Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с хроническим гломерулонефритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Шестаков, Алексей Евгеньевич

• Шестаков, Алексей Евгеньевич
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шестаков, Алексей Евгеньевич

Введение

1.0бзор литературы

1.1.Полиморфные маркеры 7 1.1.1 .Типы полиморфизмов и методы их исследования 7 1.1.2. Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний

1.2. Характеристика хронического гломерулонефрита 16 1.2.1 .Классификация хронического гломерулонефрита

1.2.2. Иммунные механизмы развития гломерулонефрита

1.2.3. Генетические факторы риска развития хронического гломерулонефрита

1.3. Характеристика исследованных в работе генов и полиморфных маркеров

1.3.1. Ген подоцина

1.3.2. Ген нефрина

1.3.3. Ген антагониста рецептора интерлейкина

1.3.4. Гены IL4 и IL

1.3.5. Гены HLA-D области

1.3.6. Ген поверхностного антигена цитотоксических Т-лимфоцитов

1.3.7. Ген белка супрессора опухолей

1.3.8. Ген белка ингибитора Р

1.3.9. Ген поли(АБР-рибозил)полимеразы 1 42 2.Материалы и методы 47 2.1 .Реактивы и ферменты

2.2.Буферные растворы

2.3. Буферы для рестрикции

2.4. Формирование групп больных и здоровых индивидов

2.5. Выделение геномной ДНК человека методом фенол/хлороформной экстракции

2.6.Амплификация ДНК 4S

2.7. Расщепление продуктов амплификации рестриктазами

2.8. Электрофоретическое разделение ДНК

2.9.Статистическая обработка результатов

2.9.1. Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов. Точный критерийФишера. Поправка Бонферрони

2.9.2. Оценка относительного риска. Odds ratio. Доверительный интервал 52 З.Результаты и их обсунедения

3.1. Изучение ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с хроническимгломерулонефритом

3.2. Изучение ассоциации полиморфных маркеров A(-601)G и Arg229Gly гена NPHS2 с ХГН. 5(

3.3. Изучение ассоциации полиморфного маркера GlulllLys гена NPHS1 с ХГН

3.4. Изучение ассоциации полиморфного минисателлита во втором интроне гена/mw с ХГН 6(

3.5. Изучение ассоциации полиморфных маркеров С(-590)Тгена IL4 и G4257A гена ZL 73 с ХГН.

3.6. Изучение ассоциации полиморфных микросателлитов D6S2414 и D6S1271 локализованных рядом с генами HLA с ХГН 6!

3.7. Изучение ассоциации полиморфного маркера AlaHThr гена CTLA4 с ХГН 6'

3.8. Изучение ассоциации полиморфного маркера Pro72Arg гена ТР53 с ХГН 6!

3.9. Изучение ассоциации полиморфного маркера G309Tгена MDM2 с ХГН 6'

3.10. Изучение ассоциации полиморфных маркеров Val762Ala и Leu54Phe гена ADPRT1 с ХГН

Выводы 7

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с хроническим гломерулонефритом»

Актуальность проблемы: Прогрессирование хронических заболеваний почек и поиск способов предотвращения их развития, а также замедления прогрессирования остается одной из наиболее актуальных проблем нефрологии.

В общей сложности, по данным крупных европейских медицинских центров, наследственные гломерулопатии занимают от 6,5 до 15% среди патологий, ведущей к хронической почечной недостаточности (ХПН). Связь той или иной патологии почек с генетическими дефектами может помочь выработать тактику терапии этих заболеваний.

Роль генетики в развитии нефрологии состоит не только в выявлении генетической компоненты заболевания, но и в изменении представлений о так называемых приобретенных заболеваниях, появлении новых концепций механизмов развития болезни, дополнении информации о предохраняющих и предрасполагающих факторах в развитии заболеваний, а также формировании гипотезы о совокупности экзогенных и эндогенных факторов, приводящих к болезни.

Для многофакторных заболеваний характерен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие генетических факторов с факторами внешней среды. Однако для каждого конкретного заболевания можно выделить группу, так называемых генов-кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие данной патологии.

Одним из наиболее перспективных направлений в современной молекулярной генетике заболеваний является поиск полиморфных маркеров в генах-кандидатах и выявление их ассоциации с наследственными заболеваниями.

При исследовании ассоциации сравнивают распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера, расположенного внутри или рядом с геном-кандидатом, в группах больных и здоровых доноров. Наличие 4 достоверных различий в распределении аллелей и генотипов свидетельствует об ассоциации полиморфного маркера с заболеванием.

Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуального генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности конкретного больного.

Цель и задачи работы. Целью данной работы явилось изучение ассоциации ряда полиморфных маркеров генов-кандидатов с развитием хронического гломерулонефрита. Этими маркерами были полиморфные маркеры внутри генов кодирующих подоцин (NPHS2), нефрин {NPHS1), антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL1RN), интерлейкин 4 (JL4), интерлейкин 13 (IL13), поверхностный антиген цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4), супрессор опухолей (ТР53), главный регулятор супрессора опухолей (MDM2) и поли(АЕ)Р-рибозил)полимеразу 1 (ADPRT1). Кроме того, использовались микросателлитные маркеры D6S2414 и D6S1271, расположенные рядом с генами HLA класса II.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов NPHS2, NPHS1, IL1RN, IL4, IL13, CTLA4, ТР53, MDM2 и ADPRT1, а также, полиморфных микросателлитов D6S2414 и D6S1271 в группе больных ХГН и в группе здоровых доноров.

2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркеров, расположенных в вышеуказанных генах-кандидатах, и двух микросателлитов в исследованных выборках для выявления их ассоциации с развитием ХГН и определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патологии.

Научная новизна работы. В этой работе впервые в мире исследована ассоциация полиморфных маркеров A(-601)G и Arg229Gly гена NPHS2,

Glull7Lys гена NPHS1, VNTR во втором интроне гена IL1RN, С(-590)Т гена 5

114, G4257A гена IL13, Alal7Thr гена CTLA4, Pro72Arg гена ТР53, G(-309)T гена MDM2, Val762Ala и Leu54Phe гена ADPRT1, полиморфных микросателлитов D6S2414 и D6S1271 у русских пациентов с ХГН, проживающих в г. Москве.

Практическая ценность работы. Выявление аллельных вариантов полиморфных маркеров различных генов-кандидатов, обуславливающих повышенный генетический риск развития хронического гломерулонефрита, создает базу для разработки диагностических методов прогнозирования течения заболевания.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Шестаков, Алексей Евгеньевич

ВЫВОДЫ:

1. Изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров А(-601)G и Arg229Gly гена NPHS2, GlulllLys гена NPHS1, VNTR во втором интроне гена IL1RN, С(-590)Т гена IL4, G4257A гена IL13, полиморфных микросателлитов D6S2414 и D6S1271 расположенных среди генов HLA класса II, Alal7Thr гена CTLA4, Pro72Arg гена TP53, G(-309)T гена MDM2, Val762Ala и Leu54Phe гена ADPRT в группе больных хроническим гломерулонефритом, а также в группе здоровых доноров.

2. Для полиморфных маркеров Arg229Gly гена NPHS2, Glull7Lys гена NPHS1, VNTR во втором интроне гена IL1RN, С(-590)Т гена IL4, Pro72Arg гена ТР53, Leu54Phe гена ADPRT показано отсутствие ассоциации с ХГН у русских пациентов г. Москвы.

3. Обнаружена ассоциация полиморфных микросателлитных маркёров D6S2414 и D6S1271 расположенных среди генов HLA с заболеванием, что косвенно свидетельствует о вовлеченности этой области в развитие ХГН.

4. Показана ассоциация полиморфных маркёров A(-601)G гена NPHS2, Alal7Thr гена CTLA4, G4257A гена IL13, Val762Ala ADPRT с развитием хронического гломерулонефрита у русских пациентов города Москвы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шестаков, Алексей Евгеньевич, 2006 год

1. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: «Специальная литература», 1997. - 287 е.: ил.

2. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутаций у человека: экспансия тринуклеотидных повторов // Генетика. 1995. Т. 31. С. 1478-1489.

3. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. Вып. 65. №1. С.5-33.

4. Кутырина И.М., Рогов В. А., Шестакова М.В., Зверев К.В. Гиперфильтрация как фактор прогрессирования хронических заболеваний почек // Тер. архив. 1992. - № 6. - С. 10-15.

5. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов C.JI. Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов мед. вузов. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2003. - 544 е.: ил.

6. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука. Сиб. Предприятие РАН, 1997. - 224 с. ил.

7. Тареева И.Е. Гломерулонефриты: клиника, лечение // Русский медицинский журнал. 2000 Том 8 №3.

8. Тареева И.Е., Шилов Е.М. Современные представления о гломерулонефрите. // Русский медицинский журнал 1997 Том 5 №23.

9. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью // Биохимия. 2000. Т.65. Вып. 1. С.34-37.

10. Рябов С.И. Нефрология. Руководство для врачей. Изд-во СпецЛит. 2000. 67стр.

11. Суханова М. В., Лаврик О. И., Ходырева С. Н. Поли(АОР-рибозо)полимераза 1 регулятор белково-нуклеиновых взаимодействий в процессах, возникающих при генотоксическом воздействии. Молекулярная биология. 2004 38, 5 834-5847.

12. Баранов B.C., Киселев Л.Л., и др. Геномика медицине / Под ред. Академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л.Л. Киселева. - ИКЦ «Академкнига», 2005. - 392 с.;ил.

13. Aaltonen Р, Luimula Р, Astrom Е, Palmen Т, Gronholm Т, Palojoki Е, Jaakkola I, Ahola Н, Tikkanen I, Holthofer H. Changes in the expression of nephrin gene and protein in experimental diabetic nephropathy. Lab Invest 2001, 81:1185-1190.

14. Acharya B, Shirakawa T, Pungky A, Damanik P. Polymorphism of the interleukin-4, interleukin-13, and signal transducer and activator of transcription 6 genes in Indonesian children with minimal change nephritic syndrome. Am J Nephr. 2005. Vol.25:30-35

15. Al-Elisa A., Haider M.Z., Srivastva B.S. Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in idiopathic nephrotic syndrome in Kuwqaiti Arab children // Scan. J. Urol. Nephrol. 2001. - Vol. 35. - P. 239-242.

16. Ara S, Lee PSY, Hansen MF, et al. Codon 72 polymorphism of the TP53

17. Armour J.A.L., Wong Z., Wilson W., Royle N.J., Jeffreys AJ. Sequences flanking the repeat arrays of human minisatellites: association with tandem and dispersed repeat elements // Nucleic Acids Res. 1989. V. 17. P. 4925-4936.

18. Beltcheva О, Martin P, Lenkkeri U, Tryggvason K. Mutation spectrum in the nephrin gene (NPHS1) in congenital nephrotic syndrome. Hum Mutat 2001; 17:368-373

19. Blakemore A.I., Cox A., Gonzalez A.M., Maskil J.K., Hughes M.E., Wilson R.M., Ward J.D., Duff G.W. Interleukin-1 receptor antagonist allele (IL1RN*2) associated with nephropathy in diabetes mellitus // Hum. Genet. 1996. V. 97. P. 369-374.

20. Blakemore A.I., Watson P.F., Weetman A.P., Duff G.W. Association of Graves' disease with an allele of the interleukin-1 receptor antagonist gene // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. V. 80. P. 111-115.

21. Brown D.L., Gorin M.B., Weeks D.E. Efficient strategies for genomic searching using the affected-pedigree-member method of linkage analysis.// Am. J. Hum. Genet. 1994. Vol. 54. P. 544-552.

22. Buraczynca M, Jozwiak L, Spasiewicz D, Nowicka T, Ksiazek A. Renin-angiotensin system genes in chronic glomerulonephritis. // Pol Arch Med Wewn. 2001 Jun;105(6):455-60

23. Cambien F. The angiotensin-converting enzyme (ACE) genetic polymorphism: Its relationship with plasma ACE level and myocardial infarction // Clin. Genet. 1994. - V. 46. - P. 94-101.

24. Cambien F., Poirier 0., Lecerf L. et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction // Nature. 1992. - Vol. 359. - P.641-644.

25. Campbell D,J. Circulating and tissue angiotensin systems // J. Clin. Invest. -1987.-Vol. 79.-P. 1-6.

26. Cao Z, Bonnet F, Candido R, Nesteroff SP, Burns WC, Kawachi H, Shimizu F, Carey RM, De Gasparo M, Cooper ME. Angiotensin type 2 receptor antagonism confers renal protection in a rat model of progressive renal injury. J Am Soc Nephrol 2002;13:1773-1787.

27. Caputo M, Cerrone GE, Lopez AP, Villalba A, Krochik GA, Cedola FN, Targovnik HM. Cytotoxic T lymphocyte antigen 4 heterozygous codon 49 A/G dimorphism is associated to latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Autoimmunity. 2005 Jun; 38(4):277-81

28. Caridi G, Murer L, Carrea A, Maselle L, Rizzoni G, Perfumo F, Chiggeri GM. Infantile steroid-resistant nephritic syndrome associated with double homozygous mutations of podocin. Am J Kidney Dis 2004; 43:727-732.

29. Cesarone, C.F., Scarabelli, L., Scovassi, I., Izzo, R., Menegazzi, M., DePrati, A.C., Orunesu, M., Bertazzoni, U. Changes in activity and mRNA levels of poly(ADP-ribose)polymerase during rat liver regeneration. Biochim. Biophys. Acta. 1990 1087:241-246

30. Chan WM, Мак MC, Fung TK, Lau A, Siu WY, Poon RY. Ubiquitination of p53 at Multiple Sites in the DNA-Binding Domain. // Mol Cancer Res. 2006 Jan 19.

31. Charlesworth C., Sniegovski P., Stephan W. The evolutionary dynamics of repetitive DNA in eukaryotes.//Nature. 1994. Vol. 371. P. 215-220.

32. Chay SY, Jonston CI. Tissue distribution of angiotensin-converting enzyne // Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management (2nd ed), edited by Laragh JH, Brenner BM, New York, Raven Press, Ltd., 1995. P. 1683 - 1693.

33. Cherney, B. W.; McBride, O. W.; Chen, D.; Alkhatib, H.; Bhatia, K.; Hensley, P.; Smulson, M. E.: cDNA sequence, protein structure, and chromosomal location of the human gene for poly(ADP-ribose) polymerase. Proc. Nat. Acad. Sci. 84: 8370-8374,1987.

34. Cushman DW, Cheung HS. Concentration of angiotensin-converting enzyme in tissues of the rat // Biochem. Biophys. Acta. 1971. - V. 250. - P. 261265.

35. Dantzer F., Schreiber V., Niedergant C., Trusso C., Flatter е., de la Rubia G., Oliver J., Rolli V., de Murcia J.M., de Murcia G. Involvement of poly(ADP-ribose)polymerase in base excision repair. Biochimie. 1999 81, 69-75

36. Dariavach P., Mattei M.-G., Golstein P., Lefranc M.-P. Human Ig superfamily CTLA-4 gene localization and organization // Cytogenet. Cell Genet. 1989. V. 51: P. 983.

37. Das M, Hartley JL, Soffers RL. Serum angiotensin-converting enzyme. Isolation and relationship to the pulmonary enzyme // J. Biol. Chem. 1987. - V. 252. - P. 1316-1319.

38. Davies E., Holloway C.D., Ingram M.C. et al. Aldosterone excretion rate and blood pressure in essential hypertension are related to polymorphic differences in the aldosterone synthase gene CYP11B2 // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 703-707.

39. De Gasparo M., Catt K.J., Inagami T. et al. International union of pharmacology. XXIII. The angiotensin receptors // Pharmacol. Rev. 2000. - Vol. 52.-P. 415-472.

40. Dixon F. J., Feldman J.D., Vasquer J. J. Experimental glomerulonephritis: the patogenesis of a laboratory model resembling the spectrum of human glomerulonephritis// J. Exp. Med.-1961. Vol.113.-2. P899-920.

41. Doublier S, Salvidio G, Lupia E, Ruotsalainen V, Verzola D, Deferrari G & Camussi G. Nephrin Expression Is Reduced in Human Diabetic Nephropathy: Evidence for a Distinct Role for Glycated Albumin and Angiotensin II. Diabetes 2003;52: 1023-1030.

42. Eiken H.G., Odland E., Boman H.// NAR. 1991. Vol. 19(7). P. 1427-1430.

43. Erdos E, Skidgel RA. The angiotensin I-converting enzyme // Lab. Invest. -1987.-V. 56.-P. 345-348.

44. Ewen M.E., Miller S.J. P53 and translational control // Biochim Biophys Acta. 1996. V.1242. №3. P.181-184.

45. Fang X.M., Schroder S., Hoeft A., Stuber F. Comparison of two polymorphisms of the interleukin-1 gene family: interleukin-1 receptor antagonist polymorphism contributes to susceptibility to severe sepsis // Crit. Care Med. 1999. V. 27. P. 1330-1334

46. Frishberg Y., Becker-Cohen R., Halle D. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and the outcome of focal segmental glomerulosclerosis in children // Kidney Int. 1998. - Vol. 54. - P. 1843-1849.

47. Fry DC, Graves B. Development of E3-Substrate (MDM2-p53)-Binding Inhibitors: Structural Aspects. Methods Enzymol. 2005;399:622-33.

48. Funk WD, Рак DT, Karas RH, Wright WE, Shay JW. A transcriptionally active DNA-binding site for human p53 protein complexes // Molecular and Cellular Biology. 1992. V. 12. №6. P. 2866-2871.

49. Gabay C., Smith M. F., Jr., Eidlen D., Arend W. P. Interleukin 1 receptor antagonist (IL-IRa) is an acute-phase protein // J. Clin. Invest. 1997. V. 99: P. 2930-2940.gene. Nucleic Acids Res 1990; 18:4961.

50. Gerke P, Huber ТВ, Sellin L, Benzing T & Walz G () Homodimerization and Heterodimerization of the Glomerular Podocyte Proteins Nephrin and NEPH1. J Am Soc Nephrol 2003;14: 918-926.

51. Ginsberg D, Mechta F, Yaniv M, Oren M. Wild-type p53 can down-modulate the activity of various promoters // Proceeding of the National Academy of Sciences of the USA. 1991. V.88. №22. P.9979-9983.

52. Gomez-Guerrero С, Hernandez-Vargas P, Lopez-Franco O, Ortiz-Munoz G, Egido J. Messangial cells and glomerular inflammation: from the pathogenesis to novel therapeutic approaches // Curr Drug Targets inflamm Allergy, 2005 jun; 4(3):341-51.

53. Gonzalez-Escribano M.F., Rodriguez R., Valenzuela A., Garcia A., Garcia-Lozano J.R., Nunez-Roldan A. CTLA4 polymorphisms in Spanish patients with rheumatoid arthritis // Tissue Antigens. 1999. V. 53. P. 296-300,

54. Guzman VB, Morgun A, Shulzhenko N, Mine KL, Goncalves-Primo A, Mussatti CC, Gerbase-Delima M. Characterization of CD28, CTLA4, and ICOS polymorphisms in three Brazilian ethnic groups. // Hum Immunol. 2005 Jul; 66(7):773-6

55. Hamano Y, Grunkemeyer JA, Sudhakar A, Zeisberg M, Cosgrove D, Morello R, Lee B, Sugimoto H, Kalluri R. Determinants of vascular permeability in the kidney glomerulus. J Biol Chem 2002; 277:31154-31162.

56. Harbo H.F., Celius E.G., Vartdal F., Spurkland A. CTLA4 promoter and exon 1 dimorphisms in multiple sclerosis // Tissue Antigens. 1999. V. 53. P. 106110,

57. Hofseth LJ, Saito S, Hussain SP et al,. Nitric oxide-induced cellular stress and p53 activation in chronic inflammation.// Proc Natl Acad Sci USA 2003 Jan 7; 100(1): 143-8.

58. Holzman LB, St John PL, Kovari I A, Verma R, Holthofer H & Abrahamson DR Nephrin localizes to the slit pore of the glomerular epithelial cell. Kidney Int 1999; 56: 1481-1491.

59. Homann D, Dummer W, Wolfe T, Rodrigo E, Theofilopoulos AN, Oldstone MB. Lack of intrinsic ctla-4 expression has minimal effect on regulation of antiviral T-cell immunity. // J Virol. 2006 Jan;80(l):270-80.

60. Huber ТВ, Kottgen M, Schilling B, Walz G & Benzing T. Interaction with podocin facilitates nephrin signaling. J Biol Chem 2001; 276:41543-41546.

61. Hubert C, Houot AM, Soubrier F. Structure of the angiotensin I-converting enzyme gene: two alternate promoters correspond to evolutionary steps of a duplicated gene // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. - P. 15377-15383.

62. Ichikawa I, Harris RC. Angiotensin actions in the kidney: renewed insight into the old hormone // Kidney Int. 1991. - Vol. 40. - P. 583-596.

63. Johnston CI, Kohzuki M. Angiotensin converting enzyme: localization, regulation and inhibition // Current Advances in ACE inhibitors. Edited by Sever P, MacGregor G. London: Churchill Livingstone. 1989. - P. 3-7.

64. Kawachi H, Kurihara H, Topham PS, Brown D, Shia MA, Orikasa M, Shimizu F & Salant DJ. Slit diaphragm-reactive nephritogenic MAb 5-1-6 alters expression of ZO-1 in rat podocytes. Am J Physiol 1997; 273: 984-993.

65. Kern S.E, Kinzler K.W, Bruskin A, Jarosz D, Friedman P, Prives C, Vogelstein B. Identification of p53 as a sequence-specific DNA-binding protein // Science. 1991. V.252. №5013. P.1708-11.

66. Kimata H, Fujimoto M, Furusho K. Involvement of interleukin (IL)-13, but not IL-4, in spontaneous IgE and IgG4 production in nephrotic syndrome. Eur J Immunol. 1995 Jun;25(6): 1497-501.

67. Kobayashi Y, Arakawa H, Suzuki M. Polymorphisms of interleukin-4-related genes in Japanese children with minimal change nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis. 2003 Aug;42(2):271-6.

68. Lahdenkari AT, Kestila M, Holmberg C, Koskimies О & Jalanko H. Nephrin gene (NPHS1) in patients with minimal change nephritic syndrome (MCNS). Kid Int, 2004; 65: 1856-1863/

69. Laurent J, Rostoker G, Robeva R, Bruneau C, Lagrue G. Is adult nephritic syndrome food allergy? Value of oligoantigenic diets. Nepron 1997. Vol 47:7-11

70. Lee D.Y., Kim W., Kang S.K. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in patients with minimal-change nephrotic syndrome and focal segmental glomerulosclerosis //Nephron. 1997. Vol. 77. 471-473.

71. Levidiotis V, Kanellis J, Ierino F, Power D. Increased expression of heparanase in puromycin aminonucleoside nephrosis. Kidney Int 2001; 60:1287— 1296.

72. Levine F., Mach В., Long E., Erlich H., Pious D. Mapping in the HLA-D region with deletion variants and cloned genes // Cytogenet. Cell Genet. 1984. V. 37. P. 523.

73. Li H., Gyllensten U.B., Gui X., Saiki P.K., Erlich H.A., Arncheim N. Amplification and analysis of DNA sequences in single human sperm and diploid cells.//Nature. 1988. Vol. 335. P. 414-417. .

74. Locatelli F., Marcelli D., Comelli M., Giangrande A. Proteinuria and blood pressure as causal components of progression to end-stage renal failure // Nephrol. Dial. Tranplant. 1996. -N. 11 (3). - P. 461-467.

75. Lovati E., Richard A., Frey B. et al. Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in end-stage renal disease // Kidney Int. 2001. -Vol. 60.-P. 46-54.

76. Ludwig E., Corneli P.S., Anderson J.L. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction but not with86development of coronary stenosis // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 21202124.

77. Luimula P, Aaltonen P, Ahola H, Palmen T & Holthofer H. Alternatively spliced nephrin in experimental glomerular disease of the rat. Pediatr Res 2000; 48: 759-762.

78. Ma H, Hu Z, Zhai X, Wang S, Wang X, Qin J. Polymorphisms in the MDM2 promoter and risk of breast cancer: a case-control analysis in a Chinese population. Cancer Lett. 2005 Nov 7.

79. Marre M., Bernadet P., Gallois Y. et al. Relationships between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complication // Diabetes. -1994. Vol. 43. - P. 384-388.

80. Mendrysa SM, О Leary KA, McElwee MK, Michalowski J, Eisenman RN, Powell DA, Perry ME. Tumor suppression and normal aging in mice with constitutively high p53 activity. Genes Dev. 2006 Jan 1;20(1):16-21

81. Meisterernst, M., Stelzer, G., Roeder, R.G. Poly(ADP-ribose)polymerase enhances activator-dependent transcription in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. 94:2261-2265

82. Menin C, Scaini MC, De Salvo GL, Biscuola M, Quaggio M, Esposito G, Belluco C. Association between MDM2-SNP309 and age at colorectal cancer diagnosis according to p53 mutation status. // J Natl Cancer Inst. 2006 Feb 15;98(4):285-8

83. Morelli E, Loon N, Meyer TW, Peters W, Myers BD. Effect of converting-enzyme inhibition on barrier function in diabetic glomerulopathy // Diabetes. -1990.-Vol.-39.-P. 76-82;

84. Narita I, Goto S, Saito N, Song J, Kondo D, Omori K, Kawachi H, Shimizu F, Sakatsume M, Ueno M & Gejyo F. Genetic polymorphism of NPHS1 Modifies the Clinical Manifestations of IgA nephropathy. Lab Inv. 2003; 83: 1193-1200.

85. Nepom G.T. A unified hypothesis for the complex genetics of HLA associations with IDDM // Diabetes. 1990, V. 39. P. 1153-1157.

86. Ngo I.S.L., Pace R., Richard M.V. Methods for analysis of multiple cystic fybrosis mutations.//Hum.Genet. 1991. Vol. 87. P. 613-617.

87. Nguewa PA, Fuertes MA, Valladeres B, Alonso C, Peres JM. Poly(ADP-Ribose) Polymerases: Homology, Structural Domains and Functions. Novel Therapeutical Applications. Prog Biophys Mol Biol. 2005 May;88(l):143-72.

88. Odoni G, Ritz E. Diabetic nephropathy what we learned in the three decades? J Nephrol 12 Suppl 1999; 2:120-124.

89. Orikasa M, Matsui K, Oite T & Shimizu F. Massive proteinuria induced in rats by a single intravenous injection of a monoclonal antibody. J Immunol 1988; 141:807-814.

90. Ostrov D., Shi W., Schwartz J., Almo S., and Nathenson S. Structure of Murine CTLA-4 and Its Role in Modulating T Cell Responsiveness // Science. 2000, Vol. 290, P. 816-819.

91. Parry RG, Gillespie KM, Parhnam A, Clark AGB, Mathieson PW. Interleukin-4 and interleukin-4 receptor polymorphisms in minimal change nephropathy. Clin Sci (Lond). 1999 Jun;96(6):665-8. Clin Science.-1999.-Vol. 96.-P. 665-668.

92. Patrakka J, Ruotsalainen V, Ketola I, Holmberg C, Heikinheimo M, Tryggvason К & Jalanko H. Expression of nephrin in pediatric kidney diseases. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 289-296.

93. Patterson D., Jones C., Hart I., Bleskan J., Berger R., Geyer D., Eisenberg S. P., Smith M. F., Jr., Arend W. P. The human interleukin-1 receptor antagonist (IL1RN) gene is located in the chromosome 2ql4 region // Genomics. 1993. V. 15. P. 173-176.

94. Pereira AC, Pereira AB, Mota GF, Cunha RS, Herkenhoff FL, Pollak MR, Mill JG, Krieger JE. NPHS2 R229Q functional variant is associated with microalbuminuria in the general population. Kidney Int 2004; 65:1026-1030.

95. Ramirez-Soriano A, Lao O, Soldevila M, Calafell F, Bertranpetit J. Haplotype tagging efficiency in worldwide populations in CTLA4 gene. Genes Immun. 2005 Dec; 6(8):646-57.

96. Remuzzi G., Rugenenti P., Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression // Kidney Int. 1997. - Vol. 51. - P. 2-15.

97. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Jnvest. 1990. - Vol. 86. - P. 13431346.

98. Rigat В., Hubert H., Corvol P., Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidil carboxipeptidase 1) // Nucl. Acids. Res. 1992. - Vol. 20. -P. 1433.

99. Roselli S, Gribouval 0, Boute N, Sich M, Benessy F, Attie T, Gubler MC & Antignac C. Podocin localizes in the kidney to the slit diaphragm area. Am J Pathol 2002; 160: 131-139.

100. Ruotsalainen V, Patrakka J, Tissari P, Hess M, Kestila M, Homberg C, Salonen R. Role of nephrin in cell junction formation in human nephrogenesis. Am J Pathol 2000; 157: 1905-1916.

101. Sacamuro D, Sabbatini P, White E, Prendergast GC. The polyproline region of p53 is required to activate apoptosis but not growth arrest // Oncogene 1997 Aug 18; 15(8):887-98

102. Saiki R.K., Scharf S., Faloona F., Mullis K.B., Horn G.T., Erlich H.A., Arnheim N. Enzymatic amplification of beta-globin genomic sequences and restriction site analysis for sickle cell anemia.// Science. 1985. Vol. 230. P. 13501354.

103. Samuelsson O., Attman P-O., Larsson R. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in non-diabetic renal disease // Nephrol. Dial. Transplant. -2000. Vol. 15. - P. 481-486.

104. Savill J., Rees A. J. Mechanism of glomerular injury. Clinical Nephrol.-Oxford Med Pub, 1998. P403-441.

105. Schwartz J., Zhang X., Federov A., Nathenson S., Almo S. Structural Basis for Costimulation by the Human CTLA-4/B7-2 Complex // Nature. 2001. Vol. 410, P. 604-608.

106. Schwarz К, Simons M, Reiser J, Saleem MA, Faul C, Kriz W, Shaw AS, Holzman LB & Mundel P. Podocin, a raft-associated component of the glomerular slit diaphragm, interacts with CD2AP and nephrin. J Clin Invest 2001 ;108: 16211629.

107. Sdek P, Ying H, Chang DL, Qiu W, Zheng H, Touitou R, Allday MJ. MDM2 promotes proteasome-dependent ubiquitin-independent degradation of retinoblastoma protein. Mol Cell. 2005 Dec 9;20(5):699-708

108. Sdek P, Ying H, Chang DL, Qiu W, Zheng H. MDM2 promotes proteasome-dependent ubiquitin-independent degradation of retinoblastoma protein. Mol Cell. 2005 Dec 9;20(5):699-708.

109. Seidl C., Donner H., Fischer В., Usadel K.H., Seifried E., Kaltwasser J.P., Badenhoop K. CTLA4 codon 17 dimorphism in patients with rheumatoid arthritis //Tissue Antigens. 1998. V. 51. 62-66.

110. Sellin L, Huber ТВ, Gerke P, Quack I, Pavenstadt H , Walz G. NEPH1 defines a novel family of podocin interacting proteins. Faseb J 2003; 17: 115-117.

111. Shankland SJ. Cell-cycle control and renal disease. Kidney int. 1997. Vol 52-2.294-308.

112. Shunkert H., Riegger G. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 1634-1638.

113. Simons M, Schwarz K, Kriz W, Miettinen A, Reiser J, Mundel P & Holthofer H. Involvement of lipid rafts in nephrin phosphorylation and organization of the glomerular slit diaphragm. Am J Pathol 2001; 159: 1069-1077.

114. Simons M, Schwarz K, Kriz W, Miettinen A, Reiser J, Mundel P & Holthofer H. Involvement of lipid rafts in nephrin phosphorylation and organization of the glomerular slit diaphragm. Am J Pathol 2001; 159: 1069-1077.

115. Simons M, Schwarz К, Kriz W, Miettinen A, Reiser J, Mundel P & Holthofer H. Involvement of lipid rafts in nephrin phosphorylation and organization of the glomerular slit diaphragm. Am J Pathol 2001; 159: 1069-1077.

116. Skaper S.D. Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1 in Acute Neuronal Death and Inflammation. A Strategy for Neuroprotection. Annals of the New York Academy of Sciences 2003 993:217-228.)

117. Tan M, Li S, Swaroop M, Guan K, Oberley L.W, Sun Y. Transcriptional activation of the human glutathione peroxidase promoter by p53 //. The Journal of Biological Chemistry. 1999. V.274. №17. P. 12061-12066.

118. Tarunina M, Jenkins JR. Human p53 binds DNA as a protein homodimer but monomelic variants retain full transcription transactivation activity // Oncogene. 1993. V.8. №11. P.3165-3173.

119. Terwilliger J.D., Ott J. Handbook of human genetic linkage.// Baltimor: John Hopkins University Press, 1994.

120. Thomson G. Mapping disease genes: family-based association studies.// Am. J. Hum. Genet. 1995. Vol.57. P. 487-498.

121. Tryggvason K, Ruotsalainen V, Wartiovaara J. Discovery of the congenital nephrotic syndrome gene discloses the structure of the mysterious molecular sieve of the kidney. Int J Devel Biol 1999; 43:445-451.

122. Tryggvason К. Unraveling the mechanisms of glomerular ultrafiltration: nephrin, a key component of the slit diaphragm. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2440-2445.

123. Tryggvason K. Unraveling the mechanisms of glomerular ultrafiltration: nephrin, a key component of the slit diaphragm. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2440-2445.

124. Tsukada Т., Yokoyama K., Arai T. et al. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 245. - P. 190-193.

125. Ueda S, Elliot HL, Morton JJ, Connel JMC. Enhanced pressor response to angiotensin I in normotensive men with the deletion genotype (DD) for angiotensin-converting enzyme // Hypertension. 1995. - Vol. 25. - P. 12661269.

126. Venot C, Maratrat M, Dureuil C, Conseiller E, Bracco L, Dubussche L. The requirement for the p53 proline-rich functional domain for mediation of apoptosis is correlated with specific PIG3 gene transactivation and with transcriptional repression.//

127. EMBO J 1998 Aug 17(16):4668-79

128. Venot C, Maratrat M, Sierra V, Conseiller E, Debussche L. Definition of a p53 transactivation function-deficient mutant and characterization of two independent p53 transactivation subdomains // Oncogene. 1999. V.18. №14. P. 2405-2410.

129. Waterhouse P., Penninger J. M., Timms E., Wakeham A., Shahinian A., Lee K. P., Thompson С. В., Griesser H., Мак Т. W. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4 // Science. 1995. V. 270, P. 985-988.

130. Weber S, Gribouval O, Esquivel EL, Morinire V, T.te MJ, Legendre C, Niaudet P, Antignac C. NPHS2 mutation analysis shows genetic heterogeneity ofsteroid-resistant nephritic syndrome and low post-transplant recurrence. Kidney Int 2004; 66:571-579.

131. Weissenbach J., Gyapay G., Dib C. et. al. A second-generation linkage map of the human genome.//Nature. 1992. Vol. 359. P. 794-801.

132. Wilkening S, Bermejo JL, Burwinkel B, Klaes R, Bartram CR. The Single Nucleotide Polymorphism IVS1+309 in Mouse Double Minute 2 Does Not Affect Risk of Familial Breast Cancer. // Cancer Res. 2006 Jan 15;66(2):646-8.

133. Wilcox C.S., Baylis C., Wingo C.S. Glomerular-tubular balance and proximal regulation, in Kidney Physiology and Pathophysiology, edited by Seldin D.W., Giebisch G., New York, Raven Press Ltd. 1992. - P. 1807-1842.

134. Welsch T, Endlich N, Kriz W, Endlich K. CD2AP and pl30Cas localize to differn F-actin structures in podocytes. Am J Phisiol Renal Phisiol 2001; 281: 769777.

135. Yan K, Khoshnoodi J, Ruotsalainen V & Tryggvason. N-linked glycosylation is critical for the plasma membrane localization of nephrin. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1385-1389

136. Yoshida H., Kuriyama S., Atsumi Y. et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus // Kidney Int. -1996.-Vol. 50.-P. 657-664.

137. Zee R.Y.L., Lou Y., Griffiths L.R., Morris B.J. Association of a polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene with essential hypertension // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 184. - P. 9-15.

138. Zhang X, Miao X, Guo Y, Tan W, Zhou Y, Sun T, Wang Y, Lin D. Genetic polymorphisms in cell cycle regulatory genes MDM2 and TP53 are associated with susceptibility to lung cancer. Hum mutat. 2006 Jan;27(l):l 10-7.