Ишемический инсульт в молодом возрасте: причины, клиника, диагностика, прогноз восстановления двигательных функций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, доктор медицинских наук Добрынина, Лариса Анатольевна

• Добрынина, Лариса Анатольевна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Добрынина, Лариса Анатольевна

Введение.

Глава I. Литературный обзор.

Глава II. Материал и методы исследования.

Глава III. Ишемический инсульт разного генеза в молодом возрасте.

3.1. Частота ишемического инсульта в молодом возрасте и структура его причин.

3.2. Диссекция артерий, кровоснабжающих мозг.

3.3. Антифосфолипидный синдром.

3.4. Коагулопатии неуточненного генеза.

3.5. Кардиоэмболия.

3.6. Артериальная гипертензия.

3.7. Атеросклероз.

3.8. Церебральные артерииты.

3.9. Полицитемия.

ЗЛО. Болезнь Мойя-мойя.

3.11. Митохондриальная патология.

3.12. Криптогенные НМК.

Глава IV. Состояние системы гемостаза, воспаления, гомоцистеина при ишемическом инсульте разного генеза в подострой и хронической стадии.

Глава V. Генетические маркеры тромбофилии при ишемическом инсульте разного генеза.

Глава VI. Прогнозирование двигательного восстановления на основе МРТ показателей в хронической стадии ишемического инсульта.

Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ишемический инсульт в молодом возрасте: причины, клиника, диагностика, прогноз восстановления двигательных функций»

Лечение окончательно не определено, так как отсутствуют рандомизированные плацебо контролируемые исследования, выполненные на большом количестве больных [Engelter S.T. et al., 2007; Menon R.K., Norris J.W., 2008; Goyal M.S., Derdeyn C.P., 2009]. Чаще всего в остром периоде диссекции рекомендуется введение прямых антикоагулянтов с последующим переходом на непрямые, которые применяются в течение 3-6 месяцев [Biousse V. et al., 1995; Schievink W.I., 2000; Engelter S.T. et al., 2007]. Данные рекомендации исходят из предположения обусловленности инфарктов мозга артерио-артериальными эмболиями из места надрыва интимы. При этом преимущество антикоагулянтов перед антиагрегантами определяется тем, что они более эффективны против образования эритроцитарных эмболов, которые формируются при диссекции [Engelter S.T. et al., 2007; Caplan L.R. et al., 2008]. По мнению одних авторов своевременно начатое лечение уменьшает риск развития инфаркта мозга и летального исхода [Gonzales-Portillo F. et al., 2002], других - опасно из-за возможного прогрессирования интрамурального кровоизлияния [Hemphill J.C. et al., 1999]. По мнению D. Georgiadis и соавторов (2006) лечение антикоагулянтами и тромболитиками не ухудшает состояние больных и не

29 вызывает прогрессирования ИМГ [Georgiadis D. et al., 2006]. Хирургическое и эндоваскулярное лечение проводится в некоторых случаях диссекции [Покровский А.В. и соавт., 2005; Hemphill J.C. et al., 1999; JanjuaN. et al., 2006]. Четкие показания к нему не разработаны.

Дальнейшие исследования диссекции

Несмотря на большие успехи, достигнутые в мире по изучению ИИ при диссекции церебральных артерий, многие вопросы остаются противоречивыми и до конца неизученными. К ним относятся причины возникновения церебральной диссекции, механизмы развития инсульта при ней, диагностика изолированной интракраниальной диссекции, лечебная тактика и профилактика повторных НМК. Крайне важным для практических неврологов является разработка алгоритма индивидуализированного диагностического скрининга больных с подозрением на НМК вследствие диссекции, в котором должны быть учтены преимущества каждого из доступных методов на определенной стадии диссекции при учете ее локализации.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

АФС представляет собой системное аутоиммунное нарушение, характеризующееся выработкой патогенетически значимых аФЛ с развитием протромботического состояния, проявляющегося тромбозами и акушерской патологией. Формирование концепции АФС и его интенсивное изучение относится к 80-м годам прошлого века, когда были разработаны и внедрены в клинику радиоиммунный и иммуноферментный методы определения антител к кардиолипину (аКЛ) [Hams Е. et al., 1983; Loizou S. et al., 1985; Gharavi A. et al., 1987]. Исследования неврологических аспектов данного синдрома в нашей стране началось одновременно с таковыми за рубежом и до настоящего времени целенаправленно изучаются только в НЦН (ранее НИИ неврологии) РАМН. Значительные достижения в уточнении причины, патогенетических механизмов, диагностике, лечении и профилактике заболевания, позволившие избежать повторных инсультов и спасти жизнь многим больным, стали возможными благодаря многолетнему кропотливому подвижническому труду проф. Л.А. Калашниковой.

Критерии диагностики АФС

По мере изучения проблемы и накопления опыта происходило уточнение критериев диагностики АФС. Последний пересмотр критериев классификации АФС проводился на 11 международном конгрессе по аФЛ в 2006 в Сиднее [Miyakis S. et al., 2006]. Согласно этой классификации диагноз АФС может ставиться при наличии у больного по крайней мере 1 клинического и 1 лабораторного критерия. К клиническим критериям относятся артериальные или венозные тромбозы различной локализации (периферические венозные тромбозы, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, инфаркт какого-либо органа и т.д.), объективизированные визуализационными (ультразвуковые исследования, ангиография) или гистологическими методами. Еще одним клиническим критерием служит акушерская патология, а именно: 1) необъяснимая гибель плода (> 1) после 10 недель беременности при отсутствии его морфологической патологии по данным УЗ или морфологии; 2) преждевременные роды (>1) - до 34 недели беременности из-за эклампсии/тяжелой преэклампсии или плацентарной недостаточности при морфологически нормальном плоде; 3) повторные спонтанные аборты (3 и более до 10 недель беременности) при отсутствии анатомической, гормональной или хромосомной патологии у родителей. К лабораторным критериям относится наличие аФЛ, а именно: 1) положительного ВА, исследованного в соответствии с рекомендациями международного общества по тромбозам и гемостазу [Wisloff F. et al., 2002], или 2) положительных антикардиолипиновых антител (аКЛ) в титре более 40 GPL, MPL или 3) положительных антител к р2-гликопротеину I изотипов G или М (>99-й персентили). При этом обязательным условием является получение позитивных результатов не менее чем при двух исследованиях, проведенных с интервалом не менее 12 недель. Это требование продиктовано необходимостью исключения ложноположительных результатов, в основном связанных с выработкой антител при инфекции. Знание и соблюдение этих диагностических критериев имеет принципиальное значение, так как согласно нашему опыту в настоящее время наблюдается неоправданная гипердиагностика АФС в области неврологии.

Патогенез тромбозов при АФС

Ассоциация выработки аФЛ с тромбозами различной локализации, являющаяся основой диагностики АФС, определяется уникальной способностью последних вмешиваться в различные звенья коагуляционного каскада, реагировать с тромбоцитам, моноцитами и эндотелием сосудов, следствием чего служит инактивация системы естественного антикоагулянта протеина С, активация тканевого фактора, который инициирует тромбообразование, пониженное выделение активатора тканевого плазминогена эндотелиальными клетками, повышение агрегации тромбоцитов, выделение провоспалительных цитокинов, экспрессия молекул адгезии эндотелием, а также некоторые другие изменения в системе коагуляции [Del Papa N. et al., 1997; Mehdi A.A. et al., 2000; Hoppensteadt D.A. et al., 2008; Pierangeli S.S. et al., 2008].

Цереброваскулярные нарушения (ЦВН) при АФС

Неврологические нарушения, обусловленные тромбозом церебральных артерий, значительно реже - вен и синусов головного мозга, развиваются примерно у половины больных с АФС [Калашникова Л.А., 2003 а, 2005 а; Asherson R.A. et al., 1987; Brey R. et al., 1990; Levine S.R. et al., 1990; Cervera R. et al., 2009a,b; Rodrigues C.E.M. et al., 2010]. Именно они включены в диагностические критерии АФС.

Отражением особой актуальности исследования данной проблемы, является постоянная работа с 1989 года международной группы по изучению антител к фосфолипидам при инсульте (Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group - APASS), координирующей работу мультицентровых исследований, организующей симпозиумы и форумы. Последнее мультицентровое проспективное пятилетнее наблюдение 1000 пациентов с АФС показало, что у 29,9% пациентов ИИ или ПНМК являются первым проявлением заболевания. Особое внимание было уделено случаям с «неуправляемой» гиперкоагуляцией», приводящим к прогрессированию заболевания. В соответстсвии с результатами данного исследования у каждого шестого пациента, несмотря на прием антикоагулянтов и/или антиагрегантов,

32 развивались повторные тромбозы, у трети из них церебральной локализации. Как показало это исследование для АФС характерна высокая смертность - 5,3% от всех наблюдений, в 13% из которых вследствие инсульта [Сегуега Я. е! а1., 2009а,Ь]. В связи с этим особую актуальность представляют исследования по уточнению причин «неуправляемой» гиперкоагуляции, поиску факторов ее модифицирующих.

Структура ЦВН при АФС представлена ПНМК, ИИ и их сочетанием, тромбозами вен и венозных синусов головного мозга. НМК при АФС в большинстве случаев развиваются у молодых женщин [Калашникова Л.А. и соавт., 1997; Калашникова Л.А., 2005 а; Сегуега Я. & а1., 2003]. Это связано со спецификой их гормонального фона, благоприятствующего развитию иммунопатологического процесса и прокоагулянтного состояния [Калашникова Л.А., 2005 а].

Доля ИИ в структуре ЦВН при АФС достигает 90%, а в 2/3 случаев он является первым их проявлением [Калашникова Л.А. соавт., 2005 а]. ИИ развивается в разных сосудистых бассейнах, чаще всего в бассейне СМА. Отличительной особенностью НМК при АФС является связь с поражением интракраниальных, а не экстракраниальных артерий, наклонность к рецидивированию и сочетанию с ПНМК. При отсутствии вторичной профилактики непрямыми антикоагулянтами и аспирином инсульты часто рецидивируют [Калашникова Л.А. и соавт., 1997; Калашникова Л.А., 2005 а].

Обычно происходит хорошее восстановление нарушенных функций.

Сочетание ИИ с ПНМК, по данным Л.А. Калашниковой наблюдается в трети случаев, а у некоторых больных ПНМК являются единственным проявлением цереброваскулярных расстройств. ПНМК возникают как в системе сонных, так и позвоночных артерий, причем у одного и того же больного они могут развиваться в разных сосудистых бассейнах. Характерной чертой ПНМК является парциальность, легкость очаговой неврологической симптоматики и их кратковременность. Несмотря на преходящий характер очаговых неврологических симптомов у некоторых больных при нейровизуализационном исследовании могут обнаруживаться инфаркты мозга, обычно небольшого размера [Калашникова JI.A., 2005 а].

Основным механизмом развития ишемических НМК при АФС, является тромбоз артерий мозга in situ вследствие гиперкоагуляционного состояния, индуцированного выработкой аФЛ. Некоторые авторы, придают значение механизму артерио-артериальной и кардиальной эмболии, учитывая нередко регистрируемые при транскраниальной допплерографии микроэмболы и наличие патологии клапанов сердца по данным Эхо-кардиографии (ЭхоКГ) (уплотнение створок, регургитация, локальное краевое утолщение, калыщноз, стеноз) у больных с АФС [Sitzer М. et al., 1995]. По мнению Калашниковой Л.А. (1996), отсутствие клапанной патологии у части больных с АФС и ЦВН, а также отсутствие ее корреляции с частотой ИИ и ПНМК не позволяет рассматривать данный механизм в качестве ведущего [Калашникова Л.А. и соавт., 1996]. К подобному заключению пришли К. Rajamani и соавторы (2009) в ходе проведенного недавно исследования [Rajamani К. et al., 2009].

Системные и другие неврологические проявления АФС

Большое диагностическое значение для уточнения связи ИИ с АФС имеет наличие у больных системных (невынашивание беременности, ишемическая болезнь сердца, поражение клапанов сердца по данным ЭхоКГ, тромбоз периферических вен, легкий почечный синдром, тромбоцитопению, анемию) и других неврологических проявлений АФС, которые более чем в половине случаев на несколько лет или месяцев предшествуют ИИ [Калашникова Л.А., 2005 а]. К другим достаточно частым неврологическим проявлениям АФС относятся эпилептические припадки, мигрень, и реже встречаемые хорея, синдром, имитирующий рассеянный склероз, зрительная и периферическая невропатии и некоторые другие [Добрынина Л.А., 1999; Калашникова Л.А., 2003 а, 2005 б; Sanna G. et al., 2006; Hughes G.R., 2003; Shoenfeld Y. et al., 2004]. Считаются, что данные неврологические нарушения, обусловлены не тромбозами, а первичным, очевидно, иммунологически опосредованным повреждением вещества головного мозга [Калашникова Л.А., 2003 а; Museal Е.,

Brey R.L., 2010; Rodrigues C.E.M. et al., 2010]. Именно в связи с этим они не входят в состав диагностических критериев АФС.

Клинические особенности АФС с ливедо (синдром Снеддона аФЛ+)

Большинство исследователей в рамках неврологических проявлений АФС выделяют синдром Снеддона (СС) [Калашникова Л.А. и соавт., 1988; Калашникова Л.А., 2003 а, 2005 a; Levine S.R. et al., 1988; Sinharay R. et al., 2003; Rodrigues C.E.M. et al., 2010]. В конце 80-годов 20 столетия впервые в мире Л.А. Калашниковой и соавторами было показано, что наряду с ЦВН и ливедо, сочетанную проявляемость которых описал I.B. Sneddon (1965) [Sneddon I.B., 1965], у части больных с СС имеются и другие системные и неврологические проявления аналогичные таковым при АФС [Калашникова Л.А. и соавт., 1988].

Несмотря на клиническое сходство СС и АФС, аФЛ (аКЛ, В А, а(32ГП-1) определяются менее чем у половины больных СС [Калашникова Л.А. и соавт., 1988; Калашникова Л.А., 2005 a; Francés С. et al., 1999]. На основании схожести клинических проявлений и равной эффективности лечения антикоагулянтами и антиагрегантами аФЛ-положительных и аФЛ-отрицательных больных с СС, Калашниковой Л.А. и соавторами была предположена выработка патогенетически значимых аФЛ иной направленности [Kalashnikova L.A. et al., 1990, 1994, 2000; Калашникова Л.А. и соавт., 2003 б, в]. Существует и другая точка зрения, согласно которой тромбозы у аФЛ-отрицательных больных не связаны с продукцией аФЛ [Zelger В. et al., 1993]. В настоящей работе в соответствии с рекомендациями современной классификации СС с аФЛ отнесен к АФС (СС аФЛ+), а синдром Снеддона без аФЛ к коагулопатии неуточненного генеза (СС аФЛ-).

В рамках АФС, ЦВН при СС аФЛ+ характеризуются большей тяжестью, чем при АФС, не сочетающимся с ливедо [Kalashnikova L.A. et al., 2000; Tanne D. et al., 2001].

Сосудистая деменция

Сосудистая деменция отмечается примерно у четверти больных с ЦВН, обусловленными АФС. Чаще всего она развивается при СС (37%), чем в остальных случаях (5%) [Калашникова Л.А., 2005 а]. Согласно ранее

35 упоминаемому мультицентровому исследованию по эпидемиологии АФС среди 1000 пациентов с АФС она составила 2,5% [Cervera R. et al., 2009 а]. Морфологической основой деменции при АФС являются множественные микроинфаркты в коре и прилежащем белом веществе головного мозга, причиной которых служит окклюзирующий процесс в артериях поверхности мозга. Деменция в этих случаях классифицируется как мультиинфарктная. [Калашникова Л.А., 2005 а].

В среднем через 9-10 лет после дебюта НМК, при отсутствии патогенетического лечения, они становятся выраженными, затрудняя профессиональную и бытовую деятельность больного, то есть достигают степени деменции [Калашникова Л.А., 2005 а]. При нейровизуализационном исследовании обнаруживается расширение корковых борозд, наиболее выраженное в задне-теменно-височных отделах головного мозга, у некоторых больных в этих областях выявляются инфаркты среднего размера [Калашникова Л.А., 2005 а]. Обсуждается значение в развитии когнитивных нарушений и первичного иммунного повреждения головного мозга [Shoenfeld Y. et al., 2003].

Лечение и профилактика НМК при АФС

Основой лечения и профилактики повторных ишемий мозга служит одновременное применение антикоагулянтов непрямого действия, аспирина и гепарина [Калашникова Л.А., 2005 а, 2011 a; Hughes G.R. et al., 2008, Mehdi A.A. et al., 2010]. Лечение антикоагулянтами непрямого действия проводится под контролем международного нормализованного отношения (MHO), которое рекомендуется поддерживать на уровне 2-3 [Crowther М.А. et al., 2003; Finazzi G. et al., 2005]. Профилактическое антитромботическое лечение проводится постоянно и его отмена сопряжена развитием повторных НМК [Калашникова Л.А., 2005 а; 2011 а]. Наличие сопутствующей аФЛ-ассоциированной тромбоцитопении не является противопоказанием для вторичной профилактики НМК, однако клинический и лабораторный контроль за больными должен быть более тщательным [Mehdi A.A. et al., 2010]. Несмотря на то, что АФС является иммунологической патологией, связанной с выработкой аФЛ, кортикостероиды не применяются для снижения их выработки [Hughes G.R., 2008]. Показано

36 влияние длительного приема плаквенила на снижение уровня аФЛ и в ряде случаев повышения числа тромбоцитов [Калашникова Л.А., 2011 а]. В острой ситуации применяется в/в иммуноглобулин [Калашникова Л.А., 2005 a; Hughes G.R., 2008]. В литературе появились сообщения об успешном применении ритуксимаба (противоопухолевый препарат: моноклональные антитела к В-лимфоцитам), особенно при наличии аФЛ-ассоцированной тромбоцитопении и катастрофического АФС, об использовании статинов - новых препаратов с антитромбоцитарным действием, а также препаратов, направленных против фактора некроза опухолей [Hughes G.R., 2008; Mehdi A.A. et al., 2010].

Дальнейшие исследования АФС

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении проблемы АФС, многие вопросы остаются дискутабельными и нерешенными.

Имеются значительные разногласия между исследователями в дефинициях и тактике ведения пациентов с серонегативным АФС и вероятным АФС, оставшимися за рамками классификации АФС [Miyakis S. et al., 2006]. Серонегативным АФС считаются случаи с типичными клиническими проявлениями АФС, включая ЦВН при отсутствии аФЛ (в нашей работе, обозначенные как коагулопатия аФЛ-), вероятным АФС - случаи с дополнительными, а не основными клиническими проявлениями АФС и положительными аФЛ [Hughes G., 2003; Asherson R. et al., 2006]. Отсутствие проспективных наблюдений за данными группами пациентов не позволяет определить степень риска развития сосудистых тромбозов у больных с вероятным АФС и определения тактики проведения раннего патогенетического лечения и профилактики у больных с серонегативным АФС.

Причины и факторы, способствующие запуску антителообразования в рамках АФС, полностью не раскрыты. Результаты иммуногенетических исследований свидетельствуют о наличии генетической предрасположенности к развитию АФС, которая реализуется через нарушение иммунного ответа вследствие дефекта «обработки» и распознавания экзо- и эндогенйых антигенов клетками иммунной системы. Считаются, что некоторые факторы внешней среды, такие как инвазивные процедуры, вакцинации, прием лекарственных препаратов, травмы, могут способствовать развитию АФС [Levy Y. et al., 2006; Sherer Y. et al., 2007]. Наиболее значимыми триггерным фактором считаются инфекции. Имеются серьезные доказательства роли вирусной и бактериальной инфекции в продукции патогенетически значимых аФЛ [Gharavi A. et al., 1999; Blank М., Shoenfeld Y., 2004; Zinger H. et al., 2009]. Было предложено несколько механизмов, объясняющих данную взаимосвязь, среди которых ключевая роль отводится молекулярной мимикрии [Blank М., Shoenfeld Y., 2004]. Подтверждением клинической значимости данной взаимосвязи является то, что катастрофический АФС, редкое жизнеугрожающее состояние с неуправляемой системной гиперкоагуляцией, в 60% случаев развивается при воздействии определенных провоцирующих факторов, среди которых инфекции принадлежат одна из ведущих ролей и внутривенное введение иммуноглобулинов считается жизненно необходимым [Hughes G.R., 2008]. Демонстративным в этой связи являются и результаты исследования М. Blank и соавторов (2007). Используя мышиную модель АФС, они добились улучшения вынашивания беременности в 200 раз при введении аффинно очищенных антител к кардиолипину. Нам не встретилось исследований, по уточнению роли инфекции с проведением специальных исследований антивирусных и антибактериальных антител в развитии АФС с цереброваскулярными нарушениями.

КАРДИАЛЬНАЯ ЭМБОЛИЯ

Уточнение потенциальных кардиальных причин и их значимости в развитии ИИ у пациентов молодого возраста стало возможным с внедрением в клиническую практику таких методов как чреспшцеводная эхокардиография (ЧПЭхоКГ), цветовое допплеровское сканирование, КТ и МРТ сердца.

Клинические особенности

Клиническая картина кардиоэмболического инсульта и в большинстве случаев характеризуется острым развитием очаговой неврологической симптоматики во время активного бодрствования больного, чаще в дневное время. В редких случаях при рассасывании эмболического тромба или его миграции, симптоматика имеет постепенное, прогрессирующее развитие.

38

Кардиоэмболическому инсульту редко предшествует ПНМК в том же сосудистом бассейне. Эмболы чаще попадают в СМА, ЗМА, верхнюю часть основной артерии, приводят к тяжелому неврологическому дефициту. Характерно обнаружение при МРТ геморрагического пропитывания в инфаркте, наличие множественных острых и ранее перенесенных инфарктов, наличие системной эмболии. При ангиовизуализации отмечается окклюзия ветви артерии без признаков поражения ее проксимального отдела, в отсутствии гемодинамического поражения интра- или экстракраниальных артерий [Sirna S. et al., 1990; Sila C.A., 2006; Biller J., 2009].

Выявление кардиальных факторов риска. Факторы высокого и умеренного риска кардиоэмболин

В протокол обследования по выявлению кардиальных факторов риска у больных молодого возраста с ИИ входят рутинные исследования с определением ферментов и тропонина, гиперкоагуляционного профиля, R-грамма грудной клетки, ЭКГ, трансторакальная ЭхоКГ, ЧПЭхоКГ, МРТ/КТ головного мозга, ангиовизуализация (ДС магистральных артерий головы, МРА, КТА) [Biller J., 2009]. При необходимости проводится KT грудной клетки с контрастированием, МРТ сердца, МРТ венография таза и ног при подозрении на парадоксальную эмболию, холтеровское мониторирование, посев крови, генетические исследования (например, исключение митохондрильной патологии), исследование на аутоиммунные заболевания [Biller J., 2009].

Общепринятой международной классификацией причин инсульта (TOAST) предполагается выделение факторов высокого и умеренного риска кардиоэмболии [Adams Н.Р. et al., 1993]. К факторам высокого риска относят механические протезы клапанов, митральный стеноз с мерцательной аритмией (MA), МА, тромбоз левого предсердия, синдром слабости синусового узла, инфаркт миокарда (менее 4 недель), дилатационная кардиомиопатия, акинетический сегмент левого желудочка, предсердная миксома, инфекционный миокардит. К факторам умеренного риска относят пролапс митрального клапана, митральный стеноз без МА, кальциноз митрального клапана, турбулентность левого предсердия, септальная аневризма предсердия, ООО,

39 трепетание предсердий, биологические протезы клапанов, небактериальный тромботический эндокардит, гипокинетический сегмент левого желудочка, инфаркт миокарда более 4 недель, но менее 6 месяцев [Adams Н.Р. et al., 1993].

Ведущие причины кардиоэмболических НМК

В обзоре мы наиболее подробно остановимся на более частых причинах кардиоэмболий у молодых больных.

Поражение клапанов сердца может наблюдаться вследствие ревматизма, протезирования клапанов, миксомы, воспалительного процесса, инфекции, травмы, дегенеративного процесса, врожденной патологии. Врожденная патология чаще затрагивает аортальный клапан, а инфекционные и дегенеративные состояния, напротив, чаще поражают митральный клапан. [Bonow R.O. et al., 2006].

Ревматическая болезнь сердца

Хотя заболеваемость ревматизмом в развитых странах невысока, эта причина все еще занимает основное место в структуре кардиальной смертности и инвалидизации среди детей и молодых взрослых во всем мире [Special Writing Group of the Committee on Rheumatic Fever, 1992]. Наиболее частым осложением острой ревматической лихорадки является значимая деформация клапанов с митральной или аортальной регургитацией или ранним развитием митрального стеноза [Bonow R.O. et al., 2006]. Церебральная эмболия развивается примерно у 12% больных с ревматическим митральным стенозом [Jones T.D., 1944; Special Writing Group of the Committee on Rheumatic Fever., 1992; Bonow R.O. et al., 2006]. Риск повышается при MA, увеличении левого предсердия, низком сердечном выбросе, тяжелом митральном стенозе. При проведении ЭхоКГ, ЧПЭхоКГ наиболее часто тромбы при митральном стенозе располагаются в предсердиях, обычно - в ушке левого предсердия. Риск повторных эмболических осложнений снижается при долговременной антикоагулянтной терапии, перкутанной баллонной коммиссуротомии [Biller J., 2009].

Протезирование клапанов сердца

В США выполняется около 99 000 операций в год по замене пораженных клапанов сердца искусственными или биологическими протезами [American

40

Heart Association, 2007]. Аналогичные данные для России в свободном доступе отсутствуют. Частота церебральной тромбоэмболии у пациентов, получающих антикоагулянты, составляет 4% после протезирования митрального и 2% -аортального клапана [Bonow R.O. et al., 2006]. Фактором риска является выявление при ЭхоКГ цветовым допплеровским картированием тромбов и/или вегетаций на протезированных клапанах. В случае механических клапанов из-за возможных артефактов диагностически предпочтительной является ЧПЭхоКГ. Ведение больных с механическими клапанами предполагает пожизненный прием антикоагулянтов с целевым значением MHO 2,0-3,5, а с биологическими клапанами при отсутствии МА - в течение 3 месяцев, с последующим переходом на аспирин [Bonow R.O. et al., 2006].

Пролапс митрального клапана и его миксоматозная дегенерация

Пролапс митрального клапана (МК) имеется у 2-6% населения и, не будучи осложненным, по мнению большинства исследователей, не увеличивает риск развития инсульта [Sakamoto S. 2005; Bonow R.O. et al., 2006; Biller J., 2009]. Примерно у половины он сочетается с миксоматозными изменениями [Трисветова E.JL, Бова A.A., 2003]. Имеются классификационное деление пролапса МК, основанное на величине пролабирования его створок, и миксоматозных изменений, учитывающих степень утолщения, удлинения, пролабирования, ограничения смыкания створок, наличия разрыва хорд. Наличие выраженных миксоматозных изменений, как правило, сопряжено с умеренной или выраженной митральной регургитацией [Белозеров Ю.М., 2004].

Появляется все больше данных об обусловленности пролапса и миксоматозных изменений митрального клапана первичным генетически обусловленным дефектом его соединительнотканной основы [Grau J.B. et al., 2007]. Подтверждением наследственного характера являются и их частое сочетание с дифференцированными системными дисплазиями - синдромом Марфана, Элерса-Данло и несовершенным остеогенезом. При иммуногистохимическом исследовании створок миксоматозных клапанов, удаленных при операции, показано нарушенное распределение фибриллина, эластина, коллагена I и III [Newcomb А.Е. et al., 2008], увеличение активности

41

НАДФ-диафоразы по сравнению с нормальными клапанами [Olsen L.H. et al., 2003]. Существуют и другие точки зрения: врожденные микроаномалии структуры митрального клапана, перерождение стромы вследствие реакции на какой-либо патологический процесс, например, инфекцию [Белозеров Ю.М., 2004; Bolognesi R. е.а., 1990]. Пролапс и миксоматозные изменения МК очень часто сочетаются с другими стигмами дисплазии сердца (открытое овальное окно, дополнительные перегородки, хорды и т.д.) и костно-связочного аппарата (астеническое телосложение, плоскостопие и др.) [Белозеров Ю.М., 2004]. Обращает внимание нередкое развитие при пролапсе МК аритмий, иногда проявляющихся только нарушением реполяризации миокарда, внезапной смерти, вне связи с гемодинамическими нарушениями и у части больных и аритмий [Белозеров Ю.М., 2004; Chesler Е. et al., 1983; Corrado D. et al., 1997; Knackstedt C. et al., 2007; Franchitto N. et al., 2010], головными болями, сопровождающимся повышенной возбудимостью коры при ЭЭГ [Schwedt Т., 2009].

Считается, что такие ЭхоКГ-феномены как истонченные и удлиненные хорды, увеличенные камеры сердца, миксоматозные изменения створок МК, с сопутствующей митральной регургитацией являются ассоциированными с увеличенным риском церебральной тромбоэмболии [Kouvaras G., Bacoulas G., 1985]. Показано, что у 10% больных с пролапсом МК развиваются асимптомные инфаркты [Karakurum В. et al., 2005]. На это же указывают и результаты аутопсий молодых пациентов с внезапной смертью, у которых при минимально выраженности пролапса МК выявлялись тромбы, располагающиеся в углу между задней створкой митрального клапана и стенкой левого предвердия [Chesler Е. et al., 1983]. Согласно рекомендациям кардиологов больные с умеренными и выраженными миксоматозными изменениями находятся в группе риска по развитию инфекционного эндокардита и нуждается в наблюдении, санации хронических очагов инфекции, приеме антиагрегантов [Белозеров Ю.М., 2004]. В отношении вторичной профилактики ИИ, которые не имеют других причин кроме пролапса МК, рекомендована антитромбоцитарная терапия, а в случае повторных эмболий - назначение антикоагулянтов [Chesler Е. et al., 1983; Biller J., 2009].

Инфекционный эндокардит является редкой причина инсульта у молодых пациентов в целом и достаточно частой при внутривенным применением наркотических средств [Biller J., 2009]. Церебральные проявления более чем в половине случаев связаны поражением сосудов мозга и представлены как инфарктами, так и кровоизлияниями [Greenlee J.E., Mandell G.L., 1973; Brandenburg R.O. et al., 1983; Hacek D.T. et al., 1994]. Механизмом их развития является септическая эмболия. Эмболы обычно попадают в бассейн СМА. Симптомы, которые позволят заподозрить инфекционный эндокардит -лихорадка, слабость, недомогание, потеря веса, тахикардия и тахипное, появление или изменение характера шумов в сердце, наличие системной эмболии, кожные проявления, спленомегалия [Biller J., 2009].

Инфекционный эндокардит был описан у пациентов с различной врожденной или приобретенной патологией сердца, нормальными клапанами. Наиболее частым возбудителем при эндокардите непротезированных клапанов являются зеленящий стрептококк, золотистый стафиллококк, энтерококк [Hacek D.T. et al., 1994]. При ЭхоКГ и ЧПЭхоКГ выявляются вегетации и местные гнойные осложнения. Однако их отсутствие не позволяет исключать эндокардит протезированных клапанов [Hacek D.T. et al., 1994]. Адекватная антибактериальная терапия у этих больных снижает риск инсульта [Dickerman S.A. et al., 2007]. При эндокардите протезированных клапанов польза от антикоагулянтной терапии является спорной [Wilson W.R. et al., 1978; Carpenter J.L. et al., 1983]. Эндокардит механического протезированного клапана — показание к его удалению и замене на гомотрансплант [Hacek D.T. et al., 1994; Bonow R.O. et al., 2006].

Небактериальный тромботический токсический эндокардит является редкой причиной ИИ. Для него характерно отложение на клапанах множественных мелких, асептических, фибрин-тромбоцитарных тромбов у больных с муцин-продуцирующими опухолями (например, поджелудочной железы, прямой кишки, легких) [Biller J., 1982]. Проводится профилактика антиагрегантами и антикоагулянтами [Levine H.J. et al., 1992].

Эндокардит Либмана-Сакса является редкой причиной ИИ. Характеризуется бородавчатыми, фибриноидными поражениями митрального или аортального клапанов с преобладанием регургитации [Levine HJ. et al., 1992]. Развивается при системной красной волчанке, АФС, гранулематозе Вегенера [Biller J., 2009].

Нарушения ритма сердца

ИИ развивается только при нарушениях ритма по типу мерцательной аритмии или синдрома слабости синусового узла.

Мерцательная аритмия - редкое нарушение ритма молодого возраста и нетипичная причина ИИ у молодых пациентов [Sherman D.G. et al., 1984; Knoflach M. et al., 2012]. В случае, когда MA осложняет ревматический порок сердца, риск ИИ возрастает в 17 раз [Wolf Р.A. et al., 1978]. Показана эффективность вторичной профилактики антикоагулянтами [Singer D.E. et al., 2004].

Синдром слабости синусового узла объединяет ряд расстройств ритма, связанных с идиопатическими поражениями синоатриального узла, врожденными и приобретенными заболевания сердца. Синдром «тахи-бради» характеризуется наиболее высоким риском эмболии. В качестве терапии рассматривают имплантацию постоянного пейсмейкера [Ferrer M.I., 1981].

Кардиомиопатии

Первичные кардиомиопатии классифицируют на дилатационную, рестриктивную и идиопатическую кардиомиопатии. Наиболее распространена дилатационная кардиомиопатия [Marón B.J. et al., 2006]. Основной причиной ИИ при кардиомиопатии являются эмболии интрамуральными тромбами, которые обнаруживают примерно у двух третей больных [Marón BJ. et al., 2006]. Выявление тромбов в левом желудочке при ЭхоКГ - независимый маркер повышения риска инсульта в 3,4 раза [Crawford Т.С. et al., 2004]. Единого мнения о необходиомости проведения первичной профилактики таким больным нет. Проводится вторичная профилактика антикоагулянтами [Biller J., 2009].

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда является нечастой причиной ИИ у молодых пациентов вследствие редкости у них атеросклеротического поражения, как сосудов мозга, так и сердца [Biller J., 2009]. Причиной в большинстве случаев является эмболия фрагментами тромба левого желудочка. Наибольший риск отмечается в первые 2-4 недели после тяжелого трансмурального или переднего инфаркта миокарда [Behar S. et al., 1991]. Предиктором развития ИИ является более старший возраст, инсульт в анамнезе, повышенные частота сердечного ритма и диастолического давления [Sampson U.K. et al., 2007].

Тромбы обычно локализованы в верхушке левого желудочка. Наибольшей эмбологенностью обладают подвижные и выступающие тромбы [Crawford Т.С. et al., 2004]. Показано лечение прямыми антикогулянтами в остром периоде. В отношении вторичной профилактики единого мнения нет. У 7-10% пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, формируется аневризма левого желудочка, у половины из них с образованием пристеночного тромба. Согласно исследованиям риск эмболии из нее сравнительно низкий, в связи с чем многие исследователи не рекомендуют проведение антикоагулянтной терапии [Lapeyre А.С. et al., 1985].

Внутрисердечные опухоли

Миксома предсердия - это потенциально излечимая, наиболее распространенная первичная опухоль сердца, происходящая из области около овальной ямки левого предсердия [Ekinci E.I., Donnan G.A., 2004]. Встречаемость миксомы предсердия колеблется от 0 до 2% у молодых взрослых пациентов. Большинство миксом спорадические, однако, встречаются наследственные семейные формы с доминантным характером наследования [Ekinci E.I., Donnan G.A., 2004].

Парадоксальная эмболия при дефекте сердечной перегородки

Дефекты сердечной перегородки с право-левым шунтом, входящие в комплекс сложных пороков развития сердца, таких как тетрада Фалло, синдром Ейзенберга, как правило, имеют тяжелое течение и корригируются в детстве.

Наиболее распространенной врожденной патологией сердца является ООО. Его частота согласно последним данным аутопсий составляет 27%, ЭхоКГ - 25% [Torbey Е., Thompson P.D., 2011], что в целом совпадает с данными более ранних исследований [Lock J.E., 2000].

Для выявления дефектов сердечной перегородки и право-левого сброса крови проводят ЧПЭхоКГ с контрастным усилением, транскраниальную допплеровскую ультрасонографию [Chimowitz M.I. et al., 1991].

Значимость ООО для развития ИИ противоречива. Большинство исследователей склонны считать его патогенетически значимым для развития ИИ по механизму парадоксальной эмболии и, возможно, наиболее частой причиной ИИ в молодом возрасте [Kizer J.R., Deveruex R.B., 2005; Horton S.C., Bunch T.J., 2004; Messe S.R. et al., 2004; Biller J., 2009]. В качестве наиболее убедительных доказательств, приводится большая частота ООО у больных с криптогенным инсультом по сравнению с теми, у которых причина была установлена, а также в сходной и подобранной по возрасту и полу группой контроля. В зависимости от выборки 40-50% больных с криптогенных ИИ имели ООО, по сравнению с 5-30% больных с установленной причиной и группой нормального контроля [Alsheikh-Ali A.A. et al., 2009]. По данным М.В. Глебова и соавторов (2009), ООО выявляется у большинства больных с криптогенном ИИ [Глебов М.В., 2009]. Alsheikh-Ali A.A. и соавторы (2009) на основании моделирования возможной патогенетической связи частой встречаемости ООО с развитием криптогенного ИИ (теория Bayes) пришли к заключению, что около 2/3 случаев криптогенного инсульта связаны с ООО, тогда как у остальных он является случайной находкой. В случае его сочетания с аневризмой межпредсердной перегородки доля патогенетически значимого ООО возрастает [Alsheikh-Ali A.A. et al., 2009]. Мета-анализ 503 случаев криптогенного инсульта показал вероятность шансов наличия ООО у пациентов моложе 55 лет в 4,7 раза, а старше 55 лет - в 2,92, выше, чем в группе контроля. При сочетании криптогенного инсульта и ООО с аневризмой межпредсердной перегородки связь была еще более отчетливой - вероятность шансов была выше в 7,36 для пациентов моложе 55 лет, в 3,88 - для пациентов старше 55 лет

46

Handke M. et al., 2007]. Наиболее значимым подтверждением патогенетической связи ООО с развитием ИИ по механизму парадоксальной эмболии, считаются полученные рядом исследователей изображения тромбов в области ООО с четкой визуализацией право-левого сброса [Lechat P. et al., 1988].

Однако другая часть исследователей не согласна с этим утверждением. В качестве контраргументов приводятся данные о редком обнаружении источников эмболии, например, тромбоза глубоких вен у больных с ИИ и ООО. М. Jauss и соавторы (2006), проанализиров МРТ паттерн очагового поражения мозга при криптогенных ИИ у больных с ООО и без него не выявили отличий между группами, в том числе по присутствию «множественных ишемических очагов», который классически связывается с кардиоэмболическим инсультом. На основании чего исследователями был сделан вывод, что полученные данные не поддерживают распространеннную теорию о том, что пародоксальная эмболия является основной причиной криптогенных ИИ у больных с ООО [Jaus М. et al., 2006].

Парадоксальная эмболия в качестве причины ИИ, у больных молодого возраста, вероятна в случае его развитием во время «маневра Вальсальвы», у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, при длительной иммобилизации пациента, при наличии венозных тромбозов (кроме тромбозов легочных вен), при резком повышении давления в правом предсердии при легочной гипертензии [Biller J., 2009].

Отстутвие единства взглядов на патогенетическую значимость ООО при криптогенном ИИ, является причиной разных точек зрения на ведения этих больных [Budts W. et al., 2012]. Несмотря на то что, рецидивы инсульта среди больных с ООО происходят редко, а связь с ИИ недоказанной, среди исследователей доминирует мнение о необходимости вторичной профилактики у больных с криптогенным ИИ и ООО. Для профилактики повторного ИИ применяют антитромботическую, антикоагулянтную терапию, хирургическое или эндоваскулярное закрытие ООО. Доказательства преимущества интервенционной процедуры над консервативным лечением антикоагулянтами или антиагрегантами и предпочтительности тех или иных видов операций не

47 получены [Carpenter D.A. et al., 2010; Kent D.M. et al., 2011; Torbey E., Thompson P.D., 2011; Budts W. et al., 2012].

Также в группу риска развития эмболического инсульта включают пациентов с диагностическими манипуляциями и операциями на сердце [Biller J., 2009].

МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Митохондриальные заболевания (МЗ), обозначаемые также как митохондриальные цитопатии, представляют собой гетерогенную группу состояний с синдромальными или олигосимптомными проявлениями, обусловленными генетически детерминированным нарушением в клетке окислительного фосфорилирования - энергогенерирующего процесса, происходящего в дыхательной цепи митохондрий [Добрынина JI.A., Калашникова JI.A., 2010; DiMauro S., Schon Е.А., 2003; Zeviani М., di Donato S., 2004; Filosto M., Mancuso M., 2007; Haas R.H. et al., 2008].

Дыхательная цепь митохондрий контролируется как собственным геномом митохондрий, так и ядерной ДНК, следствием чего являются отмечаемые при МЗ разные типы наследования [DiMauro S., Moraes С.Т., 1993; Zeviani М., Di Donato S., 2004; Filosto M., Mancuso M., 2007].

Особенности митохондриального типа наследования, а именно гетероплазмия (наличие в клетке как мутантной, так и нормальной митохондриальной (мт) ДНК) и сегрегация (случайное распределение митохондрий и, соответственно, мтДНК в дочерние клетки в процессе деления) приводят к различным соотношениям мутантной и нормальной мтДНК в различных тканях и органах и являются причиной крайней фенотипической гетерогенности клинических проявлений и степени их тяжести [DiMauro S., Schon Е., 2001; Vu Т.Н., et al. 2002]. МЗ передаются по материнской линии. Клиническая картина может варьировать от миопатии до мультиорганной патологии, приводя к несоответствию фенотипа генотипу [Filosto М. et al., 2007]. Однако некоторые МЗ обладают характерным «центральным фенотипом» и связаны со специфическими мутациями, хотя и обладают значительной вариабельностью и перекрывающимися клиническими характеристиками.

48 Il'fl I ' Ib i I '' '' 11 ' ' I

Наиболее распространенной из них, связанной с развитием инсультоподобных эпизодов и инсультов является синдром MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Strokelike Episodes - митохондриальная энцефалопатия с лактат ацидозом и инсультоподобными эпизодами).

Инсультоподобные эпизоды при MELAS

ИПЭ являются характерным проявлением MELAS [Pavlakis S.G. et al., 1984]. В 80% случаев его причиной является мутация tRNA^11 A>G) [Goto Y et al., 1990].

Клинически ИПЭ более чем в половине случаев представлены гемианопсией или корковой слепотой, несколько реже - афатическими, либо иными корковыми нарушениями, парезами, атаксией. Симптоматика, как правило, нарастает в течение нескольких дней или недель [Hirano М., Pavlakis S.G., 1994; Iizuka Т. et al., 2002]. Более чем в 2/3 случаев (69%) ИПЭ сочетается с затяжной интенсивной головной болью, по своим характеристикам неотличимой от мигренозного приступа. Головная боль может предшествовать очаговой неврологической симптоматике, либо развиваться одновременно с ней. В части случаев за головной болью следует эпилептический приступ с последующим острым развитием неврологической симптоматики. [Iizuka Т. et al., 2005]. Частота сочетания ИПЭ с эпилептическим припадком, такая же, как и с головной болью (69%) [Iizuka Т. et al., 2005]. У многих больных при ИПЭ отмечается расстройства сознания, когнитивные нарушения, психозы.

Клиническое течение каждого ИПЭ относительно доброкачественное, с полным или значительным регрессом очаговых неврологических симптомов в течение нескольких недель, реже дней или месяцев. Вместе с тем, описаны случаи, когда после первых ИПЭ прогрессирует энцефалопатия с рецидивирующими психозами и эпилептическими припадками [Iizuka Т. et al., 2002]. В дальнейшем ИПЭ могут повторяться с разной частотой с постепенным нарастанием симптомов энцефалопатии с исходом в деменцию.

Морфологические изменения в мозге при ИПЭ представлены одиночными, множественными или сливающимися очагами некроза разной степени давности, расположенными преимущественно в коре затылочной, теменной и височной

49 долей головного мозга, в меньшей степени - в подлежащем белом веществе, что сочетается с участками глиоза [Sparako M. et al., 2003; Filosto M., Mancuso M., 2007]. Нередко вдоль извилин головного мозга выявляются петехиальные кровоизлияния [Iizuka T. et al., 2002], которые рассматриваются как маркер коркового ламинарного некроза. Другими частыми изменениями, являются участки пролиферации капилляров с прерывистой эндотелиальной выстилкой. При электронной микроскопии в эндотелии капилляров, гладкомышечных клетках артериол и небольших артерий вблизи некротического поражения выявляются многочисленные аномальные митохондрии (митохондриальная ангиопатия) [Ohama Е. et al., 1987]. Некоторые исследователи придают ей основное значение в патогенезе ИПЭ [Ohama Е. et al., 1987, Betts J. et al., 2004]. Описано отложение минералов в сосудах базальных ганглиев [Betts J. et al., 2004]. При иммуногистохимическом исследовании выявляется снижение окрашивания субъединиц ферментов дыхательной цепи митохондрий, кодируемых мтДНК с наиболее выраженными изменениями в коре головного мозга, стенке интрацеребральных артерий [Sparaco M. et al., 2003].

Патофизиологические механизмы развития ИПЭ окончательно не раскрыты. Считается, что имеют значение следующие механизмы: 1) метаболические нарушения в мозге с развитием лактат-ацидоза вследствие митохондриальной энергетической недостаточности; 2) ишемия мозга, обусловленная митохондриальной ангиопатией с нарушением ауторегуляции на уровне артерий небольшого калибра; 3) локальное повышение нейрональной возбудимости, вследствие митохондриальной дисфункцией в нейронах и астроцитах, которая постепенно распространяется по коре головного мозга, сочетается с развитием отека и может привести к ламинарному некрозу в коре головного мозга [Iizuka T. et al., 2002,2005; Michelson D.J., Ashwall S., 2004].

Диагностика ИПЭ

В диагностике ИПЭ при MELAS большое значение имеет нейровизуализационное исследование головного мозга, магнитнорезонансная спектроскопия, ЭЭГ, биопсия мышц, молекулярно-генетическое исследование, определение уровня лактата в крови или спинномозговой жидкости,

50 исследование некоторых аминокислот, а также анализ системных и неврологических проявлений заболевания, присутствующих наряду с ИПЭ.

Среди нейровизуализационных методик основная роль принадлежит МРТ. Выявляются очаги различного размера чаще в задних отделах мозга, напоминающие инфаркты, преимущественно коркового расположения, не соответствующие сосудистым бассейнам [Pavlakis S.G. et al., 1984; Hirano M., Pavlakis S.G., 1994; Michelson D.J., Ashwall S., 2004]. В остром периоде зона повреждения может увеличиваться без соблюдения границ бассейнов кровоснабжающих артерий. В подострой стадии ИПЭ появляются изменения, соответствующие корковому ламинарному некрозу с петехиальными кровоизлияниями: гиперинтенсивный сигнал, повторяющий корковые борозды на Т1-ВИ, T1 fat sat [Iizuka Т. et al., 2002; Michelson D.J., Ashwall S., 2004]. В хронической стадии на МРТ при небольшом повреждении изменений может не выявляться, однако часто обнаруживается корковая атрофия, изменения в подлежащем белом веществе, что соответствует хронической стадии ламинарного коркового некроза и глиоза. Степень выраженности данных изменений нарастает с каждым последующим ИПЭ [Iizuka Т. et al., 2002; Michelson D.J., Ashwall S., 2004].

Диффузионно-взвешенная MPT (ДВ-МРТ) Большинство авторов указывают, что измеряемый коэффициент диффузии (ИКД) при остром ИПЭ не изменен или даже повышен, что позволяет предполагать наличие вазогенного отека головного мозга [Iizuka Т. et al., 2005; Ito Н. et al., 2008].

Магнитно-резонансная спектроскопия позволяет выявить накопление лактата - чувствительного маркера МЗ [Bianchi М.С. et al., 2007].

ЭЭГ в остром периоде ИПЭ обычно выявляет пароксизмальные знаки, распространяющиеся за пределы очагового поражения мозга, выявляемого на МРТ. Чаще всего они представлены фокальными периодическими эпилептиформными разрядами, реже - периодическими латерализованными эпилептиформными разрядами и фокальными пиками [Iizuka Т. et al., 2002; Feddersen В. et al, 2003].

Биопсия мышц

При гистологическом исследовании обнаруживается патогномоничный для этого заболевания феномен рваных красных волокон, представляющий собой миофибриллы с высоким содержанием мутантного генома и большим числом пролиферирующих структурно измененных митохондрий. Данный феномен выявляется и при гистохимическом исследовании на сукцинатдегидрогеназу, НАД-Н тетразолий редуктазу и цитохромоксидазу [Zeviani М., Di Donato S., 2004; Filosto M., Mancuso M., 2007].

Молекулярная диагностика MELAS включает выявление характерных мутаций и подсчет гетероплазмии с помощью различных модификаций метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) [Sproule D.M., Kaufmann Р., 2008].

Системные проявления

Большое значение имеет оценка всех клинических проявлений заболевания [Sproule D.M., Kaufmann Р., 2008]. Так, при MELAS, наряду с ИПЭ встречаются такие неврологические проявления как офтальмоплегия, прогрессирующуя нейросензорная тугоухость, периферическая и зрительная невропатия, когнитивные нарушения вплоть до развития деменции, мозжечковые симптомы, дистония и атетоз, эпизоды нарушения сознания [Hirano М., Pavlakis S.G, 1994; Sparaco М. et al., 2003; Sproule D.M., Kaufmann Р., 2008].

Инсульты при митохондриальных заболеваниях

Описания ИИ при митохондриальных заболеваниях единичны. Их причиной может быть кардиогенная эмболия, которая чаще всего возникает при синдроме Кернса-Сейра и обусловлена характерными для этого синдрома аритмией и кардиомиопатией [Martínez-Fernández Е. et al., 2001; Sparaco М. et al., 2003].

Имеются единичные описания инсультов при МЗ, предполагаемой причиной которых является окклюзирующая артериопатия интра- и/или экстракраниальной локализации [Destée A. et al., 1989; Longo N. et al., 2008; Iizuka T. et al., 2009].

Лечение

Несмотря на быстрое и значительное расширение знаний о митохондриальной патологии, возможности ее лечения остаются крайне ограниченными. Назначаются хиноновые производные, участвующие в транспорте электронов в дыхательной цепи митохондрий (коэнзим Q и его синтетический аналог идебенон (нобен); витамины и препараты, являющиеся кофакторами ферментов дыхательной цепи митохондрий в различных комбинациях (креатин, а-липоевая кислота, тиамин, рибофлавин (В2), ниацин (В3), витамины Вб и В12, витамин С, витамин Е, витамин К, биотин, пантотеновая кислота, L-карнитин, цинк-пиколинат, сукцинат) [Иллариошкин С.Н., 2007; Naviaux R.K., 1997; Finsterer J., 2006]. Новым направлением лечения ИПЭ является применение L-аргинина [Koga Y. et al., 2005], таурина [Iizuka Т. et al., 2005].

Изучение роли МЗ в развитии ИПЭ и ИИ в молодом возрасте является новым направлением исследований. Учитывая предопределенный особенностями митохондриальной генетики полиморфизм клинических проявлений, крайне важным является создание банка нейро- и ангиовизуализационных данных всех больных с подтвержденным диагнозом. Это будет способствовать улучшению скрининга больных с подозрением на митохондриальную цитопатию, выработке более четких показаний к генетическому исследованию и мышечной биопсии с проведением гистологических и гистохимических исследований, лечению.

ПРОГРЕССИРУЮЩИЕ АНГИОПА ТИИ

Болезнь Мойя-мойя и синдром Мойя-мойя

Болезнь Мойя-мойя и синдром Мойя-мойя (с японского "подобный клубам сигаретного дыма") - артериопатия неизвестной этиологии, характеризующаяся прогрессирующим стенозом интракраниальных отделов ВСА и их проксимальных ветвей с компенсаторным развитием коллатералей и новообразованием сосудов [Suzuki J., Takaku А., 1969]. У больных с двусторонним поражением в отсутствии какой-либо патологии диагностируется болезнь Мойя-мойя, тогда как при наличии атеросклероза, нейрофиброматоза,

53 серповидно-клеточной анемии, синдрома Дауна, указаний на перенесенный менингит, воздействие радиации, либо при односторонних изменениях -синдром Мойя-мойя [Suzuki J., Takaku А., 1969; Suzuki J., Kodama N., 1983; Fukui M., 1997; Scott R.M., Smith E.R., 2009]. Примерно в 40% случаев изначально диагностированное одностороннее повреждение переходит и на противоположную сторону [Kelly М.Е. et al., 2006; Smith E.R., Scott R.M., 2008].

Клиническая картина представлена чаще ПНМК, реже ИИ и кровоизлияниями. ПНМК и ИИ обычно проявляются двигательными нарушениями и могут развиваться с одной или двух сторон. Другими проявлениями заболевания являются когнитивные нарушения [Suzuki J., Takaku А., 1969; Yamashiro Y., 1984], эпилептические припадки (25%), нередко провоцируемые гипервентиляцией [Yamashiro Y., 1984]. Единственным проявлением заболевания могут быть мигренеподобные головные боли, отмечающиеся более чем у половины больных и, вероятно, связанные с расширением менингеальных и лептоменингеальных коллатералей в ответ на развитие окклюзирующего процесса ВСА [Seol H.J. et al., 2005].

Причина болезни Мойя-мойя неизвестна. Предполагается триггерная роль в ее развитии различных состояний, включая воспаление, травму, радиацию. Ведущая роль отводится генетическим факторам. Описан аутосомно-доминантный вариант заболевания с локализацией в локусе 17q25 [Mineharu Y. et al., 2008]. Представляет особый интерес недавнее открытие Мойя-мойа ассоциированной мутации, расположенной в этой же области, -белка тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ II типа, которому отводится важная роль в ремоделировании внеклеточного матрикса и ангиогенеза, как при первичной артериопатии, так и в ответ на ишемию [Kang H.S. et al., 2006]. Было показано, повышение уровней многих ростковых факторов в культуре гладкомышечных клеток, твердой мозговой оболочки, цереброспинальной жидкости и сосудов [Scott R.M. et al., 2009; Takagi Y. et al., 2007].

При гистологическом исследовании пораженных внутримозговых артерий не наблюдается артериосклеротических или воспалительных изменений [Fukui М. et al., 2000]. Окклюзия сосудов развивается вследствие сочетания гиперплазии гладкомышечных клеток и тромбоза просвета сосуда [Takagi Y. et al., 2007].

Согласно большинству исследований заболевание прогрессирует у большинства больных вне зависимости от лечения. Проводится вторичная профилактика антиагрегантами, реже антикоагулянтами для предотвращения артерио-артериальных эмболий, операции реваскуляризации. Считается, что раннее проведение операций сдерживает формирование патологической сети новобразованных сосудов и расширения имеющихся [Scott R.M. et al., 2009].

Фибромускулярная дисплазия (ФМД)

ФМД - сегментарная невоспалительная ангиопатия неизвестной причины. Предложено несколько мезанизмов ее развития, таких как генетические нарушения, гормональные факторы и ишемия артериальной стенки [Shimazaki Н. et al., 2008]. Имеются сообщения о взаимосвязи ФМД с такими заболеваниями как синдром Элерса-Данло, синдром Марфана, артериит Такаясу [Biller J., 2009].

Фибродисплазия мышечного слоя, реже интимы отмечается преимущественно в экстракраниальных отделах ВСА и почечных артериях. ФМД развивается у женщин в 4 раза чаще, чем у мужчин, большинство из которых имеют мигренозный анамнез. Патоморфология ФМД характризуется гиперплазией или истончением гладкомышечной стенки, деструкцией эластических волокон, пролиферацией фиброзной ткани и дезорганизацией артериальной стенки [Shimazaki Н., 2008]. В Японии церебральная ФМД рассматривается в качестве одной из главных причин ИИ в молодом возрасте [Shimazaki Н., 2008]. Неосложенная ФМД выявляется случайно при исследовании по поводу головокружения или головных болей [Mettiger K.L., Ericson К., 1982]. Ишемические НМК, развиваются, как правило, вследствие диссекции артерии, с клиническими особенностями свойственными данной патологии, реже обусловлены имеющимся стенозом, или артерио-артериальной эмболией [Biller J., 2009]. Формирование аневризмы артерии может стать причиной кровоизлияния.

Больным проводится профилактическое лечение антиагрегантами и антикоагулянтами, при выраженных стенозах - баллонная ангиопластика со стентированием.

ВАСКУ ЛИТЫ

Васкулиты - гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся воспалительными и некротическими изменениями в стенке сосуда, клинические проявления которых зависят от локализации и распространенности поражения сосудов и тяжести сопутствующих системных и/или инфекционных проявлений [Насонов Е.Л. и соавт., 1999; Berlit Р., 2010; Biller J., 2009]. Постановка диагноза церебрального васкулита сопряжена со значительными диагностическими сложностями [Biller J., 2009].

Различают первичные системные васкулиты (с поражением сосудов разной локализации, в том числе церебральной), первичные церебральные васкулиты (поражены только сосуды головного и спинного мозга) и вторичные васкулиты (поражение сосудов, в том числе и мозга вторично по отношению к основному заболеванию). Классификационное деление учитывает калибр поражаемых артерий и наличие гранулематозных изменений в стенке.

Первичные системные васкулиты подразделяются: 1) с образованием гранулем в стенке крупных и средних по калибру сосудов - гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, височный артериит; мелких сосудов - гранулематоз Вегенера, синдром Чарга-Стросса; 2) без образования гранулем в стенке средних по калибру сосудах - узелковый полиартериит, болезнь Кавасаки, мелких - микроскопический полиангиит, пурпура Шенлейн-Геноха, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, кожный лейкоцитокластический васкулит, синдром Бехчета [Savage С.О. et al., 1997; Jennette J.C. et al., 2007]. Тромбангиит Бюргера большинством исследователей также относится к первичным васкулитам с поражением мелких и средних сосудов, несмотря на преобладание тромботических изменений над воспалительными [Biller J., 2009]. Васкулиты с поражением мелких сосудов подразделяются по наличию или отсутствию антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA).

Первичный церебральный васкулит может поражать как средние, так и мелкие артерии, протекать как с образованием гранулем, так и без них [Berlit Р., 2010].

Среди вторичных васкулитов различают инфекционные (сифилитический; туберкулезный; вирусный, преимущественно ассоциированный с подтипами герпеса, ВИЧ, подтипами гепатита; бактериальный; риккетсиозный; фунгиозный и другие) и неинфекционные (при заболеваниях соединительной ткани - системной красной волчанке, ревматоидном артрите, склеродермии, синдроме Шегрена; при других системных заболеваниях - саркоидозе, неспецифическом язвенном колите; вследствие радиации, новообразований, лекарственной и химической гиперчувствительности) [Biller J., 2009; Berlit P., 2010]. Вторичные васкулиты, как инфекционные, так и неинфекционные, более распространены в популяции, с прослеживаемой тенденцией к увеличению заболеваемости [Berlit Р., 2010]. Возрос удельный вес вторичных васкулитов, связанных с сифилисом, СПИД, приемом наркотиков, химических веществ, лекарственных препаратов [Public Health Agency of Canada, 2004; Pichler R. et al., 2008; Berlit P., 2010].

Клинические проявления. Исследование крови и ликвора

Основными клиническими проявлениями церебрального васкулита являются инсульт (ишемический и геморрагический), ПНМК, головная боль, энцефалопатия, реже судороги, парез черепно-мозговых нервов, миелопатии [Berlit Р., 2010]. Нередко симптоматика сопровождается лихорадкой, общим недомоганием, потерей веса, миалгиями и артралгиями, поражением кожи и органов [Biller J., 2009].

При подозрении на васкулит рекомендуется проведение исследования 1) крови: СРБ, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), гемоглобина, тромбоцитов, печеночных ферментов, компонентов системы комплемента (снижены при васкулите с образованием иммунных комплексов), коагулограммы с определением аФЛ, количественного содержания Ig, криоглобулинов, ревматоидного фактора, антител к ДНК, ANCA-профиля антител, антител к эндотелию, скрининга на лекарственные препараты и наркотики, посев крови на стерильность; 2) ликвора: общее исследование (как правило, выявляются воспалительные изменения, за исключением изолированного церебрального васкулита), дифференциация клеток, электрофокусирование, посев, определение антител и ПЦР в отношении различных возбудителей [Berlit Р., 2010]. Золотым стандартом в подтверждении диагноза васкулита считается биопсия мозга или его оболочек, однако, в связи с высоким риском осложнений и ограниченной чувствительностью, она проводится редко [Biller J., 2009, Kuker W. et al., 2008; Saarn T.etal., 2010].

Нейроангиовизуализация в постановке диагноза

Значительные сложности постановки диагноза, обусловленные как большой вариабельностью клинических проявлений, так и недостаточной чувствительностью и специфичностью большинства лабораторных показателей, прогрессирующее течение с фатальным или значительно инвалидизирующим исходом при отсутствии своевременного лечения, делают особо актуальным использование современных методов ангиовизуализации. Длительное время была доступна только оценка просвета сосуда с помощью дигитальной субтракционной ангиографии [Alhalabi М., Moore Р.М, 1994], позднее КТА, МРА [Kuker W. et al., 2008; Biller J., 2009; Berlit Р., 2010; Saarn T. et al., 2010].

По данным ангиовизуализации при васкулите выявляются уни- и мультифокальные стенозы и окклюзии с одной или двух сторон нередко в сочетании с расширением сосуда и внутрисосудистым кальцинированием [Kuker W. et al., 2008; Biller J., 2009; Saarn T. et al., 2010]. Несмотря на то, что изменения отмечаются не во всех случаях и не являются специфичными для васкулита, выявление стенозов и окклюзий, соответствующих клинической картине, крайне важны в постановке диагноза [Biller J., 2009].

С внедрением высокопольных МР-томографов и разработкой специальных протоколов исследования наметились подходы к изучению стенки сосудов [Kuker W. et al., 2008; Saarn Т. et al., 2010]. Многоплановые Т1-ВИ с высоким разрешением и контрастным усилением, в режиме с подавлением сигнала от движущейся крови и дополнительно от жировой ткани, позволили визуализировать утолщение воспаленной стенки сосуда и накопление ею

58 контраста, соответственно участкам изменений на МРА и КТА [Kuker W. et al., 2008; Saarn Т. et al., 2010]. На Т2-ВИ возможна визуализация периваскулярного отека [Saarn Т. et al., 2010]. И хотя, по мнению исследователей, требуются проспективные наблюдения для уточнения чувствительности и специфичности контрастирования стенки в постановке диагноза васкулита [Kuker W. et al., 2008], полученные данные открывают перспективы в уточнении характера стенозирующего процесса у многих пациентов с криптогенным инсультом и стенозирующе-окклюзирующим поражением артерий неясного генеза. Для выявления воспаления в стенке сосуда может быть использовано высокочувствительное, но менее доступное позитронно-эмиссионное исследование с 18-фтор-дезоксиглюкозой [Both М. et al. 2008].

Для оценки состояния мозгового вещества при васкулитах проводится МРТ без и с внутривенным контрастированием при использовании диффузионной, перфузионной и градиент-эхо последовательностей [Pipitone N., Salvarani С., 2008]. Большинство исследований сообщает о преобладании ишемических изменений [Kuker W. et al., 2008; Biller J., 2009; Saarn Т. et al., 2010]. Отмечаются односторонние и двусторонние острые и хронические инфаркты и диффузные изменения белого вещества. Очаги обнаруживаются в полушариях, стволе мозга и мозжечке, что соответствует их развитию в зонах кровоснабжения всех основных сосудов, а также лентикулостриарных и хореоидальных артерий [Kuker W. et al., 2008].

При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный [Biller J., 2009]. Терапия при системных васкулитах с вовлечением ЦНС включает внутривенное введение циклофосфамида в сочетание с пероральным приемом кортикостероидов [Calabrese L.H. et al., 2002], при вторичных васкулитах основное лечение направлено против возбудителя [Biller J., 2009]. ФАКТОРЫ ГИПЕРКОАГУЛЯЦИИ И ВОСПАЛЕНИЯ Оценка протромботического потенциала при ИИ разного генеза с определением необходимости и продолжительности вторичной профилактики антиагрегантами и антикоагулянтами, поиск потенциальных причин и факторов риска развития криптогенного инсульта у молодых больных, является

59 основанием для изучения системы гемостаза, воспаления, гомоцистеина и уточнения значимости различных показателей в развитии ИИ. Поскольку имеются лишь единичные исследования, посвященные исследованию некоторых показателей систем гемостаза и воспаления у больных с ИИ в молодом возрасте, в данный обзор были включены результаты их изучения у пациентов с ИИ более старшего возраста.

Гемостаз и риск ИИ

В соответствии с устоявшимися представлениями, развитие артериальных тромбозов обусловлено гиперкоагуляцией, сопряженной с активациией различных звеньев гемостаза. К лабораторных показателям активации тромбоцитарно-сосудистого звена (первичное звено гемостаза, микроциркуляторное) относятся показатели активации тромбоцитов (спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов), к показателям активации свертывающей системы (вторичное звено гемостаза, коагуляционное) и фибринолиза - уровень фибриногена, Д-димеров, паракоагуляционные тесты [Баркаган З.С., Момот А.П., 2001].

Проведенные к настоящему времени исследования позволили установить связь повышения уровня некоторых показателей активированного гемостаза и фибринолиза с риском развития ИИ, однако для большого числа показателей гемостаза она остается неопределенной [Reiner А.Р. et al., 2001; Lowe G.D.O. et al., 2002; Smith A. et al., 2005; Suri M.F.K. et al., 2010]. Мета-анализ проспективных когортных исследований показал, что риск развития ИИ, в целом, значимо ассоциирован с уровнями в плазме крови таких показателей как фибриноген, гематокрит, вязкость крови, СОЭ, Д-димер фибрина, фактор фон Виллебранда, тканевой плазминоген-активатор [Wilhelmsen L. et al., 1984; Resch K.L. et al., 1992; Smith F.B. et al., 1997; Folsom A.R. et al., 1999; Reiner A.P. et al., 2001; Lowe G.D.O. et al., 2002; Smith A. et al., 2005; Suri M.F.K. et al., 2010; De Meyer S.F. et al., 2012; Wannamethee S.G. et al., 2012]. Данные проспективных исследований по изучению роли других показателей гемостаза, включая факторы коагуляции VII, VIII, X, XI, XII, маркёры образования тромбина (фрагменты протромбина [F1+2]), комплекс тромбин-антитромбин,

60 активатор ингибитора плазминогена и резистентность к активированного протеину С, на сегодняшний день ограничены и противоречивы [Wilhelmsen L. et al., 1984; de Visser M.C. et al., 2001; Smith A. et al., 2005; Yang D.T. et al., 2006; Santamaría A. et al., 2007; Suri M.F.K. et al., 2010].

Мутация в гене фактора V Лейдена

Данная мутация приводит к нарушению распознавания естественным антикоагулянтом активированным протеином С главного сайта расщепления на поверхности V фактора крови (резистентность к активированному протеину С), что блокирует протеолитическое расщепление последнего и способствует дальнейшей беспрепятственной активации протромбина. Распространенность данной мутации составляет 4-5% для европейской [Zivelin A. et al., 1997] и 2,6% для русской популяции [Калашникова Е.А. и соавт., 2006]. Мутация в гене фактора V Лейдена ассоциируется с рецидивирующими венозными тромбозами, особенно у гомозиготных носителей или при ее сочетании с мутацией в гене протромбина [Simioni Р. et al., 1997; Stefano V. et al., 1999; Juul K. et al., 2004]. Связь с артериальными тромбозами является неопределенной и большинством работ не поддерживается [Kiechl S. et al., 1999; Zahn R. et al., 2002; Van der Вот JG. et al., 1996; Ridker P.M. 1995; Nabavi D.G. et al., 1998].

Мутация 20210G—»А в гене протромбина

Данная мутация приводит к накоплению протромбина. Встречается у взрослых только в гетерозиготной форме. Ее распространенность составляет 14% для европейской [Rosendaal F.R. et al., 1998] и 1,7% для русской популяции [Калашникова Е.А. и соавт., 2006]. Многочисленные исследования по уточнению возможного риска развития ИИ противоречивы и указывают на умеренную и слабую взаимосвязь у молодых пациентов [De Stefano V. et al., 1998; Kim R.J. et al., 2003; Aznar J. et al., 2004; Casas J.P. et al., 2004; Rahemtullah A., Van Cott E.M., 2007] или отсутствие таковой вне связи с возрастом [Martinelli I. et al., 1997; Ridker P.M. et al., 1999; Voetsch B. et al., 2000; Slooter AJ. et al., 2005; Rahemtullah A., Van Cott E.M., 2007].

Гомоцистеин. Мутация 677С—>Т в гене МТГФР

Гомоцистеин является серосодержащей аминокислотой, высокий уровень которого сопровождается повреждением эндотелия и прокоагулянтным состоянием, опосредованным влиянием на плазменные факторы крови [Guba S.C. et al., 1999; Rahemtullah A., Van Cott EM., 2007]. Гипергомоцистеинемия может быть генетически обусловленной, вследствие полиморфизмов или мутаций ферментов (наиболее часто МТГФР), вовлеченных в метаболическую цепь, или приобретенной, вследствие алиментарного дефицита витамина В6, витамина В12 или фолиевой кислоты, необходимых для нормального функционирования метаболических путей.

Большинство проспективных исследований общей или здоровой популяции, включающие мужчин и женщин разных возрастных групп и этнической принадлежности показали связь между гипергомоцитеинемией и риском последующего развития ИИ [Perry I.J. et al., 1995; Bostom A.G. et al., 1999; Aronow W.S. et al., 2000; Moller J. et al., 2000; Fallon U.B. et al., 2001; Sacco R.L. et al., 2004]. Два других проспективных исследования здоровых среднего и более старшего возраста не выявили данной взаимосвязи [Alfthan G. et al., 1994; Verhoef Р. et al., 1994].

Исследование пациентов с перенесенным инсультом показало, что уровень сывороточного гомоцистеина, измеренный в течение 24 часов от его развития, был значительно выше у пациентов с повторным инсультом, чем у тех, у кого повторных эпизодов не было в течение 15 месяцев наблюдения [Boysen G. et al., 2003]. Проспективное исследование «случай-контроль» пациентов с ишемической болезнью сердца показало, что у пациентов с уровнем гомоцистеина в верхней квартили (> 17,4 цмоль/л) риск развития ИИ был значительно выше, чем у пациентов со значениями гомоцистеина в нижней квартили на протяжении в среднем 8,2 лет наблюдения [Tanne D. et al., 2003]. Было установлено, что уровень гомоцистеина возрастает в хронической стадии инсульта по сравнению с острой [Lindgren А. et al., 1995; Meiklejohn D.J. et al., 2001; Howard V.J., 2002].

Распространенность полиморфизма 677С—>Т в гене МТГФР в гетерозиготном состоянии для русской популяции составляет 39%, а его гомозиготной Т/Т-формы - 8,5% [Калашникова Е.А. и соавт., 2006]. Гетерозиготная мутация является асимптомной [Rahemtullah A., Van Cott Е.М., 2007]. Данные о роли гомозиготной мутации МТГФР крайне противоречивы. Большинством исследований не подтвержден повышенный риск инсульта, в том числе и для больных молодого возраста [Markus H.S. et al., 1997; Kostulas К. et al., 1998; Salooja N. et al., 1998; Gaustadnes M. et al., 1999; Harmon D.L. et al., 1999; Press R.D. et al., 1999; Voetseh B. et al., 2000]. В то же время исследования Y.Notsu и соавторов (1999) и E.Topic и соавторов (2001) указывают на важность этой взаимосвязи [Notsu Y. et al., 1999; Topic E. et al., 2001]. В ретроспективном исследовании молодых женщин (20-49 лет) с мутацией MTHFR 677ТТ риск развития инсульта отсутствовал вне приема оральных контрацептивов и возрастал в 5,4 раза при их приеме, по сравнению с женщинами без двух этих факторов риска [Slooter A.J. et al., 2005].

Проводятся исследования по влиянию снижения гипергомоцистеинемии при приеме витаминов на риск последующего инсульта [Vitamins to Prevent Stroke Trial, 2002; Clarke R., 2005]. Предварительные данные показали уменьшение риска развития ИИ (14-летнее наблюдение 43732 взрослых мужчин без сердечнососудистых заболеваний) со скорректированным относительным риском 0,71 [Не К. et al., 2004]. Однако в похожем по дизайну 18-летнем наблюдении 83272 здоровых взрослых женщин связи между приемом повышенного количества фолатов и частотой инсультов не получено (скорректированный относительный риск 1,01) [Al-Delaimy W.K. et al., 2004].

Протеин С, S, антитромбин

Протеин С, протеин S и антитромбин являются естественными антикоагулянтами. Как было описано ранее, протеин С после активации препятствует тромбообразованию, расщепляя активированные V и VIII факторы. Протеин S принимает участие в этом расщеплении как кофактор. Антитромбин - естественный ингибитор тромбина (активированного II фактора), а также активированных X, IX, XI, XII факторов и калликреина [Van

63

Cott E.M., Laposata M., 1998]. Его активность значительно усиливается при взаимодействии с гликозаминогликанами, включая гепарин сульфат на поверхности эндотелиальных клеток и назначаемым гепарином. Недостаточность любого из этих 3 естественных антикоагулянтов приводит к состоянию гиперкоагуляции. Эпидемиологические данные в виду редкости определения и встречаемости отсутствуют [Rahemtullah A., Van Cott Е.М., 2007].

Проспективные исследования по изучению риска развития ИИ при дефиците этих факторов показывают противоречивые результаты. A.R. Folsom и соавт. (1999) [Folsom AR. et al., 1999] при 9-летнем наблюдении обнаружили, что при наименьших значениях уровня протеина С, но не антитромбина, отмечается слабая взаимосвязь с риском развития ИИ. M.W. Knuiman и соавторы (2001) при 6-летнем наблюдении обнаружили, корреляцию низкого изначального уровня протеина С с развитием церебральных инфарктов [Knuiman MW. et al., 2001]. В отличие от этого Finazzi и соавторы (1996) не выявили случаев развития ИИ у 36 пациентов с наследственной недостаточностью протеина С, 36 пациентов с наследственной недостаточностью протеина S и 9 пациентов с наследственной недостаточностью антитромбина на протяжении 160 пациенто-лет наблюдения [Finazzi G. et al., 1996]. Ретроспективные исследования также показали противоречивые результаты. В японском исследовании 26800 стационарных пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями возраст развития ИИ у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С был значительно меньше по сравнению с пациентами с нормальным уровнем протеина С [Sakata Т. et al., 2000]. Ретроспективное исследование с участием 150 семей выявило, что общее количество тромботических осложнений (инсультов или инфарктов миокарда) существенно не отличалось в группе пациентов с недостаточностью протеина Сив группе их здоровых родственников [Martinelli I. et al., 1998]. Однако исследователи говорят об осторожности интерпретации таких данных, что связано со сложностью разграничения более частого приобретенного дефицита от наследственного [Rahemtullah A., Van Cott Е.М., 2007]. Причинами

64 их снижения может быть потребление при тромбозе, операциях, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, заболевания печени, беременности, приеме антикоагулянтов или применении эстрогенов. Приобретенные преходящие снижения уровня данных белков, исчезающие при повторном проведении анализа, часто описываются у пациентов с инсультом [Douay X. et al., 1998; Munts A.G. et al., 1998; Kennedy C.R. et al., 1995].

С-реактивный белок (СРБ)

СРБ - белок острой фазы, был впервые выявлен при взаимодействии сыворотки реконвалесцентов от пневмококковой инфекции с С-полисахаридом пневмококка [Rahemtullah A., Van Cott Е.М., 2007]. Описано повышение уровня СРБ при инфекции, стрессе, травме [Rahemtullah A., Van Cott Е.М., 2007]. Показана его роль в идентификации пациентов с высоким риском развития сердечнососудистых осложнений [Ridker Р.М. et al., 1997, 2002]. Продолжает появляться все больше данных о связи повышения СРБ с ИИ и ПНМК [Ridker Р.М. et al., 1998; Cao J.J. et al, 2003; Curb J.D. et al., 2003; Rahemtullah A., Van Cott E.M., 2007]. Проспективное наблюдение (Framingham Study) в течение 1214 лет 591 мужчины и 871 женщины, средний возраст 69,7 лет, изначально не имевших ИИ и ПНМК, показало, что при значениях СРБ в верхнем квартиле мужчины имели вдвое более высокий, а женщины - в 2,7 раза более высокий риск развития ИИ или ПНМК, по сравнению с больными, чей СРБ находился в нижнем квартиле [Rost N.S. et al., 2001]. Проспективными исследованиями установлена более низкая выживаемость и повышенный риск повторных ИИ и ПНМК больных с повышением СРБ в остром периоде [Muir K.W. et al., 1999; Di Napoli M. et al., 2001 a; Arenillas J.F. et al., 2003]. K. Winbeck и соавторы (2002) обнаружили, что уровень СРБ, оцененный между 12 и 24 часами от начала симптомов является независимым предиктором неблагоприятного исхода и предиктором цереброваскулярных осложнений в течение 1 года наблюдения, в отличие от измерения в течение первых 12 часов [Winbeck К. et al., 2002]. В другом исследовании, более показательными оказались поздние сроки острого периода, что, по мнению исследователей, отражает персистирующий патогенный воспалительный ответ [Di Napoli М. et al., 2001 а]. Получены

65 доказательства того, что уровень СРБ является достаточно устойчивым на протяжении времени, что позволяет его рассматривать в качестве долгосрочного предиктора риска сосудистых осложнений [Danesh J. et al., 2004]. В отношении потенциального развития сердечнососудистых осложнений имеются рекомендации определения степени их риска исходя из уровня СРБ: менее 1,0 мг/л - низкая степень риска, от 1,0 до 3,0 мг/л - средняя степень и более 3,0 мг/л - высокий риск будущих сосудистых осложнений [Pearson Т.A. et al., 2003].

Проводится большое число исследований по возможности использования терапии, направленной на снижение воспалительного ответа и уменьшение уровня СРБ в плазме крови ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, правастатином, аспирином и другими препаратами [Albert М.А. et al., 2001; Blake G.J. et al., 2002; Di Napoli M., Papa F., 2003].

MPT В ОЦЕНКЕ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ ВОССТАНОВЛЕНИЯ

Ведущим осложнением ИИ, приводящим к инвалидизации, являются двигательные нарушения. Несмотря на то, что было показано, что молодой возраст является независимым предиктором более благоприятного их восстановления [Knoflach М. et al., 2012], более чем у половины больных перенесших инсульт, сохраняется двигательный дефект, требующий проведения длительной реабилитации [Duncan P.W. et al., 1992]. В настоящее время отсутствуют общепризнанные подходы прогнозирования степени и темпа восстановления двигательных функций, определения реабилитационных возможностей пациента на разных этапах постинсультного периода. Это значительно затрудняет выбор вида и продолжительности реабилитации, оценки перспектив возвращения больного к работе.

Исследованиями последних двух десятилетий установлено, что восстановление нарушенных двигательных функций у человека происходит вследствие реорганизации мозговых нейрональных сетей в структурно и функционально неповрежденных областях головного мозга [Добрынина JI.A., 2011 a; Weiller С., 1993, Ward N.S. et al., 2003, 2007; Gerloff С. et al., 2006].

66

Одним из условий успешности реабилитации, сопряженной с изменением реорганизации, является оптимальная модель работы корковых нейрональных сетей, структурная и функциональная возможность нисходящих двигательных путей реализовывать новую двигательную программу. Для изучения особенностей двигательного восстановления используется идентификация функциональных нейрональных сетей методом функциональной МРТ (фМРТ), возможности различных МРТ методик и их модификаций по количественной характеристике постишемического поражения тканей мозга. Представляется крайне актуальным поиск нейровизуализационных биомаркеров двигательных нарушений, позволяющих оценивать функциональные и структурные резервы мозга к восстановлению.

В данном обзоре мы осветили возможности современных МРТ методов функциональной и структурной нейровизуализации и результаты немногих исследований в данном новом направлении доказательного прогнозирования двигательного восстановления.

Функциональная МРТ

ФМРТ - метод исследования функционально-обусловленных изменений нейрональной активности по локальному мозговому кровотоку [Ward 2007]. В большинстве исследований используется фМРТ, основанная на измерении уровня оксигенации крови (Blood Oxygenation Level Dependent - BOLD). Выполнение определенного задания приводит к повышению активности задействованных пулов нейронов (нейрональная сеть) с увеличением локального мозгового кровотока, отражением чего будет активация на фМРТ, выраженность которой обратна пропорциональна концентрации дезоксигемоглобина, обладающего парамагнитными свойствами [Arthurs О., Boniface S., 2002].

Основными феноменами реорганизации сенсомоторных системы по фМРТ после ИИ считают гиперактивацию участков физиологической нейрональной сети при выполнении задания («реактивация» ранее неактивных элементов сети) и активацию необычных областей с вовлечением нейронов и связей, ранее не участвовавших в обеспечении движения («замещение») [Weiller

67

С. et al., 1993; Chen R. et al., 2002; Calautti C., Baron J.C., 2003; Rossinni P.M. et al., 2007]. К последнему относят наблюдаемое у части пациентов смещение активации первичных сенсомоторных зон кзади, реже кпереди, что объясняют аксональным ростом и формированием новых синапсов [Chen R. et al., 2002]. Многочисленные фМРТ исследования с активной парадигмой (выполнение задания) стойко продемонстрировали прямую зависимость клинического улучшения от активации первичной сенсомоторной коры (СМК) пораженного полушария - благоприятный паттерн (физиологическая латерализация) и обратную зависимость от активации не первичных моторных зон, особенно непораженного полушария при выполнении задачи - неблагоприятный паттерн [Carey L.M. et al., 2005,2006; WardN.S., Frackowiak R.S., 2006 Ь].

Большое практическое значение имеет поиск факторов, влияющих на функциональную реорганизацию, что возможно станет ступенью к управлению ею. Ранее было показано, что интактность моторной коры (МК) определяет возможность восстановления со временем физиологического межполушарного баланса [Feydy A. et al., 2002]. N.S. Ward и соавторы (2006) при исследовании 8 пациентов с субкортикальными инсультами в хронической стадии установили обратную зависимость гиперактивации задней МК пораженного полушария, передней МК непораженного полушария, премоторной коры (ПМК) и дополнительной моторной коры (ДМК) пораженного полушария и некоторых других зон при фМРТ с активной парадигмой от состояния кортикоспинального тракта (КСТ), оцененного транскраниальной магнитной стимуляцией (ТМС). Авторы сделали вывод, что нарушение целостности КСТ приводит к усилению работы вторичной моторной системы обоих полушарий, что, однако, является менее эффективным по сравнению с первичной для восстановления [Ward N.S. et al., 2006]. J.D. Schaechter и соавторы (2008) при исследовании 10 пациентов с хроническими субкортикальными инфарктами мозга выявили зависимость степени активации СМК на непораженной стороне и вентрально от зоны руки на стороне поражения при активных движениях рукой от состояния КСТ, оцененного трактографией диффузионно-тензорной МРТ (ДТ-МРТ) [Schaechter J.D. et al., 2008]. C.M. Stinear и соавторы (2007) при обследовании 17 пациентов

68 с хроническими ИИ до и после 30-дневной программы тренинга моторных функций, установили, что у пациентов с отсутствием М-ответа при ТМС и низкой структурной целостностью КСТ, оцениваемой фракционной анизотропией (ФА) ДТ-МРТ, функционального улучшения не отмечалось. При этом фМРТ с быстрыми сжиманиями и разжиманиями руки, показала билатеральную корковую активацию, слабо латерализованную в сторону пораженного полушария, вне связи с наличием или отсутствием асимметрии М-ответа и ФА [Stinear С.М. et al., 2007]. Следует отметить, что как устоявшиеся представления о значимости паттернов для восстановления, так и влияние на его формирование поражения МК и КСТ [Cramer S.C. et al., 1997; Ward N.S. et al., 2003, 2007; Butefisch C.M. et al., 2005; Rossinni P.M. et al., 2007; Stinear C.M. et al., 2007; Schaechter J.D. et al., 2008] сделаны на основании фМРТ исследований с активными движениями, что предполагает включение в исследование пациентов с хорошим восстановлением. Изучение данного ограниченного контингента больных затрудняет экстраполирование получаемых данных на больных с более выраженным двигательным дефицитом, воспроизводимость результатов.

Оригинальным подходом, способным в полной мере реализовать клинический потенциал фМРТ для больных с двигательными нарушениями разной степени тяжести может стать исследование карт активации сенсомоторного модуля при пассивных движениях пораженных конечностей [Добрынина JI.A. и соавт., 2011 в; Kocak М. et al., 2009].

Нам не встретилось в доступной литературе исследований о том, всегда ли формирование благоприятного паттерна восстановления при фМРТ сопряжено с клиническим восстановлением и каковы взаимоотношения реорганизации сенсомоторной сети от степени поражения основных ее звеньев у пациентов с выраженными и тяжелыми двигательными нарушениями после ИИ. Представляется крайне важным понимание правомерности использования паттерна благоприятной контрлатеральной реорганизации в качестве маркера эффективности восстановления движений и используемых реабилитационных методик у больных с выраженными и тяжелыми двигательными нарушениями.

69

МРТ-волюмометрия

Исследованиями последних лет показана прямая зависимость тяжести состояния пациента (шкала национального института здоровья США - NIHSS) и объема инфаркта мозга [Baird А.Е. et al., 2000; Lovblad К.О. et al., 1997]. В то же время М.Е. Rossi и соавторы (2010) при уточнении зависимости двигательного дефицита от объема инфаркта, при использовании разных шкал получены разнонаправленные результаты [Rossi М.Е. et al., 2010].

Диффузионно-взвешенная MPT

Диффузионно-взвешенная-МРТ (ДВ-МРТ) позволяет оценивать процессы деструкции как непосредственно в зоне инфаркта, так и удаленных участков белого вещества вследствие валлеровской дегенерации. Ранее некоторыми исследователями были показаны преимущества ДВ-МРТ в визуализации ишемии внутри КСТ по сравнению с другими методами нейровизуализации [Thomalla G. et al., 2004, 2005; Yamada К. et al., 2004]. ДВ-МРТ основана на диффузии молекул воды, которая происходит вследствие их теплового движения. Диффузия воды не является случайной (рандомной), так как ограничена наличием естественных барьеров (мембраны клеток, миелиновые оболочки нервов, проводящие пути белого вещества). Количественная оценка величины диффузии проводится с помощью ИКД, на основании чего строоятся ИКД-карты [Суслина З.А. и соавт., 2005; Schaefer P.W. et al., 2000]. Подострая и хроническая стадии инсульта характеризуются повышением ИКД, что обусловлено снижением ограничений для диффузии воды вследствие нарушения целостности мембран клеток, проводящих путей в зоне ишемии или на отдалении [Warach S. et al., 1996]. Проведенное М. Nelles и соавторами (2008) исследование не выявило зависимости восстановления движений и уровня ИКД в области инфаркта при поражении передней хореоидальной артерии в подострой и ранней хронической стадии ИИ [Nelles М. et al., 2008].

Диффузионно-тензорная MPT

ДТ-МРТ является модификацией ДВ-МРТ и позволяет определять не только величину, но и направленность (анизотропию) диффузии молекул воды. До настоящего времени ДТ-МРТ является единственным неинвазивным

70 методом изучения in vivo микроструктуры проводящих путей мозга [Basser Р.J., Pierpaoli С., 1996; Thomalla G. et al., 2004, 2005; Yamada K. et al., 2004]. С помощью ДТ-МРТ можно оценить повреждение нервных волокон как прилежащих к зоне ишемии, так и расположенных вдали от нее [Kunimatsu A. et al., 2003; Konishi J. et al., 2005]. На основании измерения величины и направления движения воды в каждом объемном элементе изображения (вокселе) строятся карты диффузионного тензора [Basser P.J., Pierpaoli С., 1996; Thomalla G. et al., 2004, 2005; Yamada K. et al., 2004]. Характеристикой диффузионного тензора являются три собственных значения и три вектора. Данная информация может быть представлена как в виде серо-шкальных карт, так и цветных карт, в которых ориентация волокон белого вещества закодирована цветом («вправо-влево» - красный, «вперед-назад» - зеленый, «вверх-вниз» - синий). Карты диффузионного тензора позволяют проводить трехмерную реконструкцию проводящих путей мозга (ДТ-трактография), визуализируя их пространственную близость к зоне инфаркта [Kunimatsu A. et al., 2003; Konishi J. et al., 2005], и количественно оценивать сохранность КСТ путем подсчета фракционной анизотропии (ФА) внутри интересующей области [Basser Р.J., Pierpaolini С., 1996; Werring D.J. et al., 2000; Thomalla G. et al., 2004, 2005]. ФА определяется тремя собственными значениями диффузионного тензора [Basser P.J., Pierpaolini С., 1996]. ФА дает информацию о форме напряжения диффузии в вокселе, отражая разницу между изотропной (ненаправленной) и линейной (направленной) диффузией. ФА варьирует между 0 и 1, где 0 - изотропная диффузия, 1 - направленная. Высокие показатели ФА соответствуют однонаправленной диффузии молекул воды, т.е. сохранным компактно расположенным пучкам белого вещества, идущим в одном направлении. Низкие показатели ФА характерны для волокон, идущих в разных направлениях (перекрещивающиеся) и в пораженных областях (локальное повреждение и/или валлеровское перерождение) [Werring D.J. et al., 2000; Kunimatsu A. et al., 2004]. При исследовании ДТ-МРТ больных с двигательными нарушениями в разные стадии ИИ сообщалось о ранней, прогрессирующей и хронической потере ФА [Werring D.J. et al., 2000; Thomalla G. et al., 2004, 2005].

71

Исследования небольших однородных групп пациентов с субкортикальными инфарктами показали выраженную асимметрию показателей ФА по сравнению со здоровым полушарием у больных с плохим восстановлением двигательных функций [Thomalla G. et al., 2004; Jang S.H. et al., 2005; Nelles M. et al., 2008].

Морфометрия ножки мозга

Под морфометрией ножек мозга обычно понимается измерение площади ее поперечного сечения или линейного размера в области основания. Вторичное аксональное повреждение (валлеровская дегенерация), развивающееся в течение 2-12 месяцев после инсульта, приводит к видимому при обычной МРТ изменению сигнала на стороне поражения и далее атрофии ножки мозга. Данные изменения являются свидетельством вовлечения КСТ и имеющихся двигательных нарушений [Kuhn M.J. et al., 1989; Inoue Y. et al., 1990].

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Добрынина, Лариса Анатольевна

Результаты исследования генотипов у больных молодого возраста с ИИ разного генеза представлены в Таблице 48.

Проводилось попарное сравнение данных больных с ИИ разного генеза и группой контроля (критерий сопоставления процентных отношений).