Использование новых ангидридов дикарбоновых кислот в реакции Кастаньоли-Кушмана (и родственных реакциях) с целью создания нового разнообразия гетероциклических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Чижова Мария Евгеньевна

• Чижова Мария Евгеньевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Чижова Мария Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Реакция Кастаньоли-Кушмана (PKK) как многокомпонентная реакция

1.2 Ангидриды, использовавшиеся в реакции Кастаньоли-Кушмана

1.3 Другие способы расширения синтетических возможностей РКК

1.4 Применение РКК в органической химии и синтезе природных соединений

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Ангидриды иминодиуксусной кислоты в РКК

2.1.1 Взаимодействие ангидрида иминодиуксусной кислоты с N-фенилсульфонильным заместителем с иминами

2.1.2 Взаимодействие других ангидридов иминодиуксусной кислоты

с иминами

2.2 Реакции 3-аза-, 3-окса- и 3-тиаглутаровых и глутарового ангидридов с другими субстратами

2.2.1 Взаимодействие 3-азаглутарового ангидрида с альдегидами и a,ß-дикарбонильным соединением

2.2.2 Взаимодействие 3-азаглутарового ангидрида с кетиминами

2.2.3 Взаимодействие 3-аза-, 3-окса- и 3-тиаглутаровых и глутарового ангидридов с индоленинами

2.3 Семичленные ангидриды в РКК

2.3.1 Взаимодействие ангидрида 2-(карбоксиметил)аминобензойной кислоты с иминами

2.3.2 Взаимодействие дитиадигликолевой кислоты с иминами

2.4 2-Фенил-3-тиаглутаровый ангидрид в РКК и родственных реакциях

2.4.1 Взаимодействие 2-фенил-3-тиаглутарового ангидрида с иминами

2.4.2 Взаимодействие 2-фенил-3-тиаглутарового ангидрида с альдегидами

2.5 Ангидриды, аннелированные с пятичленными азотистыми гетероциклами

2.5.1 РКК ангидридов, аннелированных с индолами

2.5.2 Ангидрид, аннелированный с бензимидазолом

2.5.3 Ангидрид, аннелированный с 1,2,3-триазолом

2.5.4 Взаимодействие ангидрида, аннелированного с пирролом, с иминами и альдегидами

2.6 Сравнение реакционной способности изученных ангидридов и гомофталевого ангидрида в РКК

2.7 Применение РКК с участием 3-азаглутарового ангидрида в поиске ингибиторов онкогенного белок-белкового взаимодействия «р53 - MDM2»

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Условия физико-химических исследований

3.2 Синтез исходных соединений

3.3 Синтез продуктов реакции Кастаньоли-Кушмана

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование новых ангидридов дикарбоновых кислот в реакции Кастаньоли-Кушмана (и родственных реакциях) с целью создания нового разнообразия гетероциклических соединений»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Многокомпонентные реакции (МКР) представляют собой процесс, в ходе которого три или более молекул объединяются в одну. Зачастую он протекает как последовательное соединение пары молекул (или реакционноспособных частиц), причём строго регио- и стереоселективно. МКР занимают особое место в современном органическом синтезе, в особенности в синтезе природных соединений [1]. Они позволяют получать сложные молекулы за небольшое количество стадий из простых, коммерчески доступных соединений, уменьшить количество используемых растворителей и сократить время исследователя на выполнение поставленных задач. Использование МКР в синтезе открывает возможность быстрого создания обширных библиотек потенциально биологически активных соединений, необходимых для дальнейшего биологического скрининга. Наиболее широко освещёнными в литературе МКР являются реакции Уги (1) и Пассерини (2) (схема 1.1).

з 0 R2 Н

Л + X , + r^'R3 + r4nH2 -^ R^N-V-R3 W

R^OH R R C -H20 R4 ¿

° + ° .J. ~ ©R3 _w 9 R! R2 H n\

A JL + e'NR -^ Л X N , (2)

R^OH R1 R2 С'- R^O^ R3

О

Схема 1.1 - Известные многокомпонентные реакции

В 1969 году в лаборатории Кастаньоли была открыта новая реакция. Она представляет собой взаимодействие циклических ангидридов дикарбоновых кислот (янтарной (1) и глутаровой (2)) с иминами (3), приводящее к полизамещённым лактамам (4, 5) [2] (схема 2).

У-- vio

Аг Толуол, 110 °С Js-4

n=l(i) 3 или ксилол, 150 °С н02с гуп

или 2 (2) п=1(4)

или 2 (5)

Схема 1.2 - Реакция Кастаньоли

Позже Кушман провёл реакцию, аналогичную реакции Кастаньоли, с гомофталевым ангидридом [3]. Сейчас в литературе конденсацию иминов с циклическими ангидридами дикарбоновых кислот, приводящую к лактамам, называют реакцией Кастаньоли-Кушмана (РКК). Позже эта реакция была проведена в многокомпонентном формате [4-6].

На первых порах при изучении РКК исследователи, в основном, расширяли круг доноров иминного компонента: кетимины [3, 7], имидоилхлориды [8], альдегиды [9] и хлорангидриды дикарбоновых кислот [10] вводились в реакции с ангидридами 1, 2 и гомофталевым ангидридом. Совершенно очевидно, что для дальнейшего расширения каркасного разнообразия получаемых лактамов необходимо применение новых ангидридов. Таким образом, поиск новых типов ангидридов для реакции Кастаньоли-Кушмана является актуальной синтетической задачей.

Работа выполнена в Институте Химии СПбГУ в Лаборатории химической фармакологии в ходе научно - исследовательских работ по грантам Российского фонда фундаментальных исследований (№ 16-03-00174 и 18-33-00758).

Степень разработанности темы исследования. Существенное различие в реакционной способности трёх наиболее изученных ангидридов (янтарного и глутарового с одной стороны и гомофталевого ангидрида - с другой) явилось движущей силой для модификаций нереакционноспособных ангидридов 1 и 2, позволяющих увеличить активность модифицированных ангидридов в РКК. Множество исследований было проведено в этом направлении, благодаря чему сложилось понимание того, какие факторы влияют на реакционную способность ангидридов. На основании рассмотренных факторов нами были разработаны планы создания новых ангидридов, которые могут обладать более высокой реакционной способностью в РКК. Расширение арсенала высокоактивных ангидридов, помимо гомофталевого ангидрида, позволит расширить область применения РКК за счёт использования менее активных иминов. Последнее будет также полезно для разработки в будущем энантиоселективных органокатализаторов, что в дальнейшем может привести к получению энантиомерно чистых лактамов.

Цель и задачи. Создание и исследование новых ангидридов, проявляющих высокую реакционную способность в РКК, является основной целью настоящей работы. В рамках этой цели будут решены следующие задачи:

• Введение в РКК азотсодержащих аналогов глутарового ангидрида. Их использование откроет путь для дополнительных модификаций полученных лактамов по дополнительному атому азота;

• Введение в РКК ряда ангидридов, аннелированных с пятичленными азотистыми гетероиклами не описанным ранее способом (т. е. таким образом, что атом азота является узловым);

• Расширение структурного разнообразия продуктов РКК за счёт варьирования не только иминной, но и ангидридной компоненты;

• Получение новых гетероциклических систем, а также соединений, получение которых иными методами затруднено;

• Поиск возможного практического применения продуктов РКК, полученных из новых ангидридов.

Научная новизна работы. В ходе работы были получены новые типы ангидридов дикарбоновых кислот: шести- и семичленные ангидриды, содержащие атом азота в цикле, ангидриды, аннелированные с различными азолами новым способом, и ангидрид, содержащий одновременно и атом серы в цикле, и повышающий реакционную способность ароматический заместитель. Все эти соединения не были описаны ранее и не использовались в качестве субстратов для РКК.

Было продемонстрировано успешное применение ангидридов новых типов в РКК, что существенно расширило границы применимости этой реакции и позволило получать новые гетероциклические системы, такие как дигидробензо[е][1,4]диазепины, пирроло[2,1-с][1,4]оксазины, пирроло[1,2-а]пиразины, замещённые дигидропиразино[1,2-а]индолы.

Были найдены два новых ангидрида, вступавших в РКК при комнатной температуре, что встречается редко. Более того, один из новых ангидридов проявил очень высокую реакционную способность, близкую к реакционной способности гомофталевого ангидрида, самого реакционного ангидрида в РКК, известного на тот момент. Найденный ангидрид вступал в реакцию с широким кругом субстратов, включая альдимины и кетимины, содержащие атомы водорода в а-положении. Ранее столь высокая реакционная способность была характерна только для гомофталевого ангидрида.

Теоретическая и практическая значимость работы. В ходе исследования был найден ангидрид, обладающий высокой реакционной способностью, на настоящий момент наиболее близкой к реакционной способности гомофталевого ангидрида. Использование этого агидрида открывает возможности снижает температурный диапазон проведения реакции, что открывает, в будущем, возможности для изучения и поиска оптимальных органокатализаторов для РКК.

При изучении РКК с новыми субстратами были разработаны новые методы синтеза полизамещённых пиперидинонов, тиоморфолинонов, бензодиазепинов,

тетрагидропиразиноиндолов, пирролооксазинов, пирролопиразинов. Все полученные соединения не были описаны ранее, синтез таких соединений другими способами является трудной, зачастую невыполнимой задачей.

Полученные данные о реакционной способности новых ангидридов в РКК позволили выявить новые факторы, влияющие на протекание РКК, и ранжировать новые ангидриды, на качественном уровне, по реакционной способности.

На основе соединений, полученных с помощью РКК, была изучена возможность создания новых малых молекул, разрушающих онкогенное белок-белковое взаимодействие «MDM2 - р53». Разрушение этого взаимодействия приводит к программированной гибели раковых клеток и может привести в конечном итоге к прекращению роста раковой опухоли. Полученные соединения были протестированы в Лаборатории молекулярной фармакологии СПбГТИ(ТУ), и, действительно, некоторые из них продемонстрировали целевую биологическую активность.

Методология и методы. При выполнении диссертационной работы были получены новые химические соединения, для установления структуры которых использовались физико-химические методы анализа. В частности, была использована спектроскопия ЯМР на ядрах 1H и 13C, методы корреляционной спектроскопии ЯМР (COSY, NOESY, HSQC, HMBC), а также масс-спектрометрия высокого разрешения. Для установления пространственного строения полученных соединений был использован рентгеноструктурный анализ монокристаллов. Для разделения и очистки полученных соединений была использована препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография.

Степень достоверности и апробация результатов. По материалам данной диссертации опубликовано 7 научных статей в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Dar'in, D. New heterocyclic product space for the Castagnoli-Cushman three-component reaction / D. Dar'in, O. Bakulina, M. Chizhova, M. Krasavin // Organic Letters. - 2015. - T.17. -C.3930 - 3933.

2. Chizhova M. New dicarboxylic acid anhydride for ambient-temperature Castagnoli-Cushman reaction / М. Chizhova, O. Bakulina, D. Dar'in, M. Krasavin // Chemistry Select. - 2016. - T.1. -C.5487 - 5492.

3. Chizhova M. Complications in the Castagnoli-Cushman reaction: an unusual course of reaction between cyclic anhydrides and sterically hindered indolenines / M. Chizhova, D. Dar'in, M. Krasavin // Tetrahedron Letters. - 2017. - T.58. - C.3470 - 3473.

4. Bakulina O. A General way to construct arene-fused seven-membered nitrogen heterocycles / O. Bakulina, M. Chizhova, D. Dar'in, M. Krasavin // European Journal of Organic Chemistry. - 2018. - C.362 - 371.

5. Krasavin M. Design, in silico prioritization and biological profiling of apoptosis-inducing lactams amenable by the Castagnoli-Cushman reaction / M. Krasavin, M. A. Gureyev, D. Dar'in,

Bakulina, M. Chizhova, A. Lepikhina, D. Novikova, T. Grigoreva, G. Ivanov, A. Zhumagalieva, A. V. Garabadzhiu, V. G. Tribulovich // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2018. - T.26. - C.2651 -2673.

6. Chizhova M. Acetic anhydride to the rescue: facile access to privileged 1,2,3,4-tetrahydropyrazino[1,2-a]indole core via the Castagnoli-Cushman reaction / M. Chizhova, O. Khoroshilova, D. Dar'in, M. Krasavin // Tetrahedron Letters. - 2018. - T.59. - C.3612 - 3615.

7. Chizhova M. Unusually reactive cyclic anhydride expands the scope of the Castagnoli-Cushman reaction / M. Chizhova, O. Khoroshilova, D. Dar'in, M. Krasavin // The Journal of Organic Chemistry. - 2018. - T.83, Вып.20. - С.12722 - 12733.

Результаты диссертационного исследования были представлены на конференциях:

• Чижова М. Е., Дарьин Д. В., Красавин М. Ю. Новые ангидриды дикарбоновых кислот в реакции Кастаньоли-Кушмана // Тезисы доклада. Кластер конференций по органической химии «ОргХим - 2016» /. - Санкт-Петербург: Изд.: «ВВМ», 2016. - 245 С.

• Чижова М. Е., Красавин М. Ю. Новые циклические пиррол- и индол-аннелированные ангидриды в реакции Кастаньоли-Кушмана // Тезисы доклада. Четвёртый междисциплинарный симпозиум по Медицинской, Органической и Биологической химии и Фармацевтике «МОБИ-ХимФарма 2018» /. - М.: «Перо», 2018. - 192 С.

Положения, выносимые на защиту.

- Получение и введение в РКК 3-азаглутаровых ангидридов. Разработка нового метода синтеза пиперазин-2-онов с различными заместителями.

- Демонстрация новых возможных модификаций продуктов РКК, полученных из 3-азаглутарового ангидрида.

- Получение и введение в РКК азотсодержащего семичленного ангидрида, аннелированного с бензольным кольцом. Разработка нового метода синтеза полизамещённых бензодиазепинов.

- Получение и введение в РКК 3-тиаглутарового ангидрида, содержащего активирующий заместитель. Разработка нового метода синтеза тиаморфолин-2-онов.

- Получение и введение в РКК и родственные реакции ангидридов, аннелированных с азолами. Разработка новых методов синтеза тетрагидропиразиноиндолов, пирролооксазинов, пирролопиразинов.

- Сравнение реакционной способности полученных ангидридов и обоснование полученных данных с точки зрения механизма реакции.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Реакция Кастаньоли-Кушмана (РКК) как многокомпонентная реакция

Почти 50 лет назад в лаборатории Кастаньоли была открыта новая реакция: взаимодействие циклических ангидридов дикарбоновых кислот 11 и 2 (янтарный и глутаровый ангидриды) с иминами 3, приводящее к полизамещённым лактамам 4 и 5 [2] (схема 1.3). Для протекания этой реакции требовались достаточно жёсткие условия: кипячение в ксилоле или толуоле (110 - 150 °С) в течение 20 часов, при этом в качестве основного продукта получались транс-лактамы. В эту реакцию удавалось ввести не только альдимины, полученные из ароматических альдегидов и алифатических аминов, но и некоторые альдимины, полученные из анилинов [11]. Альдимины, полученные из алифатических альдегидов, способных к енолизации (содержащие атомы водорода в а-положении), не вступали в реакцию с ангидридами 1 и 2.

+ f-- -rio

^Г J Толуол, 110 °С, 20 ч. или 0

, " 3 ксилол, 150 °С, 20 ч. Н°2С wn

П = 1 (1) J

или 2(2) n = 1 (4) или 2 (5)

Схема 1.3 - Реакция янтарного и глутарового ангидридов с иминами

Через 8 лет после Кастаньоли Кушман использовал в аналогичной реакции с основаниями Шиффа гомофталевый ангидрид 6 [3] (схема 1.4).

О

-II J ,

_ R

С02Н

" э /

Схема 1.4 - Реакция гомофталевого ангидрида с иминами

Он проявил более высокую реакционную способность в реакции с альдиминами 3, чем янтарный 1 и глутаровый 2 ангидриды. Эти реакции происходили при комнатной температуре в хлороформе или дихлорэтане (ДХЭ). Продуктами реакции преимущественно являлись цис-лактамы, однако было показано, что с помощью различных катализаторов и промоутеров, таких как кислоты Льюиса [12, 13], протонные кислоты [14], основания [15] или ионные жидкости [16], можно полностью исключить образование цис-изомера, получая транс-изомер. В

1 Нумерация соединений, схем и рисунков в главах 1 и 2 независимая

некоторых случаях замена растворителя тоже помогает изменять диастереомерное соотношение продуктов реакции [17]. К тому же, гомофталевый ангидрид 6, в отличие от глутарового 2 и янтарного 1 ангидридов, может вступать в реакцию с широким кругом субстратов: иминами, полученными из анилинов [3], кетиминами [3, 7], иминами, содержащими а-атом водорода [3, 7], альдегидами [9], кетонами [18], имидоилхлоридами [10], оксимами [19], азинами [20] и индоленинами [21].

Истинная многокомпонентность РКК была продемонстрирована на примере взаимодействия янтарного 1 и глутарового 2 ангидридов с альдегидами 8 и аминами 9 [4] (схема 1.5) и реакции 2-арилтиазамещённых янтарных ангидридов 10 с аминами 9 и альдегидами 8 [5] (схема 1.6). Исследователи впервые продемонстрировали возможность применения РКК в комбинаторной химии.

°<v.O R

RNH + О _^ NR AVVo

2 Ar ^ Me0H Ar Ксилол, 150 °C, 20 ч. H02CrMn

9 8 3 n= 1(4),2(5)

Схема 1.5 - Многокомпонентный вариант проведения РКК

9 VO _ Ar, nR

ovo

* 9 10 SRl SR1 u

ArJ + RNH2 + Ly^ Холуол 90 oC rrC^=0

о „ _ SR1 HU2C^1

Схема 1.6 - Многокомпонентная РКК 2-арилтиаянтарных ангидридов

В 2007 году была показана возможность проведения РКК в четырёхкомпонентном варианте [6] (схема 1.7). С помощью взаимодействия между аминами 9, замещёнными малеиновыми ангидридами 12, альдегидами 8 и тиолами 13 исследователи получили тетра- и пентазамещенные у-лактамы 14 с высокой диастереоселективностью.

п R О , V°4 n Ar/VN RNH2 + И + R SH + U^0 -Г >=0

9 АГ 8 13 Толуол, ПО °С Н02СГ^

у О 13 12 Rz Rl§ r2 14

Схема 1.7 - Четырёхкомпонентный вариант проведения РКК 1.2 Ангидриды, использовавшиеся в реакции Кастаньоли-Кушмана

Практически сразу после открытия реакции началось изучение её механизма. Изначально Кушман предполагал [22], что реакция начинается с ацилирования имина 3 по

атому азота ангидридом 1, затем происходит енолизация полученного цвиттер-иона 15, и, затем, циклизация с образованием лактама 4 (схема 1.8, путь А). Однако исследователями была отмечена повышенная реакционная способность ангидрида 3-цианоянтарной кислоты [23]. Согласно расчётам энергетического профиля реакции [24], предпочтительным путём протекания РКК для 3-цианоянтарного ангидрида является путь Б (схема 1.8; механизм изображён для ангидрида 1 для упрощения схемы): сначала происходит енолизация ангидрида 1 и протонирование имина 3, затем происходит присоединение по Манниху, внутримолекулярное ацилирование атома азота в интермедиате 16 приводит к циклизации с образованием лактама 4.

Из представленной схемы очевидно, что возможность протекания реакции по пути Б легче реализуется для ангидридов, способных к енолизации, таких как гомофталевый ангидрид 6. Протекание РКК по пути Б для гомофталевого ангидрида подтверждает исследование [25], посвящённое изучению каталитических свойств #-метилимидазола (КМ1) в РКК (схема 1.9) Было показано, что ЫМ «перехватывает» промежуточное соединение Манниха 18, образуя интермедиат 19. ЫМ1 является хорошей уходящей группой в реакции нуклеофильного замещения при карбнильной группе, что способствует замыканию лактамного цикла 20.

О

г\

Схема 1.8 - Механизмы протекания РКК

+

т

-23 °С

17

-КМ1Н

20

Схема 1.9 - Катализ ЫМ в РКК

Совсем недавно был в чистом виде выделен продукт присоединения по Манниху 21 гомофталевого ангидрида 6 к индоленину 22 (стерически затруднённому имину) [21] (схема 1.10). Было показано, что аддукт 21 превращается в конечный продукт реакции 23. Таким образом было доказано, что решающий вклад в механизм РКК вносит путь Б.

со2н

6 +

Схема 1.10 - Доказательство механизма РКК для гомофталевого ангидрида

Если проанализировать накопленные к настоящему времени экспериментальные данные о РКК, можно заметить, что существует прямая корреляция между лёгкостью енолизации ангидридов и увеличением их реакционной способности. В гомофталевом ангидриде енольная форма 6' стабилизирована сопряжением с бензольным кольцом (схема 1.11), следовательно, ангидрид 6 может реагировать с широким кругом субстратов в мягких условиях (при комнатной или пониженной температуре). В янтарном 1 и глутаровом 2 ангидридах, напротив, нет возможности сопряжения, их енольные формы 1' и 2' не стабилизированы, а значит, они могут реагировать лишь с наиболее активными иминами в жёстких условиях.

ОН

ч-о v0

1,2

Г, 2'

Схема 1.11 - Различная способность к енолизации ангидридов

В условиях РКК ангидриды, не склонные к енолизации (например, янтарный и глутаровый ангидриды), зачастую вступают в побочные реакции, такие как гидролиз ангидридов или ацилирование иминов (схема 1.12). Продуктом первой реакции является

дикарбоновая кислота, в результате второго процесса образуются моноамид дикарбоновой кислоты 24 и альдегид 8. Моноамиды, такие как 24, часто образуются в ходе РКК с из ангидридов, обладающих невысокой реакционной способностью и затрудняют процесс выделения целевых соединений.

о^о н20 со2н

°V0 R^NR С02Н

-► ( О + R^O

1,2 и NHR «

Схема 1.12 - Побочные процессы, протекающие в условиях РКК

Когда корреляция между способностью ангидрида к енолизации и его реакционной способностью в РКК была обнаружена, исследователи попытались сократить существенное различие в реакционной способности ангидридов 1, 2 и 6 путём многочисленных модификаций ангидридов 1 и 2. Эти модификации были направлены на облегчение енолизации ангидридов. В структуру янтарного ангидрида был введён фенильный заместитель [26] (схема 1.13). Использование ангидрида 25 в РКК позволило понизить температуру реакции со 150 до 60 °С, а время реакции сократить с 20 до 1 часа. Енольная форма 2-фенилянтарного ангидрида 25 стабилизирована благодаря сопряжению с бензольным кольцом, вследствие чего реакционная способность ангидрида 25 существенно выше, чем у янтарного ангидрида 1.

Ph

Ph _ хт Alk Л___

У>о + Я -- H02aVy0

О^сГ Ar СНС13>60°С Ar/-N

Alk

25 3 26

Схема 1.13 - 2-Фенилянтарный ангидрид в РКК

Внедрение акцепторных заместителей в фенильное кольцо 2-фенилянтарного ангидрида позволило снизить температуру реакции между ангидридом 27 и иминами 3 до 23 °С [27] (схема 1.14).

Ph N

L

Ph n Ii J Толуол, k.t.

Схема 1.14 - 2-Фенилянтарный ангидрид, содержащий акцепторные заместители в бензольном

кольце, в РКК

Также акцепторные заместители (CN, SO2R) были введены непосредственно в а-положение янтарного ангидрида [23, 28] (схема 1.15). Акцепторные заместители в а-положении способствуют енолизации ангидридов 29 и 30 за счёт электронных эффектов. Реакции между ангидридами 29 и 30 происходили при комнатной температуре в течение нескольких часов. Лактамы 31 и 32 были получены с умеренными и высокими выходами.

NC

NC.

ул + 5 _H02C*T"'n^O 8 пРимеРов

rJ^O ТГФ, к.т., 3 ч. Ar^N 63"86%

,, Alk

29 31

Ph09S

PhO S ^-—л

2 Y"Vn + 3 -► И02С^Г\=0 11 примеров

J^o ТГФ, к.т., 3 ч. дУ-N 50-87%

™ Alk

30 32

Схема 1.15 - Акцепторнозамещённые янтарные ангидриды в РКК

Помимо сильных акцепторных заместителей структуру янтарного ангидрида модифицировали серосодержащими заместителями (SC6H4Me) [5] (схема 1.16). Енолизации ангидрида 33, вероятно, способствует сопряжение с вакантными J-орбиталями атома серы. Условия, в которых ангидрид 33 вступает в РКК, более жёсткие, чем условия для ангидридов 24, 27, 29 и 30, что свидетельствует о более слабой енолизующей способности атома серы по сравнению с бензольным кольцом или сильными акцепторными заместителями.

Ме

iVr* * * s

~ on * Н02СП^\=о 7 примеров

O^Ö Толуол, 90 С >50%

33 34 А1к

Схема 1.16 - РКК янтарного ангидрида, содержащего атом серы в а-положении

Замещение двух атомов водорода в а-положении глутарового ангидрида на атомы фтора не привело к существенному увеличению реакционной способности 2,2-дифторглутарового ангидрида 35 по сравнению с глутаровым ангидридом 2 (схема 1.17) [29]. Енолизация ангидрида 35 возможна только по неактивированной метиленовой группе, как и в глутаровом ангидриде 2.

+ , _ Н02СЛГ1F

[Т + j ^ IL 5 примеров

0Ж0Л0 Толуол, 90 °С Ar^^N О

Alk

35 36

Схема 1.17 - 2,2-Дифторглутаровый ангидрид в РКК

Исследователи расширили спектр новых ангидридов за счёт аналогов гомофталевого ангидрида, аннелированных с пятичленными гетероциклами, а не с бензольным кольцом [30]. Индол-, тиофен- и пиррол-аннелированные глутаровые ангидриды проявили меньшую по сравнению с гомофталевым ангидридом реакционную способность в РКК, о чём свидетельствует повышенная температура, при которой проводились реакции (схема 18). По-видимому, это связано с электронизбыточным характером аннелированных гетероциклов. Тем не менее, ангидриды 37, 38 и 39 вступали в реакцию с дигидроизохинолином 40, приводя к целевым соединениям 41, 42 и 43 с высокими выходами.

о.

Бензол, 80 °С

Ме

37

40

41, 78%

Ме

ХУ^

о.

N

Ме 38

° + 40

Бензол, 80 °С

Ме

42, 78%

О.

VO

сО-

39

0 + 40

Бензол, 80 °С f V4.H

s co2H

43, 71%

Схема 1.18 - РКК ангидридов, аннелированных с гетероциклами

Помимо модификаций уже известных ангидридов, исследователи вводили в РКК ангидрид адипиновой 44 и фенилендиуксусной кислот 45 [31]. Их отличительная особенность - образование семичленных лактамов. Было показано, что ангидрид адипиновой кислоты 44, не способный к енолизации, не вступает в реакцию с иминами, тогда как легко енолизующийся ангидрид 45 проявляет большую реакционную способность (схема 1.19). Ангидрид 44 в РКК скорее близок по активности к глутаровому ангидриду 2, чем к гомофталевому, о чём свидетельствуют условия протекания реакций. Однако, было показано, что 45 вступает в реакцию как с иминами, полученными из бензальдегидов, так и с иминами, содержащими атом водорода в а-положении, пусть и с низким выходом (ранее взаимодействие с такими иминами было возможно только для гомофталевого ангидрида). Аналогичные результаты были получены другими исследователями [32]. Результатами обоих исследований является новый путь синтеза бензоконденсированных семичленных лактамов 46, выходы которых могут быть как низкими, так и высокими, в зависимости от заместителей в имине.

R'

H02C R

Ксилол, 140 °C [31];

Толуол, 110 °C [32] ~ -V

5 46 v

R = Ar, a-H-Alk 14-96%

Схема 1.19 - Семичленные ангидриды, вводившиеся в РКК

Предпринятые модификации хоть и оказывают зачастую положительный эффект на реакционную способность ангидридов, являются недостаточными. РКК с описанными выше ангидридами по-прежнему обладает существенными ограничениями: продукты РКК, полученные из #-арилиминов образуются с невысокими выходами, а использование иминов, содержащих атомы водорода в а-положении, и кетиминов просто невозможно. При этом для большинства ангидридов требуются достаточно высокие температуры и длительные времена проведения реакций.

Очень подробный обзор литературы, касающейся реакции Кастаньоли-Кушмана, был представлен в 2009 году [10]. В нём описаны ранние работы Кастаньоли, Кушмана и Тамуры (ввёл в реакцию с гомофталевым ангидридом электрондефицитные этилены и ацетилены), а также исследования научной группы Шо, проведённые к тому времени. Обзор также содержит примеры применения РКК для синтеза известных биологически активных веществ. Позднее, в 2016 году был опубликован обзор, посвящённый именно расширению разнообразия вводимых в реакцию ангидридов дикарбоновых кислот [33]. В настоящее время продолжается активное изучение синтетических возможностей и применений РКК.

1.3 Другие способы расширения синтетических возможностей РКК

Расширение синтетических возможностей РКК возможно не только за счёт увеличения разнообразия ангидридов. Замена растворителя, в котором проводится реакция, может оказать влияние на диастереомерный состав получаемых лактамов. В частности, были найдены условия, позволяющие с умеренными выходами получать ранее недоступные цис-изомеры у- и 5-лактамов 4 и 5 (схема 1.20) [17]. Влияние ДМФА в качестве растворителя на протекание РКК было продемонстрировано на широком круге иминов 3 с ангидридами 1 и 2.

О^ цис:транс ~ 1:2..1:5

+ . Л ДМФА, 110 °С, 20 ч' Г>0 ,,28"75 %

Аг ^ ' ' Н02С'^'п 26 примеров

П 2 (2)Х п = 1 (А 2 С5)

Схема 1.20 - Влияние замены растворителя на соотношение диастереомеров в продуктах РКК

В другой работе исследователи показали перспективность РКК в области «зелёной» химии [34]. Проведение реакции в расплаве (схема 1.21) и дальнейшее выделение соединений 4, 5, 47 и 48 практически без использования органических растворителей с умеренными и хорошими выходами ещё раз доказывает полезность РКК в органической химии.

со2н

[■"■"Ч п + >1Аг _Г\ 9 транс.цис ~ 5:1..10:1

(А* А^' 150 20 4 О^ „24"50%

7 АГ з Аг1 4 11 примеров

RR

+ 3

R R

Лг'

со2н

транс. цис ~ 3:1..8:1

150 °С, 20 ч О N Аг2 30-89 %

дг1 23 примера

СГ О ^О

R = Н (2), Ме (47),

(СН2)2 (48) 5> 49> 50

Схема 1.21 - Вариант проведения РКК без растворителя (в расплаве)

Границы применимости РКК расширились и за счёт гомофталевого ангидрида 6. Было показано, что он вступает в реакцию с индоленинами 22 (схема 1.22) [21]. Как упоминалось ранее, в ходе этой реакции при пониженной температуре был выделен «Манниховский» интермедиат 21 (схема 10), что было подтверждено данными РСА, после чего он был превращён в продукт РКК 23.

MeCN, к.т., 20 ч.

23 О' W

Схема 1.22 - РКК между гомофталевым ангидридом и индоленинами

Взаимодействие гомофталевого ангидрида 6 с оксимами 51 приводило к исключительно полезным соединениям - циклическим гидроксамовым кислотам 52 (схема 1.23) [19]. Они являются аналогами бактериальных сидерофоров (молекул, связывающих железо в природных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чижова Мария Евгеньевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Иващенко, А.В. Многокомпонентные реакции изоцианидов в синтезе гетероциклов / Иващенко, А.В., Иваненков, Я.А., Кисиль, В.М., Красавин, М.Ю., Ильин, А.П. // Успехи химии

- 2010. - Т. 79, Вып. 9. - С. 862 - 893.

2. Castagnoli, N. Condensation of succinic anhydride with N-benzylidene-N-metylamine. Stereoselective synthesis of trans- and c/s-1-methyl-4-carboxy-5-phenyl-2-pyrrolidine // The Journal of Organic Chemistry - 1969. - Т. 34 - С. 3187 - 3189.

3. Cushman, M. Condensation of imines with homophthalic anhydrides. A convergent synthesis of cis- and trans-13-methyltetrahydroprotoberberines / Cushman, M.; Gentry, J.; Dekow, F. W // The Journal of Organic Chemistry - 1977. - T.42 - C.1111 - 1116.

4. Ryabukhin, S. Toward lead-oriented synthesis: one-pot version of Castagnoli condensation with nonactivated alicyclic anhydrides / Ryabukhin, S.; Panov, D.; Granat, D.; Ostapchuk, E.; Kryvoruchko, D.; Grygorenko, O. // ACS Combinatorial Science - 2014. - Т.16, С.146 - 153.

5. Ng, P. Cycloaddition reactions of imines with 3-thiosuccinic anhydrides: synthetic of the tricyclic core of martinellic acid / Ng, P.; Masse, C.; Shaw J. // Organic Letters - 2006. - T.8, Вып.18

- C.3999 - 4002.

6. Wei, J. Diastereoselective synthesis of y-lactams by a one-pot, four-component reaction / Wei, J.; Shaw J. // Organic Letters - 2007. - Т.9, Вып. 20 - C.4077 - 4080.

7. Bonnaud, B. Synthesis of novel isoquinoline derivatives as potential CNS-agents / Bonnaud,

B.; Carlessi, A.; Bigg, D. C. H. // Journal of Heterocyclic Chemistry - 1993. - T.30, Вып.1 - С.257 -265.

8. Mollov N. M. One-pot synthesis of 5,6-dihydro-8H-dibenzo[a,g]quinoline-8-ones and related isoquinolines. A new synthesis of xylopinine / Mollov N. M.; Ognyanov, V. I.; Haimova, M. A. // Synthesis - 1980. - T.10 - C.845 - 847.

9. Nozawa, K. Synthesis of antifungal isocumarins. Synthesis and antifungal activity of 3-aryl-3,4-dihydro-4-substituted-isocumarines / Nozawa, K.; Yamada, M.; Tsuda, Y.; Kawai, K.; Nakajima, S. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1981. - T.29, Вып.12 - С.3486 - 3493.

10. Gonzâlez-Lôpez, M. Cyclic anhydrides in formal cycloadditions and multicomponent reactions / Gonzâlez-Lôpez, M.; Shaw, J. T. // Chemical Reviews - 2009. - Т.108 - С.164-189.

11. Baroudi, M. Pyrrolidonic and piperidinic acid derivatives / Baroudi, M.; Robert, J.; Luu-Duc,

C. // Heterocyclic Communications - 1996. - Т.2, Вып. 3 - С.255 - 260.

12. Yu, N. Lewis acid-introduced reaction of Homophthalic anhydride with imines: a convenient synthesis of trans-isoquinolonic acids / Yu, N.; Bourel, L.; Deprez, B.; Gesquiere, J.-C. // Tetrahedron Letters - 1998. - Т.39 - С.829 - 832.

13. Azizian, J. KAl(SO4)2*12H2O: an efficient catalyst for the stereoselective synthesis of cis-isoquinolonic acids /Azizian, J.; Mohammadi, A. A.; Karimi, A. R.; Mohammadizadeh, M. R.; Koohshari, M. // Heterocycles - 2004. - Т.63, Вып.9 - С.2013 - 2017.

14. Cushman, M. A study and mechanistic interpretation of the electronic and steric effects that determine the stereochemical outcome of the reaction of shiff bases and homophthalic anhydride and 3-phenylsuccinc anhydride / Cushman, M.; Madaj, E. J. // The Journal of Organic Chemistry - 1987. Т. 52 - С. 907 - 915.

15. Haimova, M. A. A highly stereoselective synthesis of 3,4-dihydro-1(2H)-isoquinolinones and 8-oxoberbines from homophthalic anhydrides and azomethines / Haimova, M. A.; Mollov, N. M.; Ivanova, S. C.; Dimitrova, A. I.; Ognyanov, V. I. // Tetrahedron - 1977. - Т.33 - С.331 - 336.

16. Yadav, J. S. Room temperature ionic liquids prooted three-component coupling reactions: a facile synthesis of cis-isoquinolonic acids / Yadav, J. S.; Reddy, B. V. S.; Saritha Raj, K.; Prasad A. R. // Tetrahedron - 2003. - Т.59 - С.1805-1809.

17. Dar'in, D. The rare cis-configured trisubstituted lactam product obtained by Castagnoli-Cushman reaction in N,N-dimethylformamide / Dar'in, D.; Bakulina, O.; Nikolskaya, S.; Gluzdikov, I.; Krasavin, M. // RSC Advances - 2016. - Т.6 - С.49411 - 49415.

18. Yu, N. Cycloaddition of homophthalic anhydrides with aldehydes and ketones: a route to 3,4-dihydroisocumarines-4-carboxylic acids derivatives / Yu, N.; Poulain, R.; Tartar, A.; Gesquiere, J.-C. // Tetrahedron - 1999. - Т.55 - С.13735 - 13740.

19. Bakulina, O. Cyclic hydroxamic acid analogues of bacterial siderophores iron-complrxing agents prepared through the Castagnoli-Cushman reaction of unprotected oximes /Bakulina, O.; Bannykh, A.; Dar'in, D.; Krasavin, M. // Chemistry a European Journal - 2017. - T.23 - C.17667-17673.

20. Mikheyev, A. Aldazines in the Castagnoli-Cushman reaction / Mikheyev, A.; Kantin G.; Krasavin, M. // Synthesis - 2018. - Т.50 - C.A-K.

21. Bakulina, O. A speedy route to sterically encumbered, benzene-fused derivatives of privileged, naturally occurring hexahydropyrrolo[1,2-b]isoquinoline / Bakulina, O.; Ivanov, A.; Suslonov, V.; Dar'in, D.; Krasavin M. // Beilstein Journal of Organic Chemistry - 2017 - Т.13 - С.1413-1424.

22. Cushman, M. The condensation of succinic anhydrides with shiff bases. Scope and mechanism / Cushman, M.; Castagnoli N. // The Journal of Organic Chemistry - 1971. - T. 36, Вып. 22 - С. 3404

- 3406.

23. Tan, D. Q. Stereoselective synthesis of y-lactams from imines and cyanosuccinic anhydrides / Tan, D. Q., Younai, A., Pattawong, O., Fettinger, J. C., Cheong, P. H.-Y. Shaw, J. T. // Organic Letters

- 2013. - Т.15, Вып.19 - С.5126 - 5129.

24. Pattawong, O. Stereosontrol in asymmetric y-lactam syntheses from imines and cyanosuccinic anhydrides / Pattawong, O.; Tan, D. Q.; Fettinger, J. C.; Shaw, J. T.; Cheong, P. H.-Y. // Organic Letters - 2013. - Т.15 - С.5130 - 5133.

25. Liu, J. N-methylimidazole promotes the reaction of homophthalic anhydride with imines / Liu, J.; Wang, Zh.; Levin, A.; Emge, T. J.; Rablen, P. R.; Floyd, D. M.; Knapp, S. // The Journal of Organic Chemistry - 2014. - Т.79 - С.7593-7599.

26. Masse, C. E. Divergent structural complexity from a linear reaction sequence: synthesis of fused and spirobicyclic y-lactams from common synthetic precursors /Masse, C. E.; Ng, P. Y.; Fukase, Y.; Sanchez-Rosello, M.; Shaw, J. T. // Journal of Combinatorial Chemistry - 2006. - T.8 - C.293 -296.

27. Tan, D. Q. Synthesis of a y-lactam library via formal cycloaddition of imines and substituted succinic anhydrides /Tan, D. Q.; Atherton, A. L.; Smith, A. J.; Soldi, C.; Hurley, K. A.; Fettinger, J. C.; Shaw J. T. // ACS Combinatorial Science - 2012. - T.14 - C.218-223.

28. Sorto, N. A. Diastereoselective synthesis of y- and 5-lactams from imines aand sulfone-substituted anhydrides / Sorto, N. A.; Di Maso, M. J.; Muñoz, M. A.; Dougherty, R. J.; Fettinger, J. C.; Shaw J. T. // The Journal of Organic Chemistry - 2014. - Т.79 - С.2601-2610.

29. Moens, M. Synthesis of 2-aryl-3-hydroxymethyl-5,5-difluoropiperidines /Moens, M.; Verniest, G.; De Schrijver, M.; ten Holte, P.; Thuring, J.-W.; Deroose, F.; De Kimpe, N. // Tetrahedron - 2012. - Т.68 - С.9284 - 9288.

30. Kita, Y. Reaction of heteroaromatic analogs of homophthalic anhydride: synthesis of hetero analogs of peri-hydroxy polycyclic aromatic compounds, isocoumarins, isoquinolinones, and related compounds / Kita, Y.; Mohri, S.; Tsugoshi, T.; Maeda, H.; Tamura, Y. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1985. - Т.33 - С.4723 - 4731.

31. Adamovskyi, M. I. Beyond the five and six: evaluation of seven-membered cyclic anhydrides in the Castagnoli-Cushman reaction /Adamovskyi, M. I.; Ryabukhin, S. V.; Sibgatulin, D. A.; Rusanov, E.; Grygorenko, O. O. // Organic Letters - 2017. - T.19, Вып. 1 - С.130 - 133.

32. Bakulina, O. o-Phenylenediacetic acid anhydride in the Castagnoli-Cushman reactions: extending the product space to s-lactams /Bakulina, O.; Dar'in, D.; Krasavin, M. // Synlett - 2017. -T.28 - C.1165-1169.

33. Dar'in, D. Current diversity of cyclic anhydrides for the Castagnoli-Cushman-type formal cycloaddition reactions: prospects and challenges / Dar'in, D.; Krasavin, M. // Tetrahedron Letters -2016. - T.57 - C.1635-1640.

34. Lepikhina, A. The first solvent-free synthesis of privileged y- and S-lactams via the Castagnoli-Cushman reaction /Lepikhina, A.; Bakulina, O.; Dar'in, D.; Krasavin M. // RSC Advances - 2016. - T.6 - C.83808.

35. Guranova, N. Facile access to 3-unsubstituted tetrahydroisoquinolonic acids via the Castagnoli-Cushman reaction / Guranova, N.; Dar'in, D.; Krasavin, M. // Synthesis - 2018. - T.50 - C.A-H.

36. Braunstein, H. Modular access to vicinally functionalized alllic (thio)morpholinonates and piperidinonates by substrate-controlled annulations of 1,3-azadienes with hexacyclic anhydrides /Braunstein, H.; Langevin, S.; Khim, M.; Adamson, J.; Hovenkotter, K.; Kotlarz, L.; Mansker, B.; Beng, T. K. // Organic and Biomolecular Chemistry - 2016. - T.14 - C.8864 - 8872.

37. Cornaggia, C. A catalytic asymmetric reaction involving enolizable ahhydrides /Cornaggia, C.; Manoni, F.; Torrente, E.; Tallon, S.; Connon, S. J. // Organic Letters - 2012. - T.14, Bwn.7 - C.1850 -1853.

38. Cronin, S. A. The first catalytic asymmetric cycloaddition of imines with an enolisable anhydride /Cronin, S. A.; Collar, A. G.; Gundala, S.; Cornaggia, C.; Torrente, E.; Manoni, F.; Botte, A.; Twamley, B.; Connon, S. J. // Organic and Biomolecular Chemistry - 2016. - T.14 - C.6955 -6959.

39. Jarvis, C. L. Catalytic enantioselective synthesis of lactams through formal [4+2] cycloaddition of imines with homophthalic anhydride /Jarvis, C. L.; Hirschi, J. S.; Vetticatt, M. J.; Seidel, D. // Angewante Chemie International Edition - 2017. - T.56 - C.1-6.

40. Jarvis, C. L. Formal [4+2] cycloaddition of imines with alkoxyisocoumarins /Jarvis, C. L.; Jemal, N. M.; Knapp S.; Seidel, D. // Organic and Biomolecular Chemistry - 2018. - T.16, Bbm.23 -C.4231 - 4235.

41. Park, E.-J. Induction of Retinoid X receptor activity and consequent upregulation of p21WAF1/CIP1 by indenoisoquinolines in MCF7 cells /Park, E.-J.; Kondratyuk, T. P.; Morrell, A.; Kiselev, E.; Conda-Sheridan, M.; Cushman, M.; Ahn, S.; Choi, Y.; White, J. J.; van Breemen, R. B.; Pezzuto J. M. // Cancer Prevention Research - 2011. - T.4, Bwn.4 - C.592 - 607.

42. Baviskar, B. A. Synthesis of clubbed triazolyl indeno[1,2-C]isoquinolines as an novel anticancer agent /Baviskar, B. A.; Khadabadi, S. S.; Deore, S. L.; Shiradkar, M. R. // Der Pharmacia Sinica - 2012. - T.3, Bwn.1 - C.24 - 30.

43. Tang, Z. Design, synthesis and evaluation of 6-aryl-indenoisoquinolone derivatives dual targeting ERa and VEGFR-2 as anti-breast cancer agents /Tang, Z.; Wu, C.; Wang, T.; Lao, K.; Wang, Y.; Liu, L.; Muyaba, M.; Xu, P.; He, C.; Luo, G.; Qian, Z.; Niu, S.; Wang, L.; Wang, Y.; Xiao, H.; You, Q.; Xiang, H. // European Journal of Medicinal Chemistry - 2016. - T.118 - C.328 - 339.

44. Angulo, J. Unveiling the «Three-finger pharmacophore» required for p53-MDM2 inhibitor by saturation-transfer difference (STD) NMR initial growth-rates approach /Angulo, J.; Goffin, S. A.; Gandhi, D.; Searcey, M.; Howell, L. A. // Chemistry a European Journal - 2016. - T.22 - C.5858-5862.

45. Ahn, G. Synthesis, cytotixity and topoisomerase inhibition properties of multifarious aminoalkylated indeno[1,2-c]isoquinolin-5,11-diones /Ahn, G.; Schifano-Faux, N.; Goossens, J.-F.; Baldeyrou, B.; Couture, A.; Grandclaudon, P.; Lansiaux, A.; Ryckebusch, A. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2011. - T.21 - C.2259-2263.

46. Zhang, X. Synthesis and biological evaluations of novel indenoisoquinolines as topoisomarase I inhibitors /Zhang, X.; Wang, R.; Zhao, L.; Lu, N.; Wang, J.; You, Q.; Li, Z.; Guo, Q. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2012. - T.22 - C.1276-1281.

47. Zhao, Q. Design, synthesis and biological evaluation of 3-substituted indenoisoquinoline derivatives as topoisomerase I inhibitors /Zhao, Q.; Xiea, X. Z.; Liua, X.; Youa, Q.; Guob, Q.; Zhong, Y.; Li, Z. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters - 2016. - T.26 - C.1068-1072.

48. Jimenez-Diaz, M. B. (+)-SJ733, a clinical candidate for malaria that acts through ATP4 to induce rapid host-mediated clearance of plasmodium /Jimenez-Diaz, M. B.; Ebert, D.; Salinas, Y.; Pradhan, A.; Lehane, A. M.; Myrand-Lapierre, M.-E.; O'Loughlin, K. G.; Shackleford, D. M.; de Almeida, M. J.; Carrillo, A. K.; Clark, J. A.; Dennis, A. S.M.; Diep, J.; Deng, X.; Duffy, S.; Endsley, A. N.; Fedewa, G.; Guiguemde, W. A.; Gomez, M. G.; Holbrook, G.; Horst, J.; Kim, C. C.; Liu, G.; Lee, M. C. S.; Matheny, A.; Martinez, M. S.; Miller, G.; Rodriguez-Alejandre, A.; Sanz, L.; Sigal, M.; Spillman, N. J.; Stein, P. D.; Wang, Z.; Zhu, F.; Waterson, D.; Knapp, S.; Shelat, A.; Avery, V. M.; Fidock, D. A.; Gamo, F.-J.; Charman, S. A.; Mirsalis, J. C.; Ma, H.; Ferrer, S.; Kirk, K.; Angulo-Barturen, I.; Kyle, D. E.; DeRisi, J. L.; Floyd, D. M.; Guy, R.K. // National Academy of Sciences -2015. - T.111, Bbm.50 - C.5455 - 5462.

49. Mani, T. Probing binding and celluar activity of pyrrolidinone and piperidinone small moleculestargeting the Urokinase receptor /Mani, T.; Liu, D.; Zhou, D.; Li, L.; Knabe, W. E.; Wang, F.; Oh, K.; Meroueh, S. O. //ChemMedChem - 2013. - T.8 - C.1963-1977.

50. Di Maso, M. J. Synthesis of (±)-bisavenanthramide B-6 by anionic anhydride Mannich reaction /Di Maso, M. J.; Nepomuceno, G. M.; St. Peter, M. A.; Gitre, H. H.; Martin, K. S.; Shaw J. T. //Organic Letters - 2016. - T.18 - C.1740-1743.

51. Usmanova, L. Bicyclic piperazine mimetics of the peptide P-turn assembled via the Castagnoli-Cushman reaction/Usmanova, L., Dar'in, D., Novikov, M. S., Gureev, M., Krasavin, M. // The Journal of Organic Chemistry - 2018. - T.83 - C.5859 - 5868.

52. Lepikhina, A. Skeletal diversity in combinatorial fashion: a new format for the Castagnoli-Cushman reaction /Lepikhina, A.; Dar'in, D.; Bakulina, O.; Chupakhin, E.; Krasavin, M. //ACS Combinatorial Science - 2017. - T.19 - C.702 - 707.

53. Lawlor, J. M. A convenient synthesis of 4-substituted paraconic acids /Lawlor, J. M.; McName M. B. //Tetrahedron Letters - 1983. - T.24, Bbm.21 - C.2211 - 2212.

54. Kantin, G. Efficient cyclodehydratation of dicarboxylic acids with oxalyl chloride /Kantin, G.; Chupakhin, E.; Dar'in, D.; Krasavin, M. //Tetrahedron Letters - 2017. - T.58 - C.3160 - 3163.

55. Sharma, S. Thiazolidinone constraint combretastatin analogs as novel antitubulin agents: design, synthesis, biological evaluation and docking studies /Sharma, S., Gupta, M. K., Saxena, A. K., Bedi, P. M. S. //Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry - 2017. - T.17, Bwn.2 - C.230 - 240.

56. Gonzalez, A.Z. Novel inhibitors of the MDM2-p53 interaction featuring hydrogen bond acceptors as carboxylic acid isosteres /Gonzalez, A.Z., Li, Z., Beck, H.P. et al. // Journal of Medicinal Chemistry - 2014. - T.57 - C.2963 - 2988.

57. Yu, M. Discovery of potent and simplified piperidinone-based inhibitors of the MDM-p53 interactions /Yu, M., Wang, Y., Zhu, J. et al. // ACS Medicinal Chemistry Letters - 2014, T.5 - C.894

- 899.

58. Gonzal.-Lopez de Turiso Rational design and binding mode duality of MDM-p53 inhibitors /Gonzal.-Lopez de Turiso, F., Sun, D., Rew, Y. et al. // Journal of Medicinal Chemistry - 2013. - T.56

- C.4053 - 4070;

59. Gonzalez, A.Z. Selective and potent morpholinone inhibitors of the MDM2-p53 protein-protein interaction /Gonzalez, A.Z., Eksterowicz, J., Bartberger, M.D. et al. // Journal of Medicinal Chemistry

- 2014. - T.57 - C.2472 - 2488.

60. Lipinski, C. A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings / Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B.W., Feeney P. J. // Advanced Drug Delivery Reviews - 2001. - T. 46 - C. 3-26.

61. Baell, J. B. New Substructure Filters for Removal of Pan Assay Interference Compounds (PAINS) from Screening Libraries and for Their Exclusion in Bioassays / Baell, J. B., Holloway, G. A. // Journal of Medicinal Chemistry - 2010. - T. 53 - C. 2719-2740.

62. Stasiak, M. Sulphonamide-based small molecule VLA-4 antagonists /Stasiak, M., Mehlin, C., Boni, E., Vaisar, T., Little, T., Kim, H., Qabar, M. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters -2003. - T.13 - C.3875-3878.

63. Mowafy, E.A. Synthesis of some N,N,N',N'-tetraalkyl-3-oxa-pentane-1,5-diamide and their applications in solvent extraction /Mowafy, E.A., Aly, H. F. // Solvent Extraction and Ion Exchange -2007. - T.25 - C.205 - 224.

64. Nagao, Y. Synthesis of new chiral sulfinyldiacetic acid derivatives and attempt at chemoselective asymmetric Pummerer reaction /Nagao, Y., Miyamoto, S., Hayashi, K., Mihira, A., Sano, S. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 2002. - T.50, Вып.4 - C.558 — 562.

65. Sutariya, T. R. Efficient synthesis of some new antiproliferative N-fused indoles and isoquinolines via 1,3-dipolar cycloaddition reaction in an ionic liquid /Sutariya, T. R., Labana B. M., Parmar, N. J., Kant, R., Gupta V. K., Plata, G. B., Padron, J. M. // New Journal of Chemistry - 2015. -T.39 - C.2657-2668.

66. Chen, J. Unexpected role ofp-toluenesulfonylmethyl isocyanide as a sulfonylating agent in reactions with a-bromocarbonyl compounds /Chen, J., Guo, W., Wang, Zh., Hu, L., Chen, F., Xia, Y. // The Journal of Organic Chemistry - 2016. - T.81, Вып.13 - С.5504-5512.

67. Патент РСТ Int. Appl., 87108481.0 Warner-Lambert company, USA / Cetenko, W. A., Connor, D. T., Mullican, M. D., Sorenson, R. J. N-1H-Tetrazol-5-yl-(5-Ring)-carboxamide-derivatives a process for their manufacture and the use thereof.

68. Franz, N. A. Design, synthesis and evaluation of indole-2-carboxamides with pan anti-mycobacterial activity /Franz, N. A., Belardinelli, J. M., Kaminski, M. A., Dunn, L. C., Nogueira de Moura, V. C., Blaha, M. A., Truong, D. D., Li, W., Jackson, M., North, J. // Bioorganic and Medicinal Chemistry - 2017 - T.25 - C.3746-3755.

69. Onajolie, O. K. Preliminary structure-activity relationships and biological evaluation of novel antitubercular indolecarboxamide derivatives against drug-susceptible and drug-resistant mycobacterium tuberculosis strains /Onajolie, O. K., Pieroni, M., Tipparaju, S. K., Lun, Sh., Stec, J., Chen, G., Gunosewoyo, H., Guo, H., Ammerman, N. C., Bishai, W. R., Kozikowski A. P. // Journal of Medicinal Chemistry - 2013. - T.56, Вып.10 - C.4093-4103.

70. Devine, W. G. From cells to mice to target: characterization of NEU-1053 (SB-443342) and its analogues for treatment of human african trypanosomiasis /Devine, W. G., Diaz-Gonzalez, R., Ceballos-Perez, G., Rojas D., Satoh, T., Tear, W., Ranade, R. M.., Barros-Alvarez X., Hol, W. G. J., Buckner, F. S., Navarro, M., Pollastri, M. P. // ACS Infectious Diseases - 2017. - T.3, Вып.3 -C.225-236.

71. Kuuloja, N. Indole-olefin-oxazoline (IndOlefOx)-ligands: synthesis and utilization in asymmetric Rh-catalyzed conjugate addition / N. Kuuloja, J. Tois, R. Franzen // Tetrahedron: Asymmetry - 2011 - T.22 - C.468-475.

72. Avan, I. Synthesis and antimicrobial investigation of some 5H-pyridazino[4,5-è]indoles /Avan, I., Gueven, A., Gueven, K. // Turkish Journal of Chemistry - 2013 - T.37 - C.271 - 291.

73. Sudhakara, A. Efficient Synthesis of 2-Ethoxycarbonyl Indoles /A. Sudhakara, H. Jayadevappa, K. M. Mahadevan, V. Hulikal. // Synthetic Communications - 2009. - T.39 - C.2506-2515.

74. Ueda, S. Identification of novel non-peptide CXCR4 antagonists by ligand-based design approach /Ueda, S., Kato, M., Inuki, Sh., Ohno, H., Evans, B., Wang, Z.-X., Peiper, S. C., Izumi, K., Kodama, E., Matsuoka, M., Nagasawa, H., Oishi, S., Fujii, N. // Bioorganic and Medicinal Chemical Letters - 2008. - T.18, Вып.14 - C.4124-4129.

75. Патент РСТ Int. Appl., US2007/077959 Neurogen corporation, US / Drasekhar J., Guo Q., Ihle D. C., Ge P., Wustrow D. J., Chenard B. L., Hodgetts K. J. Benzimidazole carboxamide derivatives.

76. Nitrin M. P. Synthesis and antifungial activity of some substituted benzimidazole analogues / Nitrin, M. P., Gowda, P. T. // International research journal of pharmacy - 2012. - T.3, Вып.7 - С.189 - 194.

77. Tian, Y. Targeting the entrance channel of NNIBP: discovery of diarylnicotinamide 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles as novel HIV-1 NNRTIs with high potency against wild-type and E138K mutant virus /Tian, Y., Liu, J., Huang, B., Kang, D., Zhang, H., De Clercq, E., Daelemans, D., Pannecouque, C., Lee, K.-H., Chen, C.-H., Zhan, P., Liu, X. // European Journal of Medicinal Chemistry - 2018. - T.151 - C.339 - 350.

78. Kotovshchikov, Y. N. Regioselective Approach to 5-Carboxy-1,2,3-triazoles Based on Palladium-Catalyzed Carbonylation / Kotovshchikov, Y. N., Latyshev, G. V., Beletskaya, I. P., Lukashev, N. V. // Synthesis - 2018. - T.50, Вып.09 - C.1926 - 1934.

79. Vazzana, I. Aromatic Schiff bases and 2,3-disubstituted-1,3-thiazolidin-4-one derivatives as antiinflammatory agents /Vazzana, I., Terranova, E., Mattioli, F., Sparatore, F. // ARKIVOC - 2004. -T.5 - C.364 - 374.

80. Golubev, P. Indoline-Based Constrained Peptidomimetic Motifs Obtained via the Joullie-Ugi Reaction of Indolenines /Golubev, P., Bakulina, O., Dar'in, D., Krasavin, M. // European Journal of Organic Chemistry - 2016. - T.23 - C.3969 - 3976.

81. Chen, F. Enantioselective NiH/Pmrox-Catalyzed 1,2-Reduction of a,P-Unsaturated Ketones /Chen, F., Zhang, Y., Yu, L., Zhu, S. // Angewante Chemie International edition - 2017. - T.56 -C.2022 - 2025.

82. Brock, S. Development of an enantioselective, kilogram-scale, Rhodium-catalysed 1,4-addition /Brock, S. et all // Organic Process Research & Development - 2008. - T.12, Вып.3 - C.496 - 502.

83. Katritzky, A.R. Convenient one-pot syntheses of pyrazoles from imines, a vilsmeier type reagent and hydrazine /Katritzky, A.R., Denisenko, A., Denisenko, S. N., Arend, M. // Journal of Heterocyclic Chemistry - 2000. - T.37 - C.1309 - 1314.

ПРИЛОЖЕНИЕ А Данные РСА

гас-(2^38)-4-Бензил-3-(4-метоксифенил)-5-оксо-1-фенилсульфонилтперазин-2-трбоновая

кислота (23)

CCDC 1409408. C50H48N4O12S2 (M = 961.04 г/моль). Кристаллы ромбические, пространственная группа Pca21, а = 12.85692(10) Ä, b = 12.77232(9) Ä, с = 29.13865(19) Ä, V = 4784.94(6) Ä3, Z = 4, T = 100 (10) K, ц (MoKa) = 1.572 мм-1, Debl4 = 1.334 г/см3, Rint = 0.0357. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 6.06° < 29 < 144.98°. Всего измерено 84835 отражений, из них 8976 независимых, R1 = 0.0305 (I > 2o(I)), WR2 = 0.0859.

гас-(2Я,38)-3-(4-Метоксифенил)-5-оксо-4-фенил-1-фенилсульфонилпиперазин-2-карбоновая

кислота (32)

CCDC 1407769. C24H22N2O6S (M = 466.50 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа Р21/с, а = 12.5954(3) Ä, b = 6.57109(19) Ä, с = 26.4836(9) Ä, ß = 91.373(3)°, V = 2191.30(11) Ä3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.193 мм-1, Deu4 = 1.414 г/см3, Rint = 0.0386. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 6.16° < 29 < 55°. Всего измерено 16336 отражений, из них 5051 независимых, R1 = 0.0405 (I > 2o(I)), WR2 = 0.0882.

2',14'-Диметилдиспиро[циклогексан-1,12'-[1,6,9,14,3,11]тетраоксадиазациклогексадецино[11,10-а:3,2-а']дшндол-24',1"-циклогексан]-

6',10',18',22'(7'И,9'И,19'И,21'И)-тетрон (64)

CCDC 1544065. C36H42N2O8 (M = 630.29 г/моль). Кристаллы триклинные,

пространственная группа P1, а = 9.8984(5) Â, b = 10.5891(6) Â, с = 15.4049(8) Â, а = 88.182(4)°, в = 74.333(5)°, у = 83.321(4)°, V = 1544.12(15) Â3, Z = 1, T = 100.01 (1) K, ц (CuKa) = 0.783 мм-1, Dsbiu = 1.357 г/см3. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 8.408° < 20 < 139.904°. Всего измерено 5783 отражений, из них 5783 независимых, R1 = 0.0612 (I > 2о(Щ = 0.1604.

8',20'-Бис(фенилсульфонил)-8',9',20',21'-тетрагидро-6'Н,18'Н-диспиро[циклогексан-1,12'-[1,9,3,6,11,14]диоксатетраазациклогексадецино[11,10-а:3,2-а']дшндол-24',1"-циклогексан]-

6',10',18',22'(7'Н,19'Н)-тетрон (65)

CCDC 1523956. C46H48N4O10S2 (M = 880.28 г/моль). Кристаллы триклинные, пространственная группа P1, a = 9.6352(2) Â, b = 15.4872(4) Â, с = 16.9454(4) Â, а = 76.739(2)°, в = 75.050(2)°, у = 78.586(2)°, V = 2351.90(10) Â3, Z = 2, T = 100 (1) K, ц (MoKa) = 0.184 мм-1, Debl4 = 1.306 г/см3, .Rint = 0.0372. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 5.284° < 20 < 62.038°. Всего измерено 49698 отражений, из них 13662 независимых, R1 = 0.0493 (I > 2o(I)), WR2 = 0.1293

8',20'-Бис(метилсульфонил)-8',9',20',21'-тетрагидро-6'Н,18'Н-диспиро[циклогексан-1,12'-[1,9,3,6,11,14]диоксатетраазациклогексадецино[11,10-а:3,2-а']дшндол-24',1"-циклогексан]-

6',10',18',22'(7'Н,19'Н)-тетрон (69)

CCDC 1542051. C36H44N4O10S2 (M = 756.25 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа C2/c, a = 33.3919(6) Ä, b = 9.86721(13) Ä, с = 25.5614(4) Ä, ß = 110.826(2)°, V = 7871.8(2) Ä3, Z = 8, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.199 мм-1, Debl4 = 1.347 г/см3, Rint = 0.0392. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos

выч

(монохроматическое излучение МоКа), сканирование в интервале углов 5.216° < 20 < 54.998°. Всего измерено 55613 отражений, из них 9034 независимых, Rl = 0.0337 (I > 2о(Г)), = 0.0893.

2',14'-Диметил-8',20'-бис(метилсульфонил)-8',9',20',21'-тетрагидро-6'Н,18'Н-диспиро[циклогексан-1,12'-[1,9,3,6,11,14]диоксатетраазациклогексадецино[11,10-а:3,2-а']дииндол-24',1"-циклогексан]-6',10',18',22'(7'Н,19'Н)-тетрон (70)

интервале углов 5.27° < 20 < 55°. Всего измерено 37686 отражений, из них 10973 независимых, Ш = 0.0393 (I > 2о(Г)), ^2 = 0.0911.

2',14'-Дифторо-8 ',20'-бис(фенилсульфонил)-8',9',20',21'-тетрагидро-6'Н,18'Н-диспиро[циклогексан-1,12'-[1,9,3,6,11,14]диоксатетраазациклогексадецино[11,10-а:3,2-а']дииндол-24',1"-циклогексан]-6',10',18',22'(7'Н,19'Н)-тетрон (71)

ССБС 1543749. С18Ш3К048 (М = 349.13 г/моль). Кристаллы триклинные, пространственная группа Р1, а = 6.9184(3) А, Ь = 9.8758(8) А, с = 13.8051(8) А, а = 71.880(6)°, в = 82.535(4)°, у = 72.052(5)°, V = 2406.19(16) А3, 7 = 2, Т = 293 (2) К, ц (МоКа) = 0.219 мм-1, Пвыч

CCDC 1543746. C38H48N4O10S2 (M = 784.28 г/моль). Кристаллы триклинные, пространственная группа P1, a = 13.6802(7) Ä, b = 14.2140(8) Ä, с = 15.8461(8) Ä, а = 64.745(5)°, ß = 67.601(5)°, у = 61.451(5)°, V = 2386.3(3) Ä3, Z = 2, T = 100 (1) K, ц (MoKa) = 0.176 мм-1, Debl4 = 1.242 г/см3, Rint = 0.0359. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в

выч

= 1.442 г/см3, Rint = 0.0403. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 5.396° < 29 < 54.994°. Всего измерено 39952 отражений, из них 11026 независимых, Ri = 0.0527 (I > 2o(I)), ct»R2 = 0.1295

N-((2-(2 '-Гидрокси-5'-метилспиро[циклогексан-1,3'-индолин]-1'-ил)-2-оксоэтил)тиа)уксусная

кислота (12)

CCDC 1544068. C18H23NO4S (M = 349.13 г/моль). Кристаллы триклинные, пространственная группа P1, а = 6.9184(3) Ä, b = 9.8758(8) Ä, с = 13.8051(8) Ä, а = 71.880(6)°, ß = 82.535(4)°, у = 72.052(5)°, V = 852.23(10) Ä3, Z = 2, T = 100 (2) K, ц (CuKa) = 1.876 мм-1, Debl4 = 1.362 г/см3, Rint = 0.0464. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 6.742° < 29 < 139.996°. Всего измерено 7057 отражений, из них 3224 независимых, R1 = 0.0551 (I > 2o(I)), WR2 = 0.1415.

Метиловый эфир гас-(2.,38)-4-метил-3-(4-метоксифенил)-5-оксо-1-тозил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[в][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты (82в)

CCDC 1573581. С2бН2б№Об8 (М = 494.55 г/моль). Кристаллы моноклинные,

пространственная группа P21/c, а = 8.2239(3) Ä, b = 13.8071(4) Ä, с = 20.9704(6) Ä, ß = 98.024(3)°, V = 2357.84(13) Ä3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.183 мм-1, Dbuh = 1.393 г/см3, Rint = 0.0284, Rsigma = 0.0353. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcal ibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 5.808° <

29 < 54.996°. Всего измерено 15649 отражений, из них 5399 независимых, R1 = 0.0395 (I > 2o(I)), wR.2 = 0.0974.

Метиловый эфир raс-(2S,3S)-4-метил-3-(4-метоксифенил)-5-оксо-1-тозил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты (82в)

CCDC 1573583. C26H26N2O6S (M = 494.55 г/моль). Кристаллы ромбические, пространственная группа Pbca, a = 10.85680(10) Ä, b = 16.3940(2) Ä, с = 26.1847(3) Ä, V = 4660.52(9) Ä3, Z = 8, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.186 мм-1, Deuu = 1.410 г/см3, Rint = 0.0367, Rsigma = 0.0138. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 5.208° < 29 < 56.996°. Всего измерено 84078 отражений, из них 5890 независимых, R1 = 0.0345 (I > 2o(I)), = 0.0875.

Метиловый эфир тс-ftS, 3R)-5-оксо-1-тозил-3-фенил-4-(циклопропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-

бензо[е][ 1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты (82д)

CCDC 1573584. C27H26N2O5S (M = 490.56 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P21/n, a = 12.9578(4) Ä, b = 13.3504(3) Ä, с = 13.5068(4) Ä, ß = 101.083(3)°, V = 2292.99(11) Ä3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.185 мм-1, Dbuh = 1.421 г/см3, Rint = 0.0486, Rsigma = 0.0574. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 6.104° < 29 < 54.998°. Всего измерено 16336 отражений, из них 5145 независимых, R1 = 0.0461 (I > 2o(I)), ®R2 = 0.1212.

Метиловый эфир raс-(2S,3S)-5-оксо-1-тозил-3-фенил-4-циклопропил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-

бензо[е][ 1,4]диазепин-2-карбоновой кислоты (82д)

CCDC 1573582. c2th26№o5s (M = 490.5б г/моль). Кристаллы ромбические, пространственная группа Pbca, a = 11.3509(2) Â, b = 1б.0б19(4) Â, с = 2б.2713(б) Â, V = 4789.71(18) Â3, Z = 8, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.177 мм-1, Debl4 = 1.3б1 г/см3, Rint = 0.0433, Rsigma = 0.0211. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 5.304° < 26 < 54.998°. Всего измерено 54860 отражений, из них 5475 независимых, ri = 0.0602 (I > 2o(I)), = 0.1355.

Метиловый эфир raс-(2S,3S)-5-оксо-2,3,4-трифeнилтиоморфолин-2-кaрбоновой кислоты (96)

CCDC 1497819. C24H21NO3S (М = 403.48 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P2i/c (no. 14), a = 12.3235(3) Â, b = 10.01б8(3) Â, с = 1б.8314(5) Â, ß = 106.300(3)o, V = 1994.20(10) Â3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.188 мм-1, Debl4 = 1.344 г/см3, Rint = 0.0337, Rsigma = 0.0190. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение МоКа), сканирование в интервале углов 5.248° < 26 < 54.998°. Всего измерено 34606 отражений, из них 4568 независимых, ri = 0.0337 (I > 2o(I)), wr2 = 0.0821.

Метиловый эфир raс-(2S,3S)-5-оксо-2,4-дифeнил-3-(3-(трифторметил)фенил)тиоморфолин-2-

карбоновой кислоты (102)

CCDC 1497820. C25H20F3NO3S (М = 471.48 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа Cc (no. 9), a = 17.8299(7) Â, b = 13.2574(б) Â, с = 9.1533(4) Â, ß = 93.397(4^, V = 2159.83(1б) Â3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.204 мм-1, Dвыч = 1.450 г/см3, Rint = 0.0401, Rsigma = 0.0428. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent

Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 5.776° < 20 < 54.998°. Всего измерено 13519 отражений, из них 4855 независимых, Ri = 0.0338 (I > 2o(I)), wR2 = 0.0793.

Метиловый эфир тас-(28,38)-5-оксо-3-(тиофен-2-ил)-2-фенил-4-циклопропилтиоморфолин-2-

карбоновой кислоты (103)

CCDC 1497822. C19H19NO3S2 (M = 373.47 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа Сс (no. 9), а = 12.9147(11) Ä, b = 11.6943(8) Ä, с = 13.0326(11) Ä, ß = 111.976(10)°, V = 1825.3(3) Ä3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.309 мм"1, Бвыч = 1.359 г/см3, Rint = 0.0320, Rsigma = 0.0345. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 6.608° < 20 < 54.994°. Всего измерено 13905 отражений, из них 4172 независимых, R1 = 0.0306 (I > 2o(I)), WR2 = 0.0725.

Метиловый эфир тас-(28,38)-4-(нафталин-1-илметил)-5-оксо-2-фенил-3-(фуран-2-ил)тиоморфолин-2-карбоновой кислоты (105)

CCDC 1497821. C27H23NO4S (M = 457.52 г/моль). Кристаллы триклинные, пространственная группа P-1/c (no. 2), а = 8.5008(6) Ä, b = 9.1061(6) Ä, с = 15.1243(9) Ä, а = 102.268(5)°, ß = 95.794(5)°, у = 99.284(6)°, V = 1117.88(13) Ä3, Z = 2, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.180 мм-1, Debl4 = 1.359 г/см3, Rint = 0.0218, Rsigma = 0.0341. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 5.568° < 20 < 55°. Всего измерено 9324 отражений, из них 5128 независимых, R1 = 0.0408 (I > 2o(I)), WR2 = 0.1099.

Метиловый эфир гас-(28,38)-4-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-5-оксо-2-фенил-3-(2-этокси-2-оксометил)тиоморфолин-2-карбоновой кислоты (109)

CCDC 1497823. C23H23NO7S (M = 457.48 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P21/c (no. 14), а = 9.0127(3) Â, b = 17.2949(6) Â, с = 13.9393(5) Â, ß = 95.800(3)°, V = 2161.65(12) Â3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.196 мм"1, Бвыч = 1.406 г/см3, Rint = 0.0225, Rsigma = 0.0317. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 5.552° < 20 < 54.996°. Всего измерено 10691 отражение, из них 4965 независимых, R1 = 0.0360 (I > 2o(I)), = 0.0897.

Метиловый эфир rac-(3R,,4R,,6R)-4-(трет-бутил)-3-(4-метоксифенил)-5-оксо-6-фенилтиоморфолин-2-карбоновой кислоты (113')

CCDC 1497818. C23H27NO4S (M = 413.51 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P2i/c (no. 14), а = 8.1949(2) Â, b = 10.8955(3) Â, с = 23.4790(6) Â, ß = 92.731(2)°, V = 2094.00(10) Â3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (CuKa) = 1.613 мм"1, Бвыч = 1.312 г/см3, Rint = 0.0292, Rsigma = 0.0275. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение CuKa), сканирование в интервале углов 7.54° < 20 < 144.982°. Всего измерено 11484 отражений, из них 4148 независимых, R1 = 0.0406 (I > 2o(I)), = 0.1076.

Метиловый эфир rac-(3S,4R)-2-(4-метоксифенил)-1-оксо-3-(п-толил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-а]индол-4-карбоновой кислоты (133)

CCDC 1856908. C27H24N2O4 (M = 440.48 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P2i/n, а = 12.9979(7) Â, b = 10.2251(5) Â, с = 16.5750(9) Â, ß = 91.002(5)°, V = 2202.6(2) Â3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 0.090 мм"1, Бвыч = 1.328 г/см3, Rint = 0.0370, Rsigma = 0.0240. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на

автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 6.27° < 20

< 54.998°. Всего измерено 26518 отражений, из них 5006 независимых, R1 = 0.0414 (I > 2o(I)), oR = 0.1063.

Метиловый эфир rac-(15R,15aS)-8-оксо-6,8,15,15а-тетрагидро-5Н-индоло[1',2':4,5]пиразино[2,1-a]изохинолин-15-карбоновой кислоты (134)

CCDC 1856911. C21H18N2O3 (M = 346.37 г/моль). Кристаллы ромбичесие, пространственная группа Pbca, а = 13.3936(6) Ä, b = 14.4064(8) Ä, c = 17.0680(8) Ä, V = 3293.3(3) Ä3, Z = 8, T = 100 (10) K, ц (MoKa) = 0.095 мм-1, Dвыч = 1.397 г/см3, Rint = 0.0920, Rsigma = 0.1027. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 6.084° < 20 < 62.752°. Всего измерено 19928 отражений, из них 4965 независимых, R1 = 0.0647 (I > 2o(I)), «R = 0.1367.

Метиловый эфир rac-(3S,4R)-1-оксо-2-пропил-3-(4-фторфенил)-10-циано-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-a]индол-4-карбоновой кислоты (141)

CCDC 1857122. C23H20FN3O3 (M = 405.42г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P21/c, a = 9.1099(2) Ä, b = 13.8802(4) Ä, c = 15.6264(4) Ä, ß = 93.095(2)°, V = 1973.03(9) Ä3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (CuKa) = 0.813 мм-1, Dвыч = 1.365 г/см3, Rint = 0.0298, Rsigma = 0.0285. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение CuKa), сканирование в интервале углов 8.526° < 20

< 144.114°. Всего измерено 12986 отражений, из них 3868 независимых, R1 = 0.0380 (I > 2o(I)), oR = 0.1039.

Метиловый эфир rac-(3S,4R)-1-оксо-2,3-дифенил-10-циано-1,2,3,4-тетрагидропиразино[1,2-

a]индол-4-карбоновой кислоты (143)

CCDC 1857123. C26H19N3O3 (M = 421.44 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P2i/n, а = 16.7131(5) Ä, Ь = 14.1383(3) Ä, с = 18.4136(5) Ä, ß = 101.556(3)°, V= 4262.8(2) Ä3, Z = 8, T= 100 (2) К, ц (CuKa) = 0.710 мм"1, Debl4 = 1.313 г/см3, Rmt = 0.0305, Rsigma = 0.0376. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение CuKa), сканирование в интервале углов 6.522 ° < 20 < 139.998°. Всего измерено 24237 отражений, из них 8083 независимых, Ri = 0.0661 (I > 2o(I)), WR2 = 0.2036.

rac-(3S,4R)-1-OKCO-3-(n-monm)-2^mm-1,2,3,4-mempasuöpomppono[1,2-а]пиразин-4-

карбоновая кислота (168)

CCDC 1857744. C17H20N2O4 (M = 316.35 г/моль). Кристаллы ромбические, пространственная группа Pn2ia, a = 13.6553(3) Ä, b = 20.2125(5) Ä, c = 11.5578(3) Ä, V = 3190.03(14) Ä3, Z = 8, T = 100 (2) K, ц (CuKa) = 0.778 мм-1, Dßbiu = 1.317 г/см3, Rint = 0.0489, Rsigma = 0.0339. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение CuKa), сканирование в интервале углов 8.75° < 20 < 143.876°. Всего измерено 26781 отражение, из них 6162 независимых, R1 = 0.0567 (I > 2o(I)), WR2 = 0.1507.

гас-(38,48)-1-Оксо-3-(п-толил)-2-этил-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-4-карбоновая

кислота ^168)

CCDC 1857851. C17H18N2O3 (M = 298.33 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P21 /с, a = 8.4977(4) Ä, b = 11.5068(5) Ä, с = 15.8366(7) Ä, а = 89.948(4)°, ß = 101.556(3)°, у = 89.989(4)°, V = 1510.70(12) Ä3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (CuKa) = 0.741 мм-1, Debl4 = 1.312 г/см3, Rint = 0.0317, Rsigma = 0.0352. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent

Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение CuKa), сканирование в интервале углов 9.58° < 20 < 144.286°. Всего измерено 7775 отражений, из них 2945 независимых, Ri = 0.0408 (I > 2o(I)), = 0.1127.

rac-(3S,4R)-2^ymrn-3-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-

4-карбоновая кислота (173)

CCDC 1856907. C20H24N2O5 (М = 372.41 г/моль). Кристаллы ромбичесие, пространственная группа Pbca, a = 8.5008(6) Â, b = 9.1061(6) Â, c = 15.1243(9) Â, a = 90°, в = 90°, y = 90°, V = 3834.2(2)Â3, Z = 8, T =100 (2) K, ц (CuKa) = 0.768 мм-1, Debl4 = 1.290 г/см3, Rint = 0.0481, Rsigma = 0.0356. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматических дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение CuKa), сканирование в интервале углов 5.702° < 20 < 143.94°. Всего измерено 16960 отражений, из них 3733 независимых, R1 = 0.0433 (I > 2o(I)), WR2 = 0.1099.

rac-(3S,4R)-1-Оксо-3-(тиофен-3-ил)-2-(п-толил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-a]nupa3UH-4-

карбоновая кислота (183)

CCDC 1856906. C19H16N2O3S (M = 352.40 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P2i/c (no. 14), a = 7.7036(2) Â, b = 8.6989(3) Â, c = 24.4570(9) Â, в = 94.376(3)°, V = 1634.17(10) Â3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (CuKa) = 1.945 мм-1, Deu4 = 1.432 г/см3, Rint = 0.0395, Rsigma = 0.0322. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение CuKa), сканирование в интервале углов 7.25° < 20 < 143.558°. Всего измерено 12169 отражений, из них 3197 независимых, R1 = 0.0413 (I > 2o(I)), WR2 = 0.1143.

rac-(3S,4S)-2,3-бис(4-Метоксифенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидропирроло[¡^^пиразин^-

карбоновая кислота (184)

CCDC 1856910. C22H20N2O5 (M = 392.40 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа C2/c, a = 12.6608(6) Â, b = 10.8233(5) Â, c = 27.9283(11) Â, в = 94.769(4)°, V = 3813.8(3) Â3, Z = 8, T = 100 (2) K, ц (CuKa) = 0.809 мм-1, Deu4 = 1.367 г/см3, Rint =

0.809, Rsigma = 0.0233. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение CuKa), сканирование в интервале углов 6.352 ° < 20 < 144.104°. Всего измерено 10468 отражений, из них 3719 независимых, R1 = 0.0355 (I > 2o(I)), wR2 = 0.0928.

rac-(3S, 4S)-1-Оксо-3-фенил-2-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-a]пиразин-4-

карбоновая кислота (185)

CCDC 1856909. C20H15ClN2O3 (M = 366.79 г/моль). Кристаллы моноклинные, пространственная группа P2i/c (no. 14), a = 18.6801(3) Â, b = 8.66090(13) Â, c = 10.87942(17) Â, в = 105.9237(17)°, V = 1692.60(5) Â3, Z = 4, T = 100 (2) K, ц (MoKa) = 2.199 мм-1, Deu4 = 1.439 г/см3, Rint = 0.0515, Rsigma = 0.0258. Параметры ячейки и набор экспериментальных отражений измерены на автоматическом дифрактометрах Agilent Technologies Supernova Atlas и Agilent Technologies Xcalibur Eos (монохроматическое излучение MoKa), сканирование в интервале углов 4.92 ° < 20 < 143.264°. Всего измерено 15551 отражений, из них 3291 независимых, R1 = 0.0386 (I > 2o(I)), WR2 = 0.1054.