129-135.

221. Russo G., Witos J., Rantamaki A. H., Wiedmer S. K. Cholesterol affects the interaction between an ionic liquid and phospholipid vesicles. A study by differential scanning calorimetry and nanoplasmonic sensing // Biochim. Biophys. Acta, Biomembr. - 2017. -V. 1859. - P. 2361-2372.

222. Diaz E., Monsalvo V. M., Lopez J., Mena I. F., Palomar J., Rodriguez J. J., Mohedano A. F. Assessment the ecotoxicity and inhibition of imidazolium ionic liquids by respiration inhibition assays // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2018. - V. 162. - P. 29-34.

223. Sun X., Zhu L., Wang J., Su B., Liu T., Zhang C., Gao C., Shao Y. Toxic effects of ionic liquid 1-octyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate on soil enzyme activity and soil microbial community diversity // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2017. - V. 135. - P. 201208.

224. Zhou T., Wang J., Ma Z., Du Z., Zhang C., Zhu L. Effects of 1-alkyl-3-methylimidazolium nitrate on soil physical and chemical properties and microbial biomass // Arch. Environ. Contam. Toxicol. - 2018. - V. 74. - P. 577-586.

225. Zhang C., Wang J., Zhu L., Du Z., Sun X., Zhou T. Effects of 1-octyl-3-methylimidazolium nitrate on the microbes in brown soil // J. Environ. Sci. - 2018. - V. 67. - P. 249-259.

226. Zhang C., Du Z., Li B., Sun X., Wang J., Zhu L. Evaluating toxicity of 1-octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate to microorganisms in soil // Chemosphere -2018. - V. 210. - P. 762-768.

227. Simoes M., Pereira A. R., Simoes L. C., Cagide F., Borges F. Biofilm control by ionic liquids // Drug Discov. Today - 2021. - V. 26. - P. 1340-1346.

228. Docherty K. M., Kulpa J. C. F. Toxicity and antimicrobial activity of imidazolium and pyridinium ionic liquids // Green Chem. - 2005. - V. 7. - P. 185-189.

229. Pernak J., Syguda A., Mirska I., Pernak A., Nawrot J., Pradzynska A., Griffin S. T., Rogers R. D. Choline-derivative-based ionic liquids // Chem. - Eur. J. - 2007. - V. 13. -P.6817-6827.

230. Dipeolu O., Green E., Stephens G. Effects of water-miscible ionic liquids on cell growth and nitro reduction using Clostridium sporogenes // Green Chem. - 2009. - V. 11. - P. 397-401.

231. Hough-Troutman W. L., Smiglak M., Griffin S., Matthew Reichert W., Mirska I., Jodynis-Liebert J., Adamska T., Nawrot J., Stasiewicz M., Rogers R. D., Pernak J. Ionic liquids with dual biological function: sweet and anti-microbial, hydrophobic quaternary ammonium-based salts // New J. Chem. - 2009. - V. 33. - P. 26-33.

232. Papaiconomou N., Estager J., Traore Y., Bauduin P., Bas C., Legeai S., Viboud S., Draye M. Synthesis, physicochemical properties, and toxicity data of new hydrophobic ionic liquids containing dimethylpyridinium and trimethylpyridinium cations // J. Chem. Eng. Data - 2010. - V. 55. - P. 1971-1979.

233. Cornelias A., Perez L., Comelles F., Ribosa I., Manresa A., Garcia M. T. Self-aggregation and antimicrobial activity of imidazolium and pyridinium based ionic liquids in aqueous solution // J. Colloid Interface Sci. - 2011. - V. 355. - P. 164-171.

234. Iwai N., Nakayama K., Kitazume T. Antibacterial activities of imidazolium, pyrrolidinium and piperidinium salts // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. - P. 1728-1730.

235. Pretti C., Renzi M., Focardi S. E., Giovani A., Monni G., Melai B., Rajamani S., Chiappe C. Acute toxicity and biodegradability of N-alkyl-N-methylmorpholinium and N-alkyl-DABCO based ionic liquids // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2011. - V. 74. - P. 748-753.

236. Wang H., Malhotra S. V., Francis A. J. Toxicity of various anions associated with methoxyethyl methyl imidazolium-based ionic liquids on Clostridium sp. // Chemosphere - 2011. - V. 82. - P. 1597-1603.

237. Ventura S. P., Marques C. S., Rosatella A. A., Afonso C. A., Goncalves F., Coutinho J. A. Toxicity assessment of various ionic liquid families towards Vibrio fischeri marine bacteria // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2012. - V. 76. - P. 162-168.

238. Ventura S. P., de Barros R. L., Sintra T., Soares C. M., Lima A. S., Coutinho J. A. Simple screening method to identify toxic/non-toxic ionic liquids: agar diffusion test adaptation // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2012. - V. 83. - P. 55-62.

239. Ventura S. P., e Silva F. A., Goncalves A. M., Pereira J. L., Goncalves F., Coutinho J. A. Ecotoxicity analysis of cholinium-based ionic liquids to Vibrio fischeri marine bacteria // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2014. - V. 102. - P. 48-54.

240. Anvari S., Hajfarajollah H., Mokhtarani B., Enayati M., Sharifi A., Mirzaei M. Antibacterial and anti-adhesive properties of ionic liquids with various cationic and anionic heads toward pathogenic bacteria // J. Mol. Liq. - 2016. - V. 221. - P. 685-690.

241. Lovejoy K. S., Davis L. E., McClellan L. M., Lillo A. M., Welsh J. D., Schmidt E. N., Sanders C. K., Lou A. J., Fox D. T., Koppisch A. T., Del Sesto R. E. Evaluation of ionic liquids on phototrophic microbes and their use in biofuel extraction and isolation // J. Appl. Phycol. - 2013. - V. 25. - P. 973-981.

242. Luczak J., Jungnickel C., L^cka I., Stolte S., Hupka J. Antimicrobial and surface activity of 1-alkyl-3-methylimidazolium derivatives // Green Chem. - 2010. - V. 12. - P. 593601.

243. Santos A. G., Ribeiro B. D., Alviano D. S., Coelho M. A. Z. Toxicity of ionic liquids toward microorganisms interesting to the food industry // RSC Adv. - 2014. - V. 4. - P. 37157-37163.

244. Simmons C. W., Reddy A. P., Vandergheynst J. S., Simmons B. A., Singer S. W. Bacillus coagulans tolerance to 1-ethyl-3-methylimidazolium-based ionic liquids in aqueous and solid-state thermophilic culture // Biotechnol. Prog. - 2014. - V. 30. - P. 311-316.

245. Hajfarajollah H., Mokhtarani B., sharifi A., Mirzaei M., Afaghi A. Toxicity of various kinds of ionic liquids towards the cell growth and end product formation of the probiotic strain, Propionibacterium freudenreichii // RSC Adv. - 2014. - V. 4. - P. 13153-13160.

246. Zhang C., Malhotra S. V., Francis A. J. Toxicity of ionic liquids to Clostridium sp. and effects on uranium biosorption // J. Hazard. Mater. - 2014. - V. 264. - P. 246-253.

247. Ouellet M., Datta S., Dibble D. C., Tamrakar P. R., Benke P. I., Li C., Singh S., Sale K. L., Adams P. D., Keasling J. D., Simmons B. A., Holmes B. M., Mukhopadhyay A.

Impact of ionic liquid pretreated plant biomass on Saccharomyces cerevisiae growth and biofuel production // Green Chem. - 2011. - V. 13. - P. 2743-2749.

248. Mehmood N., Husson E., Jacquard C., Wewetzer S., Buchs J., Sarazin C., Gosselin I. Impact of two ionic liquids, 1-ethyl-3-methylimidazolium acetate and 1-ethyl-3-methylimidazolium methylphosphonate, on Saccharomyces cerevisiae: metabolic, physiologic, and morphological Investigations // Biotechnol. Biofuels - 2015. - V. 8. - P. 17.

249. Shih S. C., Gach P. C., Sustarich J., Simmons B. A., Adams P. D., Singh S., Singh A. K. A droplet-to-digital (D2D) microfluidic device for single cell assays // Lab Chip - 2015.

- V. 15. - P. 225-236.

250. Khudyakov J. I., D'Haeseleer P., Borglin S. E., Deangelis K. M., Woo H., Lindquist E. A., Hazen T. C., Simmons B. A., Thelen M. P. Global transcriptome response to ionic liquid by a tropical rain forest soil bacterium, Enterobacter lignolyticus // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2012. - V. 109. - P. E2173-E2182.

251. Ruegg T. L., Kim E. M., Simmons B. A., Keasling J. D., Singer S. W., Lee T. S., Thelen M. P. An auto-inducible mechanism for ionic liquid resistance in microbial biofuel production // Nat. Commun. - 2014. - V. 5. - P. 3490.

252. Frederix M., Hutter K., Leu J., Batth T. S., Turner W. J., Ruegg T. L., Blanch H. W., Simmons B. A., Adams P. D., Keasling J. D., Thelen M. P., Dunlop M. J., Petzold C. J., Mukhopadhyay A. Development of a native Escherichia coli induction system for ionic liquid tolerance // Plos One - 2014. - V. 9. - P. e101115.

253. Reddy A. P., Simmons C. W., Claypool J., Jabusch L., Burd H., Hadi M. Z., Simmons B. A., Singer S. W., VanderGheynst J. S. Thermophilic enrichment of microbial communities in the presence of the ionic liquid 1-ethyl-3-methylimidazolium acetate // J. Appl. Microbiol. - 2012. - V. 113. - P. 1362-1370.

254. Frederix M., Mingardon F., Hu M., Sun N., Pray T., Singh S., Simmons B. A., Keasling J. D., Mukhopadhyay A. Development of an E. coli strain for one-pot biofuel production from ionic liquid pretreated cellulose and switchgrass // Green Chem. - 2016. - V. 18. -P.4189-4197.

255. Quijano G., Couvert A., Amrane A., Darracq G., Couriol C., Le Cloirec P., Paquin L., Carrie D. Toxicity and biodegradability of ionic liquids: new perspectives towards whole-cell biotechnological applications // Chem. Eng. J. - 2011. - V. 174. - P. 27-32.

256. Petkovic M., Ferguson J., Bohn A., Trindade J., Martins I., Carvalho M. B., Leitao M. C., Rodrigues C., Garcia H., Ferreira R., Seddon K. R., Rebelo L. P. N., Silva Pereira C. Exploring fungal activity in the presence of ionic liquids // Green Chem. - 2009. - V. 11.

- P. 889-894.

257. Singer S. W., Reddy A. P., Gladden J. M., Guo H., Hazen T. C., Simmons B. A., VanderGheynst J. S. Enrichment, isolation and characterization of fungi tolerant to 1-ethyl-3-methylimidazolium acetate // J. Appl. Microbiol. - 2011. - V. 110. - P. 10231031.

258. Cole M. R., Li M., El-Zahab B., Janes M. E., Hayes D., Warner I. M. Design, synthesis, and biological evaluation of beta-lactam antibiotic-based imidazolium- and pyridinium-type ionic liquids // Chem. Biol. Drug Des. - 2011. - V. 78. - P. 33-41.

259. Bergamo V. Z., Donato R. K., Dalla Lana D. F., Donato K. J., Ortega G. G., Schrekker H. S., Fuentefria A. M. Imidazolium salts as antifungal agents: strong antibiofilm activity

against multidrug-resistant Candida tropicalis isolates // Lett. Appl. Microbiol. - 2015. -V. 60. - P. 66-71.

260. Carson L., Chau P. K. W., Earle M. J., Gilea M. A., Gilmore B. F., Gorman S. P., McCann M. T., Seddon K. R. Antibiofilm activities of 1-alkyl-3-methylimidazolium chloride ionic liquids // Green Chem. - 2009. - V. 11. - P. 492-497.

261. Busetti A., Crawford D. E., Earle M. J., Gilea M. A., Gilmore B. F., Gorman S. P., Laverty G., Lowry A. F., McLaughlin M., Seddon K. R. Antimicrobial and antibiofilm activities of 1-alkylquinolinium bromide ionic liquids // Green Chem. - 2010. - V. 12. -P.420-425.

262. Venkata Nancharaiah Y., Reddy G. K., Lalithamanasa P., Venugopalan V. P. The ionic liquid 1-alkyl-3-methylimidazolium demonstrates comparable antimicrobial and antibiofilm behavior to a cationic surfactant // Biofouling - 2012. - V. 28. - P. 11411149.

263. He B., Ou G., Zhou C., Wang M., Chen S. Antimicrobial ionic liquids with fumarate anion // J. Chem. - 2013. - V. 2013. - P. 1-7.

264. Walkiewicz F., Materna K., Kropacz A., Michalczyk A., Gwiazdowski R., Praczyk T., Pernak J. Multifunctional long-alkyl-chain quaternary ammonium azolate based ionic liquids // New J. Chem. - 2010. - V. 34. - P. 2281-2289.

265. Hossain M. I., El-Harbawi M., Noaman Y. A., Bustam M. A., Alitheen N. B., Affandi N. A., Hefter G., Yin C. Y. Synthesis and anti-microbial activity of hydroxylammonium ionic liquids // Chemosphere - 2011. - V. 84. - P. 101-104.

266. O'Toole G. A., Wathier M., Zegans M. E., Shanks R. M. Q., Kowalski R., Grinstaff M. W. Diphosphonium ionic liquids as broad-spectrum antimicrobial agents // Cornea -2012. - V. 31. - P. 810-816.

267. Luo Y., Wang Q., Lu Q., Mu Q., Mao D. An ionic liquid facilitates the proliferation of antibiotic resistance genes mediated by class I integrons // Environ. Sci. Technol. Lett. -2014. - V. 1. - P. 266-270.

268. Alves P. C., Hartmann D. O., Nunez O., Martins I., Gomes T. L., Garcia H., Galceran M. T., Hampson R., Becker J. D., Silva Pereira C. Transcriptomic and metabolomic profiling of ionic liquid stimuli unveils enhanced secondary metabolism in Aspergillus nidulans // BMC Genomics - 2016. - V. 17. - P. 284.

269. Huang R. T. W., Peng K. C., Shih H. N., Lin G. H., Chang T. F., Hsu S. J., Hsu T. S. T., Lin I. J. B. Antimicrobial properties of ethoxyether-functionalized imidazolium salts // Soft Matter - 2011. - V. 7. - P. 8392-8400.

270. Jing C., Mu L., Ren T., Li B., Chen S., Nan W. Effect of 1-octyl-3-methylimidazolium chloride on cell replication and membrane permeability of Escherichia coli DH5alpha // Bull. Environ. Contam. Toxicol. - 2014. - V. 93. - P. 60-63.

271. Petkovic M., Hartmann D. O., Adamova G., Seddon K. R., Rebelo L. P. N., Pereira C. S. Unravelling the mechanism of toxicity of alkyltributylphosphonium chlorides in Aspergillus nidulans conidia // New J. Chem. - 2012. - V. 36. - P. 56-63.

272. Mester P., Wagner M., Rossmanith P. Antimicrobial effects of short chained imidazolium-based ionic liquids - influence of anion chaotropicity // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2015. - V. 111. - P. 96-101.

273. Bica K., Cooke L. R., Nugent P., Rijksen C., Rogers R. D. Toxic on purpose: ionic liquid fungicides as combinatorial crop protecting agents // Green Chem. - 2011. - V. 13. - P. 2344-2346.

274. Reddy G. K. K., Nancharaiah Y. V. Alkylimidazolium ionic liquids as antifungal alternatives: antibiofilm activity against Candida albicans and underlying mechanism of action // Front. Microbiol. - 2020. - V. 11. - P. 730.

275. Foksowicz-Flaczyk J., Walentowska J. Antifungal activity of ionic liquid applied to linen fabric // Int. Biodeterior. Biodegrad. - 2013. - V. 84. - P. 412-415.

276. Kozirog A., Wysocka-Robak A., Przybysz K. Antifungal activity of paper modified with ionic liquids // Fibres Text. East. Eur. - 2015. - V. 23. - P. 134-137.

277. Seter M., Thomson M. J., Stoimenovski J., MacFarlane D. R., Forsyth M. Dual active ionic liquids and organic salts for inhibition of microbially influenced corrosion // Chem. Commun. - 2012. - V. 48. - P. 5983-5985.

278. Gindri I. M., Palmer K. L., Siddiqui D. A., Aghyarian S., Frizzo C. P., Martins M. A. P., Rodrigues D. C. Evaluation of mammalian and bacterial cell activity on titanium surface coated with dicationic imidazolium-based ionic liquids // RSC Adv. - 2016. - V. 6. - P. 36475-36483.

279. Ye Q., Gao T., Wan F., Yu B., Pei X., Zhou F., Xue Q. Grafting poly(ionic liquid) brushes for anti-bacterial and anti-biofouling applications // J. Mater. Chem. - 2012. - V. 22. - P. 13123-13131.

280. Joubert F., Yeo R. P., Sharples G. J., Musa O. M., Hodgson D. R., Cameron N. R. Preparation of an antibacterial poly(ionic liquid) graft copolymer of hydroxyethyl cellulose // Biomacromolecules - 2015. - V. 16. - P. 3970-3979.

281. Guan J., Wang Y., Wu S., Li Y., Li J. Durable anti-superbug polymers: covalent bonding of ionic liquid onto the polymer chains // Biomacromolecules - 2017. - V. 18. - P. 43644372.

282. Kong L., Zhang M., Zhang Y., Zhang W., Zhou X., Zhang L., Wang X. Influence of the interfacial molecular structures of quaternary ammonium-type poly(ionic liquid) brushes on their antibacterial properties // Polym. Chem. - 2020. - V. 11. - P. 7429-7438.

283. Majewski P., Pernak A., Grzymislawski M., Iwanik K., Pernak J. Ionic liquids in embalming and tissue preservation. Can traditional formalin-fixation be replaced safely? // Acta Histochem. - 2003. - V. 105. - P. 135-142.

284. Pernak A., Iwanik K., Majewski P., Grzymislawski M., Pernak J. Ionic liquids as an alternative to formalin in histopathological diagnosis // Acta Histochem. - 2005. - V. 107. - P. 149-156.

285. Chen L., Mullen G. E., Le Roch M., Cassity C. G., Gouault N., Fadamiro H. Y., Barletta R. E., O'Brien R. A., Sykora R. E., Stenson A. C., West K. N., Horne H. E., Hendrich J. M., Xiang K. R., Davis J. H. On the formation of a protic ionic liquid in nature // Angew. Chem., Int. Ed. - 2014. - V. 126. - P. 11762-11765.

286. Frade R. F., Afonso C. A. Impact of ionic liquids in environment and humans: an overview // Hum. Exp. Toxicol. - 2010. - V. 29. - P. 1038-1054.

287. Biczak R., Pawlowska B., Balczewski P., Rychter P. The role of the anion in the toxicity of imidazolium ionic liquids // J. Hazard. Mater. - 2014. - V. 274. - P. 181-190.

288. Cvjetko Bubalo M., Hanousek K., Radosevic K., Gaurina Srcek V., Jakovljevic T., Radojcic Redovnikovic I. Imidiazolium based ionic liquids: effects of different anions

and alkyl chains lengths on the barley seedlings // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2014. - V. 101. - P. 116-123.

289. Kulacki K. J., Lamberti G. A. Toxicity of imidazolium ionic liquids to freshwater algae // Green Chem. - 2008. - V. 10. - P. 104-110.

290. Matzke M., Stolte S., Arning J., Uebers U., Filser J. Imidazolium based ionic liquids in soils: effects of the side chain length on wheat (Triticum aestivum) and cress (Lepidium sativum) as affected by different clays and organic matter // Green Chem. - 2008. - V.

10. - P. 584-591.

291. Chen H., Zou Y., Zhang L., Wen Y., Liu W. Enantioselective toxicities of chiral ionic liquids 1-alkyl-3-methylimidazolium lactate to aquatic algae // Aquat. Toxicol. - 2014. -V. 154. - P. 114-120.

292. Liu T., Zhu L., Xie H., Wang J., Sun F., Wang F. Effects of the ionic liquid 1-octyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate on the growth of wheat seedlings // Environ. Sci. Pollut. Res. - 2014. - V. 21. - P. 3936-3945.

293. Pawlowska B., Biczak R. Evaluation of the effect of tetraethylammonium bromide and chloride on the growth and development of terrestrial plants // Chemosphere - 2016. - V. 149. - P. 24-33.

294. Biczak R., Pawlowska B., Telesinski A., Ciesielski W. The effect of the number of alkyl substituents on imidazolium ionic liquids phytotoxicity and oxidative stress in spring barley and common radish seedlings // Chemosphere - 2016. - V. 165. - P. 519-528.

295. Biczak R., Telesinski A., Pawlowska B. Oxidative stress in spring barley and common radish exposed to quaternary ammonium salts with hexafluorophosphate anion // Plant Physiol. Biochem. - 2016. - V. 107. - P. 248-256.

296. Pernak J., Czerniak K., Niemczak M., Chrzanowski L., Lawniczak L., Fochtman P., Marcinkowska K., Praczyk T. Herbicidal ionic liquids based on esterquats // New J. Chem. - 2015. - V. 39. - P. 5715-5724.

297. Pernak J., Niemczak M., Chrzanowski L., Lawniczak L., Fochtman P., Marcinkowska K., Praczyk T. Betaine and carnitine derivatives as herbicidal ionic liquids // Chem. - Eur. J. - 2016. - V. 22. - P. 12012-12021.

298. Latala A., N^dzi M., Stepnowski P. Toxicity of imidazolium and pyridinium based ionic liquids towards algae. Bacillaria paxillifer (a microphytobenthic diatom) and Geitlerinema amphibium (a microphytobenthic blue green alga) // Green Chem. - 2009. -V. 11. - P. 1371-1376.

299. Latala A., N^dzi M., Stepnowski P. Toxicity of imidazolium and pyridinium based ionic liquids towards algae. Chlorella vulgaris, Oocystis submarina (green algae) and Cyclotella meneghiniana, Skeletonema marinoi (diatoms). // Green Chem. - 2009. - V.

11. - P. 580-588.

300. Kumar M., Trivedi N., Reddy C. R., Jha B. Toxic effects of imidazolium ionic liquids on the green seaweed Ulva lactucca: oxidative stress and DNA damage // Chem. Res. Toxicol. - 2011. - V. 24. - P. 1882-1890.

301. Biczak R., Pawlowska B., Pilis W., Szczegielniak J., Wrobel J., Telesinski A. Phytotoxicity and effect of ionic liquids on antioxidant parameters in spring barley seedlings: the impact of exposure time // Processes - 2020. - V. 8. - P. 1175.

302. Jin M., Wang H., Liu H., Xia Y., Ruan S., Huang Y., Qiu J., Du S., Xu L. Oxidative stress response and proteomic analysis reveal the mechanisms of toxicity of imidazolium-

based ionic liquids against Arabidopsis thaliana // Environ. Pollut. - 2020. - V. 260. - P. 114013.

303. Xu Y., Wang J., Du Z., Li B., Juhasz A., Tan M., Zhu L., Wang J. Toxicity evaluation of three imidazolium-based ionic liquids ([C6mim]R) on Vicia faba seedlings using an integrated biomarker response (IBR) index // Chemosphere - 2020. - V. 240. - P. 124919.

304. Wang H., Fan H., Liu H., Jin M., Du S., Li D., Zhang P., Ruan S., Qiu J. Oxidative stress response mechanism of Scenedesmus obliquus to ionic liquids with different number of methyl-substituents // J. Hazard. Mater. - 2020. - V. 399. - P. 122847.

305. Habibul N., Hu Y.-Y., Hu Y., Sheng G.-P. Alkyl chain length affecting uptake of imidazolium based ionic liquids by ryegrass (Lolium perenne L.) // J. Hazard. Mater. -2021. - V. 401. - P. 123376.

306. Li X. Y., Dong X. Y., Bai X., Liu L., Wang J. J. The embryonic and postembryonic developmental toxicity of imidazolium-based ionic liquids on Physa acuta // Environ. Toxicol. - 2014. - V. 29. - P. 697-704.

307. Ma J., Dong X., Fang Q., Li X., Wang J. Toxicity of imidazolium-based ionic liquids on Physa acuta and the snail antioxidant stress response // J. Biochem. Mol. Toxicol. -2014. - V. 28. - P. 69-75.

308. Costello D. M., Brown L. M., Lamberti G. A. Acute toxic effects of ionic liquids on zebra mussel (Dreissena polymorpha) survival and feeding // Green Chem. - 2009. - V. 11. - P. 548-553.

309. Luo Y. R., Li X. Y., Chen X. X., Zhang B. J., Sun Z. J., Wang J. J. The developmental toxicity of 1-methyl-3-octylimidazolium bromide on Daphnia magna // Environ. Toxicol. - 2008. - V. 23. - P. 736-744.

310. Bado-Nilles A., Diallo A. O., Marlair G., Pandard P., Chabot L., Geffard A., Len C., Porcher J. M., Sanchez W. Coupling of OECD standardized test and immunomarkers to select the most environmentally benign ionic liquids option -- towards an innovative "safety by design" approach // J. Hazard. Mater. - 2015. - V. 283. - P. 202-210.

311. Samori C., Pasteris A., Galletti P., Tagliavini E. Acute toxicity of oxygenated and nonoxygenated imidazolium-based ionic liquids to Daphnia magna and Vibrio fischeri // Environ. Toxicol. Chem. - 2007. - V. 26. - P. 2379-2382.

312. Montalbán M. G., Hidalgo J. M., Collado-González M., Díaz Baños F. G., Villora G. Assessing chemical toxicity of ionic liquids on Vibrio fischeri: correlation with structure and composition // Chemosphere - 2016. - V. 155. - P. 405-414.

313. Yu M., Wang S. H., Luo Y. R., Han Y. W., Li X. Y., Zhang B. J., Wang J. J. Effects of the 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ionic liquids on the antioxidant defense system of Daphnia magna // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2009. - V. 72. - P. 1798-1804.

314. Jeremias G., Jesus F., Ventura S. P. M., Gon9alves F. J. M., Asselman J., Pereira J. L. New insights on the effects of ionic liquid structural changes at the gene expression level: Molecular mechanisms of toxicity in Daphnia magna // J. Hazard. Mater. - 2021. - V. 409. - P. 124517.

315. Luo Y. R., Wang S. H., Yun M. X., Li X. Y., Wang J. J., Sun Z. J. The toxic effects of ionic liquids on the activities of acetylcholinesterase and cellulase in earthworms // Chemosphere - 2009. - V. 77. - P. 313-318.

316. Luo Y. R., San-Hu W., Li X. Y., Yun M. X., Wang J. J., Sun Z. J. Toxicity of ionic liquids on the growth, reproductive ability, and ATPase activity of earthworm // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2010. - V. 73. - P. 1046-1050.

317. Wu X., Tong Z. H., Li L. L., Yu H. Q. Toxic effects of imidazolium-based ionic liquids on Caenorhabditis elegans: the role of reactive oxygen species // Chemosphere - 2013. -V. 93. - P. 2399-2404.

318. Charan K. T. P., Ranjan P., Manojkumar K., Pothanagandhi N., Jha P. C., Khedkar V. M., Sivaramakrishna A., Vijayakrishna K. Evaluation of imidazolium-based ionic liquids towards vermicidal activity: in vitro & in silico studies // RSC Adv. - 2015. - V. 5. - P. 75415-75424.

319. Liu X., Zhang S., Wang J., Shao Y., Zhu L. Biochemical responses and DNA damage in earthworms (Eisenia fetida) induced by ionic liquid [omim]PF6 // Environ. Sci. Pollut. Res. - 2016. - V. 23. - P. 6836-6844.

320. Zhang H. C., Shi C. Y., Sun L. Q., Wang F., Chen G. W. Toxic effects of ionic liquid 1-octyl-3-methylimidazolium bromide on the antioxidant defense system of freshwater planarian, Dugesia japonica // Toxicol. Ind. Health - 2016. - V. 32. - P. 1675-1683.

321. Zhang H. C., Shi C. Y., Yang H. H., Chen G. W., Liu D. Z. Genotoxicity evaluation of ionic liquid 1-octyl-3-methylimidazolium bromide in freshwater planarian Dugesia japonica using RAPD assay // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2016. - V. 134P1. - P. 17-22.

322. Zhu C. J., Peng Y., Tong Z. H., Lu L. Y., Cui Y. H., Yu H. Q. Hormetic effect and mechanism of imidazolium-based ionic liquids on the nematode Caenorhabditis elegans // Chemosphere - 2016. - V. 157. - P. 65-70.

323. Shi Y., Meng X., Zhang J. Multi- and trans-generational effects of #-butylpyridium chloride on reproduction, lifespan, and pro/antioxidant status in Caenorhabditis elegans // Sci. Total Environ. - 2021. - V. 778. - P. 146371.

324. Li W., Zhu L., Du Z., Li B., Wang J., Wang J., Zhang C., Zhu L. Acute toxicity, oxidative stress and DNA damage of three task-specific ionic liquids ([C2NH2MIm]BF4, [MOEMIm]BF4, and [HOEMIm]BF4) to zebrafish (Danio rerio) // Chemosphere - 2020. - V. 249. - P. 126119.

325. Bailey M. M., Townsend M. B., Jernigan P. L., Sturdivant J., Hough-Troutman W. L., Rasco J. F., Swatloski R. P., Rogers R. D., Hood R. D. Developmental toxicity assessment of the ionic liquid 1-butyl-3-methylimidazolium chloride in CD-1 mice // Green Chem. - 2008. - V. 10. - P. 1213-1217.

326. Sipes I. G., Knudsen G. A., Kuester R. K. The effects of dose and route on the toxicokinetics and disposition of 1-butyl-3-methylimidazolium chloride in male F-344 rats and female B6C3F1 mice // Drug Metab. Dispos. - 2008. - V. 36. - P. 284-293.

327. Jodynis-Liebert J., Nowicki M., Adamska T., Ewertowska M., Kujawska M., Petzke E., Konwerska A., Ostalska-Nowicka D., Pernak J. Acute and subacute (28-day) toxicity studies of ionic liquid, didecyldimethyl ammonium acesulfamate, in rats // Drug Chem. Toxicol. - 2009. - V. 32. - P. 395-404.

328. Knudsen G. A., Cheng Y., Kuester R. K., Hooth M. J., Sipes I. G. Effects of dose and route on the disposition and kinetics of 1-butyl-1-methylpyrrolidinium chloride in male F-344 rats // Drug Metab. Dispos. - 2009. - V. 37. - P. 2171-2177.

329. Bailey M. M., Jernigan P. L., Henson M. B., Sturdivant J., Rasco J. F., Lovich A. N., Lockhard J. E., Hough W. L., Di Bona K. R., Beaird J., Sherrill J., Swatloski R. P.,

Rogers R. D., Hood R. D. A comparison of the effects of prenatal exposure of CD-1 mice to three imidazolium-based ionic liquids // Birth Defects Res., Part B - 2010. - V. 89. -P. 233-238.

330. Jodynis-Liebert J., Nowicki M., Murias M., Adamska T., Ewertowska M., Kujawska M., Piotrowska H., Konwerska A., Ostalska-Nowicka D., Pernak J. Cytotoxicity, acute and subchronic toxicity of ionic liquid, didecyldimethylammonium saccharinate, in rats // Regul. Toxicol. Pharmacol. - 2010. - V. 57. - P. 266-273.

331. Dumitrescu G., Ciochina L. P., Stana L., Cretescu I., Popescu R., Filimon N. M., Voia O. S. Acute effects of tetrabutylammonium chloride ionic liquid on the histological structure of liver and kidney in the mouse // Rom. Biotechnol. Lett. - 2014. - V. 19. - P. 89258934.

332. Leitch A. C., Abdelghany T. M., Charlton A., Grigalyte J., Oakley F., Borthwick L. A., Reed L., Knox A., Reilly W. J., Agius L., Blain P. G., Wright M. C. Renal injury and hepatic effects from the methylimidazolium ionic liquid M8OI in mouse // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2020. - V. 202. - P. 110902.

333. Deng X. Y., Hu X. L., Cheng J., Ma Z. X., Gao K. Growth inhibition and oxidative stress induced by 1-octyl-3-methylimidazolium bromide on the marine diatom Skeletonema costatum // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2016. - V. 132. - P. 170-177.

334. Santos J. I., Gon9alves A. M. M., Pereira J. L., Figueiredo B. F. H. T., e Silva F. A., Coutinho J. A. P., Ventura S. P. M., Gon9alves F. Environmental safety of cholinium-based ionic liquids: assessing structure-ecotoxicity relationships // Green Chem. - 2015. - V. 17. - P. 4657-4668.

335. Zhang C., Shao Y., Zhu L., Wang J., Guo Y. Acute toxicity, biochemical toxicity and genotoxicity caused by 1-butyl-3-methylimidazolium chloride and 1-butyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate in zebrafish (Danio rerio) livers // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2017. - V. 51. - P. 131-137.

336. Zhang C., Zhu L., Wang J., Wang J., Zhou T., Xu Y., Cheng C. The acute toxic effects of imidazolium-based ionic liquids with different alkyl-chain lengths and anions on zebrafish (Danio rerio) // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2017. - V. 140. - P. 235-240.

337. Probert P. M., Leitch A. C., Dunn M. P., Meyer S. K., Palmer J. M., Abdelghany T. M., Lakey A. F., Cooke M. P., Talbot H., Wills C., McFarlane W., Blake L. I., Rosenmai A. K., Oskarsson A., Figueiredo R., Wilson C., Kass G. E., Jones D. E., Blain P. G., Wright M. C. Identification of a xenobiotic as a potential environmental trigger in primary biliary cholangitis // J. Hepatol. - 2018. - V. - P. ePub ahead of print. doi: 10.1016/j.jhep.2018.1006.1027.

338. Losada-Pérez P., Khorshid M., Renner F. U. Interactions of aqueous imidazolium-based ionic liquid mixtures with solid-supported phospholipid vesicles // PloS One - 2016. - V. 11. - P. e0163518.

339. Yoo B., Shah J. K., Zhu Y. X., Maginn E. J. Amphiphilic interactions of ionic liquids with lipid biomembranes: a molecular simulation study // Soft Matter - 2014. - V. 10. -P. 8641-8651.

340. Yoo B., Jing B., Jones S. E., Lamberti G. A., Zhu Y., Shah J. K., Maginn E. J. Molecular mechanisms of ionic liquid cytotoxicity probed by an integrated experimental and computational approach // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 19889.

341. Yoo B., Zhu Y., Maginn E. J. Molecular mechanism of ionic-liquid-induced membrane disruption: morphological changes to bilayers, multilayers, and vesicles // Langmuir -2016. - V. 32. - P. 5403-5411.

342. Cromie S. R., Del Popolo M. G., Ballone P. Interaction of room temperature ionic liquid solutions with a cholesterol bilayer // J. Phys. Chem. B - 2009. - V. 113. - P. 1164211648.

343. Lee H., Kim S. M., Jeon T. J. Effects of imidazolium-based ionic liquids on the stability and dynamics of gramicidin A and lipid bilayers at different salt concentrations // J. Mol. Graphics Modell. - 2015. - V. 61. - P. 53-60.

344. Ryu H., Lee H., Iwata S., Choi S., Kim M. K., Kim Y. R., Maruta S., Kim S. M., Jeon T. J. Investigation of ion channel activities of gramicidin A in the presence of ionic liquids using model cell membranes // Sci. Rep. - 2015. - V. 5. - P. 11935.

345. Modi N., Singh P. R., Mahendran K. R., Schulz R., Winterhalter M., Kleinekathofer U. Probing the transport of ionic liquids in aqueous solution through nanopores // J. Phys. Chem. Lett. - 2011. - V. 2. - P. 2331-2336.

346. Kulkarni M., Mukherjee A. Ionic liquid prolongs DNA translocation through graphene nanopores // RSC Adv. - 2016. - V. 6. - P. 46019-46029.

347. Galluzzi M., Zhang S., Mohamadi S., Vakurov A., Podesta A., Nelson A. Interaction of imidazolium-based room-temperature ionic liquids with DOPC phospholipid monolayers: electrochemical study // Langmuir - 2013. - V. 29. - P. 6573-6581.

348. Weaver K. D., Van Vorst M. P., Vijayaraghavan R., MacFarlane D. R., Elliott G. D. Interaction of choline salts with artificial biological membranes: DSC studies elucidating cellular interactions // Biochim. Biophys. Acta - 2013. - V. 1828. - P. 1856-1862.

349. Kontro I., Svedstrom K., Dusa F., Ahvenainen P., Ruokonen S. K., Witos J., Wiedmer S. K. Effects of phosphonium-based ionic liquids on phospholipid membranes studied by small-angle X-ray scattering // Chem. Phys. Lipids - 2016. - V. 201. - P. 59-66.

350. Bernot R. J., Kennedy E. E., Lamberti G. A. Effects of ionic liquids on the survival, movement, and feeding behavior of the freshwater snail, Physa acuta // Environ. Toxicol. Chem. - 2005. - V. 24. - P. 1759-1765.

351. Ma J. M., Cai L. L., Zhang B. J., Hu L. W., Li X. Y., Wang J. J. Acute toxicity and effects of 1-alkyl-3methylimidazolium bromide ionic liquids on green algae // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2010. - V. 73. - P. 1465-1469.

352. Li X. Y., Dong X. Y., Bai X., Liu L., Wang J. J. The embryonic and postembryonic developmental toxicity of imidazolium-based ionic liquids on Physa acuta // Environ. Toxicol. - 2012. - V. - P.

353. Zhang J., Liu S. S., Dou R. N., Liu H. L., Zhang J. Evaluation on the toxicity of ionic liquid mixture with antagonism and synergism to Vibrio qinghaiensis sp.-Q67 // Chemosphere - 2011. - V. 82. - P. 1024-1029.

354. Wang L. J., Liu S. S., Yuan J., Liu H. L. Remarkable hormesis induced by 1-ethyl-3-methyl imidazolium tetrafluoroborate on Vibrio qinghaiensis sp.-Q67 // Chemosphere -2011. - V. 84. - P. 1440-1445.

355. Arning J., Stolte S., Boschen A., Stock F., Pitner W.-R., Welz-Biermann U., Jastorff B., Ranke J. Qualitative and quantitative structure activity relationships for the inhibitory effects of cationic head groups, functionalised side chains and anions of ionic liquids on acetylcholinesterase // Green Chem. - 2008. - V. 10. - P. 47-58.

356. Ge H. L., Liu S. S., Zhu X. W., Liu H. L., Wang L. J. Predicting hormetic effects of ionic liquid mixtures on luciferase activity using the concentration addition model // Environ. Sci. Technol. - 2011. - V. 45. - P. 1623-1629.

357. Romero A., Santos A., Tojo J., Rodriguez A. Toxicity and biodegradability of imidazolium ionic liquids // J. Hazard. Mater. - 2008. - V. 151. - P. 268-273.

358. Luis P., Ortiz I., Aldaco R., Irabien A. A novel group contribution method in the development of a QSAR for predicting the toxicity (Vibrio fischeri EC50) of ionic liquids // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2007. - V. 67. - P. 423-429.

359. Ventura S. P., Goncalves A. M., Sintra T., Pereira J. L., Goncalves F., Coutinho J. A. Designing ionic liquids: the chemical structure role in the toxicity // Ecotoxicology -2013. - V. 22. - P. 1-12.

360. Izadiyan P., Fatemi M. H., Izadiyan M. Elicitation of the most important structural properties of ionic liquids affecting ecotoxicity in limnic green algae; a QSAR approach // Ecotox. Environ. Safe - 2013. - V. 87. - P. 42-48.

361. Deng Y., Besse-Hoggan P., Sancelme M., Delort A. M., Husson P., Gomes M. F. Influence of oxygen functionalities on the environmental impact of imidazolium based ionic liquids // J. Hazard. Mater. - 2011. - V. 198. - P. 165-174.

362. Bernstein J. Polymorphism in Molecular Crystals - New York: Oxford University Press Inc., 2002.

363. Savjani K. T., Gajjar A. K., Savjani J. K. Drug solubility: importance and enhancement techniques // ISRN Pharm. - 2012. - V. 2012. - P. 195727.

364. Jain S., Patel N., Lin S. Solubility and dissolution enhancement strategies: current understanding and recent trends // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2015. - V. 41. - P. 875-887.

365. Singhal D., Curatolo W. Drug polymorphism and dosage form design: a practical perspective // Adv. Drug Delivery Rev. - 2004. - V. 56. - P. 335-347.

366. Hilfiker R. Polymorphism in the Pharmaceutical Industry - Weinheim, Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2006.

367. Patel N. D., Patel K. V., Panchal L. A., Shukla A. K., Shelat P. K. An emerging technique for poorly soluble drugs: self emulsifying drug delivery system // International Journal of Pharmaceutical & Biological Archives - 2011. - V. 2. - P. 621-629.

368. Elder D. P., Holm R., Diego H. L. Use of pharmaceutical salts and cocrystals to address the issue of poor solubility // Int. J. Pharm. - 2013. - V. 453. - P. 88-100.

369. Serajuddin A. T. Salt formation to improve drug solubility // Adv. Drug Delivery Rev. -2007. - V. 59. - P. 603-616.

370. Domingos S., Andre V., Quaresma S., Martins I. C., Minas da Piedade M. F., Duarte M. T. New forms of old drugs: improving without changing // J. Pharm. Pharmacol. - 2015. - V. 67. - P. 830-846.

371. Jordan A., Gathergood N. Biodegradation of ionic liquids -- a critical review // Chem. Soc. Rev. - 2015. - V. 44. - P. 8200-8237.

372. Feeney O. M., Crum M. F., McEvoy C. L., Trevaskis N. L., Williams H. D., Pouton C. W., Charman W. N., Bergstrom C. A., Porter C. J. 50 years of oral lipid-based formulations: provenance, progress and future perspectives // Adv. Drug Delivery Rev. -2016. - V. 101. - P. 167-194.