Использование рекомбинантного человеческого эритропэтина в профилактике анемии у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Пилипенко, Юлия Николаевна

• Пилипенко, Юлия Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пилипенко, Юлия Николаевна

Введение

Глава 1 Обзор литературы.

1.1 Современное представление об эритропоэзе

1.2 Механизмы регуляции эритропоэза

1.3 Особенности эритропоэза и механизмы его регуляции в 14 эмбриональном, фетальном и неонатальном периодах

1.4 Патогенз и клинические проявления ранней анемии 21 недоношенных

1.5 Основные принципы лечения ранней анемии 26 недоношенных

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Критерии включения и исключения

2.2 Характеристика групп

2.3 Показания к гемотрансфузиям

2.4 Мониторинг гематологических показателей, 37 отражающих состояние эритропоэза

2.5 Клиническое обследование

2.6 Статистический анализ

2.7 Организация исследования

Глава 3 Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

3.1 Социально-биологический анамнез пациентов

3.2 Акушерско-гинекологический анамнез матерей

3.3 Соматический анамнез матерей

3.4 Особенности течения настоящей беременности и родов

3.5 Особенности течения неонатального периода

Глава 4 Особенности динамики показателей периферической крови на фоне раннего применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у недоношенных детей

4.1 Динамика гематологических показателей в 63 контрольной группе

4.2 Динамика гематологических показателей в группе

Рекормон-500"

4.3 Динамика гематологических показателей в группе 73 „Рекормон-1 ООО"

4.4 Сравнительный анализ динамики показателей крови, 79 характеризующих эритропоэз в трёх исследуемых группах

4.5 Сравнительный анализ динамики показателей 87 метаболизма железа в испытуемых группах

Глава 5 Влияние раннего использования рекомбинатного человеческого эритропоэтина на частоту развития тяжёлой анемии недоношенных, требующей гемотрансфузионной коррекции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование рекомбинантного человеческого эритропэтина в профилактике анемии у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении»

Актуальность проблемы

Приоритетной задачей социальной политики нашего государства на современном этапе является сохранение здоровья рождающегося потомства t

А.А.Баранов, 2007). В России ежегодно рождается около 50 тысяч недоношенных детей, что составляет 7-10% от общего числа новорожденных. Выживают около 99% детей, рожденных между 33 и 37 нед. беременности. Выживаемость глубоко недоношенных детей, рожденных до 29 нед., по различным данным составляет от 70-80 до 90-95%. Внедрение новых технологий в перинатальной медицине повышает процент выживших детей, рождённых с низкой и экстремально низкой массой тела; В США, Японии и большинстве стран Западной Европы выхаживается до 95% недоношенных этой категории [4]. Такие дети составляют группу наивысшего риска по инвалидизации. В настоящее время перед неонатологами ставятся задачи не только по снижению перинатальных потерь, но и по улучшению прогноза дальнейшего развития и качества жизни маленьких пациентов. Одной из наиболее актуальных проблем на этапе выхаживания остаётся совершенствование методов профилактики и лечения ранней анемии недоношенных. Её частота, по данным разных авторов, колеблется от 16,5% до 91,3% и имеет обратную зависимость от гестационного возраста и массы тела при рождении (Г.М.Дементьева и соавт., 1999; М.К.Соболева и соавт., 2001; R .Huch, 1999, C.Hammerman, 2000). Анемия, развивающаяся на втором месяце жизни у детей с гестационным возрастом менее 34 нед. и с низкой массой тела, является довольно распространенной формой патологии среди недоношенных детей. [5,7; 37].

Основными причинами развития ранней анемии недоношенных являются неадекватно низкая продукция эритропоэтина, быстрое увеличение объема циркулирующей крови на фоне большей скорости прироста массы тела по сравнению с доношенными, укороченное время жизни эритроцитов, замедленное переключение синтеза с фетального гемоглобина на гемоглобин А, неблагоприятные факторы анте- и постнатального периода, перинатальные кровопотери [7,20,33]. Особенно тяжелое течение ранняя анемия недоношенных принимает у детей с низкой и экстремально низкой массой тела с отягощенным течением перинатального периода, приводя к таким последствиям, как хроническая гипоксия, метаболический ацидоз, задержка в увеличении массы тела, апноэ, бради- или тахикардия, длительное персистирование артериального протока[21,30]. Это позволяет трактовать раннюю анемию недоношенных как патологическое состояние, требующее адекватной терапии.

До недавнего времени для лечения тяжёлой анемии недоношенных использовались в основном заместительные гемотрансфузии, которые сопряжены с высоким риском заражения трансмиссивными инфекциями (гепатит В, С, цитомегалия, ВИЧ-инфекция и др.). Кроме этого гемотрансфузии могут привести к гемолизу во время активации тканевых антигенов эритроцитов, иммуносупрессии, волемической перегрузке, перегрузке железом, нарушению водно-электролитного и кислотно-основного равновесия, угнетению продукции эндогенного эритропоэтина, что часто приводит к рецидивам анемии[1,109Д23,127].

Альтернативным средством, позволяющим снизить частоту развития и уменьшить тяжесть ранней анемии недоношенных, является рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рч-ЭПО). Его успешные испытания в качестве средства, стимулирующего эритропоэз у недоношенных детей, проходят в разных странах мира с 1990 года[79]. Являясь копией эндогенного эритропоэтина, рч-ЭПО воспроизводит все его биологические эффекты, направленные на дифференцировку и созревание клеток-предшественников эритроидного ряда и стимуляцию эритропоэза.

Получив удовлетворительный эффект от использования препаратов рч-ЭПО в виде повышения уровня гематокрита, ретикулоцитов и снижения сывороточного уровня ферритина, большинство современных исследователей разрабатывают такие критерии, как время начала проведения ЭПО-терапии, доза препарата, путь и кратность введения, длительность курса, а также изучение роли рч-ЭПО в снижении количества и объема трансфузии эритроцитарной массы.

Это направление исследований является перспективным и реальным путём дальнейшего совершенствования оказания специализированной медицинской помощи недоношенным новорождённым.

Цель исследования На основании клинических и лабораторных критериев оценить эффективность раннего использования разных доз рч-ЭПО-бета (препарат Рекормон, F.HOFFMAN-Za ROCHE Ltd) в профилактике и лечении ранней анемии у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Задачи исследования

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении и оценить частоту развития у них ранней анемии недоношенных.

2. Оценить динамику основных гематологических показателей у исследуемых детей на фоне применения Рекормона в рандомизированном контролируемом исследовании.

3. Сравнить клиническую эффективность раннего использования Рекормона в зависимости от дозы в профилактике и лечении ранней анемии недоношенных на основании анализа частоты развития тяжёлых форм заболевания и потребности в гемотрансфузиях.

4. Разработать оптимальную схему применения Рекормона (протокол) для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных.

Научная новизна исследования

Впервые проведена сравнительная клинико-лабораторная оценка эффективности рекомбинантного человеческого эритропоэтина при раннем начале его использования однократно в неделю в двух различных дозировках (500 МЕ/кг/нед. и 1 ООО МЕ/кг/нед.) для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. В рандомизированном контролируемом испытании на основании анализа динамики основных гематологических показателей под влиянием Рекормона показано не только лечебное, но и профилактическое действие рекомбинантного человеческого эритропоэтина в отношении данного заболевания.

Практическая значимость

В работе показано, что использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина с первых дней жизни один раз в неделю значительно замедляет снижение уровня эритроцитов и гемоглобина и активизирует эритропоэз у недоношенных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Разработанный протокол применения Рекормона позволяет предотвратить развитие тяжёлых форм ранней анемии недоношенных и снизить потребность в заместительных гемотрансфузиях более чем в 5 раз. Показано, что увеличение дозы препарата не сопровождается побочными реакциями и позволяет полностью исключить гемотрансфузии, что даст возможность существенно улучшить качество оказания медицинской помощи недоношенным новорождённым.

Апробация и внедрение результатов работы

Основные положения работы были представлены на 14 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва,2007г. Апробация диссертации проведена 14.05.08 на совместном заседании отделов молекулярной и клинической гематологии Рязанского филиала Федерельного научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии, кафедры детских болезней Рязанского Государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, отделений патологии новорождённых и выхаживания недоношенных детей Рязанской областной детской клинической больницы. Разработанный протокол применения Рекормона для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных внедрён в клиническую практику ГУЗ Рязанская областная детская клиническая больница.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Пилипенко, Юлия Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Ранняя анемия недоношенных при отсутствии профилактических мероприятий выявляется в возрасте 4-6 недель у 82,8% детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

2. Раннее начало терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином недоношенных детей сопровождается более чем двукратным повышением количества ретикулоцитов к 3 неделе жизни, замедлением скорости снижения количества эритроцитов, гемоглобина, гематокрита и стабилизацией этих показателей по окончании курса терапии.

3. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина с 3-5 дня жизни однократно в неделю статистически значимо снижает частоту -развития тяжёлых форм ранней анемии недоношенных у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении; использование/ препарата в дозе 500 МЕ/кг/нед снижает потребность в заместительных гемотрансфузиях в 5,2 раза, в дозе 1000 МЕ/кг/нед — позволяет полностью их исключить.

4. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина не сопровождается местными и системными побочными эффектами.

109

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из актуальных проблем выхаживания недоношенных детей является профилактика и лечение анемии. Наиболее частый её вариант -ранняя анемия недоношенных, развивающаяся в возрасте 4-6 недель у большинства детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Прогрессирование анемии зачастую приводит к таким последствиям, как хроническая гипоксия, метаболический ацидоз, задержка в увеличении массы тела, кардиореспираторные нарушения [21,30]. Заместительные гемотрансфузии, применяемые в качестве стандартного метода коррекции тяжёлых форм анемии, сопряжены с высоким риском различных трансфузионных осложнений [1,109,123,127]. Кроме этого переливание донорских эритроцитов потенцирует угнетение продукции эндогенного эритропоэтина, что часто приводит к рецидивам анемии. Патогенетически обоснованным современным методом лечения и профилактики ранней анемии недоношенных является применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина в сочетании с препаратами железа. В настоящем исследовании проводилось испытание эффективности препарата рч-ЭПО Рекормон (F.HOFFMAN-Za ROCHE Ltd) при раннем его введении в двух различных дозировках у детей с массой тела при рождении 750 - 1500 г. Препарат использовался у пациентов, находившихся на стационарном лечении в отделении выхаживания недоношенных детей в период 2005-2007гг. В работу включены данные обследования 94 недоношенных детей, разделенных на 3 группы: 1 группа - дети, получавшие Рекормон в дозе 500 ME/кг массы тела подкожно 1 раз в неделю, начиная с 35 дня жизни в течение 6 недель, п=26; 2 группа - дети, получавшие Рекормон в дозе 1000 ME/кг массы тела подкожно 1 раз в неделю, начиная с 3-5 дня жизни в течение 6 недель, п=33 и контрольная группа пациентов, не получавших рч-ЭПО, п=35. По спектру клинико-анамнестических данных пациентов, включенных в исследование, существенных различий в группах не было. С целью повышения однородности групп в исследование не включались дети с врождёнными нарушениями метаболизма, хромосомными аномалиями, гемолизом вследствие изоиммунизации, массивной потерей крови вследствие кровотечения в раннем неонатальном периоде, требующие гемотрансфузий; дети после хирургических вмешательств и дети, требовавшие респираторной поддержки более 7 суток с концентрацией кислорода в дыхательной смеси более 0,4.

При анализе анамнестических данных пациентов выявлено, что у 71% матерей имели место такие неблагоприятные факторы в анамнезе, как предшествовавшие настоящей беременности преждевременные роды, бесплодие, медицинские аборты, самопроизвольные выкидыши, а также инфекционно-воспалительные заболевания урогенитальной сферы. У большинства женщин всех трёх групп течение беременности было осложнено развитием нефропатии в 30% случаев, угрозой прерывания беременности на разных сроках (44,7%), анемией (43,6%), ОРВИ (43%), хронической фетоплацентарной недостаточностью (37,2%). Следствием акушерской и соматической патологии в ряде случаев стало осложнённое течение родов и послеродового периода, проявляющиеся дородовым излитии околоплодных вод (21%), отслойкой плаценты (7,4%), маточным кровотечением (10,6%), гестозом (22,3%). Для прогноза срока манифестации и тяжести клинических проявлений ранней анемии недоношенных немаловажным является оценка особенностей течения неонатального периода. Некоторые авторы считают, что при гнойно-септических заболеваний в неонатальном периоде происходит дополнительное угнетение эритропоэза образующимися провоспалительными цитокинами (интерлейкин-1, туморнекротизирующий фактор и интерфероны) [36,39,44,120]. Кроме этого тяжесть состояния определяет степень влияния ятрогенного фактора в развитии анемии. По данным литературы, за первую неделю жизни у недоношенного ребёнка с тяжёлой сопутствующей патологией для исследований забирается до 38,9 мл крови. В исследуемых группах среди разнообразия патологических отклонений доминирующая роль принадлежала неонатальной инфекции с преимущественным поражением лёгких на фоне респираторного дистресс-синдрома (88%) и перинатальным поражениям ЦНС, в первую очередь представленными внутричерепными кровоизлияниями (43,6%). Результаты микробиологического исследования отдельных локусов, проведённых до начала основной терапии, показали наибольшую значимость в развитии инфекционной патологии у обследованных детей грамположительной микрофлоры. В 24,5% случаев высевались грамотрицательная флора, в 3,9% -грибы рода Candida. Диагностированная у 63% пациентов неонатальная желтуха в большинстве случаев имела затяжное течение. У 43,6% исследуемых детей в раннем неонатальном периоде имели место проявления геморрагического синдрома: в 30,6% в виде желудочно-кишечной формы, в 13% - геморрагической экзантемы. Средний объём эксфузии крови для лабораторных исследований в первые 10 дней составил в контрольной группе 9,1 + 2,6 мл/кг, в группе «Рекормон-500» - 10,1 + 3,1 мл/кг, в группе «Рекормон-1000» - 9,5 + 2,9 мл/кг.

Патогенетической основой развития ранней анемии недоношенных является снижение количества циркулирующих эритроцитов на фоне неадекватно низкой продукции эритропоэтина, быстрого увеличения объема циркулирующей крови вследствие большей скорости прироста массы тела по сравнению с доношенными, укороченного времени жизни эритроцитов, замедленного переключение синтеза с фетального гемоглобина на гемоглобин А [7,20,33]. Пролонгированный синтез фетального гемоглобина, обладающего высоким сродством к кислороду, приводит к снижению оксигенации тканей. С другой стороны, у недоношенных детей запаздывает переключение синтеза эритропоэтина на почечную продукцию [59,65,91]. Его экстаренальный синтез менее чувствителен к гипоксии. На протяжении первой недели жизни во всех группах наблюдалось резкое снижение количества ретикулоцитов за счёт подавления продукции эритропоэтина в ответ на улучшение оксигенации тканей во внеутробной жизни. Минимальная пиковая точка данного показателя была достоверно ниже в контроле в 3 раза. Затем со 2 по 5 неделю терапии наблюдался выраженный ретикулярный ответ в обеих лечебных группах с дальнейшим снижением показателей и их стабилизацией с 6 недели жизни. Так уровни эритроцитов, гемоглобина и гематокрита снижались значительно быстрее и до более низких показателей в группе контроля. Совокупность гематологических показателей и таких клинических симптомов как нарастание бледности кожных покровов и видимых слизистых оболочек, снижение аппетита, замедление темпов роста и прибавки массы тела, снижение двигательной активности и мышечного тонуса, позволила к 4-6 неделе жизни диагностировать раннюю анемию недоношенных 57,4% обследованных детей. Процент анемизировавшихся к этому сроку детей в группах, получающих Рекормон, был вдвое ниже по сравнению с группой контороля. Это позволяет отнести данный препарат к средствам, обладающим профилактическим антианемическим действием. В конце курса терапии количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрита в лечебных группах были достоверно выше, чем в контроле, в среднем на 20%, а с 7 недели жизни, в отличие от контрольной группы, отмечалась тенденция к их повышению. По мере купирования гематологических признаков анемии в клинической картине отмечались увеличение суточных прибавок массы тела в среднем до 25 г, исчезновение бледности кожных покровов и кардиореспираторных нарушений, сопряжённых с анемией, также повышалась двигательная и нервно-психическая активность пациентов.

Ответная реакция костного мозга на введение экзогенного эритропоэтина зависит от адекватного снабжения железом эритропоэтинчувствительных клеток [27,49,121. Поэтому в исследовании немаловажную роль играла оценка состояния запасов железа в организме и его метаболизма. Мониторинг уровней сывороточного железа, ферритина, общей железосвязывающей способности крови выявил следующую закономерность. В контрольной группе уровень сывороточного железа повышался (на фоне орального приёма Актиферрина), в лечебных же группах показатели сывороточного железа снижались, причём в наибольшей степени у детей, получающих большую дозу рч-ЭПО: в группе «Рекормон-500» регистрировалось снижение уровня сывороточного Fe на 3,6% от исходного, в группе «Рекормон-1000»- на 9,9%. Содержание ферритина в сыворотке крови, высокое при рождении, к концу исследования снижалось во всех испытуемых группах. Определение общей железосвязывающей способности сыворотки выявило снижение её в контрольной группе и повышение в лечебных. В целом, динамика показателей метаболизма железа свидетельствует об активной мобилизации этого элемента из депо на фоне стимуляции эритропоэза путём введения экзогенного эритропоэтина и-указывает на необходимость назначения препаратов железа в достаточной дозировке. Применение у обследуемых детей препарата Актиферрин per os в дозе 4 мг/кг позволил поддерживать уровень данного микроэлемента в пределах нормальных значений. Определение уровня сывороточного альбумина в течение исследования позволил контролировать нутритивный статус детей исследуемых групп. Данный показатель на фоне терапии Рекормоном падал не ниже физиологически допустимого уровня. В основе его поддержания была адекватная белково-калорийная диета, использование специализированных молочных смесей и, в случае необходимости, внутривенного введения растворов аминокислот.

Необходимость в заместительных трансфузиях эритроцитов возникала в период с 5 по 7 недели жизни. Показаниями к переливанию эритроцитарной массы служили наличие перечисленных выше клинических признаков анемии в сочетании со снижением уровня гемоглобина в капиллярной крови менее 80 г/л, гематокрита менее 0,24. Анализируя клинико-анамнестические данные недоношенных детей, которым была необходима трансфузия эритроцитов, можно отметить наличие у них в 100% случаев дополнительных факторов, которые, по всей вероятности, угнетающе воздействовали на эритропоэз. Так 75% матерей имели в анамнезе неблагоприятные акушерско-гинекологические факторы, у 62,5% наблюдалась серьёзная экстрагенитальная патология. В 87,5% случаев отмечалось патологическое течение родов. 87,5% детей, получивших в дальнейшем гемотрансфузию, родились на сроке до 30 недель гестации с массой тела менее 1500 граммов, в 62,5% оценка по шкале Апгар была ниже 5 баллов. Тяжесть анемии усугублялась на фоне наличия у ребёнка респираторных нарушений (100%), генерализованных форм неонатальной инфекции (43%) в сочетании с гипоксическим перинатальным поражением ЦНС (100%). Динамика гематологических показателей у детей, нуждающихся в гемотрансфузиях, отличалась не только быстрым снижением уровня эритроцитов, гемоглобина и гематокрита периферической крови, но и. слабым ретикулоцитарным ответом на прогрессирующую тканевую гипоксию. Количество ретикулоцитов в данной подгруппе в период с 28 по, 35 день жизни не превышало 30-109/л. Гемотрансфузии позволяли лишь временно купировать перечисленные выше клинические и лабораторные признаки тяжёлой анемии. Далее на фоне замедления собственного эритропоэза и быстрого распада донорских эритроцитов у большинства пациентов в ближайшие от гемотрансфузии 3-4 недели вновь отмечались проявления анемии.

В результате исследования в контрольной группе трансфузии эритроцитарной массы потребовались 20% пациентов; в группе детей, получающих Рекормон в дозе 500 МЕ/кг в неделю - 3,8% пациентов; детям, получающим Рекормон в дозе 1000 МЕ/кг в неделю, переливаний крови не потребовалось. Это позволяет предположить, что применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина в дозе 1000 МЕ/кг/нед у недоношенных детей с типичными проблемами в раннем неонатальном периоде с первых дней жизни в сочетании с препаратом железа предотвращает развитие тяжёлой формы анемии.

Использование препарата Рекормон не вызывало побочных реакций и осложнений. Оно ни в одном случае не сопровождалось местными и аллергическими реакциями. Несмотря на тенденцию к увеличению числа тромбоцитов в периферической крови, их уровень не превышал 450*109/л.

Таким образом, полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата рч-ЭПО Рекормон при раннем его назначении (3-5 день жизни) не только в лечении, но и в профилактике развития тяжёлых и среднетяжёлых форм ранней анемии у недоношенныхдетей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Являясь безопасной и эффективной альтернативой гемотрансфузиям, рекомбинантный человеческий эритропоэтин, стимулируя эритропоэз, замедляет снижение показателей периферической крови и стабилизирует их на клинически приемлемом уровне. В сочетании с мерами по предупреждению перинатальной гипоксии, адекватной терапией; инфекционно-токсических состояний, кардиореспираторных нарушений и профилактикой патологических кровопотерь, рекормон, снижая потребности в заместительных гемотрансфузиях, уменьшает риск трансфузионных осложнений. Применение большей дозы препарата в сочетании с адекватной метаболической поддержкой не вызывает осложнений и является наиболее эффективным методом профилактики ранней анемии недоношенных.

108

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пилипенко, Юлия Николаевна, 2009 год

1. Аграненко В.А. Передача вирусных инфекций при переливаниях крови и её компонентов./ Аграненко В.А., Крижевская Ю.В// Гематол. и трансфузиол. 1991. - №6. - с. 25-27

2. Алдышева Т.В. Соединение веществ в плазме крови и активность антиокислительных ферментов эритроцитов при наличии анемии недоношенных детей.// Вопросы адаптации недоношенных и детей грудного возраста. М., 1985. с. 127-30

3. Афонин A.A. Диагностическое значение определения ферритина у детей. /Педиатрия.-1994.- №2.-С.27-29.

4. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. Москва: Триада - X, 2001.-640 с.

5. Бисярина В.П. Железодефицитные анемии у детей раннего возраста /В.П. Бисярина, JI.H. Казакова // М:Медицина.-1979.-179 с.

6. Владимирская Е.Б. Регуляция кроветворения и иммуногенеза в перинатальный период / Е.Б. Владимирская, H.H. Володин, А.Г. Румянцев // Педиатрия.- 1997. -№ 4. -С. 76-82.

7. Дегтярев Д.Н. Современное представление о патогенезе и лечении анемии у недоношенных детей/ Д.Н. Дегтярев, H.A. Куфмашева, H.H. Володин //Педиатрия.-1995.-№2.-С.78-81.

8. Дементьева Г.М. Глубоконедоношенный ребенок. / Г.М. Дементьева, П.С. Гуревич // Воронеж.-1987.- 40 С.

9. Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей/Под ред. Н.С. Кисляк, Т.В. Казюковой / М.: Славянский диалог, 2001. - 143 с.

10. Дмитриева Н.В. Внутриутробные инфекции у доношенных и недоношенных детей: методические рекомендации /Н.В. Дмитриева, A.B. Дмитриев / Рязань, 2001.- 12 с.

11. Дубинецкая И.А. Содержание сывороточного железа у здоровых детей // Вопросы охраны материнства и детства. -1973. -№9. -С.49-51.

12. Ермоленко В.М. Эрнтропоэтин: биологические свойства и применение в клинической практике/ Ермоленко В.М., Николаев А.Ю.// Терапевтический архив. 1991. - №6. - с. 81-86

13. Жетишев P.A. Эрнтропоэтин: механизмы регуляции эритропоэза и применение рекомбинантного препарата в профилактике и лечении анемии у детей раннего возраста (обзор литературы)./ Российский семейный врач. 2000. - №2.- С. 12-16

14. Жибурт Е.Б. ЭПО в клинической медицине / Е.Б. Жибурт, Н.Б. Серебряная // Terra medica. -1997. -№3. -С. 9-13.

15. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии./ М.: Медицина.- 1981.- 192 с.

16. Калиничева В.И. Анемии у детей/ JL: Медицина. 1978-288 с.

17. Калманова В.П. Показатели эритропоэтической активности и обмена железа при гемолитической болезни плода и внутриутробных трансфузиях эритроцитов. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 2000.-15с.

18. Коноводова E.H. ЭПО у плода и новорожденного / Акушерство и гинекология. 2000. -№.1. -С. 13-16

19. Красницкая JI.H. Содержание тиреоидных гормонов, тестостерона и кортизола в сыворотки крови у недоношенных детей при ранней анемии. Автореф. дисс. канд.мед.наук, JL, 1988. — 22 с.

20. Морщакова Е.Ф. Эритропоэз и его регуляция в эмбриональном, фетальном и неонатальном периодах./ Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов , А.Г. Румянцев // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-1999.-Т.44. -№3.- С. 12-16

21. Мосягина E.H. Анемии детского возраста.// М.-1969.- 300 с.

22. Недоношенные дети. Особенности адаптации, организации ухода, вскармливания и лечения./ Учебное пособие под ред. В.И. Калиничевой // С.- Пет.- 1991.-80 с.

23. Павлов А.Д. Эритрон и механизм действия эритропоэтина./ Молекулярные аспекты регуляции эритропоэза./ Рязань.-1979.- С.11-38.

24. Павлов А.Д. Эритропоэтин : достижения и перспективы.// Гематология и трансфузиология.-1997.-Т.42.-№1.-С.25-29.

25. Павлов А. Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропоэза: физиологические и клинические аспекты./ А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова // М.-1987.-272 с.

26. Павлов А.Д. Клиническое применение ЭПО / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова //Педиатрия. -1997. №4. - С. 83-84.

27. Папаян A.B.Анемии у детей: руководство для врачей /A.B. Папаян, Жукова JI. Ю. СПб.: Издательство Питер, 2001.-384 с.

28. Полин P.A. Секреты педиатрии/ P.A. Полин, М.Ф.Дитмар // пер. с англ./М.- С.-Пет.: Издат. Бином Невский диалект, 1999.- 343 с.

29. Полякова Г.П. Профилактика и лечение гемолитической болезни-новорожденных и изменение крови при различных формах болезни / Сб. науч.тр. 7-го Всесоюзного съезда детских врачей / -Л., 1959. -С.369-372.

30. Пясецкая Н.М. Ранняя анемия недоношенных детей: профилактика и лечение рекомбинантным эритропоэтином (эпоэтин-бета): учебное пособие / Киев, 2004. -26 с.

31. Пясецкая Н.М. Постнатальное изменение уровня эритропоэтина у недоношенных новорожденных. Иммуноферментный метод его определения в сыворотке крови/Н.М. Пясецкая, А.П. Соломко //Лаб. диагностика.-1999.-№3 .-С.34-37.

32. Руководство по гематологии в 2-х томах под ред. Воробьева А.И.// М.: Медицина.-1985.

33. Румянцев А.Г. Эритропоэтин. Биологические свойства. Возрастная регуляция эритропоэза. Клиническое применение / А.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов //М.-2002.-С. 137-144,С.266-278.

34. Румянцев А.Г. ЭПО в диагностике, профилактике и лечении анемий./ А.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов// М., 2003. — С. 60-62.

35. Румянцев А.Г. Анемии у детей: диагностика и лечение./А.Г. Румянцев, Ю.Н.Токарева // Практическое пособие для врачей. М.-2000. -С.77-81.

36. Самсыгына Г.А. Анемический синдром при внутриутробных инфекциях./ Г.А. Самсыгына, Г.Н. Бушаева, Н.Б. Гайворонская // Материалы 2 международного симпозиума "Патология эритрона и метаболизм железа", Рязань. 1995. - С. 89-90.

37. Султанова Г.Ф. Анемия недоношенных детей./ Чебоксары 1989. - С. 17-40, 82-89.

38. Султанова Г.Ф. Железодефицитные анемии у детей./ Йошкар-Ола.-1992.-112 с.

39. Султанова Г.Ф. Анемии недоношенных детей/Г.Ф. Султанова, М.В. Краснов//М. 1981.- 80 с.

40. Тарасов В.И. Уровень эритропоэтина сыворотки и основных гематологических показателей в периоде адаптации у здоровых новорожденных. /В.И. Тарасов, Е.Ф. Морщакова //Педиатрия.-1987.-№9.- С. 28-32.

41. Ужанский Я.Г. Эндогенные стимуляторы кроветворения (эритропоэтины ) /М.: Медицина.- 1963. 102 с.

42. Федоров H.A. Эритропоэтин./ H.A. Федоров, М.Г. Кахетелидзе //М.: Медицина.- 1973.- 160 с.

43. Фишер Дж. Эритропоэтин механизмы гипоксической регуляции / Гематология и трансфузиология. 1997. - Т.42. - №1. - С. 19-21.

44. Шабалов Н.П. Неонатология в 2-х томах./ С.-Пет.-1997

45. Шабалов Н.П. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных / Н.П. Шабалов, И.В. Маркова // С.-Пет. 1993

46. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови (перевод с англ.).- СПб.: Издательство БИНОМ -Невский диалект., 2000. -448 с.

47. Яцык Г. В. Перспективы применения эритропоэтина в неонатологии./ Яцык Г. В., Одинаева Н. Д.//Вопросы современной педиатрии. 2002, т.1, №5, с.32-36

48. Aher S, Ohlsson A.// Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD004868

49. Alistair G.C.// Anemia of prematurity/In: Neonatology: a practical guidi. 1996.-P. 238-245.

50. Andreux J.P., Renard M., Daffos F., Forestier F. Erythropoietic progenitor cells in human fetal blood.- Nouv. Rev. Franc. Hematol., 1991, 33, 223-226

51. Arif В., Ferhan K.// Recombinant human erythropoietin therapy in low-birthweight preterm infants: a prospective controlled study. Pediatr Int., Turkey, 2005 Feb;47(l):67-71

52. Ascensao J.L., Bilgrami S., Zanjoni E.D. Erythropoietin. Biology and clinical applications.// AmJ.Pediatr. Hematol. Oncol.-1991.-Vol. 13. -4.-P.376-378.

53. Atasay В., Gunlemez A., Akar N., Arsan S.// Does early erythropoietin therapy decrease transfusions in anemia of prematurity? Indian J. Pediatr., 2002, 69(5), 389-391

54. Badiee Z, Pourmirzaiee MA, Kelishadi R, Naseri F. // Recombinant human erythropoietin and blood transfusion in low-birth weight preterm infants under restrictive transfusion guidelines. Isfahan, Iran, Saudi Med J. 2006. - Jun; 27(6):817-20

55. Black V.D., Lubchenko L.D. Neonatal polycythemia and hyperviscosity.-Pediatr. Clin. North. Am., 1982, 29, 1137-1148

56. Briggs D.W., Fisher J.W, George W.J. Hepatic clearance of intact and desialylated erythropoietin // Am. J.Physiol. -1974. -Vol.227. -P. 13851388.

57. Brown M.S., Garcia J.F., Phibbs R.H. et al. Decreased response of . plasma immunoreactive erythropoietin to "available oxigen" in anemia of prematurity.- J. Pediatr., 1984, 105, 793-798

58. Brown M.S., Phibbs R.H., Garcia J.F. et al. Postnatal changes in erythropoietin levels in untransfused premature infants.- J. Pediatrics, 1983, 103, 612-617

59. Carbonell-Estrany X., Figuerqs-Alou J., Alvares E./ Erythropoietin and prematurity—where do we stand? J. Perinat. Med., 2005, 33(4), 277-86

60. Chang L., Liu W., Liao C., Zhao X.// Preventive effect of different dosage of recombinant human erythropoietin for anemia of prematurie infants. — J. Tongji Med. Univ., 1998, 18(4), 239-242

61. Chistensen P.D. Recombinant Erythropoietic Growth Factors as an Althernativa to Erythrocyte Transfusion for Patients with * anemia of Prematurity* .//Pediatrics.-1989.-5 .-Vol. 83 .-P.793 -796.

62. Cotes P.M., Canning C.E. Changes in serum immunoreactive erythropoietin during the menstrual cycle and normal pregnancy.- Br. J. Obstet. Gynaecol., 1983, 90, 304-311

63. Dallman P.R. Anemia of prematurity.- Ann. Rev. Med., 1981, 32, 143-160

64. Dallman P.R. Erythropoietin and the anaemia of prematurity.- J. Pediatrics, 1984, 105, 756-757

65. Eckardt K.U. The ontogeny of biological role and production of erythropoietin.- J. Perinatal Med., 1995, 23, 19-29

66. Eckardt K.-U., Hartmann W., Vetter U. et al. Serum immunoreactive erythropoietin of children in health and disease.- Eur. J. Pediatr., 1990, 149, 459-464

67. Eichhorn K.H., Bauer C., Eckardt K.U. et al. Lack of associations between fetal and maternal erythropoietin at birth.- Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod-Biol., 1993, 50,47-52

68. Emarson A.J.B. Roie of erythropoietin in the newborn.// Pediatrics.-1993.-Vol.76.-4.-P.273-275.

69. Ersiev A.J., Caro J., Kansu E. Renal and extrarenal erythropoietin production in anemia. // Ed. M.J.Murphy. New York., 1978. -P.225-226.

70. Fernandes CJ, Hagan R, Frieberg A. Erythropoietin in very preterm infants. //J Paediatr Child Healts.-1994 Aug.-30(4).-P.356-359.

71. Fingerjva H., Zupkova H. Correlation of umbilical artery erythropoietin levels during labor with traditional indicators of neonatal hypoxia // Ceska Gynecol. -1997.-Vol.62.- №3.- P. 127-130.

72. Finne P.H., Halvorsen S. Regulation of erythropoiesis in the fetus and newborn.-Arch. Dis. Childhood, 1972, 47, 683-687

73. George W.J., Briggs D.W., Rodger G.M., Fisher J.W. Metabolism of erythropoietin.-in: Kidney hormones // Ed. J.W. Fisher . London. -1977. -Vol.2. -P. 329-356

74. Giannakopoulou C., Bolonaki I., Stiakaki E. Erythropoietin (rHuEPO ) administration to premature infants for the treatment of their anemia. //Pediatr Hematol Oncol. 1998 Jan-Feb.-15(l).-P.37-43.

75. Gupta G., Gupta I., Suri V. et al // Int.J.Gynaecol.Obstet. -2000. -Vol.71. -№ 1. -P. 1-5.

76. Halperin D.S., Wacker P., Lacourt G. Et al. Effects of recombinant human erythropoietin in infants with the anemia of prematurity: a pilot study.- J. Pediatr., 1990, 116, 779-786

77. Halperin D.S., Felix M., Wacker P. Recombinant human erythropoietin in the treatment of infants with anemia of prematurity. //Eur J Pediatr.-1992 Sep.-151(9).-P.661-667.

78. Heinze S.,Sitka V. Erythropoietin as a marker of perinatal rise.// Z.Geburtshilfe Neonatol.-1998.-Vol.202.-I3.-P. 111 -114.

79. Homono S., Muqishima M., Minato M.// Prediction of transfusions in extremely low-birthweight infants in the erythropoietin era.Department of Pediatrics, Nihon University School of Medicine, Tokyo 2006 Dec;48(6):572-6

80. Huch R.// Anemia in pregnancy. Schweiz Rundsch Med Prax, 1999, vol. 5, p. 157-163.

81. Huch R., Huch A. Erythropoietin in obstetrics.- Hematol./Oncol. Clin. North. Am., 1994, 8, 1021-1040

82. Huch R., Huch A. Maternal and fetal erythropoietin: physiological aspects and clinical significance.- Ann. Med., 1993, 25, 289-293

83. Jazayeri A., Tsibris J.C., Hunt L.T., Spellacy W.N // Am.J. Perinatol. -1996. -Vol.13. -№4. -P. 227-230

84. Juul S.E.// Erythropoietin in the neonate. Curr Probl Pediatr, 1999, vol. 5, p. 129-149.

85. Juul S.E.// Non erythropoietic roles of erythropoietin in the fetus and neonate. Clin Perinatol. 2000. vol. 27. p. 527-541.

86. Klipp M., Holzwarth A.U.,Poeschl J.M., Nelle M., Linderkamp O.// Effects of erythropoietin on erythrocyte deformability in non-transfiised preterm infants. Acta Paediatr. Germany. 2007 Feb;96(2):253-6

87. Koury M.J., Bondurant M.C., Graber S.E., Sawyer S.T. Erythropoietin messenger RNA levels in developing mice and transfer of l25J-erythropoietin by the placenta.- J. Clin. Invest., 1988, 82, 154-159

88. Krantz S., Jacobson L.O. Erythropoietin and the regulation of, erythropoiesis // Chicago: Univ.of Chicago Press., 1970. -P.330.

89. Maier R.F., Gunther A., Vogel M. et al. Umbilical venous erythropoietin and umbilical pH in relation to morphologic placental abnormalities.-Obstet. Gynecol., 1994, 84, 81-87

90. Maier R.F., Obladen M., Muller-Hansen I. et al.// Early treatment with erythropoietin beta ameliorates anemia and reduces transfusion requirements in infant with birth weight below 1000 g. J. Pediatr., 2002, 141(1), 8-15

91. Maier R.F., Sonntag J., Walka M.M. et al.// Changing practices of red blood cell transfusions in infants with birth weights less than 1000 g. J Pediatr, 2000, vol. 136, p. 220-224.

92. Malek A., Sager R., Eckardt K.-U. et al. Lack of transport of erythropoietin across the human placenta as studied by an in vitro perfusion system.- Pflugers Arch., 1994, 427, 157-161

93. Matolh G., Zaizov R. Regulation of erythropoiesis in the fetal rat.- Isr. J. Med. Sei., 1971, 7, 839-845

94. Meyer M.P. Anaemia of prematurity. Epidemiology management and costs.- Pharmaconomics., 1997, 12, 438-445

95. Meyer M.P., Meyer J.H. Erythropoiesis of very low-birth-weight infants.-Acta Pediatr., 1995, 84, 155

96. Meyer M.P., Meyer J.H., Hann F.M. / Recombinant human erythropoietin in the treatment of the anemia of prematurity: Results of a double-blind, placebo controlled study // Pediatrics. 1994. - V.93. - № 6. -P. 918-923.

97. Mizuno S, Sasaki J., Suzuki H. Effect of recombinant human eruthropoietin administration on peripheral blood neutrophil counts of premature infants. //J Pediatr .-1994 Mar.-124(3).-P.467-470.

98. Moya F.R., Grannum P., Widness J. et al // Obstet. and Gynecol. -1993. -Vol.82. -P.353-358.

99. N ex E., Cristensen N.S., Olesen S.// Volume of blood removed for analytical purposes during hospitalization of low birth weight infants. Clinical chemistry, 1981; 27: 759-61.

100. Ohls R.K.// Erythropoietin to prevent and treat the anemia of prematurity. Curr Opion Pediatr. 1999, vol. 2. p. 108-114.

101. Ohls R.K. R-HuEPO to prevent and treat the anaemia of prematurity.-Erythropoiesis, 1995, 6, 35-45

102. Ohls R.K. The use of erythropoietin in neonotoles.// Clin. Perinatol.-2000 Sep.-20(3).-P.681-696.

103. Ohls R.K., Osborne K.A., Christensen R.D.// Efficacy and safety of Recombinant human erythropoietin during the first two weeks of life. J Pediatr, 1996, vol. 128, p. 421-26.

104. Ohls R.K., Veerman M.W., Christensen R.D. Pharmacokinetics and effectiveness of recombinant erythropoietin administered to preterm infants by continuous infusion in total parenteral nutrition solution.- J. Pediatr., 1996, 128,518-523

105. Oski F.A. The erythrocyte and its disorders.- In: Hematology of Infancy and Childhood / Eds. D.G. Nathan, F.A.Oski. Philadelphia, W.B. Saunders Company, 1987, 16-43

106. Oski F.A., Naiman J.L.// Hematolojic Problems in the Newborn, 2nd ed. Philadelphia, WB Saunders Co, 1982, p. 12.

107. Papoff P., Christensen R.D., Harcum J.// In vitro effect of dexamethasone phosphate in hematopoietic progenitor cell in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 1998. vol. 78, p. 67-69.

108. Pathak A./ Effects of vitamin E supplementation during erythropoietin treatment of the anaemia of prematuriti // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003 Jul;88:4:F324-8

109. Peterec S.M. Management of neonatal Rh-disease // Clin.Perinatol. -1995. -Vol.22. №3. -P.561-592.

110. Rondini G., Chirico G.// Hematopoietic growth factor levels in term and preterm infants. CurrOpin Hematol,// 1999, vol. 6, p. 192-197.

111. Schräder J.W. Interleukin 3.- In: The cytokine Handbook / Ed. A. Thomson, Academic Press, 1991, 101-118

112. Schwartz E., Gill F.M. Hematology of the newborn.- In: Hematology / Eds. W.J.Williams, Beutler E. et al. N.Y. McGraw-Hill Book Company, 1983,37-47

113. Shannon K.M., Keith J.F., MentzerW.C. / Recombinant Human Erythropoietin Stimulates Erythropoiesis and Reduces Erythrocyte Transfusions in Very Low Birth Weight Preterm Infants // Pediatrics. 1995. -V.95. — №1.-P. 1-8.

114. Shulman J. The anemia of prematurity.- J. Pediatr., 1995, 54, 663-672

115. Skobin V. ,Morshchacova E.F., Pavlov A.D.Jel Kmant W. Tumor necrosis fartor B inhibits the production of erythropoietin.//Annals jf Hematology.-2000.- 5

116. Soubasi V., Kremenopoulos G., Tsantali C, et al. // Use of erythropoietin and its effects on blood lactate and 2, 3-diphosphoglycerate in premature neonates. Biol Neonate, 2000, vol. 78, p. 281-287.

117. Spencer M.K., Khong T.Y., Matthews B.L., et al. // Haematopoietic indicators of fetal metabolic acidosis. AustNZJObstet Gynaecol, 2000, vol. 40, p. 286-289.

118. Stockman J.A. Anaemia of prematurity. Current concepts in the issue of when to transfuse.- Pediatric Clinic of North Am., 1986, 33, 111-128

119. Stockman J.A. The anemia of prematurity and the decision when to transfuse.-Advances in Pediatrics, 1984,30, 191-219

120. Tabbara L.A. Erythropoietin: biology and clinical application // Arch.Intern.Med. 1993. -Vol.153. -P.298-304

121. Teramo K.A., Widness J.A., Clemons G.K. et al. Amniotic fluid erythropoietin correlates with umbilical plasma erythropoietin in normal and abnormal pregnancy.- Obstet. Gynecol., 1987, 69, 710-716

122. Testa M., Reali A., Copula M. Role of rHuEPO on blood transfusions in preterm infants after the fifteenthday of life. //Pediatr Hematol Oncol.-1998 Sep-Oct.-15(5).-P.415-420.

123. Thomas R.M., Canning C.E., Cotes P.M. et al. Erythropoietin and cord blood haemoglobin in the regulation of human fetal erythropoiesis.-Brit. J. Obstet. Gynaecol., 1983, 90, 795-800

124. Ulman J. The role of erythropoietin in erythropoiesis regulation in fetuses and newborn infants.- Ginekologia Plska, 1996, 67, 205-209

125. Wade-Evans V.I. Erythropoietin and the early anaemia of prematurity.- Erythropoiesis, 1991, 2, 41-46

126. Warwood T.L., Ohls R.K., Lambert D.K., Leve E.A., Veng-Pedersen P., Christensen R.D.// Urinary excretion of darbepoetin after intravenous vssubcutaneous administration topreterm neonates. J. Perinatol. USA.2006 C)ct;26(10):636-9.

127. Wieczorek L, Hirth P., Schope K.B.// Molecular biology of Erythropoietin. Prod Develop Pharmac, 1991, vol. 2, p. 13-16.

128. Weiss G.// Nephrol.Dial.Transplant. -2001. -N 16, Suppl.7. -P. 15-19

129. Whitehall J.S, Patole S.K., Campbell P. // Recombinant human erythropoietin in anemia of prematurity. Indian Pediatr, 1999, vol. 36, p. 1727.

130. Widness J. A., Malone T.A., Mufson R.A. Impermeability of the ovine placenta to 35-S-recombinant erythropoietin. Pediatr. Res., 1989, 25, 649651

131. Widness J.A., Veng-Pedersen P. Erythropoietin pharmacokinetics in premature infants: developmental, nonlinearity,and treatment effects// J-appl-Physiol.-l 996.- 11 .-P. 140-148.

132. Zanjani E.D., Pixley J.S., Slotnik N. et al. Erythropoietin does not cross the placenta into fetus.- Pathobiology, 1993, 61,211-215

133. Zipursky A. // Erythropoietin therapy for premature infants: cost without benefit? Pediatr Res, 2000, vol. 48, p. 136.