Ишемический инсульт: динамика клинических и нейровизуализационных показателей, система гемостаза и мозговой кровоток в остром и восстановительном периодах, лечение и профилактика повторного инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, доктор медицинских наук Умарова, Хади Ясуевна

• Умарова, Хади Ясуевна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Умарова, Хади Ясуевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология ишемического инсульта.

1.2. Вторичная профилактика ишемического инсульта.

1.3. Современные возможности реабилитации больных, перенесших ишемический инсульт.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Характеристика использованных методов обследования.

2.3. Использованные методы лечения и вторичной профилактики ишемического инсульта.

Глава 3. Результаты обследования больных с перенесенным ишемическим инсультом.

3.1. Результаты анализа факторов риска ишемического инсульта в обследованной группе больных.

3.2. Патогенетические механизмы развития ишемического инсульта у обследованных больных.

3.3. Клиническая характеристика перенесенного инсульта у обследованных больных.

3.4. Результаты изучения состояния церебральной гемодинамики у наблюдавшихся больных.

3.5. Результаты нейровизуализационного обследования у наблюдавшихся больных.

Резюме.

Глава 4. Ранние и отдаленные результаты применения высоких доз церебролизина в остром периоде инсульта.

Резюме.

Глава 5. Результаты вторичной профилактики инсульта в наблюдавшейся группе больных.

Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ишемический инсульт: динамика клинических и нейровизуализационных показателей, система гемостаза и мозговой кровоток в остром и восстановительном периодах, лечение и профилактика повторного инсульта»

Острые нарушения мозгового кровообращения были и остаются ведущей причиной смертности и стойкой утраты трудоспособности в большинстве стран мира, в том числе, в Российской Федерации. Около 15-20 % пациентов, перенесших ишемический инсульт, погибают в течение первого месяца с момента развития заболевания, большая часть выживших после инсульта утрачивают трудоспособность и нуждаются в посторонней помощи в повседневном быту. Контингент выживших больных характеризуется высоким риском повторных цереброваскулярных катастроф. Так, риск повторного инсульта составляет порядка 25% на протяжении первого года, что более чем в 10 раз превышает таковой в популяции (16, 244).

Многочисленными работами, проведенными, в том числе, в Российской Федерации, доказано разнообразие причин возникновения мозгового инсульта (4, 7, 17, 18). В настоящее время хорошо установлены основные факторы, приводящие к его развитию - стенозирующее поражение магистральных артерий головы, микроангиопатии, повышенное тромбообразование. Абсолютно очевидно, что у пациентов с различными механизмами развития острой церебральной ишемии имеется различный риск возникновения повторного инсульта. При этом значительно будут отличаться стратегии вторичной профилактики инсульта.

Несмотря на исключительную значимость данной проблемы, вопросы предупреждения повторных эпизодов острой церебральной ишемии у больных, перенесших ишемический инсульт, далеки от разрешения. Требуют изучения особенности вторичной профилактики ишемического инсульта у лиц различных возрастных групп, так как частота встречаемости факторов риска неоднородна в различных популяциях, кроме того, весьма вариабельной является представленность основных патогенетических подтипов инсульта. Вполне очевидно, что основные направления стратегии профилактики инсульта в различных возрастных группах также будет иметь некоторые отличия. Так, например, убедительно доказана роль артериальной гипертензии как важного фактора риска мозгового инсульта, в то же время существуют различные точки зрения на оптимальный уровень артериального давления у больных, перенесших ишемический инсульт, в частности, обусловленный, критическим сужением магистральных артерий головы. Согласно результатам классических отечественных исследований, гипотензия у таких больных способна привести к развитию повторного инсульта.

Требует своего решения проблема оптимизации лекарственной профилактики повторного ишемического инсульта. Так, в большинстве случаев препаратом выбора является ацетилсалициловая кислота, вместе с тем, в настоящее время установлено, что 10-15% популяции генетически не чувствительны к данному препарату. В связи с этим возникает вопрос о выборе иного лекарственного средства, обладающего антиагрегантными свойствами. Широко используемые в настоящее время для лечения больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, помимо нормализации уровня артериального давления, приводят к ремоделированию сосудистого русла миокарда, восстановлению массы миокарда левого желудочка. Вместе с тем, требуют уточнения данные об эффективности их применения с целью вторичной профилактики инсульта. Убедительно доказана высокая эффективность раннего применения препаратов нейропротективного действия у больных с острым ишемическим инсультом (16, 17, 18), однако, представляет интерес возможность их использования в комплексной системе мероприятий вторичной профилактики ишемического инсульта.

Исключительный интерес вызывает применение немедикаментозных методов лечения для восстановления неврологических функций, нарушенных вследствие инсульта. Одним из эффективных способов проведения реабилитационных мероприятий является использование мультидисциплинарных бригад, помимо невролога и кардиолога, инструктора по лечебной физкультуре, логопеда, массажиста, психолога (245, 247). К сожалению, высокая стоимость такого подхода к лечению, ограничивает его повсеместное применение и требует поиска альтернативных возможностей проведения восстановительной терапии. В этой связи значительный интерес представляет возможность максимально полному обучению как самого больного, так и его близких навыкам проведения лечебных мероприятий, контролю за состоянием пациента.

Изучение причин, клинической картины повторных эпизодов острой церебральной ишемии у рассматриваемого контингента больных, разработка алгоритмов их диагностики, позволит оптимизировать принципы лечения, снизить его стоимость, обеспечит снижение степени инвалидизации и повышение качества жизни пациентов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить динамику клинических, нейровизуализационных показателей, церебральной гемодинамики и системы гемостаза в остром, раннем восстановительном и восстановительном периодах ишемического инсульта при проведении дифференцированной терапии и разработать методы индивидуализированной профилактики повторного инсульта. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить динамику неврологических, нейровизуализационных, нейропсихологических показателей в остром, раннем восстановительном и восстановительном периодах ишемического инсульта. Установить связь их со степенью восстановления неврологического дефицита и вероятностью развития повторного инсульта.

2. Провести анализ состояния кровотока по экстра- и интракраниальным артериям, системы гемостаза в остром, раннем восстановительном и восстановительном периодах ишемического инсульта в зависимости от локализации и размера очага инсульта, патогенетических механизмов его развития и риска возникновения повторных эпизодов острой церебральной ишемии.

3. Оценить эффективность влияния антиагрегантной монотерапии ацетилсалициловой кислотой (100 мг/сут) и комплексной антиагрегантной терапии (ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут и дипиридамол 75 мг/сут) на течение инсульта в остром, раннем восстановительном и восстановительном периодах с целью вторичной профилактики ишемического инсульта. Установить основные факторы, обусловливающие резистентность к проводимому лечению. Оценить целесообразность назначения ацетилсалициловой кислоты у больных с артериальной гипертензией. Сформулировать рекомендации по повышению эффективности профилактического применения антиагрегантов.

4. Оценить влияние применения препаратов сочетанного нейропротективного и нейротрофического действия (церебролизин) в высоких дозах (30 мл в сутки на протяжении 10 дней) в остром, раннем восстановительном и восстановительном периодах ишемического инсульта. Изучить влияние препарата на состояния когнитивных функций в отдаленном периоде инсульта. Провести изучение влияния метаболической терапии на риск возникновения повторных эпизодов острой церебральной ишемии.

5. Разработать рекомендации по организации восстановительного лечения и вторичной профилактики сосудистых поражений головного мозга у больных, перенесших ишемический инсульт. Определить показания для проведения лечения в условиях стационара и в амбулаторных условиях. Определить контингент пациентов, имеющих показания для проведения терапии в условиях дневного стационара, в котором можно провести адекватное обследование и лечение.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В результате проведенного исследования установлено, что динамическое клинико-инструментальное обследование больных с ИИ в остром, раннем восстановительном и восстановительном периодах инсульта обеспечивает возможность дифференцированного, индивидуально-обоснованного подхода к лечению и профилактике повторного ИИ. Данные динамического нейровизуализационного контроля позволяют прогнозировать течение заболевания и объективно оценивать вероятность развития повторного инсульта. Наряду с известными факторами риска - артериальной гипертензией, сахарным диабетом, курением, вероятность повторного инсульта возрастает при выявлении «немых» очагов в мозге по данным МРТ. Дифференцированное применение антигипертензивных и антиагрегантных препаратов больным, перенесшим ИИ, является новым подходом к лечению и вторичной профилактике заболевания.

На основании анализа репрезентативной выборки больных продемонстрировано, что максимальный риск повторного ИИ связан с кардиогенными эмболиями, а также с поражением мелких церебральных артерий (лакунарный инфаркт). Впервые продемонстрировано, что риск повторного ИИ ассоциирован с предшествующими эпизодами острой церебральной ишемии (по результатам МРТ), с выраженностью лейкоареоза и количеством лакунарных очагов.

Установлено, что низкая эффективность применения ацетилсалициловой кислоты у больных, перенесших ИИ, чаще встречается среди пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом, ишемической болезнью сердца, в частности, с перенесенным инфарктом миокарда, выраженными изменениями системы гемостаза и микроциркуляции.

Показано, что применение церебролизина по 30 мл на протяжении 10 дней в остром периоде инсульта связано не только с более полным и ранним восстановлением неврологических функций, но и замедлением темпов когнитивного снижения в отдаленном периоде заболевания. Более выраженный эффект наблюдается у пациентов молодого возраста с умеренным очаговым неврологическим дефицитом.

Установлено, что применение антиагрегантов у рассматриваемого контингента больных не сопровождается повышением риска развития геморрагических осложнений, в том числе - клинически значимой геморрагической трансформацией ишемического очага, а также развитием гастроинтестинальных кровотечений.

Впервые установлено, что вероятность повторного ИИ на фоне проводимой индивидуализированной вторичной профилактики в течение первого года от начала заболевания снижается до 5 -7%, второго года до 5,4%, что имеет несомненный значимый социальный эффект.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании результатов анализа наблюдения на протяжении 34,2 ± 4,7 мес. за 380 больными, перенесшими ИИ, установлены основные факторы риска развития повторных инсультов - мультифокальное стенозирующее поражение магистральных артерий головы, стойкая артериальная гипертензия высокой степени риска, сахарный диабет , очаговые изменения вещества головного мозга, выявляемые по результатам нейровизуализационных методов обследования.

У всех больных, перенесших ИИ, необходим контроль уровня артериального давления и систематическое применение антигипертензивных препаратов, при проведении которой избегать артериальной гипотензии, особенно у пациентов старческого возраста, имеющих гемодинамически значимые стенозы сонных артерий. Несомненными преимуществами обладают пролонгированные лекарственные формы, в особенности у пациентов с когнитивными расстройствами.

С целью вторичной профилактики ИИ продемонстрирована необходимость постоянного применения антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, дипиридамол); при этом максимальная эффективность терапии наблюдается в отношении атеротромботического и кардиоэмболического инсультов. Развитие повторного ИИ на фоне приема антиагрегантов зачастую связано с неправильным режимом дозирования препаратов, что требует проведения разъяснительной беседы с пациентом и только при установлении истинной нечувствительности к нему больного - назначения других антиагрегантов. Одновременное применение комбинации ацетилсалициловой кислоты (100 мг в сутки) и дипиридамола (75 мг в сутки) обеспечивает стабильный дезагрегантный эффект и предупреждение повторных эпизодов острой церебральной и коронарной ишемии. Дифференцированная, длительная антиагрегантная терапия показана всем больным, перенесшим ИИ, ее проведение не ассоциировано с риском геморрагических осложнений у больных с артериальной гипертензией.

Раннее применение у больных ИИ церебролизина в дозе 30 мл в сутки на протяжении 10 дней ассоциировано с более полным восстановлением неврологических функций, нарушенных вследствие заболевания и меньшими затратами на восстановительное лечения и уход за такими пациентами. Раннее начало активной метаболической терапии связано с достоверным улучшением когнитивных функций в отдаленном периоде инсульта. Эффективность лечения возрастает при проведении повторных курсов лечения не менее трех раз в год, а также при одновременном систематическом проведении лечебной гимнастики и логопедических занятий.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Восстановление неврологических функций, нарушенных вследствие перенесенного инсульта, является более полным при его лакунарном патогенетическом подтипе, преимущественной локализации зоны инфаркта в глубинном белом веществе, сохранных речевых и когнитивных функциях. Прогностически неблагоприятными признаками, свидетельствующими о незначительном восстановлении нарушенных функций, являются старческий возраст больных, значительная выраженность симптомов в дебюте заболевания, выраженные речевые расстройства.

2. Факторами риска развития повторного ишемического инсульта являются пожилой возраст больных, неконтролируемая артериальная гипертензия в сочетании с сопутствующими факторами сосудистого риска, многоочаговое стенозирующее поражение магистральных артерий головы, сахарный диабет. Частота повторных инсультов достоверно выше у больных, продолжающих табакокурение, не получающих систематическую антиагрегантную и гипотензивную терапию, а также у пациентов с гемодинамически значимыми стенозами магистральных артерий и выявленными симптомными или «немыми» очагами инсульта по данным МРТ.

3. В качестве средства вторичной профилактики ишемического инсульта показано применение антиагрегантов. Однако, у пациентов со стойкой артериальной гипертензией вначале необходима стабилизация артериального давления и только после этого - применение антиагрегантов, что позволяет снизить потенциальный риск геморрагических осложнений. Применение ацетилсалициловой кислоты достоверным образом снижает риск повторного ишемического инсульта, в первую очередь - атеротромботического, в меньшей степени, эмболического. У 25% больных наблюдается низкая чувствительность к действию препарата, в значительной степени связанная с нарушением режима его применения. Путями повышения эффективности применения ацетилсалициловой кислоты являются повышение приверженности больных к проводимой терапии, а при истинной резистентности целесообразно одновременное применения дипиридамола.

4. Повторный инсульт развивается в течение первого года у 25% и второго года - еще у 12% больных, перенесший ишемический инсульт. Среди повторных инсультов преобладают ишемические инсульты (87%). Вероятность развития повторного инсульта в значительной степени определяется характером и эффективностью мер вторичной профилактики и патогенетическим подтипом заболевания и является максимальной при его эмболическом характере и при гемодинамически значимом стенозе внутренних сонных артерий.

5. Раннее, начиная с первых суток развития инсульта, применение в высоких дозах препаратов нейротрофического и нейропротективного действия (церебролизин по 30 мл в сутки на протяжении 10 дней) ассоциировано с более полным восстановлением нарушенных функций в отдаленном периоде инсульта. Применение препаратов, оказывающих положительное влияние на церебральный метаболизм, необходимо комбинировать с назначением антиагрегантов и гипотензивных препаратов, а также немедикаментозным лечением, устранением имеющихся потенциально модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска.

ВНЕДРЕНИЕ

Основные положения работы внедрены в практическую работу неврологических отделений ГКБ №1 г. Москвы, ГКБ №3 г. Грозного, РКБ ЧР.

Полученные данные используются при проведении учебного процесса со студентами лечебного факультета и слушателями факультета усовершенствования врачей на кафедре неврологии и нейрохирургии №1 лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, на кафедре неврологии Медицинского университета г. Грозный.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Умарова, Хади Ясуевна

выводы

1. Среди повторных инсультов преобладают ишемические инсульты (87%). Основными факторами риска развития повторного ишемического инсульта являются пожилой возраст больных, стойкая артериальная гипертензия в сочетании с сопутствующими факторами сосудистого риска, стенозирующее поражение магистральных артерий головы, сахарный диабет 2 типа. Частота повторных инсультов достоверно выше у больных, продолжающих табакокурение, не получающих систематическую гипотензивную и антиагрегантную терапию. Вероятность повторного инсульта возрастает при выявлении «немых» очагов в мозге по данным МРТ.

2. Прогностическими признаками развития повторного инсульта является высокая агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ и увеличенная вязкость крови в остром и раннем восстановительном периоде заболевания. Предикторами повторного ишемического инсульта являются ТИА в каротидной системе.

3. Более полное восстановление нарушенных неврологических функций наблюдается при перенесенном лакунарном инсульте, при локализации очага инфаркта в глубинных отделах белого вещества головного мозга, при сохранных речевых и когнитивных функциях. Отсутствие восстановления неврологических функций или его минимальная выраженность наблюдаются у пациентов старческого возраста, при значительной исходной выраженности симптоматики и грубых речевых расстройств.

4. Повторный инсульт в течение первого года развивается у 25 % больных, перенесших ишемический инсульт. На фоне проводимой индивидуализированной вторичной профилактики в течение первого года от начала заболевания вероятность повторного ишемического инсульта снижается до -7%, на протяжении второго года до 4-5%. Риск повторного ишемического инсульта в течение первого года достоверно выше у больных с кардиоэмболическим инсультом, гемодинамически значимым стенозирующим поражением ипсилатеральной внутренней сонной артерии, мерцательной аритмией, застойной сердечной недостаточностью.

5. Антиагрегантная терапия должна проводиться наряду с обязательной коррекций артериального давления, устранения имеющихся потенциально модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска. Комбинация ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола может применяться у больных, перенесших инсульт, вне зависимости от уровня артериального давления и является эффективным средством вторичной профилактики ишемического инсульта, при этом частота повторных ишемических инсультов, летальность от сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении 12 и 24 месяцев достоверно ниже. Наиболее выраженный защитный эффект наблюдается при атеротромботическом инсульте и инсульте, возникшем вследствие сочетания нескольких факторов риска. Менее выраженная эффективность антитромбоцитарной терапии наблюдалась у больных с кардиоэмболическим инсультом, развившемся на фоне мерцательной аритмии.

6. Применение препаратов, обладающих нейротрофическим действием, в частности, церебролизина, начиная с острого периода ишемического инсульта, ассоциировано с более полным восстановлением нарушенных неврологических функций не только в остром, но и в отдаленном периоде инсульта при регулярном (не менее двух раз в год) проведении повторных курсов. Назначение церебролизина в высоких дозах (30 в сутки 10 введений) сопровождается уменьшением выраженности очагового неврологического дефицита, когнитивных расстройств, однако не обеспечивает защитного эффекта в отношении развития повторного инсульта.

7. Лечение, индивидуализованный подход к вторичной профилактике и ранняя реабилитация больных с ишемическим инсультом должны проводиться в условиях неврологического стационара. В последующем больные, не имеющие тяжелого двигательного дефицита (параличи, атаксия, экстрапирамидные расстройства), выраженных когнитивных расстройств, могут получать терапию в амбулаторных условиях. Эффективной формой ведения больных перенесших ишемический инсульт, может быть дневной стационар, позволяющий сочетать функции контроля состояния больных, медикаментозной терапии, восстановительного лечения с ведением образовательных программ для лиц, перенесших расстройства мозгового кровообращения и их близких.

8. Исключительно важным путем предупреждения острых нарушений мозгового кровообращения является активное информирование населения о проблеме заболеваний сердечно-сосудистой системы, распространенности и основных симптомов таких заболеваний, как артериальная гипертензия, цереброваскулярные расстройства. Подробное информирование об основных факторах развития инсульта позволяет уменьшить влияние модифицируемых факторов риска, повысить приверженность больных к лечению, повысить качество вторичной профилактики инсульта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью установления степени риска развития повторных эпизодов острой церебральной ишемии, больным, перенесшим ишемический инсульт, показано проведение ультразвуковой допплерографии (или МР-ангиографии) и МРТ головного мозга, исследование тромбоцитарного гемостаза.

2. Больным с острым ишемическим инсультом показано применение церебролизина в высоких дозировках (по 30 мл в сутки внутривенно на протяжении 10 дней), начиная с 1 го дня заболевания. Повторение указанных курсов лечения необходимо не реже двух раз в год. Одновременно необходимо проведение антигипертензивной и антиагрегантной терапии, при наличии показаний - назначение гиполипидемических и сахароснижающих препаратов.

3. В комплекс мероприятий вторичной профилактики ишемического инсульта обязательно должны быть включены антиагрегантные препараты. Препаратом выбора является ацетилсалициловая кислота, назначаемая по 100 мг в сутки ежедневно. У пациентов с пониженной чувствительностью к АСК, тяжелым стенозирующим поражением магистральных артерий головы, сахарным диабетом целесообразно одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (100 мг в сутки) и дипиридамола (25 мг 3 раза в сутки).

4. С целью вторичной профилактики ишемического инсульта, наряду с активным применением антигипертензивных препаратов и антиагрегантов, необходимо устранение и максимальная коррекция факторов сердечнососудистого риска. Среди пациентов и их родственников должна проводиться систематическая разъяснительная работа, направленная на изменение образа жизни.

5. Учитывая, что проведение мероприятий вторичной профилактики и восстановительного лечения у больных, перенесших ишемический инсульт, в значительной степени затрудняются когнитивными, двигательными, речевыми нарушениями, предпочтение следует отдавать препаратам пролонгированного действия, удобными для применения пациентами.

6. Высокая эффективность такого режима лечения обладает достаточной безопасностью и может быть рекомендована для широкого применения в клинических условиях, учитывая также хорошие фармакоэкономические характеристики.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Умарова, Хади Ясуевна, 2008 год

1. Атарщикова М.В. Клопидогрель (плавике) снижает риск развития ишемических осложнений у больных с атеросклерозом. Журн. невропатол. и психиатр. Инсульт 2001; 1: 58-63.

2. Бойко А.Н., Кабанов А.А., Еськина Т.А. и соавт. Эффективность .фезама у больных с хроническими формами нарушения мозгового кровообращения. Журнал неврол. и психиатр. 2005: 9: 11; 36-41.

3. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы. Инсульт 2001; 1: 34-40.

4. Виленский B.C., Одинак М.М., Широков Е.А., Вознюк И.А. и др. Опыт эндолюмбальной аппликации церебролизина при полушарном ишемическом инсульте. Журн неврол и психиатр Корсакова 2000;100(11):31-34.

5. Воробьев П.А., Вялков А. И., Якимов О.С. и др. В кн.: Фармакоэкономика в России. Первый опыт: М.: Ронк-Пуленк Рорер, 1998, с. 7-9.

6. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК) Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. 2001.

7. Гехт А.Б., Бурд Г.С., Селихова М.В. и соавт. Нарушения мышечного тонуса и их лечение сирдалудом у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Журн. неврол. и психиатр. 1998; 98; 10: 22-29.

8. Гехт А.Б., Боголепова А.Н., Сорокина И.Б. Депрессия после инсульта: опыт применения ципрамила. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2002; 5: 36-39.

9. Гехт А.Б. Лечение инсульта в восстановительном периоде -применение Церебролизина. IY Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». Москва 2002. С 46-55.

10. Гехт А.Б. Ишемический инсульт: вторичная профилактика и основные направления фармакотерапии в восстановительном периоде. Cohsilium medicum, 2003; 5: 227-232.

11. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гаптов В .Б., Тихопой Е.В. Реабилитация в неврологии. Учебн. пособие. М., 2000.

12. Гусев Е.И., Коновалов А.Н. и соавт. Функциональная диагностика в клинике нервных болезней. 2000, 221 с.

13. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., 2001. 327 с.

14. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н. и др. Этиологические факторы и факторы риска хронической сосудистой мозговой недостаточности и ишемического инсульта. Журн. неврологии и психиатрии; 2001; №2; Приложение Инсульт 1.

15. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская JI.B. Эпидемиология инсульта в России. Ж. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова, 2003; 8: 4-9.

16. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Бойко А.Н. соавт. Общие принципы проведения фармакоэкономических исследований в неврологии: Метод, рекомендации. М.; Издатель Е. Разумова, 2003.-56 с. 2003.

17. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность нервной системы. Ж. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова, 2004; 8: 54-61.

18. Дамулин И.В. Постинсультные двигательные расстройства. Consilium Medicum 2003: 12: 4: 43-48.

19. Иоселиани Д. Г. Диагностика и тактика ведения больных с артериальной гипертонией. М., 2002.

20. Кадыков А.С., Черникова JI.A., Калашникова JI.A., Шахпаронова Н.В. Ранняя реабилитация больных с нарушениями мозгового кровообращения. Невролог, журн. 1997: 1; 24-27.

21. Кобина С. А. Экономика здравоохранения. Введение в фармакоэкономику. Ремедиум. 1999, с. 38-44.

22. Котляр Б.И. Нейробиологические основы обучения. М. "Наука". 1989. 238 с.

23. Малкова А.А. К характеристике регистра мозгового инсульта в Ижевске: Автореф. дис. канд. мед. наук. 1998.

24. Мартынов М.Ю. Ишемический инсульт у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. Авт. дисс . доктора мед наук. М., 1995.

25. Мартынов М.Ю., Бойко А.Н., Петухов Е.Б. и др. Применение эпросартана мезилата для контроля уровня артериального давления у больных с ишемическим инсультом. Журн. невропатол. и психиатр., 2002; 4: 26-30.

26. Оганов Р.Г. Проблема контроля артериальной гипертонии среди населения. Кардиология 1994; 3:80-3.

27. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от гипотез к практике. Кардиология 1999;39:2:4-9.

28. Оганов Р. Г., Марцевич С. Ю. Лекарственная терапия сердечнососудистых заболеваний: данные доказательной медицины и реальная клиническая практика. Российский кардиологический журнал 2001;4:8-11.

29. Ощепкова Е.В., Цагареишвили Е.В., Рогоза А.Н. Самоконтроль артериального давления пациентами повышает приверженность к лечению артериальной гипертонии (наблюдение 1 год) Consilium Medicum Артериальная гипертензия 2004: 6: 2; 12-18.

30. Савенков М.П. Пути повышения эффективности лечения больных артериальной гипертонией. Consilium Medicum. Артериальная гипертензия 2005: 5: 7; 41-48.

31. Селезнев А. Н., СтулинИ. Д., Козлов С. А., Савин А. А. Патогенетическая терапия при синдроме позвоночной артерии: методическое пособие по применению новых методов лечения. М: ММСИ, 1997 е., 42.

32. Скворцова В.И. Церебролизин в лечении острого ишемического инсульта. IY Международный Симпозиум «Церебролизин: фармакологические эффекты и место в клинической практике». Москва, 2002. С 28-35.

33. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская J1.B. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002, 118 с.

34. Скворцова В.И., Стаховская JI.B., Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации Consilium Medicum. Приложение Системные гипертензии 2005; 07: 1. 32-36.

35. Стулин И.Д., Мусин Р.С., Мнушкин А.О. и соавт. Клинико-инструментальная диагностика смерти мозга Атмосфера. Нервные болезни 2002: 2; 32-38.

36. Суслина З.А., Танашян М.М. Антиагрегантная терапия при ишемических цереброваскулярных заболеваниях. Пособие для практикующих врачей. М., 2003; с. 166.

37. Суслина 3. А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики: для врачей. МЕДпресс-информ. 2006; 278 с.

38. Ушакова С.Е., Концевая А.В., Княжевская О.В. и соавт. Эффект терапевтического обучения пациентов с артериальной гипертонией на приверженность лечению. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2005: 1; 45-51.

39. Фейгин B.JI. Эпидемиология и профилактика цереброваскулярных заболеваний в Сибири: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1991.

40. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России. Автореф. дис. док. мед. наук. М. 1999, 46 с. \

41. Шальнова С.А., Деев А.Д., Вихирева О.В. и др. Распространенность артериальной гипертонии в России: информированность, лечение, контроль. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2001; 2:3-7.

42. Шахнович А.Р., Шахнович В.А. Ультразвуковая допплерография 2001.

43. Шишкин С.В. Заболеваемость и факторы риска транзиторных ишемических атак в Новосибирске: популяционное эпидемиологическое исследование: Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 1999.

44. Щелчкова И.С. Эпидемиология инсульта в городе Краснодаре (по данным регистра). Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2001.

45. Adams Н.Р. Jr., Kapelle L.J., Biller J., Gordon D.L., Love B.B., Gomez F., Heffner R.N. Ischemic stroke in young adults: experience in 329 patients in the Iowa Registry of Stroke in Young Adults. Arch Neurol. 1995; 52: 491-495.

46. Aguilar M., Hart R. G. Antiplatelet Therapy for Preventing Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and No Previous History of Stroke or Transient Ischemic Attacks. Stroke 2006;37;274-275;

47. Albers G., Amarenco P., Easton D., Sacco R. L. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke. CHEST 2001; 119:300S-320S.

48. Algra A., van Gijn J. Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 255

49. Anderson C.S., Jamrozik K.D., Burvill P.W., Chakera T.M.H., Johnson G.A., Stewart-Wynne E.G. Determining the incidence of different subtypes of stroke: results from the Perth Community Stroke Study, 1989-1990. Med. J. Aust. 1993;158:85-89.

50. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71-86.

51. Arnesen H. WARIS-II (Warfarin-Aspirin Re-Infarction Study) Presented at the 23 d Congress of the European Society of Cardiology, Stockholm, Sweden, 2001.

52. Arrich J. Lalouschek W. Miillner M. Influence of Socioeconomic Status on Mortality After Stroke. Retrospective Cohort Study Stroke 2005;36:310-617.

53. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Blood pressure and cardiovascular disease in the Asia Pacific region. J Hypertens 2003;21:707-716.

54. Bachman D.S. Discontinuing chronic aspirin therapy: another risk factor for stroke? Ann Neurol 2002;51:137-178.

55. Becker K.J. Targeting the central nervous system inflammatory response in ischemic stroke. Curr. Opin. Neurol. 2001:14:349-353.

56. Bernick C., Kuller L., Dulberg C. Silent MRI infarcts and the risk of future stroke: the Cardiovascular Health Study. Neurology 2001;57: 1222-1229.

57. Bezerra D.C., Bogousslavsky J. Antiplatelets in Stroke Prevention: The MATCH Trial. Some Answers, Many Questions and Countless Perspectives. Cerebrovasc Dis 2005; 20(suppl 2): 109-118.

58. Bhatt D., Foody J., Hirsch A., Ringleb P., Hacke W., Topol E. Complementary, additive benefi t of clopidogrel and lipid-lowering therapy in patients with atherothrombosis. J Am Coll Cardiol 2000; 35(suppl A):326.

59. Bhatt D., Chew D., Hirsch A., Ringleb P., Hacke W., Topol E. Superiority of clopidogrel versus aspirin in patients with prior cardiac surgery. Circulation 2001; 103:363-368.

60. Bhatt D.L., Marso S.P., Hirsch A.T., Ringleb P.A., Hacke W., Topol E.J. Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am. J. Cardiol. 2002;90:625-628.

61. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Lancet 2000;355:1955-64.

62. Boado RJ, Wu D, Windisch M. In vivo upregulation of the blood-brain barrier GLUT1 glucose transporter by brain-derived peptides.Neurosci Res 1999; 34(4):217-224.

63. Bogaert L, Scheller D, Moonen J, Sarre S, Smolders I, Ebinger G, Michotte Y. Neurochemical changes and laser Doppler flowmetry in the endothelin-1 rat model for focal cerebral ischemia. Brain Res. 2000;887(2):266-275.

64. Bonita R., Anderson C.S., Broad J.B., Jamrozik K.D., Stewart-Wynne E.G., Anderson N.E. Stroke incidence and case fatality in Australasia: a comparison of the Auckland and Perth population-based stroke registers. Stroke. 1994;25:552-557.

65. Boutin H, LeFeuvre RA, Horai R, Asano M, Iwakura Y, Rothwell NJ. Role { of IL-1 alpha and IL-lbeta in ischemic brain damage. J Neurosci 2001;21 (15):5528-5534.

66. Bravata D., Rosenbeck K., Kancir S., Brass L. The use of warfarin in veterans with atrial fibrillation BMC Cardiovascular Disorders 2004, 4:18-24.

67. Brouwer M. APRICOT-2 (Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion in COronary Thrombolysis). Presented at the 22nd Congress of the European Society of Cardiology, Amsterdam, The Netherlands, 2000.

68. Brown R.D., Petty G.W., O'Fallon W.M., Wiebers D.O., Whisnant J.P. Incidence of transient ischemic attack in Rochester, Minnesota, 1985-1989. Stroke. 1998; 29:2109-2113.

69. Brown D., Lisabeth L., Roychoudhury C. Recurrent Stroke Risk Is Higher Than Cardiac Event Risk After Initial Stroke/Transient Ischemic Attack. Stroke 2005;36:676-681.

70. Bruno A.A. Motor recovery in stroke. In: Physical Medicine and Rehabilitation. M.J.Klein et al. (eds.). Medicine, 2002.

71. Buchanan M.R., Brister S.J. Individual variation in the effects of ASA on platelet function: implications for the use of ASA clinically. Can J Cardiol. 1995 11:221-227.

72. Burn J., Dennis M., Bamford J., Sandercock P., Wade D., Warlow C. Long-term risk of recurrent stroke after a first-ever stroke. The Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke 1994;25:333-337.

73. Camerlingo M., Casto L., Censori В., Ferraro В., Caverni L., Manara O., Finazzi G. Recurrence after first cerebral infarction in young adults Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102; 2;87-92.

74. Capizzano A. A., Schuff N., Amend D. L. et al. Subcortical ischemic vascular dementia: assessment with quantitative MR imaging and 1H MR spectroscopy. American Journal of Neuroradiology. 2000;21(4):621-630.

75. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348: 1329-1339.

76. Carey L.M., Abbott D.F., Puce A. et al. Reemergence of activation with poststroke somatosensory recovery: a serial fMRI case study. Neurology 2002; 59: 749-752.

77. Carolei A., Marini C., Di Napoli M., Di Gianfilippo G., Santalucia P., Baldassarre M., De Matteis G, Di Orio F. High stroke incidence in the prospective community-based L'Aquila registry (1994-1998). First year's results. Stroke 1997; 28: 2500-2506.

78. Castillo J., Davalos A., Noya M. Progression of ischaemic stroke and excitotoxic aminoacids. Lancet: 1997: 349; 79-83.

79. Chalmers J. Trials on blood pressure-lowering and secondary stroke prevention American Journal of Cardiology 2003; 91; 10; Supp. 1: 3-8.

80. Chaturvedi N., Sjolie A.-K., Stephenson J.M. et al. and the EUCLID Study Group. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. Lancet 1998;351:28-31.

81. Chen H., Tung Y., Li В., Iqbal K., Grundke-lqbal I. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis. Neurobiol. Aging. 2006; 45: 121-129.

82. Chan F.K., Ching J.Y., Hung L.C. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med. 2005; 352(3): 238-44.

83. Clemens J. A. Cerebral ischemia: gene activation, neuronal injury, and the protective role of antioxidants. Free Radic Biol Med 2000;28( 10): 1526-1531

84. Cohen N., Almoznino-Sarafian D., Alon I., Gorelik O., Koopfer M. , Chachashvily S., Shteinshnaider M., Litvinjuk V., Modai D. Warfarin for stroke prevention still underused in atrial fibrillation: patterns of omission. Stroke 2000, 31: 1217-1222.

85. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95.

86. Collins R., Mac Mahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994;50:272-298.

87. COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group: Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607-1621.

88. Craig J., Goudie B. Which acute stroke patients with atrial fibrillation are prescribed warfarin therapy? Results from one-year's experience in Dundee. Scottish Medical Journal 2000; 45: 110-112.

89. CURE Study Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001;345:494-502

90. D'Alessandro G., Di Giovanni M., Roveyaz L., Ianizzi L., Compagnoni M.P., Blanc S., Bottacchi E. Incidence and prognosis of stroke in the Valle d'Aosta Italy. Stroke. 1992;23:1712-1715.

91. Darius H, Bertrand-Hardy JM, Humphreys M; European Stroke Prevention Study 2. Cardiac safety in the European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2). Int J Clin Pract 2001 ;55(3): 162-3.

92. Del Zoppo, G., Ginis, I., Hallenbeck, J.M., Iadecola, C., Wang, X., and Feuerstein, G.Z. Inflammation and stroke: Putative role for cytokines, adhesionmolecules and iNOS in brain response to ischemia. Brain Pathol. 2000: 1: 95112.

93. Dennis M., Bamford J., Sandercock P., Warlow C. Prognosis of transient ischemic attacks in the Oxfordshire Community Stroke Project. Stroke 1990; 21: 848-853.

94. De Schryver E., Algra A., van Gijn J. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. Cochrane Database SystRev. 2006;(2):CD001820.

95. Di Bari M., Pahor M., Franse L.V., Shorr R.I., Wan J.Y., Ferrucci L. Dementia and disability outcomes in large hypertension trials: lessons learned from the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) trial. Am J Epidemiol. 2001; 153: 72-78.

96. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143(1-2): 1-13.

97. Dijkhuizen R.M., Ren J.-M., Mandeville J.B. et al. Functional magnetic resonance imaging of reorganization in rat brain after stroke. Proc. Natl. Acad. Sci. 2001:98; 12766-12771.

98. Dirnagl U., Simon R.P., and Hallenbeck J.M. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection. Trends Neurosci. 2003; 26:248-254.

99. Dobkin B.H., Thompson A.J. Principles of Neurological Rehabilitation. In: Neurology in Clinical Practice. W.G.Bradley et al. (eds.). Chapter 54. Butterworth-Heinemann, 2000.

100. Dyker A., Lees K. Duration of neuroprotective treatment for ischemic stroke. Stroke 29:535-542, 1998.

101. Edvardsson N, Juul-Moller S, Omblus R, Pehrsson K. Effects of low-dose warfarin and aspirin versus no treatment on stroke in a medium-risk patient population with atrial fibrillation. J Intern Med. 2003; 254: 95-101.

102. Eidelman RS, Hebert PR, Weisman SE, Hennekens CH. An update on aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease. Arch Intern Med 2003;163:2006-2010.

103. Elkind M. The role of warfarin and aspirin in secondary prevention of stroke. Curr Cardiol Rep. 2004; 6(2): 135-42.

104. Ellekjor H., Holmen J., Indredavik В., Terent A. Epidemiology of stroke in Innherred, Norway, 1994-1996. Incidence and 30-day case-fatality rate. Stroke 1997;28:2180-2184.

105. Endres M., and Dirnagl U. Ischemia and stroke. Adv. Exp. Med. Biol. 2002: 513:455^473.

106. ESPRIT Study Group; Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006; 367(9523): 1665-73.

107. Estacio R.O., Schier R.W. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) trial. Am J Cardiol 1998;82:9R—14R.

108. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25:166-81.

109. Fazekas F., Kapeller P., Schmidt R. et al. The relation of cerebral magnetic resonance signal hyperintensities to Alzheimer's disease. J Neurol Sci 1996;142:121-125.

110. Feigenson J.S. Neurological Rehabilitation. In: Baker's Clinical Neurology. R.J.Joynt et al. (eds.) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

111. Felmeden D. C., Lip G. Y. H. Antithrombotic therapy in hypertension: a Cochrane Systematic review. Journal of Human Hypertension 2005: 19; 185196.

112. Felmeden D., Nadar S. K., Lip G. Y. H. Aspirin and endothelial function in hypertension. Journal of Human Hypertension 2005; 19: 663-665.

113. Ferrer I., Planas A.M. Signaling of cell death and cell survival following focal cerebral ischemia: Life and death struggle in the penumbra. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003; 62:329-339.

114. Ferro D., Parrotto S., Basili S., Alessandri C., Violi F. Simvastatin inhibits the monocyte expression of proinflammatory cytokines in patients with hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 427-31.

115. Fiore L.D. Primary Results of the CHAMP Study. Circulation. 2002;105:557-563.

116. Friday G., Alter M., Lai S.M. Control of hypertension and risk of stroke recurrence. Stroke 2002;33:2652-2657.

117. Gage В., van Walraven С., Pearce L., Hart R., Koudstaal P., Boode В., Petersen P. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation. 2004; 110: 2287-2292.

118. Gentile M., Fassetta G., Casetta I., Agnoli F., Andreotta G., Barp C., Caneve G. Incidence and prognosis of stroke in the Belluno province, Italy. First-year results of a community-based study. Stroke 1995; 26: 1787-1793.

119. Gill R., Soriano M., Blomgren K., Hagberg H., Wybrecht R., Miss M., Hoefer S. Role of caspase-3 activation in cerebral ischemia-induced neurodegeneration in adult and neonatal brain. J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 2002; 22(4): 420-430.

120. Ginsberg M.D. Adventures in the pathophysiology of brain ischemia: Penumbra, gene expression, neuroprotection: The 2002 Thomas Willis Lecture. Stroke 2003; 34:214-223.

121. Gladstone D., Black S., Hakim A. Toward wisdom from failure: lessons from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions. Stroke 33:2123-2136, 2002.

122. Godbout C.J., Johns J.S. Stroke motor impairment. In: Physical Medicine and Rehabilitation. P.J.Potter et al. (eds.). Medicine, 2002.

123. Golding E. M., Vink R. Efficacy of competitive vs noncompetitive blockade of the NMDA channel following traumatic brain injury. Mol. Chem. Neuropathol. 1995; 24: 137-150.

124. Goldstein L. Accuracy of ICD-9-CM coding for the identification of patients with acute ischemic stroke: effect of modifier codes. Stroke. 1998; 29:1602-1604.

125. Gorelick P. Neuroprotection in acute ischaemic stroke: a tale of for whom the bell tolls. Lancet 355:1925-1926, 2000.

126. Grau A., Reis A, Buggle F., Al-Khalaf A., Werle E., Valois N., Bertram M. et al. Monocyte function and plasma levels of interleukin-8 in acute ischemic stroke. J Neurol Sci 2001; 192(1-2): 41-47.

127. Grotemeyer K.H. Effects of acetylsalicylic acid in stroke patients. Evidence of nonresponders in a subpopulation of treated patients. Thromb. Res. 1991; 63:587-593.

128. Grundmann K., Jaschonek K., Kleine В., Dichgans J., Topka H. Aspirin non-responder status in patients with recurrent cerebral ischemic attacks. J Neurol. 2003; 250:63-66.

129. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Poggio E.D.,Gurm H.,Welsh P.A., Brooks L., Sapp S.K., Topol E.J. Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease. Am. J. Cardiol. 2001; 88:230-235.

130. Gutman В., Hutter-Paier В., Skofitsch G., Windisch M., Gmeinbauer R. In vitro models of brain ischemia: the peptidergic drug Cerebrolysin protects chick cortical neurons from cell death. Neurotoxity Res 2002; 4(l):59-65.

131. Hayden M., Pignone M., Phillips C., Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 136: 161-72.

132. Hallett M. Plasticity of the human motor cortex and recovery from stroke. Brain Res. Rev. 2001: 36; 169-174.

133. Hankey G.J., Jamrozik K., Broadhurst R.J., et al. Long-term risk of first recurrent stroke in the Perth Community Stroke Study. Stroke 1998;29: 24912500.

134. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-62. 6.

135. Hart R.G., Halperin J.L., McBride R., Benavente O., Man-Son-Hing M., Kronmal R.A. Aspirin for the primary prevention of stroke and other major vascular events: meta-analysis and hypotheses. Arch Neurol 2000;57(3):326-32.

136. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355: 253—259.

137. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. Nature 2000; 407:770776.

138. Hill M.D., Yiannakoulias N., Jeerakathil Т., Tu J.V., Svenson L.W., Schopflocher D. P. The high risk of stroke immediately after transient ischemic attack: a population-based study. Neurology. 2004;62: 2015-2020.

139. Hillen Т., Coshall C., Tilling K.5 Rudd A. G., McGovern R., Wolfe C. D. A. Cause of Stroke Recurrence Is Multifactorial Patterns, Risk Factors, and

140. Outcomes of Stroke Recurrence in the South London Stroke Register Stroke. 2003;34:1457.

141. Haffner Z, Javor L, Windisch M, Gmeinbauer R. Cerebrolysin in acute ischemic stroke. Cephallag Hungr 1999;5:52-53.

142. Hopman W., Verner J. Quality of Life During and After Inpatient Stroke Rehabilitation. Stroke. 2003;34:801-806.

143. Horvathova H., Kimlikova K., Balazovjech I., Kyselovic I. Compliance and the therapeutic effect in patients with arterial hypertension. Bratisl Lek Listy 2003; 104 (4-5): 149-54.

144. International Stroke Trials Collaborative Group. 1ST: a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997;349: 1569-81.

145. Irie K., Yamaguchi Т., Minematsu K., Omae T. The J-curve phenomenon in stroke recurrence. Stroke 1993; 24: 1844—1849.

146. Jencks S.F., Cuerdon Т., Burwen D.R., Fleming В., Houck P.M., Kussmaul A.E., Nilasena D.S. Quality of Medical Care Delivered to Medicare Beneficiaries: A Profile at State and National Levels. JAMA 2000; 284: 16701676.

147. Johansson B.B. Brain plasticity and stroke rehabilitation. The Willis Lecture. Stroke; 2000: 31: 223-230.

148. Johnson C.J., Kittner S.J., McCarter R.J., Sloan M.A., Stern B.J., Buchholz D., Price T.R. Interrater reliability of an etiologic classification of ischemic stroke. Stroke. 1995;26:46-51.

149. Johnson E., Lanes S., Wentworth С. Ill, Satterfield M., Abebe Dicker L. A metaregression analysis of the dose-response effect on stroke. Arch. Intern. Med. 1999; 159(11): 1248-53.

150. Johnston S.C., Gress D.R., Browner W.S., Sidney S. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA. 2000; 284: 2901-2906.

151. J0rgensen H.S., Plesner A.-M., Hiibbe P., Larsen K. Marked increase of stroke incidence in men between 1972 and 1990 in Frederiksberg, Denmark. Stroke. 1992; 23:1701-1704.

152. Kahraman G., Sahin Т., Kilic T. et al. The frequency of aspirin resistance and its risk factors in patients with metabolic syndrome. International Journal of Cardiology 2007; 115: 3:391-396.

153. Kang D.W., Latour L.L., Chalela J.A., Dambrosia J., Warach S. Early ischemic lesion recurrence within a week after acute ischemic stroke. Ann. Neurol. 2003; 54:66-74.

154. Kang S., Wu Y., Li X. Effects of statin therapy on the progression of carotid atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis 2004; 177; 2: 433-442.

155. Katzan I., Cebul R., Husak S., Dawson N., Baker D.The effect of pneumonia on mortality among patients hospitalized for acute stroke. Neurology. 2003 Feb 25; 60(4): 620-5.

156. Kirkham F., Hogan A. Risk factors for arterial ischemic stroke in childhood. CNS Spectr. 2004; 9(6):451-64.

157. Kleindorfer D., Panagos P., Pancioli A., Khoury J., Kissela В., Woo D., Schneider A., Alwell K., Jauch E. et al. Incidence and Short-Term Prognosis of Transient Ischemic. Attack in a Population-Based Study Stroke. 2005;36:218-224.

158. Ко D. Т., Mamdani M., Alter D. A. Lipid-Lowering Therapy With Statins in High-Risk Elderly Patients. The Treatment-Risk Paradox. JAMA. 2004; 291: 1864-1870.

159. Kolb B. Brain plasticity and behavior. Annual Review of Psychology, 1998.

160. Koppi S., Barolin G. Hemodilution therapy with neuron metabolism specific therapy in ischemic stroke encouraging results of a comparative study. Wien Med Wochenschr 1996;146(3):41-48.

161. Kristensen В., Malm J., Carlberg B. Epidemiology and Etiology of Ischemic Stroke in Young Adults Aged 18 to 44 Years in Northern Sweden. Stroke. 1997; 28: 1702-1709.

162. Ladurner G., Gmeinbauer R., Moessler H. Cerebrolysin in acute ischemic stroke: a randomized, placebo-control- led clinical trial with a neuroprotective agent. 10-th Europ Stroke Confer Lisbon Portugal: Cer Dis 2001; 1 l(supp 4):75.

163. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H. Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. Journal of Neural Transmission 2005; 112: 3: 415-428

164. Lai S.M., Alter M., Friday G., Sobel E. A multifactorial analysis of risk factors for recurrence of ischemic stroke. Stroke 1994;25:958-962.

165. Langhorne P., Stott D.J., Robertson L. et al. Medical complication after stroke: A multicenter study. Stroke. 2000: 31; 1223-1229.

166. Lemesle M., Milan C., Faivre J., Moreau Т., Giroud M., Dumas R. Incidence trends of ischemic stroke and transient ischemic attacks in a well-defined french population from 1985 through 1994. Stroke. 1999; 30: 371-377.

167. Lenz Т., Hilleman D. Aggrenox: a fixed-dose combination of aspirin and dipyridamole. Ann Pharmacother. 2000; 34(11): 1283-1290.

168. Liepert J., Bauder H., Miltner W.H.R. et al. Treatment-induced cortical reorganization after stroke in humans. Stroke. -2000. -Vol.31. -P.1210-1216

169. Lokkegaard E., Jovanovic Z., Heitmann L. Et al. Increased Risk of Stroke in Hypertensive Women Using Hormone Therapy. Analyses Based on the Danish Nurse Study Arch Neurol. 2003;60:1379-1384.

170. Lovett J. К., Coull A. J., Rothwell P. M. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies. Neurology 2004; 62: 569-573.

171. Law M.R. Epidemiological evidence on salt and blood pressure. Am J Hypertens 1997; 10: Suppl: 42S—45S.

172. Law M.R., Wald N.J. Risk factor thresholds: their existence under scrutiny BMJ 2002; 324:1570-6.

173. Lo E.H., Dalkara, Т., and Moskowitz, M.A. Mechanisms, challenges and opportunities in stroke. Nat. Rev. Neurosci. 2003; 4:399-415.

174. Numminen H., Kotila M., Waltimo O., Aho K., Kaste M. Declining incidence and mortality rates of stroke in Finland from 1972 to 1991. Results of three population-based stroke registers. Stroke 1996;27:1487-1491.

175. Manson J., Hsia J., Johnson K. et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349: 523-34.

176. Marshall R.S., Perera G.M., Lazar R.M. et al. Evalution of cortical activation during recovery from corticospinal tract infarction. Stroke: 2000: 31; 656-661.

177. Matsumoto K., Lo E. H., Pierce A. R., Halpern E. F., Newcomb R. Secondary elevation of extracellular neurotransmitter amino acids in the reperfusion phase following focal cerebral ischemia . J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996. - Vol. 16. - P. 114-124.

178. Medin J., Nordlund A., Ekberg K. Increasing Stroke Incidence in Sweden Between 1989 and 2000 Among Persons Aged 30 to 65 Years: Evidence From the Swedish Hospital Discharge Register Stroke. 2004;35:1047.

179. Meins W., Meier-Baumgartner H.-P., Neetz D., von Renteln-Kruse W. Predictors of favorable outcome in elderly stroke patients two years after discharge from geriatric rehabilitation. Z. Gerontol. Geriatr. 2001: 34; 395-400.

180. Molteni R., Ying Z., Gomez-Pinilla F Differential effects of acute and chronic exercise on plasticity-related genes in the rat hippocampus revealed by microarray. European Journal of Neuroscience 2002; 16; 6: 1107-1114.

181. Montaner J., Alvarez-Sabin J., Barbera G., Angles A., Molina C., Abilleira S. Correlation between the expression of proinflammatory cytokines and matrix metalloproteinases in the acute phase of an ischemic stroke. Rev Neurol 2001; 33(2): 115-118.

182. Montgomery P., Berger L., Mitenko P., Sitar D. Salicylate metabolism: effects of age and sex in adults. Clin Pharmacol Ther 1986;39:571-576.

183. Mosca L, Appel L., Benjamin E. et al. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation 2004; 109:672-93.

184. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. The Lancet 2002; 360:7-22.

185. Muellbacher W., Artner C., Mamoli B. The role of the intact hemisphere in recovery of midline muscles after recent monohemispheric stroke. J. Neurol. 1999:246; 250-256.

186. Muller T. Inhibition of thrombus formation by low-dose acetylsalicylic acid, dipyridamole, and their combination in a model of platelet-vessel wall interaction. Neurology. 2001; 57(5 Suppl 2):S8-S11

187. Nakamura Т., Uchiyama S., Yamazaki M., Iwata M. Effects of dipyridamole and aspirin on shear-induced platelet aggregation in whole blood and platelet-rich plasma. Cerebrovasc Dis. 2002; 14(3-4):234-238.

188. Nelles G., Spiekermann G., Jueptner M. et al. Reorganization of sensory and motor systems in hemiplegic stroke patients: A positron emission tomography study. Stroke. 1999; 30: 1510-1516.

189. Netz J., Lammers Т., Homberg V. Reorganization of motor output in the non-affected hemisphere after stroke. Brain. 1997; 120: 1579-1586.

190. Nightingale A., Farmer R. Ischemic Stroke in Young Women. A Nested Case-Control Study Using the UK General Practice Research Database. Stroke. 2004; 35: 1574-1580.

191. Obrenovitch T. P., Urenjak J. Altered glutamatergic transmission in neurological disorders: from high extracellular glutamate to excessive synaptic efficacy. Progr. Neurobiol. 1997: 51; 39-87.

192. Ovbiagele В., Kidwell C. S., Saver J. L. Expanding Indications for Statins in Cerebral Ischemia A Quantitative Study Arch Neurol. 2005; 62: 67-72.

193. Palmer A. M., Marion D. W., Botscheller M. L., Bowen D. M., DeKosky S. T. Increased transmitter amino acid concentration in human ventricular CSF after brain trauma. Neuroreport. 1994; 6: 153-156.

194. Persell S., Baker D. Aspirin underused in patients with diabetes. Arch. Intern. Med. 2004; 164: 2492-2499.

195. Pessah-Rasmussen H., Engstrom G., Jerntorp I., Janzon L. Increasing Stroke Incidence and Decreasing Case Fatality, 1989-1998. A Study From the Stroke Register in Malmo, Sweden Stroke. 2003; 34: 913-919.

196. Peterson J.C., Adler S., Bukart J.M. et al. For the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group. Blood pressure control, proteinuria and progression of renal disease. Ann Intern Med 1995; 123:754—762.

197. Peto R., Gray R., Collins R. et al. Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br. Med. J. (Clin Res Ed) 1988; 296:313-316.

198. Petty G.W., Brown R.D.J., Whisnant J.P., Sicks J.D., O'Fallon W.M., Wiebers D.O. Survival and recurrence after first cerebral infarction: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1975 through 1989. Neurology 1998;50:208-216.

199. Poggio E.D., Kotke-Marchant K.,Welsh P.A., Brooks L.M., De la Rosa L.R., Topol EJ. The prevalence of aspirin resistance in cardiac patients as measured by platelet aggregation and the PFA-100. J Am Coll Cardiol. 1999; 33:1104-1168.

200. Pohjasvaara Т., Vataja R., Leppavuori A. et al. Depression is an independent predictor of poor long-term functional outcome post-stroke. Eur. J. Neurol. 2001: 8; 315-319.

201. Posada I., Barriales V. Alternate-day dosing of aspirin in atrial fibrillation. LASAF Pilot Study Group. Am Heart J. 1999;138:137-143.

202. PROGRESS Management Committee. Blood pressure lowering for the secondary prevention of stroke: rationale and design for PROGRESS. J Hypertens 1996;14:Suppl 2:S41—S46.

203. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041.

204. Prospective Studies Collaboration.Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 45,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 1647-1653.

205. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13.

206. Provinciali L., Coccia M. Post-stroke and vascular depression: a critical review. Neurol. Sci. 2002: 22; 417-428.

207. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001;358:1033-1041.

208. Ringleb P., Bhatt D., Hirsch A., Topol E., Hacke W. Benefi t of clopidogrel over aspirin is amplified in patients with a history of ischemic events. Stroke 2004; 35: 528-532.

209. Rockenstein E., Mante M., Adame A., Crews L., Moessler H., Masliah E. Effects of Cerebrolysin trade mark on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer's disease. Acta Neuropathol (Berl). 2007; 113(3): 265-275.236.

210. Rosenson R., Tangney C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. J Am Med. Assoc. 1998; 279: 1643-50.

211. Rosenson R. Statins in atherosclerosis: lipid-lowering agents with antioxidant capabilities. Atherosclerosis 2004: 173; 1-12.

212. Roth E.J., Lovell L., Harvey R.L. et al. Incidence of and risk factors for medical complications during stroke rehabilitation. Stroke 2001: 32; 523-529.

213. Rothwell P.M., Coull A.J., Giles M.F., Howard S.C., Silver L.E., Bull L.M. Change in stroke incidence, mortality, case-fatality, severity, and risk factors in

214. Oxfordshire, UK from 1981 to 2004 (Oxford vascular study). Lancet 2004; 363: 1925-1933.

215. Rutgers D.R., Klijn C., Kappelle L.J. et al. Recurrent Stroke in Patients With Symptomatic Carotid Artery Occlusion Is Associated With High-Volume Flow to the Brain and Increased Collateral Circulation Stroke. 2004; 35: 13451349.

216. Sacco R.L., Foulkes M.A., Mohr J.P., Wolf P.A., Hier D.B., Price T.R. . Determinants of early recurrence of cerebral infarction. The Stroke Data Bank.1. Stroke 1989;20:983-989.

217. Sacco R.L., Shi Т., Zamanillo M.C., Kargman D.E. Predictors of mortality and recurrence after hospitalized cerebral infarction in an urban community: the Northern Manhattan Stroke Study. Neurology 1994; 44: 626-634.

218. Sakai M., Kobori S:, Matsumura T. HMG-CoA reductase inhibitors suppress macrophage growth induced by oxidized low density lipoprotein. Atherosclerosis 1997; 133:51-59.

219. Sandercock P., Gubitz G., Counsell C. Anticoagulants for Acute Ischemic Stroke. Stroke. 2004;35:2916-2917.

220. Sastry S., Riding G., Morris J., Taberner D., Cherry N., Heagerty A. Young Adult Myocardial Infarction and Ischemic Stroke The Role of Paradoxical Embolism and Thrombophilia (The YAMIS Study). J Am Coll Cardiol, 2006; 48:686-691.

221. Saxena R., Lewis S., Berge E. et al. Risk of early death and recurrent stroke and effect of heparin in 3169 patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation in the International Stroke Trial. Stroke 2001;32:2333-2337.

222. Saxena R., Koudstaal P. J. Anticoagulants for Preventing Stroke in Patients With Nonrheumatic Atrial Fibrillation and a History of Stroke or Transient Ischemic Attack Stroke. 2004; 35: 1782-1783.

223. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389.

224. Shah H., Gondek K. Aspirin plus extended-release dipyridamole or clopidogrel compared with aspirin monotherapy for the prevention of recurrent ischemic stroke: a cost-effectiveness analysis. Clin Ther. 2000; 22(3): 362-370.

225. Shin C., Chung Y., Kim M. Spatial and temporal distribution of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide in gerbil global cerebral ischemia. Neurosci Lett 2001; 309(l):53-56

226. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N. Engl. J. Med. 1989; 321:129-35.

227. Stiegler H., Fischer Y.,Niederau С., Schoebel F.C., Borries M., Strauer B.E., Leschke M., Reinauer H. Evidence for variable platelet response to low-dose ASA in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 1999; 33:1104-1168.

228. Smadja D., Cabre P., May F., Fanon J.L., Reny-Corail P., Riocreux C. and the ERMANCIA Study Group: ERMANCIA: Epidemiology of Stroke in Martinique, French West Indies. 1. Methodology, incidence, and 30-day case fatality rate. Stroke 2001;32:2741-2747.

229. Sturm J. W., Donnan G. A., Dewey H. M., Macdonell R. A. L., Gilligan A. K., Thrift A. G. Determinants of Handicap After Stroke. The North East Melbourne Stroke Incidence Study (NEMESIS). Stroke. 2004;35:715-723.

230. Roman G., Tatemichi Т., Erkinjutti T. et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies: report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:250-260

231. Terent A. Trends in stroke incidence and 10-year survival in Soderhamn, Sweden, 1975-2001. Stroke. 2003;34:1353-1358.

232. The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) investigators.Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. J Am Coll Cardiol 2001;37:475-84.

233. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy, CHEST 2004; 126:234S-264S, 483S-51 IS, 513S-548S,576S-599S.

234. Thrift A. G., Dewey H. M., Macdonell R. A.L., McNeil J. J., Donnan G. A. Incidence of the Major Stroke Subtypes. Initial Findings From the North East Melbourne Stroke Incidence Study (NEMESIS) Stroke. 2001;32:1732-1738.

235. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-713.

236. Vermeer S.E., Hollander M., Van Dijk E.J., Hofman A., Koudstaal P.J., Breteler M.M. Silent brain infarcts and white matter lesions increase stroke risk in the general population: the Rotterdam Scan Study. Stroke 2003;34:1126-1129.

237. Vernino S., Brown R. D., J. Sejvar J., Sicks J. D., Petty G. W. Cause-Specific Mortality After First Cerebral Infarction. A Population-Based Study. Stroke. 2003;34:1828.

238. Vemmos K.N., Bots M.L., Tsibouris P.K., Zis V.P., Grobbee D.E., Stamatelopoulos S. Stroke incidence and case fatality in Southern Greece: the Arcadia Stroke Registry. Stroke. 1999; 30:363-370.

239. Vickrey В., Rector Т., Wickstrom S., Guzy PM, Sloss EM, Gorelick PB, Garber S, McCaffrey DF, Dake MD, Levin RA. Occurrence of secondaryischemic events among persons with atherosclerotic vascular disease. Stroke. 2002; 33:901-906.

240. Vole D., Adler J. Therapeutic Effects of Cerebrolysin with Stroke Patients during Rehabilitation. Euro Rehab 1998; (3-4): 19-26.

241. Waeber В., Burnier M., Brunner H.R. How to improve adherence with prescribed treatment in hypertensive patients? J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36 (suppl. 3): S23-S26.

242. Wei Z., He Q., Wang H., Su В., Chen H. Meta-analysis: the efficacy of nootropic agent Cerebrolysin in the treatment of Alzheimer's disease.J Neural Transm. 2007.

243. Weiller C., Rijntjes M. Leaning, plasticity, and recovery in the central nervous system. Exp. Brain. Res. 1999: 128;134-138.

244. WHO-MONICA Project, Stegmayr В., Asplund K., Kuulasmaa K. et al. Stroke incidence and mortality correlated to stroke risk factors in the WHO-MONICA Project Study: en ecological study in 18 populations. Stroke 1997;28:1367-1374.

245. Wilterdink J.L., Easton J.D. Vascular event rates in patients with atherosclerotic cerebrovascular disease. Arch. Neurol. 1992;49:857-863.

246. Wolfe C.D.A., Giroud M., Kolominsky-Rabas P., Dundas R., Lemesle M., Heuschmann P., Rudd A. for the European Registries of Stroke (EROS) Collaboration: Variations in stroke incidence and survival in 3 areas of Europe. Stroke 2000;31:2074-2079.

247. Yatsu F.M., Grotta J.C., Pettigrew L.C. Stroke: 100 Maxims. St. Louis etc.: Mosby, 1995.

248. Yoon S., Dambrosia J., Chalela J., Ezzeddine M., Warach S., Haymore J., Davis L., A. Baird Rising statin use and effect on ischemic stroke outcome. BMC Medicine 2004; 2:4-12.

249. Zheng F., Gingrich M. В., Traynelis S. F., Conn P. J. Tyrosine kinase potentiates NMDA receptor currents by reducing tonic zinc inhibition. Nat. Neurosci. 1998: 1: 185-191.