Исследование ассоциации мутаций в промоторной области антионкогена PTEN при доброкачественных и злокачественных заболеваниях матки и яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Финковская, Анна Владимировна

• Финковская, Анна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Финковская, Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ, РАКА ЭНДОМЕТРИЯ И ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Некоторые молекулярно-генетические особенности рака эндометрия и яичников.

1.2. Изменение микросателлитов - один из маркеров дестабилизации генома.

1.3. Значение онкогенов и опухолевых супрессоров в развитии рака эндометрия и яичников.

1.3.1. Антионкоген ТР53.

1.3.2. Антионкоген РТЕЫ.

1.3.3. Протоонкоген к-ЯАБ.

1.3.4. Протоонкоген, кодирующий (3-катенин (СТИЫВ1).:.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика групп больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Лабораторная диагностика. Принцип метода определения мутаций в промоторной области антионкогена РТЕЫ.

2.2.2. Методы клинического обследования больных.

2.3. Методы лечения.

2.4. Статистическая обработка.

ГЛАВА III. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МУТАЦИЙ В ПРОМОТОРНОЙ ОБЛАСТИ АНТИОНКОГЕНА PTEN ПРИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ И РАКЕ ЭНДОМЕТРИЯ.

3.1. Исследование промоторной области антионкогена PTEN в клинических образцах с помощью разработанного метода "гнездовой" ПЦР.

3.2. Сопоставление показателя наличия мутаций в промоторной области антионкогена PTEN (М+/-) с клинико-анамнестическими особенностями гиперпластических процессов и рака эндометрия.

3.2.1. Показатель наличия мутаций в промоторной области антионкогена PTEN (М+/-) при различных патогенетических вариантах ГПЭ и РЭ.

3.2.2. Показатель М (+/-) в зависимости от возраста больных при гиперпластических процессах эндометрия.

3.2.3. Особенности морфологии гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от показателя М (+/-).

3.2.4. Показатель М (+/-) в зависимости от возраста больных и стадии заболевания при раке эндометрия.

3.2.5. Особенности гистологического типа опухоли и степени дифференцировки рака эндометрия в зависимости от наличия мутаций в промоторной области антионкогена PTEN.

3.2.6. Показатель наличия мутаций в промоторной области антионкогена PTEN при различной глубине инвазии опухоли в миометрий.

3.2.7. Сопоставление показателя М (+/-) с локализацией опухоли в матке.

ГЛАВА IV. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МУТАЦИЙ В ПРОМОТОРНОЙ ОБЛАСТИ АНТИОНКОГЕНА РТЕП ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ И РАКЕ ЯИЧНИКОВ.

4.1. Сопоставление показателя наличия мутаций в промоторной области антионкогена РТЕИ (М+/-) с клинико-анамнестическими особенностями доброкачественных и злокачественных опухолей яичников.

4.1.1. Показатель М (+/-) в зависимости от возраста больных и стадии заболевания раком яичников.

4.1.2. Особенности гистологического типа опухолей яичников в зависимости от показателя М (+/-).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование ассоциации мутаций в промоторной области антионкогена PTEN при доброкачественных и злокачественных заболеваниях матки и яичников»

Онкологические заболевания - основная причина смерти среди женщин в возрасте 25-64 года. Злокачественные опухоли женской репродуктивной системы (новообразования молочной железы и половых органов) составляют примерно 40-45% всех локализаций рака у женщин.

Рак эндометрия (РЭ) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости женского населения развитых стран мира. Последнее время в России, так же как и в экономически развитых странах Европы и Северной Америки, имеется тенденция к снижению заболеваемости раком шейки матки и росту числа злокачественных опухолей молочной железы, тела матки и яичников. Так, в 2000 г. в России РЭ занял первое место, составляя 18,8 новых случаев на 100 000 населения [12].

Несмотря на то, что РЭ чаще встречается у женщин, пребывающих в состоянии пре- и постменопаузы (75% женщин в возрасте старше 50 лет), тенденцией последних лет является омоложение контингента больных, страдающих данным заболеванием. Так, за 10-летний период (1989-1999 гг.) заболеваемость в возрастной группе до 29 лет увеличилась на 47%). По данным МНИОИ им. П.А. Герцена у женщин моложе 40 лет аденокарцинома эндометрия выявляется в 10% наблюдений.

К настоящему времени пересмотрена точка зрения на РЭ как на онкологическое заболевание с благоприятным течением и прогнозом. По сводным данным Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) 5-летнего излечения при РЭ удается добиться только у 67,7% больных, в то время как 22,4%> пациенток погибает в 5-летний срок наблюдения от рецидивов и метастазов опухоли [1,3,4,5,6].

Злокачественные опухоли яичников встречаются у женщин всех возрастных групп, начиная с младенчества. В России доля рака яичников

РЯ) среди всех злокачественных новообразований колеблется от 3,2% до 7,4%.

В связи с высокой частотой запущенных случаев, результаты, достигнутые в лечении злокачественных новообразований яичников, скромны. Согласно данным популяционных регистров, пятилетняя выживаемость варьирует от 12 до 42%. За последние 20 лет показатель 5-летней выживаемости больных РЯ увеличился в США с 37% до 50%. При локализованном процессе он составляет 95%, если процесс переходит на окружающие ткани или имеются регионарные метастазы, то он достигает 79%, а при наличии отдаленных метастазов - всего 20%.

Используя соответствующие показатели, рассчитана доля случаев РЭ и РЯ, которые теоретически можно предупредить. В России для РЭ она составляет 70% и для РЯ - 40%.

Продолжающееся ухудшение индекса здоровья населения, экологической обстановки, увеличение психологических нагрузок существенно влияют на состояние здоровья женщин, приводя к нарушению овуляции с дефицитом прогестерона и относительной гиперэстрогенией, что в свою очередь приводит к возрастанию числа гиперплазии эндометрия, предрака и рака эндометрия в перименопаузальном периоде [3].

С ростом в женской популяции ожирения, снижением детородной функции (ановуляция, эндокринное бесплодие), увеличением частоты поздней менопаузы, а также сахарного диабета, которые относятся к факторам риска возникновения РЭ, создаются условия, влияющие на высокую частоту гормонозависимых опухолей женской репродуктивной системы [2,3,13].

Анализ состояния проблемы показывает, что совершенствование методов лечения не всегда помогает добиться существенных сдвигов в снижении смертности от злокачественных новообразований. Поэтому разработка методов доклинической диагностики является наиболее актуальной на сегодняшний день.

Если в будущем станет возможным предсказывать вероятность развития злокачественных новообразований еще на уровне предраковых или фоновых процессов, это поможет проводить своевременное радикальное лечение и, тем самым, значительно снизит смертность от рака.

К настоящему моменту полностью определена последовательность нуклеотидов ДНК генома человека и в недалеком будущем возможно будет составление на каждого человека индивидуальных карт гаплотипов, из которых можно будет делать выводы о возможности развития тех или иных заболеваний.

По современным представлениям рак является генетическим заболеванием, в этиологии которого ключевую роль играют последовательно возникающие соматические мутации в большом числе генов, поэтому ключ к пониманию природы онкологических процессов лежит в раскрытии механизмов взаимодействия различных генетических факторов.

На сегодняшний день одной из задач современной онкологии является поиск генетических маркеров рака, что позволит выявлять больных, предрасположенных к развитию новообразований.

С появлением молекулярно-генетических методов диагностики, в том числе полимеразной цепной реакции (ПНР) открылась возможность быстрого и точного выделения необходимых участков генома для их углубленного изучения.

Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием онкогенов и антионкогенов. Нормальное функционирование антионкогенов (опухолевых супрессоров) предотвращает развитие злокачественных клеток. Одним из важнейших этапов канцерогенеза является инактивация генов-супрессоров опухолевого роста по различным механизмам, многие из которых в настоящее время остаются неизученными.

В случае рака эндометрия более чем в 50% случаев наблюдается инактивация гена-супрессора РТЕЫ, что по данным многих авторов является ключевой стадией малигнизации эндометрия. Согласно исследованиям мутационные повреждения в промоторных областях (регуляторных участках) генов могут приводить к их полной инактивации, стимулируя тем самым канцерогенез [18]. Однако подобных исследований в отношении гена РТЕЫ не проводилось.

На основании вышеизложенного ЦЕЛЬЮ нашего ИССЛЕДОВАНИЯ явилось: выявление и изучение роли мутаций в промоторной области антионкогена РТЕЫ при гиперпластических процессах эндометрия, раке эндометрия, доброкачественных и злокачественных опухолях яичников для выделения групп риска и ранней диагностики.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие

ЗАДАЧИ:

1. Определить частоту встречаемости мутаций в промоторной области гена РТЕЫ у больных с ГПЭ, раком эндометрия, злокачественными и доброкачественными опухолями яичников.

2. Сравнить показатель наличия мутаций в промоторной области гена РТЕЫ с клинико-морфологическими особенностями рака эндометрия и яичников.

3. Дать оценку значимости наличия мутаций в гене РТЕЫ при данной патологии, выделить группы риска по развитию рака эндометрия и яичников.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые было установлено, что мутации в промоторной области антионкогена РТЕИ встречаются не только в случаях рака эндометрия и яичников, но и в случаях гиперпластических процессов эндометрия и доброкачественных опухолей яичников.

Впервые предложена возможность использования показателя наличия мутаций М (+/-) в промоторной области антионкогена РТЕЫ для своевременной диагностики злокачественного перерождения ткани эндометрия и яичников.

Проведенное исследование позволило изучить некоторые звенья молекулярно-генетических механизмов возникновения рака эндометрия и яичников.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Выявление показателя наличия мутаций в промоторной области антионкогена РТЕЫ у больных с гиперпластичесими процессами эндометрия или доброкачественными опухолями яичников свидетельствует о высоком риске развития у них рака эндометрия или яичников.

Определение показателя наличия мутаций в промоторной области антионкогена РТЕИ при гиперпластических процессах эндометрия и доброкачественных опухолях яичников позволяет сформировать группы риска по развитию злокачественных новообразований эндометрия и яичников, что дает возможность проведения своевременного и адекватного лечения.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, отображающие ее основное содержание.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация изложена на 102 страницах

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Финковская, Анна Владимировна

выводы.

1. Впервые введено в клиническую практику изучение промоторной области антионкогена РТЕЫ с помощью "гнездовой" ПЦР при гиперпластических процессах и раке эндометрия, доброкачественных и злокачественных опухолях яичников.

2. При раке эндометрия, по сравнению с гиперпластическими процессами эндометрия, установлена более высокая частота выявления мутаций в промоторной области антионкогена РТЕЫ (М+), которая составила 57% и 40% соответственно.

3. Имеется корреляция между выявлением показателя наличия мутаций в промоторной области антионкогена РТЕЫ с клинико-морфологическими признаками рака эндометрия. Карциномы эндометрия, с М-положительным фенотипом, как правило, встречаются у пациенток более молодого возраста (60,5±4,1 года) и характеризуются высокой степенью дифференцировки (59%), меньшим объемом распространения опухоли - в пределах тела матки (94%), поверхностной инвазией в миометрий или локализацией в пределах слизистой оболочки матки (71%).

4. Наличие мутаций в промоторной области антионкогена РТЕЫ при гиперпластических процессах эндометрия чаще регистрировалось у пациенток с полипами эндометрия (69%) как с атипией (15%), так и без нее (85%). Ни в одном случае простой гиперплазии эндометрия мутация не была обнаружена. Гиперпластические процессы эндометрия, в частности полипы эндометрия, с М-положительным фенотипом могут предшествовать возникновению рака эндометрия.

5. При раке яичников, по сравнению с доброкачественными опухолями яичников, установлена более высокая частота мутаций в промоторной области антионкогена РТЕЫ (М+), которая составила 40% и 20% соответственно. Показатель наличия мутаций в исследуемой области генома характерен для эпителиальных опухолей яичников, как злокачественных, так и доброкачественных. Эпителиальные цистаденомы (преимущественно серозные папиллярные и муцинозные) могут являться фоном для развития аденокарцином яичников.

6. Можно предполагать, что процесс возникновения метастазов связан с другими генетическими событиями, нежели мутации в промоторной области антионкогена РТЕИ, поскольку анализ ткани метастатически измененного большого сальника не выявил мутаций ни в одном случае, в то время как в первичной опухоли яичника обнаруживалась мутация.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с гиперпластическими процессами эндометрия, отягощенным онкологическим анамнезом, в пре- и постменопаузальном периодах в схему обследования целесообразно включать определение показателя наличия мутаций в промоторной области антионкогена РТЕК

2. В случае неэффективности гормональной терапии у больных гиперпластическими процессами эндометрия, отягощенным онкологическим анамнезом, в пре- и постменопаузальном периодах, при наличии мутаций в промоторной области антионкогена РТЕЫ необходимо своевременно решать вопрос об оперативном методе лечения (удаление матки).

3. У больных, оперируемых по поводу доброкачественных опухолей яичников, особенно папиллярных и муцинозных цистаденом, в схему обследования следует включать определение показателя наличия мутаций в промоторной области антионкогена РТЕМ.

4. Больных с гиперпластическими процессами эндометрия или доброкачественными опухолями яичников, у которых обнаружены мутации в промоторной области антионкогена РТЕЫ, необходимо относить в группу риска по развитию злокачественных новообразований эндометрия и яичников с регулярными профилактическими осмотрами не менее 2 раз в год, включающими ультразвуковое и допплеровское исследования, определение СА-125 и др.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Финковская, Анна Владимировна, 2005 год

1. Баринов В.В. Мировые стандарты и результаты лечения рака эндометрия. // Материалы V Российской Онкологической Конференции, г.Москва, 27-29 ноября 2001г., Российский Онкологический WWW-сервер. Конференция. http://www.rosoncoweb.ru/conference.htm

2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. // СПб. ООО "Изд-во Фолиант" 2002;314-317.

3. Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский A.C., Волкова А.Т. Гормонотерапия рака эндометрия.// СПб.: Гиппократ, 1992; 162с.

4. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров B.J1. и др. Новые подходы к лечению гинекологического рака. // СПб. Гиппократ, 1993;223с.

5. Винницкая В.К. Онкологическая гинекология. // К.: Здоровье, 1983;247с.

6. Вишневская Е.Е., Бохман Я.В. Ошибки в онкогинекологической практике. // Минск: Высшая школа, 1994;288с.

7. Игнатченко О.Ю. Исследование показателя нестабильности микросателлитов при гиперпластических процессах и раке эндометрия. // Автореферат дис. к.м.н. М.2001;22с.

8. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены.// Отечественная школа онкологов (тематический журнал). Российский Онкологический WWW-сервер. Библиотека. http://www.rosoncoweb.ru/library/oncogene/index.htm

9. Ю.Максимов С .Я. Минимальный рак эндометрия. // СПб.: Гиппократ, 1994; 149с.

10. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. // М.: Наука, 2000;696-670с.

11. Погосян Н.Р., Жорданиа К.И. Особенности течения рака тела матки у женщин репродуктивного возраста. // Современная онкология. М.2002;т.4, №2.

12. Сидоренко Ю.С., Шурыгина Э.А., Тютюнова A.M. Гормонально-метаболические нарушения при раке тела матки. // Ростов на Дону: Изд-во Рост.Ун-та, 1996; 164с.

13. Aaltonen L.A., Peltomaki P., Leach F.S. et.al. Clues to the pathogenesis of familial colorectalcancer. // Sience 1993;260:812-816.

14. Aaltonen L.A., Peltomaki P., Mecklin J.P. et al. Replication errors in bening and malignant tumors from hereditary non-polyposis colorectal cancer patient. // Cancer Res. 1994;54:1645-1648.

15. Aaltonen L.A., Salovaara L., Kristo P. et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for thedesease. //NewEngl. J. Med. 1998;338:1481-1487.

16. Aki Т., Yanagisawa S., Akanuma H. Identification and characterization of positive regulatory elements in the human glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase gene promoter. // J Biochem (Tokyo) 1997; 122(2):271-278.

17. Ali I.U. Gatekeeper for endometrium: the PTEN tumor suppressor gene. // J. Natl Cancer Inst 2000 Jim 7;92(11):861-863.

18. Amant F., Dorfing C.M., Dreyer L., et al. Microsatellite instability in uterine sarcomas. // International Journal of Gynecological Cancer 2001 ;11:218.

19. Amant F., de la Rey M., et al. PTEN mutations in uterine sarcomas. // Gynecol Oncol 2002 Apr;85(l):165-169.

20. Arzimanoglou I.I., Gilbert F., Barber H.R. Microsatellite instability in human solid tumours. // Cancer 1998;82:1808-1820.

21. Baldinu P, Cossu A. Et al. Microsatellite instability and mutation analysis of candidate genes in unselected Sardinian patients with endometrial carcinoma. // Cancer 2002 Jun 15;94(12):3157-3168.

22. Basil J.B., Goodfellow P.J., et al. Clinical significance of microsatellite instability in endometrial carcinoma. // Cancer 2000 Oct 15;89(8): 1758-1764.

23. Beaton M.J., Cavalier-Smith T. Eukaryotic noncoding DNA is functional: evidence from the differential scaling of cryptomonad genomes. // Proc. R. Soc. Lond. 1999;266:2053-2059.

24. Beck N., Tomlinson I., Homfray T. et al. Use of SSCP analysis to identify germline mutations in HNPCC families fulfilling the Amsterdam criteria. // Hum. Genet. 1997;99:219-224.

25. Berchuck A., Boyd J. Molecular basis of endometrial cancer. // Cancer 1995 Nov 15;76(10):2034-2040.

26. Berchuck A, Kohler MF, et al. The p-53 tumor suppressor gene frequently is altered in gynecologic cancers. // Am J Obstet Gynecol. 1994;170:246-252.

27. Bernard Kwabi-Addo, Dipak Giri, et al. Haploinsufficiency of the PTEN tumor suppressor gene promotes prostate cancer progression. // Proc., Natl. Acad. Sci. USA2001 Sept;Vol.98;20:l 1563-11568.

28. Bocker T., Diermann J., Friedl W. et al. Microsatellite instability analysis: a multicenter study for reliability and quality control. // Cancer Res. 1997;57:4739-4743.

29. Bockman J.V. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. // Gynecol Oncol 1983;15:10-17

30. Boland C.R., Troncale F.J. Familial colonic cancer in the absence of antecedent polyposis. //Ann. Intern. Med. 1984;100:700-701.

31. Bontekoe C.J., Bakker C.E., Nieuwenhuizen I.M. et al. Instability of a (CGG)98 repeat in the Fmrl promoter. // Hum Mol Genet 2001; 10(16): 1693-1699.

32. Bronner C.E., Backer S.M., Morrison P.T. et al. Mutation in the DNA mismatch repait gene homologue hMLHl is associated with HNPCC. // Nature 1994;368:258-261.

33. Brownstein M.J., Carpten J.D., Smith J.R. Modulation of non-templated nucleotide addition by Taq DNA polymerase: primer modifications that facilitate genotyping. // Biotechniques 1996;20:1004-1006.

34. Buersredde J.M., Alday P., Torhorst J. et al. Detection of new mutations in 6 out of 10 Swiss HNPCC families by genomic sequencing of the hMSH2 and hMLHl genes. // J Med Genet 1995;32:909-912.

35. Bussaglia E, del Rio E, et al. PTEN mutations in endometrial carcinomas: a molecular and clinicopathologic analysis of 38 cases. // Hum Pathol 2000 Mar;31(3):312-317.

36. Caduff R.F., Johnston C.M., Svoboda-Newman S.M. et al. Clinical and pathological significance of microsatellite instability in sporadic endometrial carcinoma. //Am J Pathol 1996;148:1671-1678.

37. Caduff R.F., Svoboda-Neumann S.M., et al. Molecular analysis in endometrial cancer. // Verh Dtsch Ges Pathol 1997;81:219-227.

38. Carlos Lopez-Otin, Eleftherios P. Diamandis. Breast and prostate cancer: an analysis of common epidemiological, genetic and biochemical features. // Endocrine Reviews 1998;19(4):365-396.

39. Cavalier-Smith T. Nuclear volume control by nucleoskeletal DNA, selection for cell volume and cell growth rate, and the solution of the C-value paradox. // J Cell Sci 1978;34:247-278.

40. Charis Eng, Heather Hampel, et al. Genetic testing for cancer predisposition. // Annu. Rev. Med. 2000;52:371-400.

41. Cheryl C. Gurin, Mark G.Federici, Lan Kang. Causes and Consequences of Microsatellite Instability in Endometrial Carcinoma. // Cancer Research 1999 Jan 15;59:426-466.

42. Cohn D.E., Basil J.B., et al. Absence of PTEN repeat tract mutation in endometrial cancers with microsatellite instability. // Gynecol Oncol 2000 0ct;79(l);101-106.

43. Crackower M.A., Oudit G.Y., Kozieradzki I. et al. Regulation of myocardial contractility and cell size by distinct PI3K-PTEN signaling pathways. // Cell 2002;110(6):737-749.

44. Dahia P.L.M., Marsh D.J., Zheng Z. et al. Somatic deletions and mutations in the Cowden disease gene, PTEN, in sporadic thyroid tumors. // Cancer Res 1997;57:4710-4713.

45. Datta S.R., Dudek H., Tao X. Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic death machinery. // Cell 1997;91(2):231-241.

46. Dib C., Faure S., Fizames C. et al. A comprehensive genetic map of the human genome based on 5264 microsatellites. // Nature 1996;380:152-154.

47. Dietmaier W., Wallinger T., Bocker T. et al. Diagnostic microsatellite instability: definition and correlation with mismatch repair protein expression. // Cancer Res 1997;57:4749-4756.

48. Doolittle W.F., Sapienza C. Selfish genes, the phenotype paradigm and genome evolution. //Nature 1980;284:601-603.

49. Downes C.P., Bennet D. et al. Antagonism of PI 3-kinase-dependent signalling pathways by the tumour suppressor protein, PTEN. // Biochemical Society Transactions 2001;Vol.29, part 6.

50. Duval A., Rolland S., Compoint A.E. et al. Evolution of instability at coding and non-coding repeat sequences in human MSI-H colorectal cancers. // Human Molecular Genetics 2001;10:513-518.

51. Ellenson L.H. The molecular biology of endometrial tumorigenesis: does it have a message? Hint J Gynecol Pathol 2000 Oct; 19(4):310-313.

52. Esteller M, Catasus L, Matias-Guiu X. et al. hMLHl promoter hypermethylation is an early event in human endometrial tumorigenesis. // Am J Pathol 1999;155:1767-1772.

53. Esteller M., Levine R., Baylin S.B. et al. MLH1 promoter hypermethylation is associated with the microsatellite instability phenotype in sporadic endometrial carcinomas.//Oncogene 1998;17:2413-2417.

54. Esteler M., Xercavins J., et al. Advances in the molecular genetics of endometrial cancer (review). // Oncol Rep 1999 Nov;6(6): 1377-1382.

55. Fearon E.R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. // Cell 1990;61:759-767.

56. Fujii H., Matsumoto T., et al. Genetics of synchronous uterine and ovarian endometrioid carcinoma: combined analyses of loss of heterozygosity, PTEN mutation and microsatellite instability. // Hum Pathol 2002;33(4):421-428.

57. Funamoto S., Meili R., et al. Spatial and temporal regulation of 3-phosphoinositides by PI 3-kinase and PTEN mediates chemotaxis. // Cell 2002 May 31; 109(5):611 -623.

58. Gavin P. Robertson, Frank B. Furnari, et al. In vitro loss of heterozygosity targets the PTEN/MMAC1 gene in melanoma. // Cancer Res. 1998 Aug;Vol.95; 16:9418-9423.

59. Gendrel C.-G., Boulet A., Dutreix M. (CA/GT)n microsatellites affect homologous recombination during yeast meiosis. // GENES & DEVELOPMENT 2000;14:1261-1268.

60. Geyer P.K. The role of insulator elements in defining domains of gene expression. // Curr Opin Genet Dev 1997;7:242-248.

61. Geyer P.K., Corces V.G. DNA position-specific repression of transcription by a Drosophila zinc finger protein. // Genes Dev 1992;6:1865-1873.

62. Goswami R., Singh D., et al. Membrane lipid regulation of the tumor suppressor phosphatase PTEN. // Neurochem 2002 Jun;81(l):98-99.

63. Guilford P. The inherited susceptibility to cancer (review). // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 2000;57:589-603.

64. Gurin C.C., Federici M.G., Kang L. et al. Causes and consequences of microsatellite instability in endometrial carcinoma. // Cancer Res 1999;59:462-466.

65. Han H.J., Yanagisava A., Kato Y. et al. Genetic instability in pancreatic cancer and poorly differentiated type of gastric cancer. //Cancer Res 1993;53:5087-5089.

66. Helga B. Salvesen, Nicola MacDonald, et al. Methylation of hMLHl in a population-based series of endometrial carcinomas. // Clin. Cancer Res. 2000 Sept;Vol.6:3607-3613.

67. Hideaki Kato, Shunsuke Kato, et al. Functional evaluation of p53 and PTEN gene mutations in gliomas. // Clin. Cancer Research 2000;Vol.6:3937-3943.

68. Hirst M.C., White P.J. Cloned human FMR1 trinucleotide repeats exhibit a length- and orientation-dependent instability suggestive of in vivo lagging strand secondary structure. //Nucleic Acids Res., 1998;26:2353-2358.

69. Huang J., Kontos C.D. PTEN modulates vascular endothelial growth factor-mediated signaling and angiogenic effects. // J Biol Chem 2002 Mar 29;277(13): 10760-10766.

70. Huang J., Papadopoulos N., McKinley A.J. et al. APC mutations in colorectal tumors with mismatch repair deficiency. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996;93:549-553.

71. Ikeda T, Yoshinaga K. Et al. Anticorresponding mutations of the KRAS and PTEN genes in human endometrial cancer. // Oncol Rep 2000 May-Jun;7(3):567-570.

72. Inoue M. Current molecular aspects of the carcinogenesis of the uterine endometrium. // Int J Gynecol Cancer 2001; 11:339-348.

73. International Human Genome Sequencing consortium "Initial sequencing and analysis of the human genome." // Nature 2001;409:860-921.

74. Ionov Y., Peinado M.A., Malkhosyan S. et al. Ubiquitos somatic mutations in simple repeated sequences reveal a new mechanism for clonic carcinogenesis. //Nature 1993;363:558-561.

75. Iqbal Unnisa Ali, Lynn M. Schriml, Michael Dean. Mutational spectra of PTEN/MMAC1 gene: a tumor suppressor with lipid phosphatase activity. // Journal of the National Cancer Institute 1999 Nov;Vol.91;22;1922-1932.

76. Jirieny, J. Eukariotic mismatch repair: an update. // Mutat Res 1998;409:107-121.

77. Kane M.F., Loda M., Gaida G.M., Lipman J. et al. Methylation of the hMLHl promoter correlates with lack of expression of hMLHl in sporadic colon tumors and mismatch repair-defective human tumor cell lines. // Cancer Res 1997;57:808-811.

78. Katabuchi H., vanRees B., Lambers A.M. et al. Mutations in DNA mismatch repair genes are not responsible for microsatellite instability in most sporadic endometrial carcinomas. // Cancer Res 1995;55:5556-5560.

79. Kjerulff K.H., Langenberg P.L., Seidman J.D. et al. Uterine leiomyomas. Racial differences in severity, symptoms and age at diagnosis. // J Reprod Med 1996;41:483-490.

80. Kobayashi K., Matsushima M., et al. Mutational analysis of mismatch repair genes, hMLHl and hMSH2 in sporadic endometrial carcinomas with microsatellite instability. // Jpn J Cancer Res 1996 Feb;87(2):141-145.

81. Kohler M.E., Carney P., et al. TP 53 overexpression in advanced-stage endometrial adenocarcinoma. // Am J Obstet Gynecol 1996;175:1246-1252.

82. Kohler M.E., Nishii H., et al. Mutation of the TP 53 tumor-suppressor gene is not a feature of endometrial hyperplasias. // Am J Obstet Gynecol 1993;69:690-694.

83. Kong D., Suzuki A., Zou T-T. et al. PTEN is frequently mutated in primary endometrial carcinomas. //Nat Genet 1997;17:143-144.

84. Konopka B., Paszko Z., et al. Assessment of the quality and frequency of mutations occurrence in PTEN gene in endometrial carcinomas and hyperplasias. // Cancer Lett 2002 Apr 8;178(1)::43-51.

85. Koul D., Jasser S.A., et al. Motif analysis of the tumor suppressor gene MMAC/PTEN identifies tyrosines critical for tumor suppression and lipid ohosphatase activity. // Oncogene 2002 Apr 4;21(15):2357-2364.

86. Koul A., Willen R., et al. Distinct sets of gene alterations in endometrial carcinoma implicate alternate modes of tumorigenesis. // Cancer 2002 May 1;94(9):23 69-2379.

87. Lagarda H., Catasus L., et al. K-Ras mutations in endometrial carcinomas with microsatelite instability. // J Pathol 2001 Feb; 193(2): 193-199.

88. Lamond A.I., Earnshaw W.C. Structure and function in the nucleus. // Science 1998;280:547-553.

89. Latta E, Chapman WB. PTEN mutations and envolving concepts in endometrial neoplasia. // Curr Opin Obstet Gynecol 2002 Feb;14(l):59-65.

90. Lax SF, Kurman RJ. A dualistic model for endometrial carcinogenesis based on immunohistochemical and molecular genetic analyses. // Verh Dtsch Ges Pathol 1997;81:228-232.

91. Leach F.S., Nicolaides N.C., Papadopulos N. et al. Mutation of a mutS homolog in hereditary non-polyposis colon cancer.//Cell 1993;75:1215-1225.

92. Lee J.O., Yang H., Georgescu M.M. Crystal structure of the PTEN tumor suppressor: implications for its phosphoinositide phosphatase activity and membrane association. // Cell 1999;99(3):323-334.

93. Lee M.-H., Yang H.-Y. Negative regulators of cyclin-dependent kinases and their roles in cancer. // CMLS, Cell. Mol. Life Sci. 2001;58:1907-1922.

94. Lengauer C, Kinzler KW, et al. Genetic instabilities in human cancers. // Nature 1998;396:643-649.

95. Leslie Nick R., Downes Peter C. PTEN: The down side of PI 3-kinase signalling. // Cellular Signalling 2002;14:1-11.

96. Levine A.J. The tumor suppressor genes. // Annu Rev Biochem 1993;62:623-651.

97. Levine R.L., Cargile C.B., et al. PTEN mutations and microsatellite instability in complex atypical hyperplasia? A precursor lesion to uterine endometrioid carcinoma. // Cancer Res 1998 Aug l;58(15):3254-3258.

98. Li J., Yen C., et al. PTEN, a Putative Protein Tyrosine Phosphatase Gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. // Science 1997;275:1943-1947.

99. Liu B., Parsons R., Papadopolous N. et. al. Analysis of mismatch repair genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients. // Nature Med 1996;2:169-174.

100. Loeb L.A. Cancer cells exhibit a mutator phenotype. // Cancer Res 1998;72:27-56.

101. Loeb L.A. Mutator phenotype may be required for multistage carcinogenesis. // Cancer Res 1991;51:3075-3079.

102. Lynch Henry T., Casey Joseph M., et al. Hereditary factors in gynecologic cancer. //The Oncologist 1998;3:319-338.

103. N.D. MacDonald, Salvesen H.B., Ryan A. MacDonald et al. Frequency and prognostic impact of microsatellite instability in a large population-based stady of endometrial carcinomas. // Cancer Res 2000;60:1750-1752.

104. Macleod K. Tumor suppressor genes. // Curr Opin Genet Develop. 2000;10:81-93.

105. Macpherson P., Humbert O., Karran P. Frameshift mismatch recognition by the human MutSalpha complex. // Mutat Res 1998;408:55-66.

106. Maehama T., Dixon J.E. The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. //J Biol Chem 1998;273(22):13375-13378.

107. Maehama T., Taylor G.S., Dixon J.E. PTEN and myotubularin: novel phosphoinositide phosphatases. // Annu Rev Biochem 2001;70:247-279.

108. Maehara Y., Oda S., Sugimachi K. The instability within: problems in current analyses of microsatellite instability. // Mutation Res 2001;461:249-263.

109. Maier D., Jones G., Li X., et al. The PTEN lipid phosphatase domain is not required to inhibit invasion of glioma cells. // Cancer Res 1999;59(21):5479-5482.

110. Marchall L.M., Spiegelman D., Barbieli R.L. et al. Variation in the incidence of uterine leiomyoma among premenopausal woman by age and race. // Obstet Gynecol 1997;90:967-973.

111. Masahito Tamura, Jianguro Gu, et al. PTEN gene and integrin signaling in cancer. // Journal of the National Cancer Institute 1999 Nov; Vol.91 ;21:1820-1828.

112. Matias-Guiu X., Catasus L., et al. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma. // Hum Pathol 2001 Jun;32(6):569-577.

113. Maxwell G. Larry, Risinger John I. et al. Racial disparity in the frequency of PTEN mutations, but not microsatellite instability, in advanced endometrial cancers. // Clinical Cancer Research 2000 Aug;Vol.6:299-3005.

114. Maxwell G.L., Risinger J.I., et al. Mutations in the PTEN tumor suppressor gene in cervical carcinomas. // Int J Gynecol Cancer 1998;8: 489-493.

115. Maxwell G.L., Risinger J.I., et al. Favorable survival associated with microsatellite instability in endometrioid endometrial cancer. // Obstet Gynecol 2001 Mar;97(3):417-422.

116. Merlo A., Mabry M., Gaberielson E. et al. Frequent microsatellite instability in primary small cell lung cancer. // Cancer Res 1994;54:2098-2101.

117. Mieko Matsushima-Nishiu, Motoko Unoki, et al. Growth and gene expression profile analyses of endometrial cancer cells expressing exogenous PTEN. //Cancer Research 2001 May l;61:3741-3749.

118. Misra A., Chattopadhyay P., Dinda A.K. et al. Extensive intra-tumor heterogeneity in primary human glial tumors as a result of locus non-specific genomic alterations. // J Neurooncol 2000;48(1):1-12.

119. Minaguchi T., Mori T., Kanamory Y. Et al. Growth suppression of human ovarian cancer cells by adenovirus-mediated transfer of the PTEN gene. // Cancer Res 1999;59:6063-67.

120. Morimoto A.M., Berson A.E., Fujii G.H. et al. Phenotypic analysis of human glioma cells expressing the MMAC1 tumor suppressor phosphatase. // Oncogene 1999;18(6):1261-1266.

121. Mutter G.L. Histopathology of genetically defined endometrial precancers. // Int J Gynecol Pathol 2000 0ct;19(4):301-309.

122. Mutter G.L. PTEN, a Protean Tumor Suppressor. // American Journal of Pathology 2001 Jun;Vol.l58;6:1895-1898.

123. Mutter G.L., Ince T.A., et al. Molecular identification of latent precancers in histologycally normal endometrium. // Cancer Res 2001 Jun 1;61(11):4311-4314.

124. Mutter G.L., Lin M.C., et al. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. // J Natl Cancer Inst 2000 Jun 7;92(11):924-930.

125. Mutter G.L., Wada H., et al. K-Ras mutations appear in the premalignant phase of both microsatellite stable and unstable endometrial carcinogenesis. // Mol Pathol 1999 Oct;52(5):257-262.

126. Myeroff L.L., Parsons R., Kim S-J. et al. A transforming growth factor (3 receptor type II gene mutation common in colon and gastric but rare in endometrial cancers with microsatellite instability. // Cancer Res 1995;55:5545-5547.

127. Nabirochkin S., Ossokina M., Heidmann T. A nuclear matrix/ scaffold attachment region colocalizes with the gypsy retrotransposon insulator sequence. // J Biol Chem 1998;273:2473-2479.

128. Naylor L.H., Clark E.M. d(TG)n.d(CA)n sequences upstream of the rat prolactin gene form Z-DNA and inhibit gene transcription. // Nucleic Acids Res 1990; 18(6): 1595-1601.

129. Nielson A.L., Nyholm HCJ. p-53 protein and c-erbB-2 protein (p-185) expression in endometrial adenocarcinoma of endometrioid type. // Am J Clin Pathol. 1994;102:76-79.

130. Nicolaides N.C., Papadopulos N., Liu B. et al. Mutations of two PMS homologues inHNPCC. //Nature 1994;371:75-80.

131. Obata K., Morland S.J., Watson R. et al. Frequent PTEN/MMAC1 mutations in endometrioid but not serous or mucinous epithelial ovarian tumors. // Cancer Res 1998;58:2095-97.

132. Oki E., Oda S., Maehara Y. et al. Mutated gene specific phenotypes of dinucleotide repeat instability in human colorectal carcinoma cell lines deficient in DNA mismatch repair. // Oncogene 1999;18:2143-2147.

133. Okuyama Y., Ishiguro H., Nankai M. et al. Identification of a polymorphism in the promoter region of DRD4associated with the human novelty seeking personality trait. // Molecular Psychiatry 2000;5:64-69.

134. Orgel L.E., Crick F.H.C. Selfish DNA: the ultimate parasite. // Nature 1980;284:604-607.

135. Palombo F., Iaccarino I., Nakajima E. et al. hMutSbeta, a heterodimer of hMSH2 and hMSH3, binds to insertion/deletion loops in DNA. // Curr Biol 1996;6:1181-1184.

136. Paramio J.M., Navarro M., Segrelles C. PTEN tumour suppressor is linked to the cell cycle control through the retinoblastoma protein. // Oncogene 1999;18(52):7462-7468.

137. Pare Y.R., Hailing K.C., et al. Microsatellite instability and hMLHl/hMSH2 expression in young endometrial carcinoma patients:associations with family history and histopathology. // Int J Cancerr 2000 Apr l;86(l):60-66.

138. Paulson T.G., Galipeau P.C., Reid B.J. Loss of heterozygosity analysis using whole genome amplification, cell sorting and fluorescence-based PCR. // Genome Res 1999;9:482-491.

139. Paulson T.G., Wright F.A., Parker B.A. et al. Microsatellite instability correlates with reduced survival and poor diesease prognosis in breast cancer. //Cancer Res 1996;56:4021-4026.

140. Peiro G., Diebold J., et al. Microsatellite instability, loss of heterozygosity and loss of hMLHl and hMSH2 protein expression in endometrial carcinoma. //Hum Pathol 2002 Mar;33(3):347-354.

141. Peltomaki P., Aaltonen L.A., Sistonen P. et al., Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. // Science (Washington, DC) 1993;260:810-812.

142. Percesepe A., Perdoni M., Sala E. et al., Genomic instability and target gene mutations in colon cancer with different degrees of allelic shifts. // Genes Chromosomes Cancer 2000;27:424-429.

143. Reznik N.A., Yampol G.P., Kiseleva E.V. et al. Functional and structural units in the chromomere. // Genetica 1991;83(3):293-299.

144. Rhyu M.G., Park W.S., Meltzer S.J. Microsatellite instability occurs frequently in human gastric carcinoma. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res 1994;35:3220.

145. Risinger J.I., Berchuch A., Kohler M.F. et al. Genetic instability of microsatellites in endometrial carcinoma. II Cancer Res 1993;53:5100-5103.

146. Risinger J.I., Hayes A.K., Maxwell G.L., et al. PTEN mutation in endometrial cancer is associated with favorable clinical and pathologic characteristics. // Clin Cancer Res 1998 Dec;4(12):3005-3010.

147. Risinger J.I., Hayes A.K., et al. PTEN/MMAC1 mutations in endometrial cancers. // Cancer Res 1997 Nov l;57(21):4736-4738.

148. Sakai M.,Baba S. Cytologic study of endometrial cancer hyperplasia and of benign endometrium. 11-th Int. Cong. Cytol. Melburn, May 3-7. // Acta cytol. 1992;v.36,№5:828-829.

149. Salvesen H.B., MacDonald N., Ryan A., et al. Methylation of hMLHl in a population-based series of endometrial carcinomas. // Clin Cancer Res 2000 Sep;6(9):3607-3613.

150. Salvesen H.B., MacDonald N., et al. PTEN methylation is associated with advanced stage and microsatellite instability in endometrial carcinoma. // Int J Cancer 2001 Jan l;91(l):22-26.

151. Salvesen H.B., Stefansson I., et al. Loss of PTEN expression is associated with metastatic disease in patients with endometrial carcinoma. // Cancer 2002 Apr 15;94(8):2185-2191.

152. Sandeep Robert Datta, Anne Brunei, et al. Cellular survival: a play in three Akts. // Genes & Development 1999;13:2905-2927.

153. Sasaki K., Bertrand O., Nakazawa H. et al. Cell-type-specific ras mutations but no microsatellite instability in chemically induced mouse skin tumors and transformed 3T3 cells. // Cancer Res 1995;55(16):3513-3516.

154. Sasaki H, Nishii H, et al. Mutation of the Ki-ras protooncogene in human endometrial hyperplasia and carcinoma. // Cancer Res 1993 Apr 15 ;53(8) : 1906-1910.

155. Schmidt Weber C.B., Wohlfahrt J.G., et al. The phosphatidilinositol phosphatase PTEN is under control of costimulation and regulates proliferation in human T cells. // Eur J Immunol 2002 Apr;32(4):l 196-1204.

156. Schung M.D., Mackay T.F., Aquadro C.F. Low mutation rates of microsatellite loci in Drosophila melanogaster. // Nature Genet 1997;15:99-102.

157. Semczuk A., Berbec H., et al. Detection of K-Ras mutations in cancerous lesions of human endometrium. // Eur J Gynecol Oncol 1997;18(l):80-83.

158. Sheng X., Koul D., et al. Promoter analysis of tumor suppressor gene PTEN identification of minimum promoter region. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002 Mar 29;292(2):422-426.

159. Sherman ME. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. // Mod Pathol 2000 Mar;13(3):295-308.

160. Shimajiria S., Arimaa N., Tanimoto A., et al. Shortened microsatellite d(CA)21 sequence down-regulates promoter activity of matrix metalloproteinase 9 gene. // FEBS Letters 1999;455;70-74.

161. Shinmura S., Sugimura H., Natio Y. Carcinogenesis 1995;16:2989-2993.

162. Shridhar V., Siegfrid J., Hunt J. et al. Genetic instability of microsatellite sequences in many non-small cell lung cancer. // Cancer Res 1994;54:2084-2087.

163. Sia E.A., Kokoska R.J., Dominska M. et al. Microsatellite instability in yeast: dependence on repeat unit size and DNA mismatch repair genes// Mol Cell Biol 1997;17:2851-2858.

164. Stambolic V. PTEN: a new twist on beta-catenin? // Trends Pharmacol Sci 2002 Mar;23(3): 104-106.

165. Stefansson I., Akslen L.A., et al. Loss of hMLHl and hMSH2 expression is frequent in sporadic endometrial carcinomas with microsatellite instability: a population-based study. // Clin Cancer Res 2002 Jan;8(l):138-143.

166. Stephens L., Anderson K., Stokoe D. Protein kinase B kinases that mediate phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate-dependent activation of protein kinase B. // Science 1998;279(5351):710-714.

167. Stief A, Winter D.M., Stratling W.H., Sippel A.E. A nuclear DNA attachment element mediates elevated and position-independent gene activity. //Nature 1989;341:343-345.

168. Stiles B., Gilman V., et al. Essential role of AKT-l/protein kinase B alpha in PTEN-controlled tumorigenesis. // Molecular Cell Biology 2002 Jun;22(ll):3842-3851.

169. Stocker H., Andjelkovic M., et al. Living with lethal PIP3 lecels: viability of flies lacking PTEN restored by a PH domain mutation Akt/PKB. // Science 2002 Mar 15;295(5562):2088-2091.

170. Sun H., Enomoto T., et al. Mutational analysis of the PTEN gene in endometrial carcinoma and hyperplasia. // Am J Clin Pathol 2001 Jan; 115(l):32-38.

171. Swisher E.M., Peiffer-Schneider S., et al. Differences in patterns of TP 53 and K-Ras2 mutations in a large series of endometrial carcinomas with or without microsatellite instability. // Cancer 1999 Jan 1;85(1):119-126.

172. Tae H.J., Luo X., Kim K.H. Roles of CCAAT/enhancer-binding protein and its binding site on repression and derepression of acetyl-CoA carboxylase gene. //J Biol Chem 1994;269(14):10475-10484.

173. Takeo Minaguchi, Toshiki Mori, et al. Growth suppression of human ovarian cancer cells by adenovirus-mediated transfer of the PTEN gene. // Cancer Research 1999 Dec 15;59:6063-6067.

174. Tashiro H., Blazes M.S., et al. Mutations in PTEN are frequent in endometrial carcinoma but rare in other common gynecological malignancies. //CancerRes 1997 Sep 15; 57(18):3935-3940.

175. Thibodeau S.N., Bren G., Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. // Science 1993;260:816-819.

176. Thibodeau S.N., French A.J., et al. Altered expression of nMLHl and hMSH2 in tumors with microsatellite instability and genetic alterations in mismatch repair genes. // Cancer Res 1996 Nov l;56(21):4836-4840.

177. Tomlinson I.P.M., Novelli M.R., Bodmer W.F. The mutation rate and cancer. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 1996;93:14800-14803.

178. Tomohiko Maehama, Gregory S. Taylor, et al. PTEN and myotubularin: novel phosphoinositide phosphatase. // Annu Rev Biochem 2001;70:247-279.

179. Tran H.T., Keen J.D., Kricker M. et al. Hypermutability of homonucleotide runs in mismatch repair and DNA polymerase proof-reading yeast mutants. //Mol Cell Biol 1997;17:2859-2865.

180. Tse-Ming Hong, Pan-Chyr Yang, et al. Profiling the downstream genes of tumor suppressor PTEN in lung cancer cells by complementary DNA microarray. //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000 Sept;Vol.23;3:355-363.

181. Tran, H.T., Keen, J.D., Kricker, M. et al. Hypermutability of homonucleotide runs in mismatch repair and DNA polymerase proof-reading yeast mutants.//Mol. Cell. Biol. 17 2859-2865 (1997)

182. Vasen H.F.A., Offerhaus G.J.A., den Hartog Jager F.C.A. et al. The tumour spectrum in hereditary nonpolyposis colorectal cancer: a study of 24 kindreds in the Netherlands. // Int J Cancer 1990;46:31-34.

183. Vassileva V., Millar A., et al. Genes involved in DNA repair are mutational targets in endometrial cancers with microsatellite instability. // Cancer Res 2002 Jul 15;62(14):4095-4099.

184. Vinogradov A.E. Buffering: A possible passivehomeostasis role for redundant DNA. // J Theor Biol 1998;193:197-199.

185. Waite K.A., Eng C. Protean PTEN: form and function. // Am J Hum Genet 2002 Apr;70(4):829-844.

186. Wang H., Douglas W., et al. DNA mismatch repair deficiency accelerates endometrial tumorigenesis in PTEN heterozygous mice. // Am J Pathol 2002 Apr; 160(4): 1481-1486.

187. Watson P., Lynch H.T. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. // Cancer (Phila.) 1993;71:677-685.

188. Weber J.L., May P.E. Abundant class of human DNA polymorphisms which can be typed using the polymerase chain reaction. // Am J Hum Genet 1989;44:388-396.

189. Wind N., Dekker M., Berns A. et al. Inactivation of the mouse MSH2 gene results in mismatch rapair deficiency, methylation tolerance, hyperrecombination and predisposition to cancer. // Cell 1995;82:321-330.

190. Wishart M.J., Dixon J.E. PTEN and myotubularin phosphatases: from 3-phosphoinositide dephosphorylation to disease. Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten. // Trends Cell Biol 2002;12(12):579-585.

191. Wu X., Hepner K., Castelino-Prabhu S. Evidence for regulation of the PTEN tumor suppressor by a membrane-localized multi-PDZ domain containing scaffold protein MAGI-2. // Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97(8):4233-4238.

192. Yamauchi N, Sakamoto A, et al. Immunohistochemikal analysis of endometrial adenocarcinoma for bcl-2 and p-53 in relation to expression of sex steroid receptor and proliferative activity. // Int J Gynecol Pathol. 1996;15:202-208.

193. Yokoyama Y., Wan X., et al. Expression of PTEN and PTEN pseudogene in endometrial carcinoma. // Int J Mol Med 2000 Jul;6(l):47-50.

194. Yoshinaga K, Sasano H, et al. The PTEN, BAX and IGFIIR genes are mutated in endometrial atypical hyperplasia. // Jpn J Cancer Res 1998 0ct;89(10):985-990.

195. Zhan H.-C., Liu D.-P., Liang C.-C. Insulator: from chromatin domain boundary to gene regulation. // Hum Genet 2001;109:471-478.

196. Zhou X-P., Hoang J-M., Li Y-J. et al. Determination of the replication error phenotype in human tumors without the requirement for matchingnormal DNA by analysis of mononucleotide repeat microsatellites. // Genes Chrom. Cancer 1998;221:101-107.

197. Zhou X-P., Kuismanen S., et al. Distinct PTEN mutational spectra in hereditary non-polyposis colon cancer syndrome-related with endometrial carcinomas compared to sporadic microsatellite unstable tumors. // Hum Mol Genet 2002 Feb 15; 11(4):445-450.

198. Zysman M.A., Chapman W.B., et al. Considerations when analyzing the methylation status of PTEN tumor suppressor gene. // Am J Pathol 2002 Mar; 160(3):795-800.