Исследование активных сред методами теории динамических систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.02, кандидат физико-математических наук Жучкова, Екатерина Аркадьевна

• Жучкова, Екатерина Аркадьевна
• кандидат физико-математических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Жучкова, Екатерина Аркадьевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ДИНАМИКА АКТИВНЫХ СРЕД.

1.1 Общие свойства активных сред.

1.2 Отношение к серде чной ткани.

1.2.1 Проводящая система сердца.

1.2.2 Потенциал действия.

1.2.3 Аритмии.

1.2.4 Фибрилляция.

1.3 Модели активных сред: приложение к деятельности сердца

1.3.1 Системы взаимодействующих пейсмекеров.

1.3.2 Модели возбуждения.

1.4 Спирально-волновая турбулентность и характеристики хаоса

1.4.1 Спектральная плотность.

1.4.2 Отображение Пуанкаре.

1.4.3 Показатели Ляпунова и энтропия Колмогорова-Синая.

1.4.4 Корреляционная энтропия.

1.5 Стабилизация хаотической динамики.

ГЛАВА 2. АКТИВНАЯ СРЕДА КАК ПРОВОДЯЩАЯ СИСТЕМА.

2.1 Модель двух взаимодействующих пейсмекеров с учетом времени рефрактерности.

2.1.1 Принцип построения модели.

2.1.2 Непрерывная кусочно-линейная модель.

2.1.3 Синусоидальная модель.

2.1.4 Полиномиальная модель.

2.1.5 Аналогия с патологическими сердечными ритмами.

2.2 Стабилизация сложной динамики и возможность полного контроля.

2.3 Обобщенная модель N пейсмекеров.

2.3.1 Общий случай взаимодействия двух пейсмекеров.

2.3.2 Обобщение на N пейсмекеров.

2.3.3 Анализ модели.

2.3.4 Аппроксимация активной среды как решетки импульсных осцилляторов.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ИОННОЙ МОДЕЛИ ФЕНТОНА-КАРМЫ

3.1. Упрощенная ионная модель (УИМ).

3.2 Фазовые сингулярности.

3.2.1 Методы обнаружения фазовых сингулярностей.

3.2.2 Сравнение фазового метода с методом пересечения изолиний

3.2.3 Траектории фазовых сингулярностей.

3.2.4 Зависимость количества фазовых сингулярностей от времени.

3.3 Методы нелинейной динамики.

3.3.1 Расчет энтропии Колмогорова-Синая.

3.3.2 Оценка корреляционной энтропии из временного ряда.

3.3.3 Анализ спектральной плотности.

3.4 Алгоритм сжа тия, чувствительный к порядку.

3.5 Подавление сложной активности в УИМ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование активных сред методами теории динамических систем»

Актуальность темы

В настоящее время активные среды образуют весьма перспективную область исследований, поскольку к ним относятся самые разнообразные физические, химические, биологические и др. объекты: электронные твердотельные системы, ряд химических растворов и гелей (в том числе реакция Белоусова-Жаботинского), нервные и мышечные ткани, колонии микроорганизмов, экологические системы и т.п. Представление активных сред посредством ансамблей сцепленных возбудимых или автоколебательных элементов является достаточно полезным методом анализа, т.к. позволяет глубоко понять основные динамические процессы, протекающие в таких средах. Как известно, данный подход восходит к модели Винера и Розенблюта [1], согласно которой возбудимая среда состоит из совокупности взаимодействующих элементов, находящихся в одном из трех возможных состояний: возбуждения, рефрактерности или покоя. Позднее такие модели, как осцилляторы с предельным циклом и хаотические отображения [2-3], также стали играть важную роль не только в довольно реалистичном описании активных сред, но и в понимании возможного поведения систем, далеких от равновесия. Множество полезных понятий, например, захваты фаз, синхронизация и пространственно-временной хаос стали популярными благодаря детальным изучениям сходных нелинейных моделей [4-6].

Анализ систем взаимодействующих элементов позволяет определить ряд закономерностей поведения активных сред, зачастую скрытых и неявных. Например, становится возможным на качественно ином уровне описать сложные (в том числе хаотические) динамические режимы, рассчитать ряд инвариантных характеристик динамики процесса и дать наглядное представление полученного решения.

Развитие теории динамических систем и компьютерных методов позволило по-новому подойти к исследованию такой сложной активной среды, как сердечная ткань. Совокупное использование этих двух подходов, а также рассмотрение сердечной ткани как системы, состоящей из автоколебательных и возбудимых элементов, дает возможность глубоко понять процессы, лежащие в основе функционирования сердца, и описать различные сердечные патологии (аритмии). Одним из очень актуальных и практически важных направлений здесь является задача стабилизации работы сердечной мышцы при некоторых видах глубоких аритмий [7-8].

Под стабилизацией неустойчивого или хаотического поведения динамических систем обычно подразумевается искусственное создание в изучаемой системе устойчивых (как правило, периодических) колебаний посредством внешних мультипликативных или аддитивных воздействий. Иными словами, для стабилизации необходимо найти такие внешние возмущения, которые вывели бы систему из хаотического режима на регулярный. Решение этой задачи, несмотря на простоту формулировки, оказывается достаточно сложной современной научной проблемой.

Актуальность данной проблемы в применении к активным средам очевидна. Например, для сердечной ткани выведение системы на требуемый динамический режим дает возможность управлять ритмом и, таким образом, восстанавливать требуемую динамику. Такой подход к стабилизации опасных аритмий позволяет надеяться на создание новых эффективных водителей ритма. При этом немаловажной оказывается минимизация энергетических затрат, поскольку приложение импульсов большой амплитуды к биологическим тканям недопустимо.

Цели работы

Ю Построение математической модели активной среды, состоящей из автоколебательных элементов. so Исследование динамики системы двух взаимодействующих источников возбуждения в целях прогнозирования некоторых видов сердечных патологий. ю Анализ сложного поведения возбудимой среды на примере ионной модели.

Ю Подавление хаотического режима системы с помощью локализованного периодического воздействия.

Научная новизна результатов

1. Построена и исследована достаточно универсальная математическая модель произвольного числа взаимодействующих источников возбуждения, позволяющая описать активную среду в приближении дискретной системы автоколебательных элементов.

2. На основе теории динамических систем показана возможность управления динамикой представленной модели.

3. Предложены и апробированы различные критерии сложности спирально-волновой турбулентной динамики распределенных возбудимых сред.

4. Впервые применен низкоэнергетический подход к подавлению пространственно-временного хаоса в ионной модели реальной среды.

Практическая значимость

1. На основе модели нелинейного взаимодействия колебательных импульсных систем можно предсказывать некоторые виды сердечных патологий.

2. Найдено соответствие данной модели реальной активной среде (в частности, сердечной ткани) с любым количеством источников возбуждения.

3. Обоснованный в работе новый низкоэнергетический метод подавления пространственно-временного хаоса в распределенных системах является альтернативным к существующим высокоэнергетическим методам дефибрилляции сердечной ткани и в дальнейшем может широко применяться в кардиологии.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и списка литературы. В первой главе диссертационной работы приводится обзор литературы по данной проблеме и вводятся необходимые математические понятия, во второй главе строится и исследуется оригинальная импульсная модель, а также излагаются результаты, полученные при аппроксимации экспериментальной кривой фазового отклика различными функциями. Здесь же проводится аналогия с патологическими состояниями сердечной ткани, и результаты, касающиеся возможности управления динамикой построенной модели. Модель взаимодействия двух пейсмекеров обобщается на случай любого количества взаимодействующих импульсных осцилляторов. В третьей главе рассматривается распределенная реакционно-диффузионная система Фентона-Кармы, приводятся критерии определения сложности турбулентной активности и анализ поведения этой ионной модели с помощью методов идентификации фазовых сингулярностей, стандартных методов нелинейной динамики и нового алгоритма сжатия, чувствительного к порядку. Приводятся результаты подавления хаотической динамики системы с помощью слабого внешнего точечного воздействия.

Заключение диссертации по теме «Теоретическая физика», Жучкова, Екатерина Аркадьевна

Заключение

В диссертационной работе на основе анализа взаимодействия между ведущими центрами с помощью кривых фазового отклика, была предложена достаточно общая дискретная модель осциллирующих сред. Показано, что КФО может быть полезным средством представления взаимодействия между пейсмекерами как на макроуровне, так и на микроуровне. Построенная модель демонстрирует сложное (хаотическое) поведение, захваты ритмов и синхронизацию взаимодействующих импульсных осцилляторов. Она также может способствовать пониманию отклика пейсмекеров на внешнее воздействие различной интенсивности и длительности (см. рис. 2lb), ранее наблюдавшееся в экспериментах [76, 184].

В качестве частного случая данной модели исследовалось взаимодействие двух колебательных импульсных систем. С учетом периода рефрактерности анализировались возможные области захвата фаз для модельных отображений, описывающих невозмущенное периодическое воздействие на нелинейный осциллятор. При этом рефрактерность учитывалась в модели двумя различными способами. В первом случае кривая фазового отклика становилась разрывной. Во втором - оставалась непрерывной. Показано, что в модели с разрывной КФО основные языки расщепляются. Более того, внутри расщепленных областей обнаружены захваты с частотами, кратными основному захвату. Учет рефрактерности, оставляющий КФО непрерывной, при больших значениях параметра связи двух осцилляторов приводит к уширению и существенному размытию границ областей захватов фаз, а также к расщеплению и самопересечению их «хвостов». Кроме того, обнаружено увеличение меры захвата кратности 2:3 и уменьшение мер основных захватов 1:1 и 1:2 с ростом периода рефрактерности. Это означает, что при возрастании времени рефрактерности вероятность появления ритма Венкебаха 3:2 у пациентов увеличивается, а вероятность нормального ритма уменьшается. При стремлении периода рефрактерности к единице формы областей захватов фаз вытягиваются и вырождаются в вертикальные прямые.

Детальное изучение фазовых диаграмм системы с взаимным влиянием двух осцилляторов в параметрическом пространстве (а, 7) показало, что в такой системе, помимо расщепления центральных языков захвата (в отсутствие или при малой рефрактерности), происходит также наложение друг на друга основных областей синхронизации, соответствующих различным видам сердечных аритмий. Эта бистабильность наблюдается даже при малых значениях параметров взаимодействия. Увеличение времени рефрактерности приводит к искажению формы основных языков и исчезновению областей расщепления. Для достаточно больших величин взаимодействия была получена очень сложная картина, на которой области фазовых захватов переплетены друг с другом.

В дополнение, в построенной модели мы изучили захваты фаз в пространстве амплитуд стимулов. Обнаружено, что взаимодействующие осцилляторы могут синхронизоваться, даже если отношение их периодов иррационально (заметим, что вероятность этого довольно мала). Однако при односторонней связи осцилляторов это соответствовало бы только сложной динамике (квазипериодической или хаотической).

Полученные результаты позволяют прогнозировать динамику колебательных систем в зависимости от вида и интенсивности их взаимодействия и от начальной разности фаз. Знание областей мультистабильности и поведения системы в этих областях позволяет путем внешнего возмущения (к примеру, серией одиночных импульсов) выводить систему из нежелательного режима синхронизации на более благоприятный, в частности восстановить нормальный сердечный ритм.

Эта последняя задача решалась в диссертации аналитически. Показано, что соответствующее отображение при определенных параметрах обладает свойством полимодальности с максимумами, аппроксимируемыми квадратичной функцией. Согласно общей теории динамических систем это, в частности, означает, что такие отображения могут иметь ярко выраженные хаотические свойства. Полученным отображением легко управлять: существуют достаточно слабые параметрические возмущения общего вида, которые выводят систему на требуемый режим эволюции. Это становится возможным вследствие того, что полимодальное дискретное преобразование имеет критические точки.

Мы экстраполировали подход, используемый при рассмотрении общего случая взаимодействия двух пейсмекеров (при любом соотношении их периодов) и оперирующий понятием ожидаемых величин, для исследования взаимного влияния среди произвольно большого ансамбля источников возбуждения, сцепленных глобально. Частные случаи предложенной модели подтверждают, что она может быть очень полезна для анализа взаимодействия сердечных узлов. Полученная общая модель может быть легко применена для построения одномерных и двумерных решеток активных элементов по принципу ближайших соседей.

В диссертационной работе был проведен сравнительный анализ сложной спирально-волновой активности возбудимых сред различной геометрии и возбудимости на примере реакционно-диффузионной модели Фентона-Кармы, используя различные методы: подсчет и построение траекторий фазовых сингулярностей, расчет инвариантных характеристик и применение алгоритма сжатия, чувствительного к порядку.

Мы представили детальное сравнение распространенных методов идентификации фазовых сингулярностей. Обнаружено, что хотя идеального подхода не существует, фазовый метод имеет неоспоримое преимущество по сравнению с методом изолиний, т.к. он немедленно дает знание топологического заряда, что незаменимо при построении траекторий ФС.

Определяя фазовые сингулярности и считая инвариантные характеристики (энтропию Колмогорова-Синая, корреляционную энтропию и спектральную плотность), мы получили соотношение между набором ФС и экспоненциальной неустойчивостью активных сред с различными свойствами. Было обнаружено, что возможность подавления сложной динамики в сердечной ткани (дефибрилляция) не полностью определяется количеством ФС (хотя их число является удобным критерием эффективности подавления), а зависит от возбудимости и геометрии среды. Это означает, что идентификация (и построение траекторий) сингулярностей недостаточна для предсказания дальнейшей динамики среды (для прогноза необходимо установить наличие хаотичности) и определения возможности подавления. В дополнение, необходимо рассматривать инвариантные характеристики хаоса. Однако в связи с тем, что их использование для сложных пространственно-распределенных сред затруднено, алгоритм сжатия, чувствительный к порядку, оказывается хорошей альтернативой. В тоже время, при одной и той же глубине хаоса большее количество ФС для сердца гораздо опаснее. Следовательно, развитость пространственно-временного хаоса с точки зрения приложений является недостаточным критерием идентификации опасных нарушений ритмов. Поэтому для анализа динамики возбудимых сред и, в частности, понимания явлений фибрилляции и дефибрилляции, необходимо использовать одновременно несколько критериев.

Предложенный в диссертационной работе подход к дефибрилляции основан на новом методе подавления хаоса в сердечной мышце. Стандартный способ - дефибрилляция сильными электрическими шоками - не отличает нормальных волн от спиральных или функциональное ре-ентри от анатомического. Альтернативные низкоэнергетические методы являются более «умными» и используют физику в построении принципов управления ре-ентрантной активностью. Рассмотренный метод предложен для низкоэнергетического подавления функционального ре-ентри без обратной связи. Прежде всего, он отличается от ранее рассмотренных подходов формой прикладываемого воздействия (точечное периодическое определенной формы) и мог бы быть использован в дизайне внешних и/или внутренних дефибрилляторов, что позволило бы избежать повреждений ткани и сильнейших болевых ощущений. Более того, меньшие энергетические затраты сделали бы возможным производство приборов уменьшенной массы и размера, с увеличенным сроком годности и безопасностью, которые были бы более комфортными для использования.

Эти исследования при дальнейшем развитии могут повлиять на современную медицинскую практику клинических кардиологов, и физиологи смогут использовать новые методы лечения. Производители приборов также выиграют, т.к. они улучшат технологию производства дефибрилляторов. Улучшение дефибрилляционных стратегий могло бы предотвратить сотни тысяч сердечных смертей.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Построена модель нелинейного взаимодействия двух колебательных импульсных систем, на основе которой можно предсказывать некоторые виды сердечных аритмий. Данная модель является универсальной в том смысле, что она не зависит от конкретного взаимодействия, т.е. вида функций фазового отклика.

2. С учетом периода рефрактерности исследованы возможные области захвата фаз для модельных отображений, описывающих невозмущенное периодическое воздействие на нелинейный осциллятор, а также проведено детальное изучение фазовых диаграмм системы с взаимным влиянием двух осцилляторов.

3. На основе теории динамических систем найдена возможность управлять поведением системы взаимодействующих пейсмекеров.

4. Предложено обобщение созданной модели для произвольного числа взаимодействующих ведущих центров, позволяющее описать активную распределенную среду посредством сцепленных отображений.

5. Показано, что данная модель соответствует реальной активной среде (в частности сердечной ткани) с любым количеством источников возбуждения.

6. Проведен сравнительный анализ сложной спирально-волновой активности сред различной геометрии и возбудимости с помощью подсчета и построения траекторий фазовых сингулярностей, расчета инвариантных характеристик и использования алгоритма сжатия, чувствительного к порядку.

7. Получено соотношение между набором фазовых сингулярностей и экспоненциальной неустойчивостью сред с различными свойствами. Обнаружено, что для анализа динамики возбудимых сред и, в частности понимания явлений фибрилляции и дефибрилляции в сердечной ткани, необходимо использовать одновременно несколько критериев сложности турбулентной активности.

8. В работе удачно применен низкоэнергетический, реализуемый на практике, подход к подавлению спирально-волновой сложной динамики в реалистичной модели сердечной ткани, являющийся альтернативным к существующим высокоэнергетическим методам дефибрилляции.

Благодарности

В заключение я хочу выразить свою искреннюю благодарность всем тем людям, без которых не было бы данной диссертационной работы. Прежде всего, это мой научный руководитель, профессор, Александр Юрьевич Лоскутов, который не только предложил столь актуальную, практически важную и интересную задачу, но и оказывал неоценимую помощь на каждом этапе исследований.

Также я очень благодарна к.ф.-м.н. Сергею Рыбалко, с которым мы занимались анализом взаимодействия ведущих центров в возбудимых средах.

Нельзя ни упомянуть существенное участие доктора Ричарда Клэйтона (Dr. Richard Clayton) из университета г. Шеффилд, Великобритания. Он, несмотря на свою занятость, находил время для того, чтобы консультировать меня по различным вопросам, возникавшим в процессе исследования динамики фазовых сингулярностей.

Отдельная благодарность профессору Александру Панфилову из университета г. Утрехт, Нидерланды, и профессору Вадиму Бикташеву из университета г. Ливерпуль, Великобритания, без советов которых было бы гораздо сложнее разобраться во всем многообразии литературы, посвященной анализу реакционно-диффузионных систем.

Огромное спасибо всему коллективу нашей дружной лаборатории нелинейной динамики и хаоса за постоянную поддержку и внимание!

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Жучкова, Екатерина Аркадьевна, 2006 год

1. Shibata Т., Капеко К. Collective chaos. // Phys. Rev. Lett. 1998. V.81. Pp.4116-4119.

2. Капеко K. Clustering, coding, switching, hierarchical ordering, and control in a network of chaotic elements. // Physica D. 1990. V.41. Pp.137-172.

3. Kuramoto Y. Chemical Oscillations, Waves, and Turbulence. Berlin: Springer-Verlag. 1984.

4. Kuramoto Y. Scaling behavior of turbulent oscillators with nonlocal interaction. // Prog. Theor. Phys. 1995. V.94. Pp.321-330.

5. Winfree A.T. The Geometry of Biological Time. 2nd ed. New York: Springer-Verlag. 2000.

6. Cardiac Electrophysiology and Arrhythmias. / Eds. Zipes D.P., Jalife J. Orlando: Grune and Stratton. 1985.

7. Zipes D.P. and Jalife J. Cardiac Electrophysiology from Cell to BedSide. 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders. 2004.

8. Self-organization. Autowaves and Structures far from Equilibrium. / Ed. Krinsky V.I. Berlin: Springer. 1984.

9. Лоскутов А.Ю., Михайлов А. С. Введение в синергетику. М.: Наука. 1990.

10. Mikhailov A.S. Distributed Active Systems. Berlin: Springer. 1992.

11. Васильев B.JI., Романовский Ю.М., Яхно В.Г. Автоволновые процессы. М.: Наука. 1987.

12. Елъкин Ю.Е. Автоволновые процессы. // Матем. биология и биоинформатика. 2005. Т.1. Стр.27-40.

13. Кринский В.И., Михайлов А. С. Автоволны. М.: Знание. 1984.

14. Brazhnik Р.К., Davydov V.A. Non-spiral auto wave structures in excitable media. // Phys. Lett. A. 1995. V.199. Pp.40-44.

15. Гелъфанд И.М., Цетлин М.Л. О континуальных моделях управляющих систем. II ДАН СССР. I960. Т. 131. Стр. 1242-1245.

16. Давыдов Н.В. Критические свойства автоволн в возбудимых средах. // Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. к.ф.-м.н. М.: Физический факультет МГУ. 2002.

17. Bioelectricity. A Quantitative Approach. 2nd ed. / Eds. Plonsey R., Barr R.C. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers. 2000.

18. Ризниченко Г.Ю. Лекции по математическим моделям в биологии. Москва-Ижевск: РХД. 2002.

19. Nonlinear Dynamics in Physiology and Medicine. / Eds. Beuter A., Glass L., Mackey M.C., Titcombe M.S. New York: Springer-Verlag, Inc. 2003.21.22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,

20. Колебания и бегущие волны в химических системах. / Ред. Жаботинский A.M., Филд Р., Бургер М. М.: Мир. 1988.

21. Давыдов В.А., Зыков B.C., Михайлов А.С. Кинематика автоволновых структур в возбудимых средах. // УФК 1991. Т.161. Стр.45-85. Mikhailov A.S., Davydov V.A., Zykov V.S. Complex dynamics of spiral waves and motion of curves. 1/PhysicaD. 1994. V.70. Pp.1-39.

22. Каток А.Б., Хассельблат Б. Введение в теорию динамических систем. М.: МЦНМО. 2005.

23. Кринский В.К, Медвинский А.Б., Панфилов А.В. Эволюция автоволновых вихрей. М.: Знание. 1986.

24. Ардашев В.Н., Ардашев А.В., Стеклов В.И. Лечение нарушений сердечного ритма. М. 2005.

25. Wagner C.D., Persson Р.В. Chaos in the cardiovascular system: An update. // Cardiovasc. Res. 1998. V.40. Pp.257-264.

26. Goldberger A.L. Nonlinear dynamics, fractals and chaos: Applications to cardiacelectrophysiology. II Ann. Biomed. Eng. 1990. V.18. Pp.195-198.

27. Гласс JI., Мэки M. От часов к хаосу: ритмы жизни. М.: Мир. 1991.

28. Clayton R., Zhuchkova Е., Panfllov A. Phase singularities and filaments: Simplifyingcomplexity in computational models of ventricular fibrillation. // Prog. Biophys. Mol.

29. Biol. 2006. V.90. Pp.378-398.

30. Sideris D.A., Moulopoulos S.D. Mechanism of atrioventricular conduction: Study on an analogue. И J. Electrocardiol. 1977. V.10. Pp.51-58.40,41.44,45,46,47.48,49.50,51,52,53,54,55,56,

31. Roberge F.A., Nadeau R.A., James T.N. The nature of the PR interval. // Cardiovasc. Res. 1968. V.2. Pp.19-30.

32. James T.N., Isobe J.H., Urthaler F. Correlative electrophysiological and anatomical studies concerning the site of origin of escape rhythm during complete atrioventricular block in the dog. // Circ. Res. 1979. V.45. Pp. 108-119.

33. West B.J., Goldberger A.L., Rovner J., Bhargava V. Nonlinear dynamics of the heartbeat. I. The AV junction: passive conduit or active oscillator? // Physica D. 1985. V.17. Pp.l98-206.

34. Katholi C.R., Urthaler F., Macy J., James T.N. A mathematical model of automaticity in the sinus node and AV junction based on weakly coupled relaxation oscillators. // Сотр. Biomed. Res. 1977. V.10. Pp.529-543.

35. Keith W.L., Rand R.H. 1:1 and 2:1 phase entrainment in a system of two coupled limit cycle oscillators. II J. Math. Biol. 1984. V.20. Pp. 133-152.

36. Cartwright M.L., Littlewood J.E. On non-linear differential equations of the second order. // J. Lond. Math. Soc. 1945. V.20. Pp.180-189.1.vinson N. A second order differential equation with singular solutions. // Ann. of Math. 1949. V.50. Pp.127-153.

37. Smale S. The Mathematics of Time. New York: Springer. 1980. P. 147.1.vi M. Qualitative analysis of the periodically forced relaxation oscillations. //

38. Memoirs Amer. Math. Soc. 1981. V.32. Pp.1-147.

39. G/asvs1 L., Perez R. The fine structure of phase locking. // Phys. Rev. Lett. 1982. V.48. Pp.1772-1775.

40. Perez R., Glass L. Bistability, period doubling bifurcations and chaos in a periodically forced oscillator. // Phys Lett. A. 1982. V.90. Pp.441-443.

41. Arnold V.I. Small denominators. I. Mappings of the circumference onto itself. // Am. Math. Soc. Transl. 1965. Ser.2. Pp.213-284.

42. Guckenheimer J., Holmes P. Nonlinear Oscillations, Dynamical Systems, and

43. Bifurcations of Vector Fields. New- York: Springer-Verlag. 1983.

44. BakP. The devil's staircase. II Physics Today. 1986. V.39. Pp.38-45.

45. Keener J.P. Chaotic behavior in piecewise continuous difference equations. // Trans.

46. Am. Math. Soc. 1980. V.261. Pp.589-604.1.sota A., Yorke J.A. On the existence of invariant measures for piecewise monotonictransformations. // Trans. Am. Math. Soc. 1973. V.186. Pp.481-488.

47. Bub G., Glass L. Bifurcations in a discontinuous circle map. A theory for chaoticcardiac arrhythmia. II Int. J. Bifurcation and Chaos. 1995. V.5. Pp.359-371.

48. Мое G.K., Jalife J., Mueller W.J., Мое В. A mathematical model for parasistole andits application to clinical arrhythmias. // Circulation. 1977. V.56. Pp.968-979.

49. Honerkamp J. The heart as a system of coupled nonlinear oscillators. // J. Math. Biol. 1983. V.18.Pp.69-88.

50. Glass L., Guevara M.R., Shrier A., Perez R. Bifurcation and chaos in a periodic stimulated oscillator. II Physica D. 1983. V.7. Pp.89-101.

51. Kremmydas G.P., HoldenA.V., Bezerianos A., Bountis T. Representation of sino-atrial node dynamics by circle maps. // Int. J. Bifurcation and Chaos. 1996. V.6. Pp.17991805.76,77,78