Интерлейкин-6 в иммунитете слизистых оболочек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.03, кандидат наук Губернаторова Екатерина Олеговна

• Губернаторова Екатерина Олеговна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Губернаторова Екатерина Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Интерлейкин-6

1.1.1 Структура, рецепторный комплекс и сигнальный путь ГЬ-6

1.1.2 Неиммунные функции ГЬ-6

1.1.3. ГЬ-6 в иммунном ответе

1.2 Механизмы патогенеза аллергической астмы

1.2.1 Патогенез эозинофильной астмы

1.2.2 Патогенез нейтрофильной астмы

1.2.3. Модель НОМ-индуцированной астмы

1.2.4 ГЬ-6 в воспалительных заболеваниях дыхательных путей

1.2.5. ГЬ-6 в патогенезе COVID-19

1.3 Патогенез колита и колоректального рака

1.3.1. Патогенез воспалительных заболеваний кишечника

1.3.2. Генетические факторы и факторы среды в развитии колита

1.3.3. Микробиота в воспалительных заболеваниях кишечника

1.3.4. Иммунная система и воспаление в кишечнике

1.3.5. Патогенез колоректального рака и роль мутаций

1.3.6. Воспаление кишечника и колоректальный рак

1.3.7. Роль микробиоты в патогенезе колоректального рака

1.3.8. Модель AOM/DSS-индуцированного колоректального рака

1.3.9. Роль ГЬ-6 в гомеостазе, воспалении кишечника и колоректальном раке

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Животные

Генотипирование

Модель НОМ-индуцированной астмы

Модель AOM/DSS индуцированного колоректального рака

Выделение иммунных клеток из тканей мышей

Цитофлуориметрический анализ

Гомогенизация образцов для измерения содержания цитокинов в тканях

Иммуноферментный анализ

Многопараметрический анализ на приборе Ма§Р1х

Выделение РНК

Синтез кДНК

Количественная ПЦР в реальном времени (qRT-PCR)

Получение гистологических срезов

Окрашивание гистологических срезов гематоксилин-эозином

Окрашивание гистологических срезов реактивом Шиффа (PAS)

Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. IL-6 в патогенезе аллергической астмы

3.1.1 IL-6 важен для формирования иммунного ответа в дыхательных путях после индукции астмы

3.1.2 Миелоидные клетки являются основными продуцентами IL-6 в легких после иммунизации HDM

3.1.3. Дефицит IL-6 в макрофагах сопровождается снижением ^2-опосредованной эозинофилии в мышиной модели HDM-индуцированной астмы

3.1.4. Удаление IL-6 из CD11c+ дендритных клеток приводит к снижению Th17-опосредованной нейтрофилии в мышиной модели HDM-индуцированной астмы

3.2 IL-6 в колоректальном раке

3.2.1. IL-6 из CD 11c+ дендритных клеток участвует в развитии колит-ассоциированного колоректального рака

3.2.2. IL-6 из CD11c+ дендритных клеток контролирует накопление RORyt+ клеток в опухолях

Рисунок 25. IL-6 из дендритных клеток может контролировать развитие опухолей в

кишечнике за счет регуляции содержания RORyt+ клеток

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

IL - интерлейкин R - рецептор

STAT - signal transducer and activator of transcription, сигнальный белок и активатор транскрипции Th - Т-хелпер reg - регуляторные

HDM - house dust mite, экстракт пылевого клеща DSS - dextran sulfate sodium, декстран сульфата натрия AOM - azoximethane, азоксиметан ЦНС - центральная нервная система

AhR - aryl hydrocarbon receptor, рецептор ароматических углеводородов, транскрипционный фактор Ig - иммуноглобулин MUC - муцин

GM-CSF - granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

TSLP - thymic stromal lymphopoietin, тимусный стромальный лимфопоэтин

ILC - innate lymphoid cells, лимфоидные клетки врожденного иммунитета

АФК - активные формы кислорода

ДК - дендритные клетки

LPS - lipopolysaccharide, липополисахарид

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

SFB - segmented filamentous bacteria, сегментированные нитчатые бактерии

Apc - adenomatous polyposis coli, аденоматозный полипоз кишечной палочки

MDSC - myeloid derived suppressor cells, миелоидные супрессорные клетки

EGF - epidermal growth factor, эпидермальный фактор роста

VEGF - vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов

FGF2 - fibroblast growth factor 2, фактор роста фибробластов

TNF - tumor necrosis factor, фактор некроза опухоли

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж

ФМА - форбол-12-миристат-13-ацетат

FMO - fluorescence minus one, флуоресценция минус один

PAS - periodic acid S^iff - периодическая кислота и реактив Шиффа

ELISA - enzyme linked immunoassay analysis, иммуноферментный анализ

SPF - specific pathogen free, без специфических патогенов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интерлейкин-6 в иммунитете слизистых оболочек»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Интерлейкин-6 (1Ь-6) - цитокин с широким спектром функций в организме. Он активирует синтез белков острой фазы, поддерживает рост и созревание В-клеток, а также участвует в росте опухолей различного происхождения (или генеза). Помимо роли ГЬ-6 в иммунорегуляции и воспалении, известны важные функции этого цитокина и вне иммунной системы. Системная фармакологическая блокировка ГЬ-6 используется в лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, например, ревматоидного артрита. Большой спектр активностей этого цитокина обусловлен широким профилем экспрессии как самого ГЬ-6, так и его рецептора, ГЬ-бЯ, на самых разных типах клеток, в том числе не иммунных, а также возможностью оказывать как системное, так и локальное действие на клетки и ткани. Кроме того, наличие двух вариантов передачи сигнала (классический путь и транс-сигналинг) и буферной системы регуляции в крови за счет продукции растворимых форм рецепторов затрудняют определение конкретной функции ГЬ-6 в разных патологических ситуациях, в том числе, в слизистых. Слизистые оболочки - основная зона контакта организма с экзогенными антигенами. Иммунная система слизистых включает лимфоидные органы, ассоциированные с пищеварительным трактом, верхними и нижними дыхательными путями, урогенитальным трактом, а также экзокринные железы. Внедрение патогенов или повреждение слизистых оболочек химическими и физическими факторами приводит к высвобождению факторов стресса, включая провоспалительные цитокины, способствующие мобилизации защитных механизмов иммунитета. Поэтому изучение функций цитокинов в контексте иммунитета слизистых приобретает особое значение для понимания механизмов, обуславливающих развитие иммунного ответа по тому или иному пути, а исследование роли цитокинов, производимых конкретными типами клеток, позволяет уточнить контекст, в котором оказывается наблюдаемый эффект.

Хронические и острые воспалительные заболевания дыхательных путей входят в список наиболее распространенных причин смерти по данным Всемирной Организации Здравоохранения. В связи со стремительным ростом числа больных астмой в настоящий момент существует потребность в выявлении молекулярных механизмов возникновения и разработке новых методов лечения этого заболевания. Недавние исследования на экспериментальных животных согласуются с клиническими данными пациентов с астмой и подтверждают роль ГЬ-6 как ключевого медиатора воспаления в легких, следовательно, ГЬ-6 можно рассматривать как потенциальную мишень для блокировки при терапии астмы. Исследования астмы на различных животных моделях, в том числе мышей с генетической

инактивацией 116, а также с фармакологической блокировкой этого цитокина, показали противоречивые результаты: в ряде работ ГЬ-6 демонстрировал «патогенные» свойства, в других - защитные. Таким образом, роль ГЬ-6 в патогенезе аллергической астмы до конца не установлена.

Колоректальный рак широко распространен в развитых странах и, как правило, ассоциирован с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника: повторяющиеся циклы повреждения кишечного эпителия в контексте воспалительного микроокружения приводят к перерождению ткани и развитию опухоли. Одним из ключевых регуляторов данного процесса является ГЬ-6. Было установлено, что ГЬ-6 способствует развитию колоректального рака, вероятнее всего, посредством активации STAT3 (сигнальный белок и активатор транскрипции) в эпителиальных клетках. Также было показано, что основными источниками ГЬ-6 в кишечнике, предположительно, являются макрофаги и дендритные клетки. Наконец, продемонстрирована важная роль ГЬ-6 в дифференцировке 1Ъ17 и Т-регуляторных (Тге§) клеток, играющих ключевую роль в поддержании гомеостаза и развитии воспаления в кишечнике. Тем не менее, точные механизмы участия ГЬ-6 в патогенезе колоректального рака, а также клеточные источники биологически активного в данном контексте ГЬ-6 установлены не были.

Настоящее исследование посвящено изучению роли ГЬ-6 в иммунитете барьерных тканей. В частности, нас интересовало, какие функции выполняет ГЬ-6 из миелоидных клеток в контексте различных видов воспаления слизистых - аллергического воспаления в респираторном тракте, а также колит-ассоциированного колоректального рака. Таким образом, целью нашего исследования было установить, какую роль играет ГЬ-6 в иммунитете слизистых оболочек легких и кишечника при воспалении.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить функции ГЬ-6 в патогенезе респираторного аллергического воспаления с использованием мышиной модели острой аллергической астмы.

2. Определить роль ГЬ-6, производимого макрофагами и дендритными клетками, в типе развиваемого иммунного ответа при сенсибилизации аллергеном.

3. Изучить роль ГЬ-6, производимого дендритными клетками, в патогенезе колоректального рака, ассоциированного с воспалением кишечника.

Научная новизна работы

В настоящей работе получены оригинальные результаты, свидетельствующие о патогенной роли ГЬ-6 в развитии аллергической астмы. Было показано, что ГЬ-6 усиливает

6

интенсивность развиваемого воспаления легких в мышиной модели астмы. Впервые установлено, что миелоидные клетки являются основным источником ГЬ-6 в норме и в контексте аллергического воспаления. Впервые обнаружено, что ГЬ-6 из различных миелоидных клеток, макрофагов и дендритных клеток, по-разному модулирует иммунный ответ при астме, что подтверждает важность определения источника патогенного цитокина в каждом конкретном случае. Так, показано, что ГЬ-6, производимый макрофагами, стимулирует преимущественно ^2-опосредованный эозинофильный ответ в легких на аллерген, в то время как ГЬ-6 из дендритных клеток способствует инфильтрации нейтрофилов. Во второй части работы, с использованием мышиной модели колит-индуцированного колоректального рака была впервые доказана патогенная роль ГЬ-6, производимого дендритными клетками, а также установлено, что именно дендритные клетки являются источником ГЬ-6, необходимого для дифференцировки регуляторных Т-клеток, сдерживающих иммунный ответ на трансформированные раковые ткани.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в установлении ключевой роли ГЬ-6, производимого миелоидными клетками, в поддержании воспаления в барьерных тканях. В последние годы активно развивается область исследований по терапевтической блокировке отдельных модальностей передачи сигнала ГЬ-6, в частности, блокировке транс-сигналинга ГЬ-6. Выявление источников патогенного ГЬ-6 также имеет первостепенное значение для клинических и фундаментальных исследований, поскольку специфичная блокировка только патогенного цитокина может расширить возможности антицитокиновой терапии воспалительных заболеваний и снизить число побочных эффектов, проявляемых при системной блокировке ГЬ-6.

Объектом исследования были мыши с полным и тканеспецифичными нокаутами по гену интерлейкина-6 (ГЬ-6) в миелоидных (М^+) или дендритных (CD11c+) клетках в возрасте 6-12 недель, полученные на генетической основе С57ВЬ/6. Экспериментальные группы формировали с участием мышей обоих полов. В рамках одного эксперимента использовали мышей одного возраста. В качестве контролей использовали гетерозиготных мышей из того же помета в случае мышей с полным нокаутом по ГЬ-6, или мышей, не несущих Сге-рекомбиназу, при работе с тканеспецифичными нокаутами.

Методология и предмет исследования исследования

Для определения роли ГЬ-6 в патогенезе аллергической астмы и установления ключевых источников патогенного цитокина была использована мышиная модель астмы,

7

индуцированная распространенным аллергеном, экстрактом пылевого клеща (house dust mite, HDM). Исследование интенсивности и характера иммунного ответа на сенсибилизацию к аллергену проводили с помощью цитофлуориметрического анализа клеток, инфильтрирующих легкие, гуморальный ответ оценивали с помощью иммуноферментного анализа.

Определение функций IL-6 из дендритных клеток в патогенезе рака кишечника проводили с использованием двустадийной модели азоксиметан (azoximethane, AOM)/ декстран сульфата натрия (dextran sodium sulfate, DSS)-индуцированного колоректального рака. Использованная модель колоректального рака предполагает индукцию хронического воспаления в кишечнике, поэтому в большей степени отражает патогенез спонтанного колоректального рака, ассоциированного с воспалением кишечника. Оценку интенсивности возникающего воспаления проводили с помощью ежедневного взвешивания мышей. В конце эксперимента проводили подсчет и измерение развиваемых в толстом кишечнике опухолей, а также цитофлуориметрический анализ инфильтрировавших опухоли клеток.

Достоверность результатов

Результаты работы были воспроизведены в двух и более независимо поставленных экспериментах, для большинства опытов было поставлено не менее трех независимых повторов. Для всех мышей, участвовавших в эксперименте, проводили кохаузинг. Экспериментальные модели заболеваний, а также статистическая обработка данных, приведенные в работе, соответствуют общепризнанным международным стандартам.

Основные положения, выносимые на защиту

1. IL-6 выполняет патогенную роль в мышиной модели острой аллергической астмы, индуцированной экстрактом пылевого клеща (HDM)

2. IL-6, производимый макрофагами, стимулирует преимущественно Th2-опосредованный эозинофильный ответ в легких на аллерген, в то время как IL-6 из дендритных клеток способствует инфильтрации нейтрофилов.

3. IL-6 из дендритных клеток, вероятно, необходим для поддержания роста опухолей в кишечнике.

Личный вклад автора

В настоящей работе были выполнены эксперименты, связанные с изучением роли IL-6 в патогенезе аллергической астмы и колит-индуцированного колоректального рака.

8

Личный вклад автора состоит в планировании и выполнении экспериментов, обработке и анализе результатов, подготовке публикаций и текста диссертации.

Апробация результатов и публикации

Результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на международных отечественных конференциях: 6th European Congress of immunology, online, 1-4 сентября 2021, XII World Immune Regulation Meeting, Давос, Швейцария, 6-9 апреля 2019, II Объединенном научном форуме, Сочи, Дагомыс, 1-6 октября 2019, I Международном конгрессе по молекулярной аллергологии, Москва,18-21 октября 2019, 13 th EFIS-EJI Tatra Immunology Conference, Штробске Плесо, Словакия, 9-13 июня 2018, XII Всемирном конгрессе по астме, ХОБЛ и иммунопатологии, Москва, 18-21 октября 2018, III Всероссийском конгрессе «Аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания», Москва, 16-17 ноября 2018, Международной конференции "Дни Иммунологии в Санкт-Петербурге", 5-8 июня 2017.

Результаты, представленные в диссертации опубликованы в рецензируемых научных изданиях:

• Gubernatorova E.O., Namakanova O.A., Gorshkova E.A., Medvedovskaya A.D., Nedospasov S.A., Drutskaya M.S. Novel Anti-Cytokine Strategies for Prevention and Treatment of Respiratory Allergic Diseases // Frontiers in immunology. 2021. Т. 12. С. 601842. PMID: 34084159.

• Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Polinova A.I., Drutskaya M.S. IL-6: relevance for immunopathology of SARS-CoV-2 // Cytokine and Growth Factor Reviews. 2020. Т. 53. C. 13-24. PMID: 32475759.

• Gubernatorova E.O., Namakanova O.A., Tumanov A.V., Drutskaya M.S., Nedospasov S.A. Mouse models of severe asthma for evaluation of therapeutic cytokine targeting // Immunology letters. 2019. Т. 207. C. 73-83. PMID: 30659868.

• Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Namakanova O.A., Zvartsev R.V., Hidalgo J., Drutskaya M.S., Tumanov A.V., Nedospasov S.A. Non-redundant functions of IL-6 produced by macrophages and dendritic cells in allergic airway inflammation // Frontiers in immunology. 2018. Т. 9. С. 2718. PMID: 30534125.

• Друцкая М. С., Гоголева В. С., Атретханы К.-С. Н., Губернаторова Е. О., Зварцев Р.В., Носенко М. А., Недоспасов С.А. Провоспалительные и иммунорегуляторные функции интерлейкина-6, выявленные с помощью технологий обратной генетики // Молекулярная биология. 2018. Т. 52. № 6. C. 963-974. PMID: 30633239.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Интерлейкин-6

ГЬ-6 является цитокином с широким спектром биологических активностей в регуляции метаболизма, иммунного ответа, воспаления, гемопоэза, эндокринной системы и нервной системы [1]. ГЬ-6 был открыт несколько раз, и каждой обнаруженной биологической активности этого цитокина давали собственное название [2].

Функции ГЬ-6 зависят от контекста, в котором производится цитокин, клетки-источника, а также клетки, принимающей сигнал. ГЬ-6 продуцируется различными клетками: Т- и В-лимфоцитами, фибробластами, моноцитами, кератиноцитами, эндотелиальными и некоторыми опухолевыми клетками [3], а благодаря сложной рецепторной системе может передавать сигнал практически любым реципиентам. ГЬ-6 участвует в патогенезе ряда воспалительных и аутоиммунных заболеваний [4], таких как болезнь Кастлемана [5], ревматоидный артрит [6], псориаз [7], воспалительные заболевания кишечника и колоректальный рак [8].

1.1.1 Структура, рецепторный комплекс и сигнальный путь ГЬ-6

Человеческий ген ГЬ-6 был впервые клонирован лабораторией Кгапо в 1986 году. Он расположен в локусе р15-21 седьмой хромосомы и состоит из пяти экзонов и четырех интронов [9]. Ген ГЬ-6 кодирует белок-предшественник длиной 212 аминокислот, включая сигнальную последовательность из 28 аминокислот и функциональный сегмент из 184 аминокислот. ГЬ-6 представляет собой гликопротеин, состоящий из четырех длинных А-спиралей, расположенных в топологии «вверх-вниз-вниз». Молекулярная масса ГЬ-6 варьирует от 21 кДа до 28 кДа в зависимости от клеточного источника, а также от посттрансляционных модификаций, например, №/0-гликозилирования и фосфорилирования.

Для передачи сигнала от ГЬ-6 необходима активация двух субъединиц ГЬ-6 рецепторного комплекса, IL-6Ra и §р 130. Обе субъединицы могут быть представлены в мембранно-связанной и в растворимой формах [10]. Часть растворимого IL-6Ra сразу образуется в секретируемой форме, часть протеолитически отщепляется от мембраны экспрессирующих клеток с помощью АВАМ10 и АВАМ17 [11-13]. Интересно, что концентрация растворимого IL-6Ra в сыворотке в нормальном состоянии значительно выше концентрации самого цитокина (порядка 50 нг/мл) [10]. Растворимая форма §р130 генерируется благодаря альтернативному сплайсингу, и его концентрация в сыворотке еще выше (порядка 300 нг/мл) [14].

Поскольку ГЬ-6 может присоединяться не только к мембранно-связанному IL-6Ra, но и к его растворимой форме, комплекс IL-6Ra-IL-6 может обладать биологической активностью. Существует три варианта передачи сигнала от Ш-6: классический сигналинг, транс-сигналинг и транс-презентация (Рисунок 1). При классической передаче сигнала от Ш-6 растворимый цитокин присоединяется к мембранно-связанному IL-6Ra, который затем привлекает §р130, после чего следует гомодимеризация §р130. Сам по себе §р130 не обладает измеримой афинностью к Ш-6. Практически все клетки организма, кроме гранулоцитов, экспрессируют §р130 [15]. Клетки, которые не экспрессируют на мембране IL-6Ra, тем не менее, благодаря экспрессии §р130 и присутствию растворимого комплекса IL-6Ra-IL-6, могут также получать сигнал от Ш-6. Этот способ передачи сигнала от Ш-6 называется транс-сигналинг. Благодаря широкой экспрессии §р130, почти все клетки могут принимать сигнал от Ш-6 посредством транс-сигналинга. Последняя модальность передачи сигнала от Ш-6 называется транс-презентация, или кластерная передача сигнала. В случае транс-презентации, клетка-донор предоставляет клетке-реципиенту свой собственный Ш-6Ra, соединенный с Ш-6, в транс-положении. Считается, что соединение рецептора с цитокином происходит еще до выведения рецептора на мембрану клетки. В случае данного варианта передачи сигнала клетка-реципиент должна находиться в непосредственной близости от клетки-донора. Так же, как и в случае с транс-сигналингом, при транспрезентации от клетки-реципиента не требуется экспрессии IL-6Ra [16].

Рисунок 1. Передача сигнала ГЬ-6. Существует три варианта передачи сигнала от Ш-6: классическая передача сигнала, транс-сигналинг и транс-презентация. Для классической передачи сигнала клетка-реципиент должна экспрессировать IL-6Ra, для двух других экспрессия IL-6Ra не обязательна. В случае транс-презентации соединение Ш-6 с растворимым IL-6Ra происходит внутри клетки-донора.

Помимо разных эффектов, которые оказывает каждый из представленных вариантов передачи сигнала, эффективность и механизм блокировки передачи сигнала от ГЬ-6 отличается. В то время как моноклональные антитела к ГЬ-6 блокируют классическую передачу сигнала и транс-сигналинг, они не могут повлиять на транс-презентацию. И наоборот, моноклональные антитела к IL-6Ra блокируют все три варианта передачи сигнала. Наконец, растворимый §р130 также может захватывать растворимые комплексы IL-6Ra - ГЬ-6 и, таким образом, блокировать транс-сигналинг [17]. Наличие или отсутствие блокировки транс-презентации растворимым §р130 зависит от контекста [16, 18, 19].

1.1.2 Неиммунные функции ГЬ-6

Поскольку у ГЬ-6 есть два варианта передачи сигнала, не обязывающие принимающую сигнал клетку экспрессировать IL-6Ra, неудивительно, что большинство клеток организма способны принимать сигнал от ГЬ-6. Такой широкий спектр мишеней определяет возможности для осуществления иммунных и не иммунных функций ГЬ-6.

ГЬ-6 выполняет ряд важнейших функций в метаболизме. Так, одной из характеристик метаболического синдрома, в том числе ожирения, является развитие хронического воспаления низкой интенсивности, характеризующееся выработкой ГЬ-6. При ожирении воспаление создают не сами жировые клетки. Происходит качественная перестройка жировой ткани с привлечением активированных Т-клеток и макрофагов, которые, в свою очередь, экспрессируют провоспалительные цитокины, обеспечивающие воспалительное микроокружение [20]. Производимые цитокины создают так называемое метаболическое воспаление, которое может напрямую влиять на передачу инсулиновых сигналов воспринимающим тканям, таким как жировая ткань, печень, скелетные мышцы и центральная нервная система, что может приводить к формированию диабета второго типа [21-23].

ГЬ-6 является адипокином, то есть провоспалительным цитокином, возрастание концентрации которого характерно для метаболических расстройств [24]. Высокие концентрации ГЬ-6 блокируют действие инсулина у мышей, и этот эффект нивелируется введением ГЬ-10, противовоспалительного цитокина, что свидетельствует о воспалительной природе данного эффекта [25]. Кроме того, фармакологическая блокировка ГЬ-6 в мышах с ожирением улучшает чувствительность печени к инсулину [26]. С другой стороны, дефицит ГЬ-6 также негативно сказывается на системном метаболизме. Мыши, нокаутные по ГЬ-6, в зрелом возрасте склонны к ожирению, судя по всему, из-за сниженного энергопотребления [27]. Также было показано, что ГЬ-6 может повышать восприимчивость к стрессу, что предполагает наличие других, инсулиннезависимых механизмов,

посредством которых ГЬ-6 может воздействовать на метаболизм [28]. Наконец, ГЬ-6 в больших количествах выделяется скелетной мускулатурой при упражнениях и служит, скорее всего, для адаптации мышц к нагрузкам [29-31]. Таким образом, ГЬ-6 участвует в регуляции метаболизма посредством модуляции обмена глюкозы, энергопотребления и поведения, а также поддержания баланса между катаболизмом и анаболизмом.

ГЬ-6 имеет ряд важных функций в нервной системе. В небольших концентрациях ГЬ-6 присутствует в мозге в физиологических условиях, а в случае возникновения нейродегенеративных заболеваний его экспрессия резко возрастает. В центральной нервной системе (ЦНС) ГЬ-6 может выступать и как патогенный агент, и как необходимый для поддержания гомеостаза цитокин. Считается, что классическая передача сигнала ГЬ-6 в ЦНС является про-регенеративной [32, 33], а транс-сигналинг ГЬ-6 вызывает нейродегенерацию [34]. Передача сигнала от ГЬ-6 необходима для активации глии после травматического повреждения ЦНС [35, 36]. Кроме этого, ГЬ-6 поддерживает дифференцировку олигодендроцитов [37], заживление периферических нервов [38]. Также ГЬ-6 действует как нейротропный фактор, способствующий выживанию нейронов [39], а продукция ГЬ-6 из определенных видов клеток необходима для формирования некоторых видов памяти. Важную функцию ГЬ-6 выполняет в аутоиммунном воспалении ЦНС. Так, показано, что ГЬ-6 необходим для дифференцировки патогенных 1Ъ17 в модели экспериментального энцефаломиелита [16].

1.1.3. ГЬ-6 в иммунном ответе

ГЬ-6 является ключевым игроком в регуляции выработки белков острой фазы. Будучи синтезированным в месте повреждения миелоидными и стромальными клетками, ГЬ-6 по кровотоку достигает печени и активирует выработку С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, фибриногена, гаплоглобина и некоторых других белков [40] и ингибирует продукцию фибронектина, альбумина и трансферрина. При хроническом воспалении, характеризующемся повышением уровня ГЬ-6, могут возникать заболевания, связанные с накоплением данных белков, например, амилоидоз [41]. ГЬ-6 также участвует в регуляции содержания железа в сыворотке крови посредством контроля транспортера и является главным индуктором анемии, вызванной воспалением [42]. В костном мозге ГЬ-6 активирует дифференцировку мегакариоцитов и повышение концентрации тромбоцитов в крови, что также важно для заживления ран [43]. Кроме этого, ГЬ-6 участвует в привлечении нейтрофилов в травмированную область и опухоли [44-46]. Транс-сигналинг ГЬ-6 ингибирует экспрессию СХСЬ1, СХСЬ8 и СХ3СЬ1 и способствует секреции СХСЬ5, СХСЬ6, ССЬ2 и ССЬ8 [47]. ГЬ-6 активирует продукцию VEGF, который необходим для

13

ангиогенеза и повышения проницаемости сосудов, что имеет большое значение для новообразований и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит [48]. Наконец, IL-6 регулирует пролиферацию и дифференцировку миелоидных клеток, особенно в контексте раковых заболеваний [49].

IL-6 выполняет ряд важных функций в работе адаптивного иммунитета [50]: индуцирует созревание B-лимфоцитов в плазматические клетки [51], а также стимулирует цитотоксическую активность CD8+ Т-клеток [52]. IL-6 играет ключевую роль в дифференцировке Th17 и Th22 клеток [53]. Ассоциированная с передачей сигнала от IL-6 активация STAT3 в наивных CD4+ Т-клетках в присутствии TGF-P контролирует экспрессию транскрипционных факторов RORyt и AhR (aryl hydrocarbon receptor, рецептор ароматических углеводородов, транскрипционный фактор), а также цитокинов IL-17A, IL-17F и IL-22 [54, 55]. Th17 клетки, в свою очередь, играют важную роль в поддержании функциональной целостности эпителиального барьера, особенно в кишечнике. IL-6 может управлять фенотипической пластичностью Treg, в частности, индуцируя дифференцировку FoxP3+ T-bet+ и FoxP3+ RORyt+ Т-лимфоцитов [55]. Также IL-6 способен усиливать экспрессию IL-17A [56] и блокировать экспрессию GATA3 в FoxP3+ Treg клетках [57], подавляя иммунорегуляторные популяции Treg и индуцируя дифференцировку провоспалительных Treg. Таким образом, IL-6, управляя разнообразными аспектами развития и функционирования лимфоцитов, осуществляет сложную многоуровневую регуляцию адаптивного иммунного ответа.

1.2 Механизмы патогенеза аллергической астмы

За последние несколько десятилетий заболеваемость астмой резко возросла: более 300 миллионов человек во всем мире страдают от этой болезни. Астма может развиваться как у молодых, так и у взрослых людей и характеризуется одышкой, бронхоконстрикцией, воспалением дыхательных путей и утолщением эпителия. Предполагается, что аллергия увеличивает риск развития астмы.

Астма является гетерогенным заболеванием, что предполагает наличие разнообразных механизмов патогенеза. Гетерогенность проявляется по таким показателям, как атопия, то есть наличие специфичных к аллергену IgE, характер и тип воспаления (эозинофильное, нейтрофильное, смешанное гранулоцитарное воспаление), обратимое или необратимое сужение просвета дыхательных путей, а также частота обострений и потребность в лекарственной терапии. Разные виды астмы лечатся неодинаково, поэтому важно понимать механизмы, лежащие в основе каждого из вариантов заболевания [58]. Молекулярное фенотипирование астматиков на основе уровней экспрессии

14

провоспалительных цитокинов позволяет в большинстве случаев разделить пациентов на группы с высоким и низким уровнями экспрессии ^2 цитокинов [59]. Кластер «^2-Ы§И» определяет эндотип умеренной астмы с молекулярной сигнатурой ^2 воспаления, коррелирующей с эозинофилией, субэпителиальным фиброзом, высокой продукцией муцинов и повышенными уровнями ^Е. Этот тип заболевания ассоциирован с активацией ГЬ-13 и других ТЪ2 цитокинов, кроме того, характеризуется положительным ответом на ингаляционное введение кортикостероидов. Кластер «ТЬ2-1о,т>, как правило, связан с более тяжелыми формами заболевания (нейтрофильное воспаление, часто ассоциированное с метаболическими заболеваниями) и устойчивостью к лечению кортикостероидами.

1.2.1 Патогенез эозинофильной астмы

Патогенез астмы включает бессимптомную фазу сенсибилизации и последующую клинически детектируемую фазу с характерными симптомами, которую в контексте мышиных моделей астмы называют индукцией.

После попадания антигенов на слизистую дыхательных путей они захватываются дендритными клетками, которые переносят антигены в дренирующий лимфоузел для дальнейшей презентации наивным ТЬ-клеткам. Также происходит переключение изотипа антител у В-клеток на антитела класса ^Е. Впоследствии циркулирующие ^Е антитела взаимодействуют с Fc8R на резидентных тучных клетках легких, таким образом подготавливая их к повторной встрече с антигеном. Процесс приобретения тучными клетками ^Е антител, специфичных к антигенам аллергена, и называется сенсибилизацией к антигену. Мигрировавшие в легкие активированные Т-клетки остаются там в ожидании повторной активации антигеном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Губернаторова Екатерина Олеговна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Murakami M., Kamimura D., Hirano T. Pleiotropy and Specificity: Insights from the Interleukin 6 Family of Cytokines // Immunity. - 2019. - T. 50, № 4. - C. 812-831.

2. Kishimoto T. The biology of interleukin-6 // Blood. - 1989. - T. 74, № 1. - C. 1-10.

3. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2014. - T. 6, № 10. - C. a016295.

4. Друцкая М. С., Носенко М. А., Атретханы К.-С. Н., Ефимов Г. А., Недоспасов С. А. Интерлейкин-6 - от молекулярных механизмов передачи сигнала к физиологическим функциям и терапевтическим мишеням // Молекулярная биология. - 2015. - T. 49, № 6. - C. 937-43.

5. Yoshizaki K., Murayama S., Ito H., Koga T. The Role of Interleukin-6 in Castleman Disease // Hematol Oncol Clin North Am. - 2018. - T. 32, № 1. - C. 23-36.

6. Srirangan S., Choy E. H. The role of interleukin 6 in the pathophysiology of rheumatoid arthritis // Ther Adv Musculoskelet Dis. - 2010. - T. 2, № 5. - C. 247-56.

7. Grossman R. M., Krueger J., Yourish D., Granelli-Piperno A., Murphy D. P., May L. T., Kupper T. S., Sehgal P. B., Gottlieb A. B. Interleukin 6 is expressed in high levels in psoriatic skin and stimulates proliferation of cultured human keratinocytes // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - T. 86, № 16. - C. 6367-71.

8. Atreya R., Neurath M. F. Involvement of IL-6 in the pathogenesis of inflammatory bowel disease and colon cancer // Clin Rev Allergy Immunol. - 2005. - T. 28, № 3. - C. 187-96.

9. Hirano T., Yasukawa K., Harada H., Taga T., Watanabe Y., Matsuda T., Kashiwamura S., Nakajima K., Koyama K., Iwamatsu A., et al. Complementary DNA for a novel human interleukin (BSF-2) that induces B lymphocytes to produce immunoglobulin // Nature. - 1986. - T. 324, № 6092. - C. 73-6.

10. Rose-John S., Heinrich P. C. Soluble receptors for cytokines and growth factors: generation and biological function // Biochem J. - 1994. - T. 300 ( Pt 2). - C. 281-90.

11. Mullberg J., Oberthur W., Lottspeich F., Mehl E., Dittrich E., Graeve L., Heinrich P. C., Rose-John S. The soluble human IL-6 receptor. Mutational characterization of the proteolytic cleavage site // J Immunol. - 1994. - T. 152, № 10. - C. 4958-68.

12. Lust J. A., Donovan K. A., Kline M. P., Greipp P. R., Kyle R. A., Maihle N. J. Isolation of an mRNA encoding a soluble form of the human interleukin-6 receptor // Cytokine. - 1992. - T. 4, № 2. - C. 96-100.

13. Schumacher N., Meyer D., Mauermann A., von der Heyde J., Wolf J., Schwarz J., Knittler K., Murphy G., Michalek M., Garbers C., Bartsch J. W., Guo S., Schacher B., Eickholz P., Chalaris A., Rose-John S., Rabe B. Shedding of Endogenous Interleukin-6 Receptor (IL-6R) Is Governed by A Disintegrin and Metalloproteinase (ADAM) Proteases while a Full-length IL-6R Isoform Localizes to Circulating Microvesicles // J Biol Chem. - 2015. - T. 290, № 43. - C. 26059-71.

14. Jones S. A., Scheller J., Rose-John S. Therapeutic strategies for the clinical blockade of IL-6/gp130 signaling // J Clin Invest. - 2011. - T. 121, № 9. - C. 3375-83.

15. Wilkinson A. N., Gartlan K. H., Kelly G., Samson L. D., Olver S. D., Avery J., Zomerdijk N., Tey S. K., Lee J. S., Vuckovic S., Hill G. R. Granulocytes Are Unresponsive to IL-6 Due to an Absence of gp130 // J Immunol. - 2018. - T. 200, № 10. - C. 3547-3555.

16. Heink S., Yogev N., Garbers C., Herwerth M., Aly L., Gasperi C., Husterer V., Croxford A. L., Moller-Hackbarth K., Bartsch H. S., Sotlar K., Krebs S., Regen T., Blum H., Hemmer B., Misgeld T., Wunderlich T. F., Hidalgo J., Oukka M., Rose-John S., Schmidt-Supprian M., Waisman A., Korn T. Trans-presentation of IL-6 by dendritic cells is required for the priming of pathogenic TH17 cells // Nat Immunol. - 2017. -T. 18, № 1. - C. 74-85.

17. Jostock T., Mullberg J., Ozbek S., Atreya R., Blinn G., Voltz N., Fischer M., Neurath M. F., Rose-John S. Soluble gp130 is the natural inhibitor of soluble interleukin-6 receptor transsignaling responses // Eur J Biochem. - 2001. - T. 268, № 1. - C. 160-7.

18. Garbers C., Heink S., Korn T., Rose-John S. Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine // Nat Rev Drug Discov. - 2018. - T. 17, № 6. - C. 395-412.

19. Lamertz L., Rummel F., Polz R., Baran P., Hansen S., Waetzig G. H., Moll J. M., Floss D. M., Scheller J. Soluble gp130 prevents interleukin-6 and interleukin-11 cluster signaling but not intracellular autocrine responses // Sci Signal. - 2018. - T. 11, № 550.

20. Ouchi N., Parker J. L., Lugus J. J., Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease // Nat Rev Immunol. - 2011. - T. 11, № 2. - C. 85-97.

21. Arkan M. C., Hevener A. L., Greten F. R., Maeda S., Li Z. W., Long J. M., Wynshaw-Boris A., Poli G., Olefsky J., Karin M. IKK-beta links inflammation to obesity-induced insulin resistance // Nat Med. -2005. - T. 11, № 2. - C. 191-8.

22. Kleinridders A., Schenten D., Konner A. C., Belgardt B. F., Mauer J., Okamura T., Wunderlich F. T., Medzhitov R., Bruning J. C. MyD88 signaling in the CNS is required for development of fatty acid-induced leptin resistance and diet-induced obesity // Cell Metab. - 2009. - T. 10, № 4. - C. 249-59.

23. Donath M. Y., Shoelson S. E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease // Nat Rev Immunol. - 2011.

- T. 11, № 2. - C. 98-107.

24. Bastard J. P., Maachi M., Van Nhieu J. T., Jardel C., Bruckert E., Grimaldi A., Robert J. J., Capeau J., Hainque B. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - T. 87, № 5. - C. 2084-9.

25. Kim J. H., Bachmann R. A., Chen J. Interleukin-6 and insulin resistance // Vitam Horm. - 2009. - T. 80. - C. 613-33.

26. Klover P. J., Clementi A. H., Mooney R. A. Interleukin-6 depletion selectively improves hepatic insulin action in obesity // Endocrinology. - 2005. - T. 146, № 8. - C. 3417-27.

27. Wallenius V., Wallenius K., Ahren B., Rudling M., Carlsten H., Dickson S. L., Ohlsson C., Jansson J. O. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity // Nat Med. - 2002. - T. 8, № 1. - C. 75-9.

28. Hodes G. E., Pfau M. L., Leboeuf M., Golden S. A., Christoffel D. J., Bregman D., Rebusi N., Heshmati M., Aleyasin H., Warren B. L., Lebonte B., Horn S., Lapidus K. A., Stelzhammer V., Wong E. H., Bahn S., Krishnan V., Bolanos-Guzman C. A., Murrough J. W., Merad M., Russo S. J. Individual differences in the peripheral immune system promote resilience versus susceptibility to social stress // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - T. 111, № 45. - C. 16136-41.

29. Serrano A. L., Baeza-Raja B., Perdiguero E., Jardi M., Munoz-Canoves P. Interleukin-6 is an essential regulator of satellite cell-mediated skeletal muscle hypertrophy // Cell Metab. - 2008. - T. 7, № 1. - C. 3344.

30. Pedersen B. K., Fischer C. P. Beneficial health effects of exercise--the role of IL-6 as a myokine // Trends Pharmacol Sci. - 2007. - T. 28, № 4. - C. 152-6.

31. Носенко М. А., Яковлева А. С., Атретханы К.-С. Н., Друцкая М. С., Недоспасов С. А. Интерлейкин-6: связь воспаления с выносливостью? // Российский иммунологический журнал, издательство Наука (Москва). - 2018 -T. 12, № 4. - C. 62-68.

32. Chucair-Elliott A. J., Conrady C., Zheng M., Kroll C. M., Lane T. E., Carr D. J. Microglia-induced IL-6 protects against neuronal loss following HSV-1 infection of neural progenitor cells // Glia. - 2014. - T. 62, № 9. - C. 1418-34.

33. Yang P., Wen H., Ou S., Cui J., Fan D. IL-6 promotes regeneration and functional recovery after cortical spinal tract injury by reactivating intrinsic growth program of neurons and enhancing synapse formation // Exp Neurol. - 2012. - T. 236, № 1. - C. 19-27.

34. Campbell I. L., Erta M., Lim S. L., Frausto R., May U., Rose-John S., Scheller J., Hidalgo J. Trans-signaling is a dominant mechanism for the pathogenic actions of interleukin-6 in the brain // J Neurosci. -2014. - T. 34, № 7. - C. 2503-13.

35. Klein M. A., Moller J. C., Jones L. L., Bluethmann H., Kreutzberg G. W., Raivich G. Impaired neuroglial activation in interleukin-6 deficient mice // Glia. - 1997. - T. 19, № 3. - C. 227-33.

36. Penkowa M., Moos T., Carrasco J., Hadberg H., Molinero A., Bluethmann H., Hidalgo J. Strongly compromised inflammatory response to brain injury in interleukin-6-deficient mice // Glia. - 1999. - T. 25, № 4. - C. 343-57.

37. Bonni A., Sun Y., Nadal-Vicens M., Bhatt A., Frank D. A., Rozovsky I., Stahl N., Yancopoulos G. D., Greenberg M. E. Regulation of gliogenesis in the central nervous system by the JAK-STAT signaling pathway // Science. - 1997. - T. 278, № 5337. - C. 477-83.

38. Hirota H., Kiyama H., Kishimoto T., Taga T. Accelerated Nerve Regeneration in Mice by upregulated expression of interleukin (IL) 6 and IL-6 receptor after trauma // J Exp Med. - 1996. - T. 183, № 6. - C. 2627-34.

39. Kushima Y., Hama T., Hatanaka H. Interleukin-6 as a neurotrophic factor for promoting the survival of cultured catecholaminergic neurons in a chemically defined medium from fetal and postnatal rat midbrains // Neurosci Res. - 1992. - T. 13, № 4. - C. 267-80.

40. Heinrich P. C., Castell J. V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response // Biochem J. - 1990.

- T. 265, № 3. - C. 621-36.

41. Gillmore J. D., Lovat L. B., Persey M. R., Pepys M. B., Hawkins P. N. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein // Lancet.

- 2001. - T. 358, № 9275. - C. 24-9.

42. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V., Keller C., Taudorf S., Pedersen B. K., Ganz T. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin // J Clin Invest. - 2004. - T. 113, № 9. - C. 1271-6.

43. Ishibashi T., Kimura H., Shikama Y., Uchida T., Kariyone S., Hirano T., Kishimoto T., Takatsuki F., Akiyama Y. Interleukin-6 is a potent thrombopoietic factor in vivo in mice // Blood. - 1989. - T. 74, № 4.

- C. 1241-4.

44. Jones S. A., Richards P. J., Scheller J., Rose-John S. IL-6 transsignaling: the in vivo consequences // J Interferon Cytokine Res. - 2005. - T. 25, № 5. - C. 241-53.

45. Yan B., Wei J. J., Yuan Y., Sun R., Li D., Luo J., Liao S. J., Zhou Y. H., Shu Y., Wang Q., Zhang G. M., Feng Z. H. IL-6 cooperates with G-CSF to induce protumor function of neutrophils in bone marrow by enhancing STAT3 activation // J Immunol. - 2013. - T. 190, № 11. - C. 5882-93.

46. Fielding C. A., McLoughlin R. M., McLeod L., Colmont C. S., Najdovska M., Grail D., Ernst M., Jones S. A., Topley N., Jenkins B. J. IL-6 regulates neutrophil trafficking during acute inflammation via STAT3 // J Immunol. - 2008. - T. 181, № 3. - C. 2189-95.

47. Chen Q., Wang W. C., Bruce R., Li H., Schleider D. M., Mulbury M. J., Bain M. D., Wallace P. K., Baumann H., Evans S. S. Central role of IL-6 receptor signal-transducing chain gp130 in activation of L-selectin adhesion by fever-range thermal stress // Immunity. - 2004. - T. 20, № 1. - C. 59-70.

48. Nakahara H., Song J., Sugimoto M., Hagihara K., Kishimoto T., Yoshizaki K., Nishimoto N. Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth factor production in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. - 2003. - T. 48, № 6. - C. 1521-9.

49. Yin Z., Ma T., Lin Y., Lu X., Zhang C., Chen S., Jian Z. IL-6/STAT3 pathway intermediates M1/M2 macrophage polarization during the development of hepatocellular carcinoma // J Cell Biochem. - 2018. -T. 119, № 11. - C. 9419-9432.

50. Носенко М. А., Бочаров А. А., Друцкая М. С., Купраш Д. В., Недоспасов С. А. Свойства некоторых цитокинов семейства интерлейкина-6 и их значение для медицины // Российский иммунологический журнал, издательство Наука (Москва). - 2016. - T. 10, № 1. - C. 25-37.

51. Dienz O., Eaton S. M., Bond J. P., Neveu W., Moquin D., Noubade R., Briso E. M., Charland C., Leonard W. J., Ciliberto G., Teuscher C., Haynes L., Rincon M. The induction of antibody production by IL-6 is indirectly mediated by IL-21 produced by CD4+ T cells // J Exp Med. - 2009. - T. 206, № 1. - C. 69-78.

52. Yang R., Masters A. R., Fortner K. A., Champagne D. P., Yanguas-Casas N., Silberger D. J., Weaver C. T., Haynes L., Rincon M. IL-6 promotes the differentiation of a subset of naive CD8+ T cells into IL-21-producing B helper CD8+ T cells // J Exp Med. - 2016. - T. 213, № 11. - C. 2281-2291.

53. Basu R., O'Quinn D. B., Silberger D. J., Schoeb T. R., Fouser L., Ouyang W., Hatton R. D., Weaver C. T. Th22 cells are an important source of IL-22 for host protection against enteropathogenic bacteria // Immunity. - 2012. - T. 37, № 6. - C. 1061-75.

54. Jones S. A. Directing transition from innate to acquired immunity: defining a role for IL-6 // J Immunol.

- 2005. - T. 175, № 6. - C. 3463-8.

55. Hunter C. A., Jones S. A. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease // Nat Immunol. - 2015. -T. 16, № 5. - C. 448-57.

56. O'Connor R. A., Floess S., Huehn J., Jones S. A., Anderton S. M. Foxp3(+) Treg cells in the inflamed CNS are insensitive to IL-6-driven IL-17 production // Eur J Immunol. - 2012. - T. 42, № 5. - C. 1174-9.

57. Smith K. A., Maizels R. M. IL-6 controls susceptibility to helminth infection by impeding Th2 responsiveness and altering the Treg phenotype in vivo // Eur J Immunol. - 2014. - T. 44, № 1. - C. 15061.

58. Барабаш Е. Ю., Калинина Е. П., Гвозденко Т. А., Денисенко Ю. К., Новгородцева Т. П., Антонюк М. В., Ходосова К. К. Регуляция иммунного ответа у пациентов с частично контролируемой и контролируемой бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. - 2017. - T. 19, № 1. - C. 6572.

59. Kuruvilla M. E., Lee F. E., Lee G. B. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease // Clin Rev Allergy Immunol. - 2019. - T. 56, № 2. - C. 219-233.

60. Mims J. W. Asthma: definitions and pathophysiology // Int Forum Allergy Rhinol. - 2015. - T. 5 Suppl 1. - C. S2-6.

61. Medoff B. D., Thomas S. Y., Luster A. D. T cell trafficking in allergic asthma: the ins and outs // Annu Rev Immunol. - 2008. - T. 26. - C. 205-32.

62. Allakhverdi Z., Comeau M. R., Jessup H. K., Yoon B. R., Brewer A., Chartier S., Paquette N., Ziegler S. F., Sarfati M., Delespesse G. Thymic stromal lymphopoietin is released by human epithelial cells in response to microbes, trauma, or inflammation and potently activates mast cells // J Exp Med. - 2007. - T. 204, № 2. - C. 253-8.

63. Wong G. W., Ko F. W., Hui D. S., Fok T. F., Carr D., von Mutius E., Zhong N. S., Chen Y. Z., Lai C. K. Factors associated with difference in prevalence of asthma in children from three cities in China: multicentre epidemiological survey // BMJ. - 2004. - T. 329, № 7464. - C. 486.

64. Ziegler S. F., Artis D. Sensing the outside world: TSLP regulates barrier immunity // Nat Immunol. -2010. - T. 11, № 4. - C. 289-93.

65. Gubernatorova E. O., Namakanova O. A., Gorshkova E. A., Medvedovskaya A. D., Nedospasov S. A., Drutskaya M. S. Novel Anti-Cytokine Strategies for Prevention and Treatment of Respiratory Allergic Diseases // Front Immunol. - 2021. - T. 12. - C. 601842.

66. Locksley R. M. Asthma and allergic inflammation // Cell. - 2010. - T. 140, № 6. - C. 777-83.

67. Reed C. E., Kita H. The role of protease activation of inflammation in allergic respiratory diseases // J Allergy Clin Immunol. - 2004. - T. 114, № 5. - C. 997-1008; quiz 1009.

68. Zimmermann N., Hershey G. K., Foster P. S., Rothenberg M. E. Chemokines in asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13 // J Allergy Clin Immunol. - 2003. - T. 111, № 2. - C. 227-42; quiz 243.

69. Izuhara K., Ohta S., Shiraishi H., Suzuki S., Taniguchi K., Toda S., Tanabe T., Yasuo M., Kubo K., Hoshino T., Aizawa H. The mechanism of mucus production in bronchial asthma // Curr Med Chem. -2009. - T. 16, № 22. - C. 2867-75.

70. Ordonez C. L., Khashayar R., Wong H. H., Ferrando R., Wu R., Hyde D. M., Hotchkiss J. A., Zhang Y., Novikov A., Dolganov G., Fahy J. V. Mild and moderate asthma is associated with airway goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression // Am J Respir Crit Care Med. - 2001. - T. 163, № 2. - C. 517-23.

71. Kanoh S., Tanabe T., Rubin B. K. IL-13-induced MUC5AC production and goblet cell differentiation is steroid resistant in human airway cells // Clin Exp Allergy. - 2011. - T. 41, № 12. - C. 1747-56.

72. Lai H. Y., Rogers D. F. Mucus hypersecretion in asthma: intracellular signalling pathways as targets for pharmacotherapy // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2010. - T. 10, № 1. - C. 67-76.

73. Wang X., Li Y., Luo D., Wang X., Zhang Y., Liu Z., Zhong N., Wu M., Li G. Lyn regulates mucus secretion and MUC5AC via the STAT6 signaling pathway during allergic airway inflammation // Sci Rep. - 2017. - T. 7. - C. 42675.

74. Gleich G. J. The pathology of asthma: with emphasis on the role of the eosinophil // N Engl Reg Allergy Proc. - 1986. - T. 7, № 5. - C. 421-4.

75. Aegerter H., Smole U., Heyndrickx I., Verstraete K., Savvides S. N., Hammad H., Lambrecht B. N. Charcot-Leyden crystals and other protein crystals driving type 2 immunity and allergy // Curr Opin Immunol. - 2021. - T. 72. - C. 72-78.

76. Gevaert E., Delemarre T., De Volder J., Zhang N., Holtappels G., De Ruyck N., Persson E., Heyndrickx I., Verstraete K., Aegerter H., Nauwynck H., Savvides S. N., Lambrecht B. N., Bachert C. Charcot-Leyden crystals promote neutrophilic inflammation in patients with nasal polyposis // J Allergy Clin Immunol. -2020. - T. 145, № 1. - C. 427-430 e4.

77. Akdis C. A. Does the epithelial barrier hypothesis explain the increase in allergy, autoimmunity and other chronic conditions? // Nat Rev Immunol. - 2021.10.1038/s41577-021-00538-7.

78. Matsumura Y. Role of Allergen Source-Derived Proteases in Sensitization via Airway Epithelial Cells // J Allergy (Cairo). - 2012. - T. 2012. - C. 903659.

79. Wang M., Tan G., Eljaszewicz A., Meng Y., Wawrzyniak P., Acharya S., Altunbulakli C., Westermann P., Dreher A., Yan L., Wang C., Akdis M., Zhang L., Nadeau K. C., Akdis C. A. Laundry detergents and detergent residue after rinsing directly disrupt tight junction barrier integrity in human bronchial epithelial cells // J Allergy Clin Immunol. - 2019. - T. 143, № 5. - C. 1892-1903.

80. Mikhak Z., Fukui M., Farsidjani A., Medoff B. D., Tager A. M., Luster A. D. Contribution of CCR4 and CCR8 to antigen-specific T(H)2 cell trafficking in allergic pulmonary inflammation // J Allergy Clin Immunol. - 2009. - T. 123, № 1. - C. 67-73 e3.

81. Al-Shami A., Spolski R., Kelly J., Keane-Myers A., Leonard W. J. A role for TSLP in the development of inflammation in an asthma model // J Exp Med. - 2005. - T. 202, № 6. - C. 829-39.

82. Jendzjowsky N. G., Kelly M. M. The Role of Airway Myofibroblasts in Asthma // Chest. - 2019. - T. 156, № 6. - C. 1254-1267.

83. Michalik M., Wojcik-Pszczola K., Paw M., Wnuk D., Koczurkiewicz P., Sanak M., Pekala E., Madeja Z. Fibroblast-to-myofibroblast transition in bronchial asthma // Cell Mol Life Sci. - 2018. - T. 75, № 21. -C. 3943-3961.

84. Трушина Е. Ю., Костина Е. М., Баранова Н. И., Типикин В. А. Роль цитокинов как молекулярных маркеров воспаления при неаллергической бронхиальной астме // Современные проблемы науки и образования. - 2018. № 4. - C. 179.

85. Приступа Л. Н., Фадеева А. А. Механизмы взаимосвязи бронхиальной астмы и ожирения // Пульмонология. - 2012. № 3. - C. 97-103.

86. Durham A., Adcock I. M., Tliba O. Steroid resistance in severe asthma: current mechanisms and future treatment // Curr Pharm Des. - 2011. - T. 17, № 7. - C. 674-84.

87. Zhang Z., Biagini Myers J. M., Brandt E. B., Ryan P. H., Lindsey M., Mintz-Cole R. A., Reponen T., Vesper S. J., Forde F., Ruff B., Bass S. A., LeMasters G. K., Bernstein D. I., Lockey J., Budelsky A. L., Khurana Hershey G. K. beta-Glucan exacerbates allergic asthma independent of fungal sensitization and promotes steroid-resistant TH2/TH17 responses // J Allergy Clin Immunol. - 2017. - T. 139, № 1. - C. 5465 e8.

88. Liles W. C., Dale D. C., Klebanoff S. J. Glucocorticoids inhibit apoptosis of human neutrophils // Blood.

- 1995. - T. 86, № 8. - C. 3181-8.

89. Saffar A. S., Ashdown H., Gounni A. S. The molecular mechanisms of glucocorticoids-mediated neutrophil survival // Curr Drug Targets. - 2011. - T. 12, № 4. - C. 556-62.

90. Kim N. D., Luster A. D. The role of tissue resident cells in neutrophil recruitment // Trends Immunol.

- 2015. - T. 36, № 9. - C. 547-55.

91. Gubernatorova E. O., Namakanova O. A., Tumanov A. V., Drutskaya M. S., Nedospasov S. A. Mouse models of severe asthma for evaluation of therapeutic cytokine targeting // Immunol Lett. - 2019. - T. 207.

- C. 73-83.

92. Haspeslagh E., Debeuf N., Hammad H., Lambrecht B. N. Murine Models of Allergic Asthma // Methods Mol Biol. - 2017. - T. 1559. - C. 121-136.

93. Gregory L. G., Lloyd C. M. Orchestrating house dust mite-associated allergy in the lung // Trends Immunol. - 2011. - T. 32, № 9. - C. 402-11.

94. Rincon M., Irvin C. G. Role of IL-6 in asthma and other inflammatory pulmonary diseases // Int J Biol Sci. - 2012. - T. 8, № 9. - C. 1281-90.

95. Дугарова И. Д., Анаев Э. Х., Чучалин А. Г. О роли цитокинов при бронхиальной астме // Пульмонология. - 2009. № 4. - C. 96-102.

96. Qiu Z., Fujimura M., Kurashima K., Nakao S., Mukaida N. Enhanced airway inflammation and decreased subepithelial fibrosis in interleukin 6-deficient mice following chronic exposure to aerosolized antigen // Clin Exp Allergy. - 2004. - T. 34, № 8. - C. 1321-8.

97. Schmit T., Ghosh S., Mathur R. K., Barnhardt T., Ambigapathy G., Wu M., Combs C., Khan M. N. IL-6 Deficiency Exacerbates Allergic Asthma and Abrogates the Protective Effect of Allergic Inflammation against Streptococcus pneumoniae Pathogenesis // J Immunol. - 2020. - T. 205, № 2. - C. 469-479.

98. Cenci E., Mencacci A., Casagrande A., Mosci P., Bistoni F., Romani L. Impaired antifungal effector activity but not inflammatory cell recruitment in interleukin-6-deficient mice with invasive pulmonary aspergillosis // J Infect Dis. - 2001. - T. 184, № 5. - C. 610-7.

99. Doganci A., Eigenbrod T., Krug N., De Sanctis G. T., Hausding M., Erpenbeck V. J., Haddad el B., Lehr H. A., Schmitt E., Bopp T., Kallen K. J., Herz U., Schmitt S., Luft C., Hecht O., Hohlfeld J. M., Ito H., Nishimoto N., Yoshizaki K., Kishimoto T., Rose-John S., Renz H., Neurath M. F., Galle P. R., Finotto S. The IL-6R alpha chain controls lung CD4+CD25+ Treg development and function during allergic airway inflammation in vivo // J Clin Invest. - 2005. - T. 115, № 2. - C. 313-25.

100. Lin Y. L., Chen S. H., Wang J. Y. Critical role of IL-6 in dendritic cell-induced allergic inflammation of asthma // J Mol Med (Berl). - 2016. - T. 94, № 1. - C. 51-9.

101. Ammit A. J., Moir L. M., Oliver B. G., Hughes J. M., Alkhouri H., Ge Q., Burgess J. K., Black J. L., Roth M. Effect of IL-6 trans-signaling on the pro-remodeling phenotype of airway smooth muscle // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2007. - T. 292, № 1. - C. L199-206.

102. Jevnikar Z., Ostling J., Ax E., Calven J., Thorn K., Israelsson E., Oberg L., Singhania A., Lau L. C. K., Wilson S. J., Ward J. A., Chauhan A., Sousa A. R., De Meulder B., Loza M. J., Baribaud F., Sterk P. J., Chung K. F., Sun K., Guo Y., Adcock I. M., Payne D., Dahlen B., Chanez P., Shaw D. E., Krug N., Hohlfeld J. M., Sandstrom T., Djukanovic R., James A., Hinks T. S. C., Howarth P. H., Vaarala O., van

Geest M., Olsson H., Unbiased Biomarkers in Prediction of Respiratory Disease Outcomes study g. Epithelial IL-6 trans-signaling defines a new asthma phenotype with increased airway inflammation // J Allergy Clin Immunol. - 2019. - T. 143, № 2. - C. 577-590.

103. Farahi N., Paige E., Balla J., Prudence E., Ferreira R. C., Southwood M., Appleby S. L., Bakke P., Gulsvik A., Litonjua A. A., Sparrow D., Silverman E. K., Cho M. H., Danesh J., Paul D. S., Freitag D. F., Chilvers E. R. Neutrophil-mediated IL-6 receptor trans-signaling and the risk of chronic obstructive pulmonary disease and asthma // Hum Mol Genet. - 2017. - T. 26, № 8. - C. 1584-1596.

104. Трушина Е. Ю., Костина Е. М., Молотилов Б. А., Типикин В. А., Баранова Н. И. Роль цитокинов IL-4, il-6, IL-8, IL-10 в иммунопатогенезе хронической обструктивной болезни легких // Медицинская иммунология. - 2019. № 21(1). - C. 89-98.

105. Woo P. C., Lau S. K., Huang Y., Yuen K. Y. Coronavirus diversity, phylogeny and interspecies jumping // Exp Biol Med (Maywood). - 2009. - T. 234, № 10. - C. 1117-27.

106. Weiss S. R., Leibowitz J. L. Coronavirus pathogenesis // Adv Virus Res. - 2011. - T. 81. - C. 85-164.

107. Asselah T., Durantel D., Pasmant E., Lau G., Schinazi R. F. COVID-19: Discovery, diagnostics and drug development // J Hepatol. - 2021. - T. 74, № 1. - C. 168-184.

108. Takahashi T., Ellingson M. K., Wong P., Israelow B., Lucas C., Klein J., Silva J., Mao T., Oh J. E., Tokuyama M., Lu P., Venkataraman A., Park A., Liu F., Meir A., Sun J., Wang E. Y., Casanovas-Massana A., Wyllie A. L., Vogels C. B. F., Earnest R., Lapidus S., Ott I. M., Moore A. J., Yale I. R. T., Shaw A., Fournier J. B., Odio C. D., Farhadian S., Dela Cruz C., Grubaugh N. D., Schulz W. L., Ring A. M., Ko A. I., Omer S. B., Iwasaki A. Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes // Nature. - 2020. - T. 588, № 7837. - C. 315-320.

109. Iwasaki A., Yang Y. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19 // Nat Rev Immunol. - 2020. - T. 20, № 6. - C. 339-341.

110. Bastard P., Rosen L. B., Zhang Q., Michailidis E., Hoffmann H. H., Zhang Y., Dorgham K., Philippot Q., Rosain J., Beziat V., Manry J., Shaw E., Haljasmagi L., Peterson P., Lorenzo L., Bizien L., Trouillet-Assant S., Dobbs K., de Jesus A. A., Belot A., Kallaste A., Catherinot E., Tandjaoui-Lambiotte Y., Le Pen J., Kerner G., Bigio B., Seeleuthner Y., Yang R., Bolze A., Spaan A. N., Delmonte O. M., Abers M. S., Aiuti A., Casari G., Lampasona V., Piemonti L., Ciceri F., Bilguvar K., Lifon R. P., Vasse M., Smadja D. M., Migaud M., Hadjadj J., Terrier B., Duffy D., Quintana-Murci L., van de Beek D., Roussel L., Vinh D. C., Tangye S. G., Haerynck F., Dalmau D., Martinez-Picado J., Brodin P., Nussenzweig M. C., Boisson-Dupuis S., Rodriguez-Gallego C., Vogt G., Mogensen T. H., Oler A. J., Gu J., Burbelo P. D., Cohen J. I., Biondi A., Bettini L. R., D'Angio M., Bonfanti P., Rossignol P., Mayaux J., Rieux-Laucat F., Husebye E. S., Fusco F., Ursini M. V., Imberti L., Sottini A., Paghera S., Quiros-Roldan E., Rossi C., Castagnoli R., Montagna D., Licari A., Marseglia G. L., Duval X., Ghosn J., Lab H., Group N.-U. I. R. t. C., Clinicians C., Clinicians C.-S., Imagine C. G., French C. C. S. G., Milieu Interieur C., Co V. C. C., Amsterdam U. M. C. C.-B., Effort C. H. G., Tsang J. S., Goldbach-Mansky R., Kisand K., Lionakis M. S., Puel A., Zhang S. Y., Holland S. M., Gorochov G., Jouanguy E., Rice C. M., Cobat A., Notarangelo L. D., Abel L., Su H. C., Casanova J. L. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19 // Science. - 2020. - T. 370, № 6515.

111. Zhang Q., Bastard P., Liu Z., Le Pen J., Moncada-Velez M., Chen J., Ogishi M., Sabli I. K. D., Hodeib S., Korol C., Rosain J., Bilguvar K., Ye J., Bolze A., Bigio B., Yang R., Arias A. A., Zhou Q., Zhang Y., Onodi F., Korniotis S., Karpf L., Philippot Q., Chbihi M., Bonnet-Madin L., Dorgham K., Smith N., Schneider W. M., Razooky B. S., Hoffmann H. H., Michailidis E., Moens L., Han J. E., Lorenzo L., Bizien L., Meade P., Neehus A. L., Ugurbil A. C., Corneau A., Kerner G., Zhang P., Rapaport F., Seeleuthner Y., Manry J., Masson C., Schmitt Y., Schluter A., Le Voyer T., Khan T., Li J., Fellay J., Roussel L., Shahrooei M., Alosaimi M. F., Mansouri D., Al-Saud H., Al-Mulla F., Almourfi F., Al-Muhsen S. Z., Alsohime F., Al Turki S., Hasanato R., van de Beek D., Biondi A., Bettini L. R., D'Angio M., Bonfanti P., Imberti L., Sottini A., Paghera S., Quiros-Roldan E., Rossi C., Oler A. J., Tompkins M. F., Alba C., Vandernoot I., Goffard J. C., Smits G., Migeotte I., Haerynck F., Soler-Palacin P., Martin-Nalda A., Colobran R., Morange P. E., Keles S., Colkesen F., Ozcelik T., Yasar K. K., Senoglu S., Karabela S. N., Rodriguez-Gallego C., Novelli G., Hraiech S., Tandjaoui-Lambiotte Y., Duval X., Laouenan C., Clinicians C.-S., Clinicians C., Imagine C. G., French C. C. S. G., Co V. C. C., Amsterdam U. M. C. C.-B., Effort C. H. G., Group N.-U. T. C. I., Snow A. L., Dalgard C. L., Milner J. D., Vinh D. C., Mogensen T. H., Marr N., Spaan A. N., Boisson B., Boisson-Dupuis S., Bustamante J., Puel A., Ciancanelli M. J., Meyts I., Maniatis T., Soumelis V., Amara A., Nussenzweig M., Garcia-Sastre A., Krammer F., Pujol A., Duffy D., Lifton R. P., Zhang S. Y., Gorochov G., Beziat V., Jouanguy E., Sancho-Shimizu V., Rice C. M., Abel L., Notarangelo L. D.,

Cobat A., Su H. C., Casanova J. L. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 // Science. - 2020. - T. 370, № 6515.

112. Karki R., Sharma B. R., Tuladhar S., Williams E. P., Zalduondo L., Samir P., Zheng M., Sundaram B., Banoth B., Malireddi R. K. S., Schreiner P., Neale G., Vogel P., Webby R., Jonsson C. B., Kanneganti T. D. Synergism of TNF-alpha and IFN-gamma Triggers Inflammatory Cell Death, Tissue Damage, and Mortality in SARS-CoV-2 Infection and Cytokine Shock Syndromes // Cell. - 2021. - T. 184, № 1. - C. 149-168 e17.

113. Del Valle D. M., Kim-Schulze S., Huang H. H., Beckmann N. D., Nirenberg S., Wang B., Lavin Y., Swartz T. H., Madduri D., Stock A., Marron T. U., Xie H., Patel M., Tuballes K., Van Oekelen O., Rahman A., Kovatch P., Aberg J. A., Schadt E., Jagannath S., Mazumdar M., Charney A. W., Firpo-Betancourt A., Mendu D. R., Jhang J., Reich D., Sigel K., Cordon-Cardo C., Feldmann M., Parekh S., Merad M., Gnjatic

5. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival // Nat Med. - 2020. - T. 26, № 10. - C. 1636-1643.

114. Liao M., Liu Y., Yuan J., Wen Y., Xu G., Zhao J., Cheng L., Li J., Wang X., Wang F., Liu L., Amit I., Zhang S., Zhang Z. Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients with COVID-19 // Nat Med. - 2020. - T. 26, № 6. - C. 842-844.

115. Bost P., Giladi A., Liu Y., Bendjelal Y., Xu G., David E., Blecher-Gonen R., Cohen M., Medaglia C., Li H., Deczkowska A., Zhang S., Schwikowski B., Zhang Z., Amit I. Host-Viral Infection Maps Reveal Signatures of Severe COVID-19 Patients // Cell. - 2020. - T. 181, № 7. - C. 1475-1488 e12.

116. Liu F., Li L., Xu M., Wu J., Luo D., Zhu Y., Li B., Song X., Zhou X. Prognostic value of interleukin-

6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19 // J Clin Virol. - 2020. - T. 127. - C. 104370.

117. Galvan-Roman J. M., Rodriguez-Garcia S. C., Roy-Vallejo E., Marcos-Jimenez A., Sanchez-Alonso S., Fernandez-Diaz C., Alcaraz-Serna A., Mateu-Albero T., Rodriguez-Cortes P., Sanchez-Cerrillo I., Esparcia L., Martinez-Fleta P., Lopez-Sanz C., Gabrie L., Del Campo Guerola L., Suarez-Fernandez C., Ancochea J., Canabal A., Albert P., Rodriguez-Serrano D. A., Aguilar J. M., Del Arco C., de Los Santos I., Garcia-Fraile L., de la Camara R., Serra J. M., Ramirez E., Alonso T., Landete P., Soriano J. B., Martin-Gayo E., Fraile Torres A., Zurita Cruz N. D., Garcia-Vicuna R., Cardenoso L., Sanchez-Madrid F., Alfranca A., Munoz-Calleja C., Gonzalez-Alvaro I., Group R.-C. IL-6 serum levels predict severity and response to tocilizumab in COVID-19: An observational study // J Allergy Clin Immunol. - 2021. - T. 147, № 1. - C. 72-80 e8.

118. Chen X., Zhao B., Qu Y., Chen Y., Xiong J., Feng Y., Men D., Huang Q., Liu Y., Yang B., Ding J., Li F. Detectable Serum Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Viral Load (RNAemia) Is Closely Correlated With Drastically Elevated Interleukin 6 Level in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019 // Clin Infect Dis. - 2020. - T. 71, № 8. - C. 1937-1942.

119. Dienz O., Rud J. G., Eaton S. M., Lanthier P. A., Burg E., Drew A., Bunn J., Suratt B. T., Haynes L., Rincon M. Essential role of IL-6 in protection against H1N1 influenza virus by promoting neutrophil survival in the lung // Mucosal Immunol. - 2012. - T. 5, № 3. - C. 258-66.

120. Lauder S. N., Jones E., Smart K., Bloom A., Williams A. S., Hindley J. P., Ondondo B., Taylor P. R., Clement M., Fielding C., Godkin A. J., Jones S. A., Gallimore A. M. Interleukin-6 limits influenza-induced inflammation and protects against fatal lung pathology // Eur J Immunol. - 2013. - T. 43, № 10. - C. 261325.

121. Indalao I. L., Sawabuchi T., Takahashi E., Kido H. IL-1beta is a key cytokine that induces trypsin upregulation in the influenza virus-cytokine-trypsin cycle // Arch Virol. - 2017. - T. 162, № 1. - C. 201211.

122. Velazquez-Salinas L., Verdugo-Rodriguez A., Rodriguez L. L., Borca M. V. The Role of Interleukin 6 During Viral Infections // Front Microbiol. - 2019. - T. 10. - C. 1057.

123. Hou W., Kang H. S., Kim B. S. Th17 cells enhance viral persistence and inhibit T cell cytotoxicity in a model of chronic virus infection // J Exp Med. - 2009. - T. 206, № 2. - C. 313-28.

124. Chuammitri P., Wongsawan K., Pringproa K., Thanawongnuwech R. Interleukin 17 (IL-17) manipulates mouse bone marrow- derived neutrophils in response to acute lung inflammation // Comp Immunol Microbiol Infect Dis. - 2019. - T. 67. - C. 101356.

125. Ackermann M., Anders H. J., Bilyy R., Bowlin G. L., Daniel C., De Lorenzo R., Egeblad M., Henneck T., Hidalgo A., Hoffmann M., Hohberger B., Kanthi Y., Kaplan M. J., Knight J. S., Knopf J., Kolaczkowska E., Kubes P., Leppkes M., Mahajan A., Manfredi A. A., Maueroder C., Maugeri N., Mitroulis I., Munoz L. E., Narasaraju T., Naschberger E., Neeli I., Ng L. G., Radic M. Z., Ritis K., Rovere-Querini P., Schapher M., Schauer C., Simon H. U., Singh J., Skendros P., Stark K., Sturzl M., van der Vlag J., Vandenabeele P.,

Vitkov L., von Kockritz-Blickwede M., Yanginlar C., Yousefi S., Zarbock A., Schett G., Herrmann M. Patients with COVID-19: in the dark-NETs of neutrophils // Cell Death Differ. - 2021. - T. 28, № 11. - C. 3125-3139.

126. Nosaka M., Ishida Y., Kimura A., Kuninaka Y., Taruya A., Ozaki M., Tanaka A., Mukaida N., Kondo T. Crucial Involvement of IL-6 in Thrombus Resolution in Mice via Macrophage Recruitment and the Induction of Proteolytic Enzymes // Front Immunol. - 2019. - T. 10. - C. 3150.

127. Tomerak S., Khan S., Almasri M., Hussein R., Abdelati A., Aly A., Salameh M., Aldien A., Naveed H., Elshazly M., Zakaria D. Systemic Inflammation in COVID-19 Patients May Induce Various Types of Venous and Arterial Thrombosis: A Systematic Review // Scandinavian Journal of Immunology. - 2021. -T. 94.

128. Sonnweber T., Boehm A., Sahanic S., Pizzini A., Aichner M., Sonnweber B., Kurz K., Koppelstatter S., Haschka D., Petzer V., Hilbe R., Theurl M., Lehner D., Nairz M., Puchner B., Luger A., Schwabl C., Bellmann-Weiler R., Woll E., Widmann G., Tancevski I., Judith Loffler R., Weiss G. Persisting alterations of iron homeostasis in COVID-19 are associated with non-resolving lung pathologies and poor patients' performance: a prospective observational cohort study // Respir Res. - 2020. - T. 21, № 1. - C. 276.

129. Han H., Ma Q., Li C., Liu R., Zhao L., Wang W., Zhang P., Liu X., Gao G., Liu F., Jiang Y., Cheng X., Zhu C., Xia Y. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors // Emerg Microbes Infect. - 2020. - T. 9, № 1. - C. 1123-1130.

130. Singh A. K., Gupta R., Ghosh A., Misra A. Diabetes in COVID-19: Prevalence, pathophysiology, prognosis and practical considerations // Diabetes Metab Syndr. - 2020. - T. 14, № 4. - C. 303-310.

131. Funakoshi Y., Ichiki T., Ito K., Takeshita A. Induction of interleukin-6 expression by angiotensin II in rat vascular smooth muscle cells // Hypertension. - 1999. - T. 34, № 1. - C. 118-25.

132. Han Y., Runge M. S., Brasier A. R. Angiotensin II induces interleukin-6 transcription in vascular smooth muscle cells through pleiotropic activation of nuclear factor-kappa B transcription factors // Circ Res. - 1999. - T. 84, № 6. - C. 695-703.

133. Gomolak J. R., Didion S. P. Angiotensin II-induced endothelial dysfunction is temporally linked with increases in interleukin-6 and vascular macrophage accumulation // Front Physiol. - 2014. - T. 5. - C. 396.

134. Liu P. P., Blet A., Smyth D., Li H. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System // Circulation. - 2020. - T. 142, № 1. - C. 68-78.

135. Guzik T. J., Mohiddin S. A., Dimarco A., Patel V., Savvatis K., Marelli-Berg F. M., Madhur M. S., Tomaszewski M., Maffia P., D'Acquisto F., Nicklin S. A., Marian A. J., Nosalski R., Murray E. C., Guzik B., Berry C., Touyz R. M., Kreutz R., Wang D. W., Bhella D., Sagliocco O., Crea F., Thomson E. C., McInnes I. B. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options // Cardiovasc Res. - 2020. - T. 116, № 10. - C. 1666-1687.

136. Patra T., Meyer K., Geerling L., Isbell T. S., Hoft D. F., Brien J., Pinto A. K., Ray R. B., Ray R. SARS-CoV-2 spike protein promotes IL-6 trans-signaling by activation of angiotensin II receptor signaling in epithelial cells // PLoS Pathog. - 2020. - T. 16, № 12. - C. e1009128.

137. Senchenkova E. Y., Russell J., Yildirim A., Granger D. N., Gavins F. N. E. Novel Role of T Cells and IL-6 (Interleukin-6) in Angiotensin II-Induced Microvascular Dysfunction // Hypertension. - 2019. - T. 73, № 4. - C. 829-838.

138. Azevedo R. B., Botelho B. G., Hollanda J. V. G., Ferreira L. V. L., Junqueira de Andrade L. Z., Oei S., Mello T. S., Muxfeldt E. S. Covid-19 and the cardiovascular system: a comprehensive review // J Hum Hypertens. - 2021. - T. 35, № 1. - C. 4-11.

139. Xu X., Han M., Li T., Sun W., Wang D., Fu B., Zhou Y., Zheng X., Yang Y., Li X., Zhang X., Pan A., Wei H. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2020. - T. 117, № 20. - C. 10970-10975.

140. Meira F., Albiach L., Carbonell C., Martin-Oterino J. A., Martin-Ordiales M., Linares L., Macaya I., Aguero D., Ambrosioni J., Bodro M., Cardozo C., Chumbita M., De la Mora M., Garcia-Pouton N., Garcia-Vidal C., Gonzalez-Cordon A., Hernandez-Meneses M., Inciarte A., Laguno M., Leal L., Morata L., Puerta-Alcalde P., Rico V., Letona L., Cozar-Llisto A., Duenas G., Sola M., Torres B., Rojas J., Moreno A., Moreno-Garcia E., Torres M., Martinez J. A., Soriano A., Garcia F. Experience with the use of siltuximab in patients with SARS-CoV-2 infection // Rev Esp Quimioter. - 2021. - T. 34, № 4. - C. 337-341.

141. Rosas I. O., Brau N., Waters M., Go R. C., Hunter B. D., Bhagani S., Skiest D., Aziz M. S., Cooper N., Douglas I. S., Savic S., Youngstein T., Del Sorbo L., Cubillo Gracian A., De La Zerda D. J., Ustianowski A., Bao M., Dimonaco S., Graham E., Matharu B., Spotswood H., Tsai L., Malhotra A. Tocilizumab in Hospitalized Patients with Severe Covid-19 Pneumonia // N Engl J Med. - 2021. - T. 384, № 16. - C. 1503-1516.

142. Jones S. A., Hunter C. A. Is IL-6 a key cytokine target for therapy in COVID-19? // Nat Rev Immunol.

- 2021. - T. 21, № 6. - C. 337-339.

143. Gu T., Zhao S., Jin G., Song M., Zhi Y., Zhao R., Ma F., Zheng Y., Wang K., Liu H., Xin M., Han W., Li X., Dong C. D., Liu K., Dong Z. Cytokine Signature Induced by SARS-CoV-2 Spike Protein in a Mouse Model // Front Immunol. - 2020. - T. 11. - C. 621441.

144. Xavier R. J., Podolsky D. K. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease // Nature. -2007. - T. 448, № 7152. - C. 427-34.

145. Jostins L., Ripke S., Weersma R. K., Duerr R. H., McGovern D. P., Hui K. Y., Lee J. C., Schumm L. P., Sharma Y., Anderson C. A., Essers J., Mitrovic M., Ning K., Cleynen I., Theatre E., Spain S. L., Raychaudhuri S., Goyette P., Wei Z., Abraham C., Achkar J. P., Ahmad T., Amininejad L., Ananthakrishnan A. N., Andersen V., Andrews J. M., Baidoo L., Balschun T., Bampton P. A., Bitton A., Boucher G., Brand S., Buning C., Cohain A., Cichon S., D'Amato M., De Jong D., Devaney K. L., Dubinsky M., Edwards C., Ellinghaus D., Ferguson L. R., Franchimont D., Fransen K., Gearry R., Georges M., Gieger C., Glas J., Haritunians T., Hart A., Hawkey C., Hedl M., Hu X., Karlsen T. H., Kupcinskas L., Kugathasan S., Latiano A., Laukens D., Lawrance I. C., Lees C. W., Louis E., Mahy G., Mansfield J., Morgan A. R., Mowat C., Newman W., Palmieri O., Ponsioen C. Y., Potocnik U., Prescott N. J., Regueiro M., Rotter J. I., Russell R. K., Sanderson J. D., Sans M., Satsangi J., Schreiber S., Simms L. A., Sventoraityte J., Targan S. R., Taylor K. D., Tremelling M., Verspaget H. W., De Vos M., Wijmenga C., Wilson D. C., Winkelmann J., Xavier R. J., Zeissig S., Zhang B., Zhang C. K., Zhao H., International I. B. D. G. C., Silverberg M. S., Annese V., Hakonarson H., Brant S. R., Radford-Smith G., Mathew C. G., Rioux J. D., Schadt E. E., Daly M. J., Franke A., Parkes M., Vermeire S., Barrett J. C., Cho J. H. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease // Nature. - 2012. - T. 491, № 7422. - C. 119-24.

146. Fuss I. J., Neurath M., Boirivant M., Klein J. S., de la Motte C., Strong S. A., Fiocchi C., Strober W. Disparate CD4+ lamina propria (LP) lymphokine secretion profiles in inflammatory bowel disease. Crohn's disease LP cells manifest increased secretion of IFN-gamma, whereas ulcerative colitis LP cells manifest increased secretion of IL-5 // J Immunol. - 1996. - T. 157, № 3. - C. 1261-70.

147. Топтыгина А. П., Семикина Е. Л., Петричук С. В., Потапов С. А., Сурков А. Н. Информативность определения анти^Р2 антител в сыворотке крови и копрофильтратах у детей с воспалительными заболеваниями кишечника // Медицинская иммунология. - 2020. - T. 22, № 4. -C. 717-728.

148. Ogura Y., Bonen D. K., Inohara N., Nicolae D. L., Chen F. F., Ramos R., Britton H., Moran T., Karaliuskas R., Duerr R. H., Achkar J. P., Brant S. R., Bayless T. M., Kirschner B. S., Hanauer S. B., Nunez G., Cho J. H. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature. -2001. - T. 411, № 6837. - C. 603-6.

149. Franke A., McGovern D. P., Barrett J. C., Wang K., Radford-Smith G. L., Ahmad T., Lees C. W., Balschun T., Lee J., Roberts R., Anderson C. A., Bis J. C., Bumpstead S., Ellinghaus D., Festen E. M., Georges M., Green T., Haritunians T., Jostins L., Latiano A., Mathew C. G., Montgomery G. W., Prescott N. J., Raychaudhuri S., Rotter J. I., Schumm P., Sharma Y., Simms L. A., Taylor K. D., Whiteman D., Wijmenga C., Baldassano R. N., Barclay M., Bayless T. M., Brand S., Buning C., Cohen A., Colombel J. F., Cottone M., Stronati L., Denson T., De Vos M., D'Inca R., Dubinsky M., Edwards C., Florin T., Franchimont D., Gearry R., Glas J., Van Gossum A., Guthery S. L., Halfvarson J., Verspaget H. W., Hugot J. P., Karban A., Laukens D., Lawrance I., Lemann M., Levine A., Libioulle C., Louis E., Mowat C., Newman W., Panes J., Phillips A., Proctor D. D., Regueiro M., Russell R., Rutgeerts P., Sanderson J., Sans M., Seibold F., Steinhart A. H., Stokkers P. C., Torkvist L., Kullak-Ublick G., Wilson D., Walters T., Targan S. R., Brant S. R., Rioux J. D., D'Amato M., Weersma R. K., Kugathasan S., Griffiths A. M., Mansfield J. C., Vermeire S., Duerr R. H., Silverberg M. S., Satsangi J., Schreiber S., Cho J. H., Annese V., Hakonarson H., Daly M. J., Parkes M. Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn's disease susceptibility loci // Nat Genet. - 2010. - T. 42, № 12. - C. 1118-25.

150. Duerr R. H., Taylor K. D., Brant S. R., Rioux J. D., Silverberg M. S., Daly M. J., Steinhart A. H., Abraham C., Regueiro M., Griffiths A., Dassopoulos T., Bitton A., Yang H., Targan S., Datta L. W., Kistner E. O., Schumm L. P., Lee A. T., Gregersen P. K., Barmada M. M., Rotter J. I., Nicolae D. L., Cho J. H. A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene // Science. - 2006.

- T. 314, № 5804. - C. 1461-3.

151. Anderson C. A., Boucher G., Lees C. W., Franke A., D'Amato M., Taylor K. D., Lee J. C., Goyette P., Imielinski M., Latiano A., Lagace C., Scott R., Amininejad L., Bumpstead S., Baidoo L., Baldassano R. N., Barclay M., Bayless T. M., Brand S., Buning C., Colombel J. F., Denson L. A., De Vos M., Dubinsky M., Edwards C., Ellinghaus D., Fehrmann R. S., Floyd J. A., Florin T., Franchimont D., Franke L., Georges

M., Glas J., Glazer N. L., Guthery S. L., Haritunians T., Hayward N. K., Hugot J. P., Jobin G., Laukens D., Lawrance I., Lemann M., Levine A., Libioulle C., Louis E., McGovern D. P., Milla M., Montgomery G. W., Morley K. I., Mowat C., Ng A., Newman W., Ophoff R. A., Papi L., Palmieri O., Peyrin-Biroulet L., Panes J., Phillips A., Prescott N. J., Proctor D. D., Roberts R., Russell R., Rutgeerts P., Sanderson J., Sans M., Schumm P., Seibold F., Sharma Y., Simms L. A., Seielstad M., Steinhart A. H., Targan S. R., van den Berg L. H., Vatn M., Verspaget H., Walters T., Wijmenga C., Wilson D. C., Westra H. J., Xavier R. J., Zhao Z. Z., Ponsioen C. Y., Andersen V., Torkvist L., Gazouli M., Anagnou N. P., Karlsen T. H., Kupcinskas L., Sventoraityte J., Mansfield J. C., Kugathasan S., Silverberg M. S., Halfvarson J., Rotter J. I., Mathew C. G., Griffiths A. M., Gearry R., Ahmad T., Brant S. R., Chamaillard M., Satsangi J., Cho J. H., Schreiber S., Daly M. J., Barrett J. C., Parkes M., Annese V., Hakonarson H., Radford-Smith G., Duerr R. H., Vermeire S., Weersma R. K., Rioux J. D. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47 // Nat Genet. - 2011. - T. 43, № 3. - C. 246-52.

152. Tremelling M., Cummings F., Fisher S. A., Mansfield J., Gwilliam R., Keniry A., Nimmo E. R., Drummond H., Onnie C. M., Prescott N. J., Sanderson J., Bredin F., Berzuini C., Forbes A., Lewis C. M., Cardon L., Deloukas P., Jewell D., Mathew C. G., Parkes M., Satsangi J. IL23R variation determines susceptibility but not disease phenotype in inflammatory bowel disease // Gastroenterology. - 2007. - T. 132, № 5. - C. 1657-64.

153. Zhu L., Shi T., Zhong C., Wang Y., Chang M., Liu X. IL-10 and IL-10 Receptor Mutations in Very Early Onset Inflammatory Bowel Disease // Gastroenterology Res. - 2017. - T. 10, № 2. - C. 65-69.

154. Zuk O., Hechter E., Sunyaev S. R., Lander E. S. The mystery of missing heritability: Genetic interactions create phantom heritability // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - T. 109, № 4. - C. 1193-8.

155. McGovern D. P., Kugathasan S., Cho J. H. Genetics of Inflammatory Bowel Diseases // Gastroenterology. - 2015. - T. 149, № 5. - C. 1163-1176 e2.

156. Lakatos P. L., Szamosi T., Lakatos L. Smoking in inflammatory bowel diseases: good, bad or ugly? // World J Gastroenterol. - 2007. - T. 13, № 46. - C. 6134-9.

157. Birrenbach T., Bocker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications // Inflamm Bowel Dis. - 2004. - T. 10, № 6. - C. 848-59.

158. Fletcher J., Cooper S. C., Ghosh S., Hewison M. The Role of Vitamin D in Inflammatory Bowel Disease: Mechanism to Management // Nutrients. - 2019. - T. 11, № 5.

159. Klein A., Eliakim R. Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Inflammatory Bowel Disease // Pharmaceuticals (Basel). - 2010. - T. 3, № 4. - C. 1084-1092.

160. Goodhand J. R., Greig F. I., Koodun Y., McDermott A., Wahed M., Langmead L., Rampton D. S. Do antidepressants influence the disease course in inflammatory bowel disease? A retrospective case-matched observational study // Inflamm Bowel Dis. - 2012. - T. 18, № 7. - C. 1232-9.

161. Ungaro R., Bernstein C. N., Gearry R., Hviid A., Kolho K. L., Kronman M. P., Shaw S., Van Kruiningen H., Colombel J. F., Atreja A. Antibiotics associated with increased risk of new-onset Crohn's disease but not ulcerative colitis: a meta-analysis // Am J Gastroenterol. - 2014. - T. 109, № 11. - C. 172838.

162. Ley R. E., Hamady M., Lozupone C., Turnbaugh P. J., Ramey R. R., Bircher J. S., Schlegel M. L., Tucker T. A., Schrenzel M. D., Knight R., Gordon J. I. Evolution of mammals and their gut microbes // Science. - 2008. - T. 320, № 5883. - C. 1647-51.

163. Human Microbiome Project C. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome // Nature. - 2012. - T. 486, № 7402. - C. 207-14.

164. Kamada N., Chen G. Y., Inohara N., Nunez G. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota // Nat Immunol. - 2013. - T. 14, № 7. - C. 685-90.

165. Kau A. L., Ahern P. P., Griffin N. W., Goodman A. L., Gordon J. I. Human nutrition, the gut microbiome and the immune system // Nature. - 2011. - T. 474, № 7351. - C. 327-36.

166. Smith P. M., Howitt M. R., Panikov N., Michaud M., Gallini C. A., Bohlooly Y. M., Glickman J. N., Garrett W. S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis // Science. - 2013. - T. 341, № 6145. - C. 569-73.

167. Round J. L., Mazmanian S. K. Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - T. 107, № 27. - C. 12204-9.

168. Atarashi K., Tanoue T., Oshima K., Suda W., Nagano Y., Nishikawa H., Fukuda S., Saito T., Narushima S., Hase K., Kim S., Fritz J. V., Wilmes P., Ueha S., Matsushima K., Ohno H., Olle B., Sakaguchi S., Taniguchi T., Morita H., Hattori M., Honda K. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota // Nature. - 2013. - T. 500, № 7461. - C. 232-6.

169. Macpherson A. J., Uhr T. Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria // Science. - 2004. - T. 303, № 5664. - C. 1662-5.

170. Kuehl C. J., Wood H. D., Marsh T. L., Schmidt T. M., Young V. B. Colonization of the cecal mucosa by Helicobacter hepaticus impacts the diversity of the indigenous microbiota // Infect Immun. - 2005. - T. 73, № 10. - C. 6952-61.

171. Lupp C., Robertson M. L., Wickham M. E., Sekirov I., Champion O. L., Gaynor E. C., Finlay B. B. Host-mediated inflammation disrupts the intestinal microbiota and promotes the overgrowth of Enterobacteriaceae // Cell Host Microbe. - 2007. - T. 2, № 2. - C. 119-29.

172. Garsin D. A. Ethanolamine utilization in bacterial pathogens: roles and regulation // Nat Rev Microbiol. - 2010. - T. 8, № 4. - C. 290-5.

173. Ayres J. S., Trinidad N. J., Vance R. E. Lethal inflammasome activation by a multidrug-resistant pathobiont upon antibiotic disruption of the microbiota // Nat Med. - 2012. - T. 18, № 5. - C. 799-806.

174. De la Fuente M., Franchi L., Araya D., Diaz-Jimenez D., Olivares M., Alvarez-Lobos M., Golenbock D., Gonzalez M. J., Lopez-Kostner F., Quera R., Nunez G., Vidal R., Hermoso M. A. Escherichia coli isolates from inflammatory bowel diseases patients survive in macrophages and activate NLRP3 inflammasome // Int J Med Microbiol. - 2014. - T. 304, № 3-4. - C. 384-92.

175. Winter S. E., Winter M. G., Xavier M. N., Thiennimitr P., Poon V., Keestra A. M., Laughlin R. C., Gomez G., Wu J., Lawhon S. D., Popova I. E., Parikh S. J., Adams L. G., Tsolis R. M., Stewart V. J., Baumler A. J. Host-derived nitrate boosts growth of E. coli in the inflamed gut // Science. - 2013. - T. 339, № 6120. - C. 708-11.

176. Jennewein J., Matuszak J., Walter S., Felmy B., Gendera K., Schatz V., Nowottny M., Liebsch G., Hensel M., Hardt W. D., Gerlach R. G., Jantsch J. Low-oxygen tensions found in Salmonella-infected gut tissue boost Salmonella replication in macrophages by impairing antimicrobial activity and augmenting Salmonella virulence // Cell Microbiol. - 2015. - T. 17, № 12. - C. 1833-47.

177. Huang Y. L., Chassard C., Hausmann M., von Itzstein M., Hennet T. Sialic acid catabolism drives intestinal inflammation and microbial dysbiosis in mice // Nat Commun. - 2015. - T. 6. - C. 8141.

178. Amoroso C., Perillo F., Strati F., Fantini M. C., Caprioli F., Facciotti F. The Role of Gut Microbiota Biomodulators on Mucosal Immunity and Intestinal Inflammation // Cells. - 2020. - T. 9, № 5.

179. Soderholm J. D., Olaison G., Peterson K. H., Franzen L. E., Lindmark T., Wiren M., Tagesson C., Sjodahl R. Augmented increase in tight junction permeability by luminal stimuli in the non-inflamed ileum of Crohn's disease // Gut. - 2002. - T. 50, № 3. - C. 307-13.

180. McKenzie A. N. J., Spits H., Eberl G. Innate lymphoid cells in inflammation and immunity // Immunity. - 2014. - T. 41, № 3. - C. 366-374.

181. Zeng B., Shi S., Ashworth G., Dong C., Liu J., Xing F. ILC3 function as a double-edged sword in inflammatory bowel diseases // Cell Death Dis. - 2019. - T. 10, № 4. - C. 315.

182. Longman R. S., Diehl G. E., Victorio D. A., Huh J. R., Galan C., Miraldi E. R., Swaminath A., Bonneau R., Scherl E. J., Littman D. R. CX(3)CR1(+) mononuclear phagocytes support colitis-associated innate lymphoid cell production of IL-22 // J Exp Med. - 2014. - T. 211, № 8. - C. 1571-83.

183. Kruglov A. A., Grivennikov S. I., Kuprash D. V., Winsauer C., Prepens S., Seleznik G. M., Eberl G., Littman D. R., Heikenwalder M., Tumanov A. V., Nedospasov S. A. Nonredundant function of soluble LTalpha3 produced by innate lymphoid cells in intestinal homeostasis // Science. - 2013. - T. 342, № 6163. - C. 1243-6.

184. Wang S., Xia P., Chen Y., Qu Y., Xiong Z., Ye B., Du Y., Tian Y., Yin Z., Xu Z., Fan Z. Regulatory Innate Lymphoid Cells Control Innate Intestinal Inflammation // Cell. - 2017. - T. 171, № 1. - C. 201-216 e18.

185. Giuffrida P., Cococcia S., Delliponti M., Lenti M. V., Di Sabatino A. Controlling Gut Inflammation by Restoring Anti-Inflammatory Pathways in Inflammatory Bowel Disease // Cells. - 2019. - T. 8, № 5.

186. Мирошкина Л. В., Петричук С. В., Цимбалова Е. Г., Потапов А. С., Венедиктова М. М., Топтыгина А. П., Курбатова О. В., Измайлова Т. Д., Семикина Е. Л., Варичкина М. А. Цитокиновый профиль у детей с воспалительными заболеваниями кишечника как предиктор эффективности терапии инфликсимабом // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2013. - T. 5, № 3. - C. 33-38.

187. Brand S. Crohn's disease: Th1, Th17 or both? The change of a paradigm: new immunological and genetic insights implicate Th17 cells in the pathogenesis of Crohn's disease // Gut. - 2009. - T. 58, № 8. -C. 1152-67.

188. Jiang W., Su J., Zhang X., Cheng X., Zhou J., Shi R., Zhang H. Elevated levels of Th17 cells and Th17-related cytokines are associated with disease activity in patients with inflammatory bowel disease // Inflamm Res. - 2014. - T. 63, № 11. - C. 943-50.

189. Топтыгина А. П., Семикина Е. Л., Бобылева Г. В., Мирошкина Л. В., С.В. П. Цитокиновый профиль у детей с воспалительными заболеваниями кишечника // Биохимия, издательство ИКЦ «Академкнига» (Москва). - 2014. - T. 79, № 12. - C. 1371-5.

190. Петричук С. В., Мирошкина Л. В., Семикина Е. Л., Топтыгина А. П., Потапов А. С., Цимбалова Е. Г., Радыгина Т. В. Показатели популяционного состава лимфоцитов как предикторы эффективности терапии ингибитором TNF-a у детей с воспалительными заболеваниями кишечника // Медицинская иммунология. - 2018. - T. 20, № 5. - C. 721-730.

191. Ogawa A., Andoh A., Araki Y., Bamba T., Fujiyama Y. Neutralization of interleukin-17 aggravates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice // Clin Immunol. - 2004. - T. 110, № 1. - C. 55-62.

192. Hueber W., Sands B. E., Lewitzky S., Vandemeulebroecke M., Reinisch W., Higgins P. D., Wehkamp J., Feagan B. G., Yao M. D., Karczewski M., Karczewski J., Pezous N., Bek S., Bruin G., Mellgard B., Berger C., Londei M., Bertolino A. P., Tougas G., Travis S. P., Secukinumab in Crohn's Disease Study G. Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn's disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial // Gut. - 2012. - T. 61, № 12. -C. 1693-700.

193. Zhang X., Liu S., Wang Y., Hu H., Li L., Wu Y., Cao D., Cai Y., Zhang J., Zhang X. Interleukin22 regulates the homeostasis of the intestinal epithelium during inflammation // Int J Mol Med. - 2019. - T. 43, № 4. - C. 1657-1668.

194. Wang Y., Yin Y., Chen X., Zhao Y., Wu Y., Li Y., Wang X., Chen H., Xiang C. Induction of Intestinal Th17 Cells by Flagellins From Segmented Filamentous Bacteria // Front Immunol. - 2019. - T. 10. - C. 2750.

195. Basu R., Hatton R. D., Weaver C. T. The Th17 family: flexibility follows function // Immunol Rev. -2013. - T. 252, № 1. - C. 89-103.

196. Bhaumik S., Basu R. Cellular and Molecular Dynamics of Th17 Differentiation and its Developmental Plasticity in the Intestinal Immune Response // Front Immunol. - 2017. - T. 8. - C. 254.

197. Xu H., Agalioti T., Zhao J., Steglich B., Wahib R., Vesely M. C. A., Bielecki P., Bailis W., Jackson R., Perez D., Izbicki J., Licona-Limon P., Kaartinen V., Geginat J., Esplugues E., Tolosa E., Huber S., Flavell R. A., Gagliani N. The induction and function of the anti-inflammatory fate of TH17 cells // Nat Commun. - 2020. - T. 11, № 1. - C. 3334.

198. Chellappa S., Hugenschmidt H., Hagness M., Line P. D., Labori K. J., Wiedswang G., Tasken K., Aandahl E. M. Regulatory T cells that co-express RORgammat and FOXP3 are pro-inflammatory and immunosuppressive and expand in human pancreatic cancer // Oncoimmunology. - 2016. - T. 5, № 4. - C. e1102828.

199. Yang B. H., Hagemann S., Mamareli P., Lauer U., Hoffmann U., Beckstette M., Fohse L., Prinz I., Pezoldt J., Suerbaum S., Sparwasser T., Hamann A., Floess S., Huehn J., Lochner M. Foxp3(+) T cells expressing RORgammat represent a stable regulatory T-cell effector lineage with enhanced suppressive capacity during intestinal inflammation // Mucosal Immunol. - 2016. - T. 9, № 2. - C. 444-57.

200. Kim B. S., Lu H., Ichiyama K., Chen X., Zhang Y. B., Mistry N. A., Tanaka K., Lee Y. H., Nurieva R., Zhang L., Yang X., Chung Y., Jin W., Chang S. H., Dong C. Generation of RORgammat(+) Antigen-Specific T Regulatory 17 Cells from Foxp3(+) Precursors in Autoimmunity // Cell Rep. - 2017. - T. 21, № 1. - C. 195-207.

201. Yang J., Zou M., Pezoldt J., Zhou X., Huehn J. Thymus-derived Foxp3(+) regulatory T cells upregulate RORgammat expression under inflammatory conditions // J Mol Med (Berl). - 2018. - T. 96, № 12. - C. 1387-1394.

202. Kryczek I., Wu K., Zhao E., Wei S., Vatan L., Szeliga W., Huang E., Greenson J., Chang A., Rolinski J., Radwan P., Fang J., Wang G., Zou W. IL-17+ regulatory T cells in the microenvironments of chronic inflammation and cancer // J Immunol. - 2011. - T. 186, № 7. - C. 4388-95.

203. Grivennikov S. I., Greten F. R., Karin M. Immunity, inflammation, and cancer // Cell. - 2010. - T. 140, № 6. - C. 883-99.

204. Huang D., Sun W., Zhou Y., Li P., Chen F., Chen H., Xia D., Xu E., Lai M., Wu Y., Zhang H. Mutations of key driver genes in colorectal cancer progression and metastasis // Cancer Metastasis Rev. -2018. - T. 37, № 1. - C. 173-187.

205. Meira L. B., Bugni J. M., Green S. L., Lee C. W., Pang B., Borenshtein D., Rickman B. H., Rogers A. B., Moroski-Erkul C. A., McFaline J. L., Schauer D. B., Dedon P. C., Fox J. G., Samson L. D. DNA damage induced by chronic inflammation contributes to colon carcinogenesis in mice // J Clin Invest. - 2008. - T. 118, № 7. - C. 2516-25.

206. Canli O., Nicolas A. M., Gupta J., Finkelmeier F., Goncharova O., Pesic M., Neumann T., Horst D., Lower M., Sahin U., Greten F. R. Myeloid Cell-Derived Reactive Oxygen Species Induce Epithelial Mutagenesis // Cancer Cell. - 2017. - T. 32, № 6. - C. 869-883 e5.

207. Janney A., Powrie F., Mann E. H. Host-microbiota maladaptation in colorectal cancer // Nature. -2020. - T. 585, № 7826. - C. 509-517.

208. Schwitalla S., Fingerle A. A., Cammareri P., Nebelsiek T., Goktuna S. I., Ziegler P. K., Canli O., Heijmans J., Huels D. J., Moreaux G., Rupec R. A., Gerhard M., Schmid R., Barker N., Clevers H., Lang R., Neumann J., Kirchner T., Taketo M. M., van den Brink G. R., Sansom O. J., Arkan M. C., Greten F. R. Intestinal tumorigenesis initiated by dedifferentiation and acquisition of stem-cell-like properties // Cell. -2013. - T. 152, № 1-2. - C. 25-38.

209. Bagaev A., Pichugin A., Nelson E. L., Agadjanyan M. G., Ghochikyan A., Ataullakhanov R. I. Anticancer Mechanisms in Two Murine Bone Marrow-Derived Dendritic Cell Subsets Activated with TLR4 Agonists // J Immunol. - 2018. - T. 200, № 8. - C. 2656-2669.

210. Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. - 2011. - T. 144, № 5. - C. 646-74.

211. Schmitt M., Greten F. R. The inflammatory pathogenesis of colorectal cancer // Nat Rev Immunol. -2021.10.1038/s41577-021-00534-x.

212. Гарманова Т. Н., Бредихин М. И., Тулина И. А., Царьков П. В. Роль воспаления в течении и лечении колоректального рака // Research'n Practical Medicine Journal. - 2018. № 5(4). - C. 36-45.

213. Eckmann L., Nebelsiek T., Fingerle A. A., Dann S. M., Mages J., Lang R., Robine S., Kagnoff M. F., Schmid R. M., Karin M., Arkan M. C., Greten F. R. Opposing functions of IKKbeta during acute and chronic intestinal inflammation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - T. 105, № 39. - C. 15058-63.

214. Greten F. R., Eckmann L., Greten T. F., Park J. M., Li Z. W., Egan L. J., Kagnoff M. F., Karin M. IKKbeta links inflammation and tumorigenesis in a mouse model of colitis-associated cancer // Cell. -2004. - T. 118, № 3. - C. 285-96.

215. Bollrath J., Greten F. R. IKK/NF-kappaB and STAT3 pathways: central signalling hubs in inflammation-mediated tumour promotion and metastasis // EMBO Rep. - 2009. - T. 10, № 12. - C. 13149.

216. Grivennikov S., Karin E., Terzic J., Mucida D., Yu G. Y., Vallabhapurapu S., Scheller J., Rose-John S., Cheroutre H., Eckmann L., Karin M. IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer // Cancer Cell. - 2009. - T. 15, № 2. - C. 103-13.

217. Grivennikov S. I., Wang K., Mucida D., Stewart C. A., Schnabl B., Jauch D., Taniguchi K., Yu G. Y., Osterreicher C. H., Hung K. E., Datz C., Feng Y., Fearon E. R., Oukka M., Tessarollo L., Coppola V., Yarovinsky F., Cheroutre H., Eckmann L., Trinchieri G., Karin M. Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth // Nature. - 2012. - T. 491, № 7423. - C. 254-8.

218. Itatani Y., Kawada K., Inamoto S., Yamamoto T., Ogawa R., Taketo M. M., Sakai Y. The Role of Chemokines in Promoting Colorectal Cancer Invasion/Metastasis // Int J Mol Sci. - 2016. - T. 17, № 5.

219. Mukaida N., Sasaki S. I., Baba T. CCL4 Signaling in the Tumor Microenvironment // Adv Exp Med Biol. - 2020. - T. 1231. - C. 23-32.

220. Dmitrieva O., Grivennikov S. I. Microbiota and cancer: a complex equation with a lot of exciting unknowns // Semin Immunol. - 2017. - T. 32. - C. 1-2.

221. Marchesi J. R., Dutilh B. E., Hall N., Peters W. H., Roelofs R., Boleij A., Tjalsma H. Towards the human colorectal cancer microbiome // PLoS One. - 2011. - T. 6, № 5. - C. e20447.

222. Gao Z., Guo B., Gao R., Zhu Q., Qin H. Microbiota disbiosis is associated with colorectal cancer // Front Microbiol. - 2015. - T. 6. - C. 20.

223. Arthur J. C., Perez-Chanona E., Muhlbauer M., Tomkovich S., Uronis J. M., Fan T. J., Campbell B. J., Abujamel T., Dogan B., Rogers A. B., Rhodes J. M., Stintzi A., Simpson K. W., Hansen J. J., Keku T. O., Fodor A. A., Jobin C. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota // Science. - 2012. - T. 338, № 6103. - C. 120-3.

224. Kostic A. D., Chun E., Robertson L., Glickman J. N., Gallini C. A., Michaud M., Clancy T. E., Chung D. C., Lochhead P., Hold G. L., El-Omar E. M., Brenner D., Fuchs C. S., Meyerson M., Garrett W. S. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment // Cell Host Microbe. - 2013. - T. 14, № 2. - C. 207-15.

225. Rubinstein M. R., Wang X., Liu W., Hao Y., Cai G., Han Y. W. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/beta-catenin signaling via its FadA adhesin // Cell Host Microbe. - 2013. - T. 14, № 2. - C. 195-206.

226. Goodwin A. C., Destefano Shields C. E., Wu S., Huso D. L., Wu X., Murray-Stewart T. R., HackerPrietz A., Rabizadeh S., Woster P. M., Sears C. L., Casero R. A., Jr. Polyamine catabolism contributes to enterotoxigenic Bacteroides fragilis-induced colon tumorigenesis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. -T. 108, № 37. - C. 15354-9.

227. Wu S., Morin P. J., Maouyo D., Sears C. L. Bacteroides fragilis enterotoxin induces c-Myc expression and cellular proliferation // Gastroenterology. - 2003. - T. 124, № 2. - C. 392-400.

228. Weir T. L., Manter D. K., Sheflin A. M., Barnett B. A., Heuberger A. L., Ryan E. P. Stool microbiome and metabolome differences between colorectal cancer patients and healthy adults // PLoS One. - 2013. -T. 8, № 8. - C. e70803.

229. Wang L., Tang L., Feng Y., Zhao S., Han M., Zhang C., Yuan G., Zhu J., Cao S., Wu Q., Li L., Zhang Z. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8(+) T cells in mice // Gut. - 2020. - T. 69, № 11. - C. 1988-1997.

230. Hou X., Zhang P., Du H., Chu W., Sun R., Qin S., Tian Y., Zhang Z., Xu F. Akkermansia Muciniphila Potentiates the Antitumor Efficacy of FOLFOX in Colon Cancer // Front Pharmacol. - 2021. - T. 12. - C. 725583.

231. Appleyard C. B., Cruz M. L., Isidro A. A., Arthur J. C., Jobin C., De Simone C. Pretreatment with the probiotic VSL#3 delays transition from inflammation to dysplasia in a rat model of colitis-associated cancer // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2011. - T. 301, № 6. - C. G1004-13.

232. Zhu Y., Michelle Luo T., Jobin C., Young H. A. Gut microbiota and probiotics in colon tumorigenesis // Cancer Lett. - 2011. - T. 309, № 2. - C. 119-27.

233. Coker O. O., Nakatsu G., Dai R. Z., Wu W. K. K., Wong S. H., Ng S. C., Chan F. K. L., Sung J. J. Y., Yu J. Enteric fungal microbiota dysbiosis and ecological alterations in colorectal cancer // Gut. - 2019. -T. 68, № 4. - C. 654-662.

234. Kelly C. P. Fecal microbiota transplantation--an old therapy comes of age // N Engl J Med. - 2013. -T. 368, № 5. - C. 474-5.

235. Schmidt T. S. B., Raes J., Bork P. The Human Gut Microbiome: From Association to Modulation // Cell. - 2018. - T. 172, № 6. - C. 1198-1215.

236. Takahashi M., Nakatsugi S., Sugimura T., Wakabayashi K. Frequent mutations of the beta-catenin gene in mouse colon tumors induced by azoxymethane // Carcinogenesis. - 2000. - T. 21, № 6. - C. 111720.

237. Eichele D. D., Kharbanda K. K. Dextran sodium sulfate colitis murine model: An indispensable tool for advancing our understanding of inflammatory bowel diseases pathogenesis // World J Gastroenterol. -2017. - T. 23, № 33. - C. 6016-6029.

238. Okayasu I., Hatakeyama S., Yamada M., Ohkusa T., Inagaki Y., Nakaya R. A novel method in the induction of reliable experimental acute and chronic ulcerative colitis in mice // Gastroenterology. - 1990.

- T. 98, № 3. - C. 694-702.

239. Berndt B. E., Zhang M., Chen G. H., Huffoagle G. B., Kao J. Y. The role of dendritic cells in the development of acute dextran sulfate sodium colitis // J Immunol. - 2007. - T. 179, № 9. - C. 6255-62.

240. Yan Y., Kolachala V., Dalmasso G., Nguyen H., Laroui H., Sitaraman S. V., Merlin D. Temporal and spatial analysis of clinical and molecular parameters in dextran sodium sulfate induced colitis // PLoS One.

- 2009. - T. 4, № 6. - C. e6073.

241. Rakoff-Nahoum S., Paglino J., Eslami-Varzaneh F., Edberg S., Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis // Cell. - 2004. - T. 118, № 2. - C. 229-41.

242. Van Assche G., Barbara G., Deng Y., Lovato P., Gauldie J., Collins S. M. Neurotransmitters modulate cytokine-stimulated interleukin 6 secretion in rat intestinal smooth muscle cells // Gastroenterology. - 1999.

- T. 116, № 2. - C. 346-53.

243. Comini L., Pasini E., Bachetti T., Dreano M., Garotta G., Ferrari R. Acute haemodynamic effects of IL-6 treatment in vivo: involvement of vagus nerve in NO-mediated negative inotropism // Cytokine. -2005. - T. 30, № 5. - C. 236-42.

244. Ohnmacht C., Park J. H., Cording S., Wing J. B., Atarashi K., Obata Y., Gaboriau-Routhiau V., Marques R., Dulauroy S., Fedoseeva M., Busslinger M., Cerf-Bensussan N., Boneca I. G., Voehringer D., Hase K., Honda K., Sakaguchi S., Eberl G. MUCOSAL IMMUNOLOGY. The microbiota regulates type 2 immunity through RORgammat(+) T cells // Science. - 2015. - T. 349, № 6251. - C. 989-93.

245. Yissachar N., Zhou Y., Ung L., Lai N. Y., Mohan J. F., Ehrlicher A., Weitz D. A., Kasper D. L., Chiu I. M., Mathis D., Benoist C. An Intestinal Organ Culture System Uncovers a Role for the Nervous System in Microbe-Immune Crosstalk // Cell. - 2017. - T. 168, № 6. - C. 1135-1148 e12.

246. Mawdsley J. E., Rampton D. S. Psychological stress in IBD: new insights into pathogenic and therapeutic implications // Gut. - 2005. - T. 54, № 10. - C. 1481-91.

247. Ruhl A., Franzke S., Collins S. M., Stremmel W. Interleukin-6 expression and regulation in rat enteric glial cells // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2001. - T. 280, № 6. - C. G1163-71.

248. Ghia J. E., Blennerhassett P., Kumar-Ondiveeran H., Verdu E. F., Collins S. M. The vagus nerve: a tonic inhibitory influence associated with inflammatory bowel disease in a murine model // Gastroenterology. - 2006. - T. 131, № 4. - C. 1122-30.

249. Yan Y., Ramanan D., Rozenberg M., McGovern K., Rastelli D., Vijaykumar B., Yaghi O., Voisin T., Mosaheb M., Chiu I., Itzkovitz S., Rao M., Mathis D., Benoist C. Interleukin-6 produced by enteric neurons regulates the number and phenotype of microbe-responsive regulatory T cells in the gut // Immunity. -2021. - T. 54, № 3. - C. 499-513 e5.

250. Wu S., Rhee K. J., Albesiano E., Rabizadeh S., Wu X., Yen H. R., Huso D. L., Brancati F. L., Wick E., McAllister F., Housseau F., Pardoll D. M., Sears C. L. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses // Nat Med. - 2009. - T. 15, № 9. - C. 1016-22.

251. Yoshioka N., Taniguchi Y., Yoshida A., Nakata K., Nishizawa T., Inagawa H., Kohchi C., Soma G. Intestinal macrophages involved in the homeostasis of the intestine have the potential for responding to LPS // Anticancer Res. - 2009. - T. 29, № 11. - C. 4861-5.

252. Martinez-Lopez M., Iborra S., Conde-Garrosa R., Mastrangelo A., Danne C., Mann E. R., Reid D. M., Gaboriau-Routhiau V., Chaparro M., Lorenzo M. P., Minnerup L., Saz-Leal P., Slack E., Kemp B., Gisbert J. P., Dzionek A., Robinson M. J., Ruperez F. J., Cerf-Bensussan N., Brown G. D., Bernardo D., LeibundGut-Landmann S., Sancho D. Microbiota Sensing by Mincle-Syk Axis in Dendritic Cells Regulates Interleukin-17 and -22 Production and Promotes Intestinal Barrier Integrity // Immunity. - 2019. - T. 50, № 2. - C. 446-461 e9.

253. Wang J. J., Zhang Q. M., Ni W. W., Zhang X., Li Y., Li A. L., Du P., Li C., Yu S. S. Modulatory effect of Lactobacillus acidophilus KLDS 1.0738 on intestinal short-chain fatty acids metabolism and GPR41/43 expression in beta-lactoglobulin-sensitized mice // Microbiol Immunol. - 2019. - T. 63, № 8. -C. 303-315.

254. Hu B., Elinav E., Huber S., Strowig T., Hao L., Hafemann A., Jin C., Wunderlich C., Wunderlich T., Eisenbarth S. C., Flavell R. A. Microbiota-induced activation of epithelial IL-6 signaling links inflammasome-driven inflammation with transmissible cancer // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - T. 110, № 24. - C. 9862-7.

255. Kuhn K. A., Schulz H. M., Regner E. H., Severs E. L., Hendrickson J. D., Mehta G., Whitney A. K., Ir D., Ohri N., Robertson C. E., Frank D. N., Campbell E. L., Colgan S. P. Bacteroidales recruit IL-6-producing intraepithelial lymphocytes in the colon to promote barrier integrity // Mucosal Immunol. - 2018. - T. 11, № 2. - C. 357-368.

256. Suzuki T., Yoshinaga N., Tanabe S. Interleukin-6 (IL-6) regulates claudin-2 expression and tight junction permeability in intestinal epithelium // J Biol Chem. - 2011. - T. 286, № 36. - C. 31263-71.

257. Aden K., Breuer A., Rehman A., Geese H., Tran F., Sommer J., Waetzig G. H., Reinheimer T. M., Schreiber S., Rose-John S., Scheller J., Rosenstiel P. Classic IL-6R signalling is dispensable for intestinal epithelial proliferation and repair // Oncogenesis. - 2016. - T. 5, № 11. - C. e270.

258. Jeffery V., Goldson A. J., Dainty J. R., Chieppa M., Sobolewski A. IL-6 Signaling Regulates Small Intestinal Crypt Homeostasis // J Immunol. - 2017. - T. 199, № 1. - C. 304-311.

259. Li L., Shi Q. G., Lin F., Liang Y. G., Sun L. J., Mu J. S., Wang Y. G., Su H. B., Xu B., Ji C. C., Huang H. H., Li K., Wang H. F. Cytokine IL-6 is required in Citrobacter rodentium infection-induced intestinal Th17 responses and promotes IL-22 expression in inflammatory bowel disease // Mol Med Rep. - 2014. -T. 9, № 3. - C. 831-6.

260. Kimura A., Kishimoto T. IL-6: regulator of Treg/Th17 balance // Eur J Immunol. - 2010. - T. 40, № 7. - C. 1830-5.

261. Zhang S. J., Wang L., Ming L., Guo X. B., Wang H. M., Li X. W., Li L. Blockade of IL-6 signal exacerbates acute inflammatory bowel disease via inhibiting IL-17 producing in activated CD4+ Th17 population // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2013. - T. 17, № 24. - C. 3291-5.

262. Harbour S. N., DiToro D. F., Witte S. J., Zindl C. L., Gao M., Schoeb T. R., Jones G. W., Jones S. A., Hatton R. D., Weaver C. T. TH17 cells require ongoing classic IL-6 receptor signaling to retain transcriptional and functional identity // Sci Immunol. - 2020. - T. 5, № 49.

263. Mudter J., Neurath M. F. Il-6 signaling in inflammatory bowel disease: pathophysiological role and clinical relevance // Inflamm Bowel Dis. - 2007. - T. 13, № 8. - C. 1016-23.

264. Xiao Y. T., Yan W. H., Cao Y., Yan J. K., Cai W. Neutralization of IL-6 and TNF-alpha ameliorates intestinal permeability in DSS-induced colitis // Cytokine. - 2016. - T. 83. - C. 189-192.

265. Ito H., Takazoe M., Fukuda Y., Hibi T., Kusugami K., Andoh A., Matsumoto T., Yamamura T., Azuma J., Nishimoto N., Yoshizaki K., Shimoyama T., Kishimoto T. A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in active Crohn's disease // Gastroenterology. - 2004. - T. 126, № 4. - C. 989-96; discussion 947.

266. Danese S., Vermeire S., Hellstern P., Panaccione R., Rogler G., Fraser G., Kohn A., Desreumaux P., Leong R. W., Comer G. M., Cataldi F., Banerjee A., Maguire M. K., Li C., Rath N., Beebe J., Schreiber S. Randomised trial and open-label extension study of an anti-interleukin-6 antibody in Crohn's disease (ANDANTE I and II) // Gut. - 2019. - T. 68, № 1. - C. 40-48.

267. Sommer J., Engelowski E., Baran P., Garbers C., Floss D. M., Scheller J. Interleukin-6, but not the interleukin-6 receptor plays a role in recovery from dextran sodium sulfate-induced colitis // Int J Mol Med.

- 2014. - T. 34, № 3. - C. 651-60.

268. Wolf J., Waetzig G. H., Chalaris A., Reinheimer T. M., Wege H., Rose-John S., Garbers C. Different Soluble Forms of the Interleukin-6 Family Signal Transducer gp130 Fine-tune the Blockade of Interleukin-6 Trans-signaling // J Biol Chem. - 2016. - T. 291, № 31. - C. 16186-96.

269. Schreiber S., Aden K., Bernardes J. P., Conrad C., Tran F., Hoper H., Volk V., Mishra N., Blase J. I., Nikolaus S., Bethge J., Kuhbacher T., Rocken C., Chen M., Cottingham I., Petri N., Rasmussen B. B., Lokau J., Lenk L., Garbers C., Feuerhake F., Rose-John S., Waetzig G. H., Rosenstiel P. Therapeutic Interleukin-6 Trans-signaling Inhibition by Olamkicept (sgp130Fc) in Patients With Active Inflammatory Bowel Disease // Gastroenterology. - 2021. - T. 160, № 7. - C. 2354-2366 e11.

270. Karakasheva T. A., Lin E. W., Tang Q., Qiao E., Waldron T. J., Soni M., Klein-Szanto A. J., Sahu V., Basu D., Ohashi S., Baba K., Giaccone Z. T., Walker S. R., Frank D. A., Wileyto E. P., Long Q., Dunagin M. C., Raj A., Diehl J. A., Wong K. K., Bass A. J., Rustgi A. K. IL-6 Mediates Cross-Talk between Tumor Cells and Activated Fibroblasts in the Tumor Microenvironment // Cancer Res. - 2018. - T. 78, № 17. - C. 4957-4970.

271. Дмитриева О. С., Шиловский И. П., Хаитов М. Р., Гривенников С. И. ИЛ-1 и ИЛ-6 - главные медиаторы воспаления при развитии рака // Биохимия, издательство ИКЦ «Академкнига» (Москва).

- 2016. № 81(2). - C. 166-178.

272. Никипелова Е. А., Кит О. И., Шапошников А. В., Златник Е. Ю., Новикова И. А. Колоканцерогенез: онкоиммунология локальных изменений // Злокачественные опухоли. - 2016. -T. 1, № 4. - C. 81-86.

273. Baltgalvis K. A., Berger F. G., Pena M. M., Davis J. M., Muga S. J., Carson J. A. Interleukin-6 and cachexia in ApcMin/+ mice // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2008. - T. 294, № 2. - C. R393-401.

274. Bollrath J., Phesse T. J., von Burstin V. A., Putoczki T., Bennecke M., Bateman T., Nebelsiek T., Lundgren-May T., Canli O., Schwitalla S., Matthews V., Schmid R. M., Kirchner T., Arkan M. C., Ernst M., Greten F. R. gp130-mediated Stat3 activation in enterocytes regulates cell survival and cell-cycle progression during colitis-associated tumorigenesis // Cancer Cell. - 2009. - T. 15, № 2. - C. 91-102.

275. Matsumoto S., Hara T., Mitsuyama K., Yamamoto M., Tsuruta O., Sata M., Scheller J., Rose-John S., Kado S., Takada T. Essential roles of IL-6 trans-signaling in colonic epithelial cells, induced by the IL-6/soluble-IL-6 receptor derived from lamina propria macrophages, on the development of colitis-associated premalignant cancer in a murine model // J Immunol. - 2010. - T. 184, № 3. - C. 1543-51.

276. Fang X., Hong Y., Dai L., Qian Y., Zhu C., Wu B., Li S. CRH promotes human colon cancer cell proliferation via IL-6/JAK2/STAT3 signaling pathway and VEGF-induced tumor angiogenesis // Mol Carcinog. - 2017. - T. 56, № 11. - C. 2434-2445.

277. Tosolini M., Kirilovsky A., Mlecnik B., Fredriksen T., Mauger S., Bindea G., Berger A., Bruneval P., Fridman W. H., Pages F., Galon J. Clinical impact of different classes of infiltrating T cytotoxic and helper cells (Th1, th2, treg, th17) in patients with colorectal cancer // Cancer Res. - 2011. - T. 71, № 4. - C. 126371.

278. Beyranvand Nejad E., Labrie C., van Elsas M. J., Kleinovink J. W., Mittrucker H. W., Franken K., Heink S., Korn T., Arens R., van Hall T., van der Burg S. H. IL-6 signaling in macrophages is required for immunotherapy-driven regression of tumors // J Immunother Cancer. - 2021. - T. 9, № 4.

279. Li J., Xu J., Yan X., Jin K., Li W., Zhang R. Targeting Interleukin-6 (IL-6) Sensitizes Anti-PD-L1 Treatment in a Colorectal Cancer Preclinical Model // Med Sci Monit. - 2018. - T. 24. - C. 5501-5508.

280. Quintana A., Erta M., Ferrer B., Comes G., Giralt M., Hidalgo J. Astrocyte-specific deficiency of interleukin-6 and its receptor reveal specific roles in survival, body weight and behavior // Brain Behav Immun. - 2013. - T. 27, № 1. - C. 162-73.

281. Clausen B. E., Burkhardt C., Reith W., Renkawitz R., Forster I. Conditional gene targeting in macrophages and granulocytes using LysMcre mice // Transgenic Res. - 1999. - T. 8, № 4. - C. 265-77.

282. Круглов А. А., Носенко М. А., Корнеев К. В., Свиряева Е. Н., Друцкая М. С., Идальго Х., Недоспасов С. А. Получение и предварительная характеристика мышей с генетическим дефицитом IL-6 в дендритных клетках // Иммунология. - 2016. - T. 37, № 6. - C. 316-319.

283. Parang B., Barrett C. W., Williams C. S. AOM/DSS Model of Colitis-Associated Cancer // Methods Mol Biol. - 2016. - T. 1422. - C. 297-307.

284. Livak K. J., Schmittgen T. D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods. - 2001. - T. 25, № 4. - C. 402-8.

285. Post S., Nawijn M. C., Hackett T. L., Baranowska M., Gras R., van Oosterhout A. J., Heijink I. H. The composition of house dust mite is critical for mucosal barrier dysfunction and allergic sensitisation // Thorax. - 2012. - T. 67, № 6. - C. 488-95.

286. Dullaers M., Schuijs M. J., Willart M., Fierens K., Van Moorleghem J., Hammad H., Lambrecht B. N. House dust mite-driven asthma and allergen-specific T cells depend on B cells when the amount of inhaled allergen is limiting // J Allergy Clin Immunol. - 2017. - T. 140, № 1. - C. 76-88 e7.

287. Debeuf N., Haspeslagh E., van Helden M., Hammad H., Lambrecht B. N. Mouse Models of Asthma // Curr Protoc Mouse Biol. - 2016. - T. 6, № 2. - C. 169-184.

288. Han I. H., Song H. O., Ryu J. S. IL-6 produced by prostate epithelial cells stimulated with Trichomonas vaginalis promotes proliferation of prostate cancer cells by inducing M2 polarization of THP-1-derived macrophages // PLoS Negl Trop Dis. - 2020. - T. 14, № 3. - C. e0008126.

289. Cheteh E. H., Sarne V., Ceder S., Bianchi J., Augsten M., Rundqvist H., Egevad L., Ostman A., Wiman K. G. Interleukin-6 derived from cancer-associated fibroblasts attenuates the p53 response to doxorubicin in prostate cancer cells // Cell Death Discov. - 2020. - T. 6. - C. 42.

290. Guo D., Chen Y., Wang S., Yu L., Shen Y., Zhong H., Yang Y. Exosomes from heat-stressed tumour cells inhibit tumour growth by converting regulatory T cells to Th17 cells via IL-6 // Immunology. - 2018.

- T. 154, № 1. - C. 132-143.

291. Lambrecht B. N., Persson E. K., Hammad H. Myeloid Cells in Asthma // Microbiol Spectr. - 2017. -T. 5, № 1.

292. Singh G., Katyal S. L., Brown W. E., Collins D. L., Mason R. J. Pulmonary lysozyme-- a secretory protein of type II pneumocytes in the rat // Am Rev Respir Dis. - 1988. - T. 138, № 5. - C. 1261-7.

293. Orthgiess J., Gericke M., Immig K., Schulz A., Hirrlinger J., Bechmann I., Eilers J. Neurons exhibit Lyz2 promoter activity in vivo: Implications for using LysM-Cre mice in myeloid cell research // Eur J Immunol. - 2016. - T. 46, № 6. - C. 1529-32.

294. Blank T., Prinz M. CatacLysMic specificity when targeting myeloid cells? // Eur J Immunol. - 2016.

- T. 46, № 6. - C. 1340-2.

295. Drake L. Y., Kita H. IL-33: biological properties, functions, and roles in airway disease // Immunol Rev. - 2017. - T. 278, № 1. - C. 173-184.

296. Rizzo A., Di Giovangiulio M., Stolfi C., Franze E., Fehling H. J., Carsetti R., Giorda E., Colantoni A., Ortenzi A., Rugge M., Mescoli C., Monteleone G., Fantini M. C. RORgammat-Expressing Tregs Drive the Growth of Colitis-Associated Colorectal Cancer by Controlling IL6 in Dendritic Cells // Cancer Immunol Res. - 2018. - T. 6, № 9. - C. 1082-1092.

297. Атретханы К.-С. Н., Друцкая М. С. Миелоидные супрессорные клетки и провоспалительные цитокины как мишени терапии рака // Биохимия, издательство ИКЦ «Академкнига» (Москва). -2016 -T. 81, № 11. - C. 1274-1283.

298. De la Fuente Lopez M., Landskron G., Parada D., Dubois-Camacho K., Simian D., Martinez M., Romero D., Roa J. C., Chahuan I., Gutierrez R., Lopez K. F., Alvarez K., Kronberg U., Lopez S., Sanguinetti A., Moreno N., Abedrapo M., Gonzalez M. J., Quera R., Hermoso R. M. The relationship between chemokines CCL2, CCL3, and CCL4 with the tumor microenvironment and tumor-associated macrophage markers in colorectal cancer // Tumour Biol. - 2018. - T. 40, № 11. - C. 1010428318810059.

299. Zipin-Roitman A., Meshel T., Sagi-Assif O., Shalmon B., Avivi C., Pfeffer R. M., Witz I. P., Ben-Baruch A. CXCL10 promotes invasion-related properties in human colorectal carcinoma cells // Cancer Res. - 2007. - T. 67, № 7. - C. 3396-405.

300. Katoh H., Wang D., Daikoku T., Sun H., Dey S. K., Dubois R. N. CXCR2-expressing myeloid-derived suppressor cells are essential to promote colitis-associated tumorigenesis // Cancer Cell. - 2013. - T. 24, № 5. - C. 631-44.

301. Ivanov, II, Atarashi K., Manel N., Brodie E. L., Shima T., Karaoz U., Wei D., Goldfarb K. C., Santee C. A., Lynch S. V., Tanoue T., Imaoka A., Itoh K., Takeda K., Umesaki Y., Honda K., Littman D. R. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria // Cell. - 2009. - T. 139, № 3. - C. 485-98.

302. Velikova T. V., Miteva L., Stanilov N., Spassova Z., Stanilova S. A. Interleukin-6 compared to the other Th17/Treg related cytokines in inflammatory bowel disease and colorectal cancer // World J Gastroenterol. - 2020. - T. 26, № 16. - C. 1912-1925.

303. Wu W., Chen F., Liu Z., Cong Y. Microbiota-specific Th17 Cells: Yin and Yang in Regulation of Inflammatory Bowel Disease // Inflamm Bowel Dis. - 2016. - T. 22, № 6. - C. 1473-82.

304. Rossi M., Bot A. The Th17 cell population and the immune homeostasis of the gastrointestinal tract // Int Rev Immunol. - 2013. - T. 32, № 5-6. - C. 471-4.

305. Li X., Wang Y., Han C., Li P., Zhang H. Colorectal cancer progression is associated with accumulation of Th17 lymphocytes in tumor tissues and increased serum levels of interleukin-6 // Tohoku J Exp Med. -2014. - T. 233, № 3. - C. 175-82.

306. Guglani L., Khader S. A. Th17 cytokines in mucosal immunity and inflammation // Curr Opin HIV AIDS. - 2010. - T. 5, № 2. - C. 120-7.

307. Han M. S., White A., Perry R. J., Camporez J. P., Hidalgo J., Shulman G. I., Davis R. J. Regulation of adipose tissue inflammation by interleukin 6 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2020. - T. 117, № 6. - C. 27512760.

308. Hauser S. P., Kajkenova O., Lipschitz D. A. The pivotal role of interleukin 6 in formation and function of hematopoietically active murine long-term bone marrow cultures // Stem Cells. - 1997. - T. 15, № 2. -C. 125-32.

309. Erta M., Quintana A., Hidalgo J. Interleukin-6, a major cytokine in the central nervous system // Int J Biol Sci. - 2012. - T. 8, № 9. - C. 1254-66.

310. Hoge J., Yan I., Janner N., Schumacher V., Chalaris A., Steinmetz O. M., Engel D. R., Scheller J., Rose-John S., Mittrucker H. W. IL-6 controls the innate immune response against Listeria monocytogenes via classical IL-6 signaling // J Immunol. - 2013. - T. 190, № 2. - C. 703-11.

311. Franckhauser S., Elias I., Rotter Sopasakis V., Ferre T., Nagaev I., Andersson C. X., Agudo J., Ruberte J., Bosch F., Smith U. Overexpression of Il6 leads to hyperinsulinaemia, liver inflammation and reduced body weight in mice // Diabetologia. - 2008. - T. 51, № 7. - C. 1306-16.

312. Huang L., Zhao X., Qi Y., Li H., Ye G., Liu Y., Zhang Y., Gou J. Sepsis-associated severe interleukin-6 storm in critical coronavirus disease 2019 // Cell Mol Immunol. - 2020. - T. 17, № 10. - C. 1092-1094.

313. Jee S. H., Shen S. C., Chiu H. C., Tsai W. L., Kuo M. L. Overexpression of interleukin-6 in human basal cell carcinoma cell lines increases anti-apoptotic activity and tumorigenic potency // Oncogene. -2001. - T. 20, № 2. - C. 198-208.

314. van der Poll T., Keogh C. V., Guirao X., Buurman W. A., Kopf M., Lowry S. F. Interleukin-6 gene-deficient mice show impaired defense against pneumococcal pneumonia // J Infect Dis. - 1997. - T. 176, № 2. - C. 439-44.

315. Yu M., Zheng X., Witschi H., Pinkerton K. E. The role of interleukin-6 in pulmonary inflammation and injury induced by exposure to environmental air pollutants // Toxicol Sci. - 2002. - T. 68, № 2. - C. 488-97.

316. Gubernatorova E. O., Gorshkova E. A., Polinova A. I., Drutskaya M. S. IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2 // Cytokine Growth Factor Rev. - 2020. - T. 53. - C. 13-24.

317. Yokoyama A., Kohno N., Fujino S., Hamada H., Inoue Y., Fujioka S., Ishida S., Hiwada K. Circulating interleukin-6 levels in patients with bronchial asthma // Am J Respir Crit Care Med. - 1995. - T. 151, № 5. - C. 1354-8.

318. Ilmarinen P., Tuomisto L. E., Niemela O., Danielsson J., Haanpaa J., Kankaanranta T., Kankaanranta H. Comorbidities and elevated IL-6 associate with negative outcome in adult-onset asthma // Eur Respir J. - 2016. - T. 48, № 4. - C. 1052-1062.

319. Halwani R., Sultana A., Vazquez-Tello A., Jamhawi A., Al-Masri A. A., Al-Muhsen S. Th-17 regulatory cytokines IL-21, IL-23, and IL-6 enhance neutrophil production of IL-17 cytokines during asthma // J Asthma. - 2017. - T. 54, № 9. - C. 893-904.

320. Neveu W. A., Allard J. L., Raymond D. M., Bourassa L. M., Burns S. M., Bunn J. Y., Irvin C. G., Kaminsky D. A., Rincon M. Elevation of IL-6 in the allergic asthmatic airway is independent of inflammation but associates with loss of central airway function // Respir Res. - 2010. - T. 11. - C. 28.

321. Mayer A., Debuisson D., Denanglaire S., Eddahri F., Fievez L., Hercor M., Triffaux E., Moser M., Bureau F., Leo O., Andris F. Antigen presenting cell-derived IL-6 restricts Th2-cell differentiation // Eur J Immunol. - 2014. - T. 44, № 11. - C. 3252-62.

322. Ullah M. A., Revez J. A., Loh Z., Simpson J., Zhang V., Bain L., Varelias A., Rose-John S., Blumenthal A., Smyth M. J., Hill G. R., Sukkar M. B., Ferreira M. A., Phipps S. Allergen-induced IL-6 trans-signaling activates gammadelta T cells to promote type 2 and type 17 airway inflammation // J Allergy Clin Immunol. - 2015. - T. 136, № 4. - C. 1065-73.

323. Neveu W. A., Allard J. B., Dienz O., Wargo M. J., Ciliberto G., Whittaker L. A., Rincon M. IL-6 is required for airway mucus production induced by inhaled fungal allergens // J Immunol. - 2009. - T. 183, № 3. - C. 1732-8.

324. Dienz O., Rincon M. The effects of IL-6 on CD4 T cell responses // Clin Immunol. - 2009. - T. 130, № 1. - C. 27-33.

325. Finotto S., Eigenbrod T., Karwot R., Boross I., Doganci A., Ito H., Nishimoto N., Yoshizaki K., Kishimoto T., Rose-John S., Galle P. R., Neurath M. F. Local blockade of IL-6R signaling induces lung CD4+ T cell apoptosis in a murine model of asthma via regulatory T cells // Int Immunol. - 2007. - T. 19, № 6. - C. 685-93.

326. Koch S., Mousset S., Graser A., Reppert S., Ubel C., Reinhardt C., Zimmermann T., Rieker R., Lehr H. A., Finotto S. IL-6 activated integrated BATF/IRF4 functions in lymphocytes are T-bet-independent and reversed by subcutaneous immunotherapy // Sci Rep. - 2013. - T. 3. - C. 1754.

327. Chu D. K., Al-Garawi A., Llop-Guevara A., Pillai R. A., Radford K., Shen P., Walker T. D., Goncharova S., Calhoun W. J., Nair P., Jordana M. Therapeutic potential of anti-IL-6 therapies for granulocytic airway inflammation in asthma // Allergy Asthma Clin Immunol. - 2015. - T. 11, № 1. - C. 14.

328. Ogger P. P., Byrne A. J. Macrophage metabolic reprogramming during chronic lung disease // Mucosal Immunol. - 2021. - T. 14, № 2. - C. 282-295.

329. Murphy D. M., Mills K. H. G., Basdeo S. A. The Effects of Trained Innate Immunity on T Cell Responses; Clinical Implications and Knowledge Gaps for Future Research // Front Immunol. - 2021. - T. 12.- C. 706583.

330. Haimerl P., Bernhardt U., Schindela S., Henkel F. D. R., Lechner A., Zissler U. M., Pastor X., Thomas D., Cecil A., Ge Y., Haid M., Prehn C., Tokarz J., Heinig M., Adamski J., Schmidt-Weber C. B., Chaker A. M., Esser-von Bieren J. Inflammatory macrophage memory in nonsteroidal anti-inflammatory drug-exacerbated respiratory disease // J Allergy Clin Immunol. - 2021. - T. 147, № 2. - C. 587-599.

331. Peters M. C., McGrath K. W., Hawkins G. A., Hastie A. T., Levy B. D., Israel E., Phillips B. R., Mauger D. T., Comhair S. A., Erzurum S. C., Johansson M. W., Jarjour N. N., Coverstone A. M., Castro M., Holguin F., Wenzel S. E., Woodruff P. G., Bleecker E. R., Fahy J. V., National Heart L., Blood Institute Severe Asthma Research P. Plasma interleukin-6 concentrations, metabolic dysfunction, and asthma severity: a cross-sectional analysis of two cohorts // Lancet Respir Med. - 2016. - T. 4, № 7. - C. 574-584.

332. Drutskaya M. S., Efimov G. A., Astrakhantseva I. V., Kruglov A. A., Nedospasov S. A. Making anti-cytokine therapy more selective: Studies in mice // Cytokine. - 2018. - T. 101. - C. 33-38.

333. Drutskaya M. S., Nosenko M. A., Gorshkova E. A., Mokhonov V. V., Zvartsev R. V., Polinova A. I., Kruglov A. A., Nedospasov S. A. Effects of myeloid cell-restricted TNF inhibitors in vitro and in vivo // J Leukoc Biol. - 2020. - T. 107, № 6. - C. 933-939.

334. Kugathasan K., Roediger E. K., Small C. L., McCormick S., Yang P., Xing Z. CD11c+ antigen presenting cells from the alveolar space, lung parenchyma and spleen differ in their phenotype and capabilities to activate naive and antigen-primed T cells // BMC Immunol. - 2008. - T. 9. - C. 48.

335. Lloyd C. M., Hessel E. M. Functions of T cells in asthma: more than just T(H)2 cells // Nat Rev Immunol. - 2010. - T. 10, № 12. - C. 838-48.

336. Laan M., Prause O., Miyamoto M., Sjostrand M., Hytonen A. M., Kaneko T., Lotvall J., Linden A. A role of GM-CSF in the accumulation of neutrophils in the airways caused by IL-17 and TNF-alpha // Eur Respir J. - 2003. - T. 21, № 3. - C. 387-93.

337. Solomon B. D., Hsieh C. S. Antigen-Specific Development of Mucosal Foxp3+RORgammat+ T Cells from Regulatory T Cell Precursors // J Immunol. - 2016. - T. 197, № 9. - C. 3512-3519.

338. Zheng D., Liwinski T., Elinav E. Interaction between microbiota and immunity in health and disease // Cell Res. - 2020. - T. 30, № 6. - C. 492-506.

339. Shaw M. H., Kamada N., Kim Y. G., Nunez G. Microbiota-induced IL-1beta, but not IL-6, is critical for the development of steady-state TH17 cells in the intestine // J Exp Med. - 2012. - T. 209, № 2. - C. 251-8.

340. Temraz S., Nassar F., Nasr R., Charafeddine M., Mukherji D., Shamseddine A. Gut Microbiome: A Promising Biomarker for Immunotherapy in Colorectal Cancer // Int J Mol Sci. - 2019. - T. 20, № 17.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Рисунок 26. Удаление IL-6 из Mlys+ клеток не влияет на инфильтрацию нейтрофилов в легкие в мышиной модели HDM-индуцированной астмы.

А. Процентное содержание нейтрофилов (Ly6G+ CD11b+) в БАЛ после индукции астмы. Б. Процентное содержание Th17 (IL-17A+ RORyt+ CD4+) клеток от всех CD45+ клеток и В. Th1 (TNF+ IFNy+ CD4+) клеток в легких у WT, IL-6 KO и Mlys-IL-6 KO мышей через 48 часов после последнего введения HDM. Г. Концентрация IFNy в сыворотке крови мышей через 48 часов после последнего введения HDM (пг/мл), измеренная с помощью ELISA. Д. Уровень экспрессии гена Il17a относительно Actb в тканях легких через 48 часов после последнего введения HDM. Результаты А, Д представлены как среднее значение ± SEM и объединяют данные двух независимых экспериментов. N>8 для каждой группы. Результаты подтверждены в четырех независимых экспериментах. Результаты Б, В, Г представлены как среднее значение ± SEM и подтверждены в двух независимых экспериментах. N>6 для каждой группы. Статистический анализ был проведен с помощью теста 1-way ANOVA и t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при p < 0,05. **p < 0,01; 0,001; n.s. (non-significant) - недостоверная разница.

<

Рисунок 27. Удаление IL-6 из CD11c+ клеток не влияет на инфильтрацию эозинофилов в легкие при HDM-индуцированной астме.

A. Процентное содержание эозинофилов (SiglecF+ CD 11c") в БАЛ после индукции астмы. Б. Процентное содержание Th2 (IL-13+ ST2+ CD4+) клеток от всех CD45+ клеток в легких и

B. селезенке у WT, IL-6 KO и CD11c-IL-6 KO мышей через 48 часов после последнего введения HDM. Г. Уровень экспрессии гена Il4 и Д. I133 относительно Actb в тканях легких через 48 часов после последнего введения HDM. Результаты А, Г и Д представлены как среднее значение ± SEM и объединяют данные двух независимых экспериментов. N>8 для каждой группы. Результаты подтверждены в четырех независимых экспериментах. Результаты Б и В представлены как среднее значение ± SEM и подтверждены в двух независимых экспериментах. N>4 для каждой группы. Статистический анализ был проведен с помощью теста 1-way ANOVA и t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при p < 0,05. *p < 0,05; **p < 0,01; ****p < 0,0001; n.s. (non-significant) -недостоверная разница.

Рисунок 28. Удаление IL-6 не влияет на содержание RORyt+ клеток в толстом кишечнике наивных мышей.

A. Процентное содержание RORyt+ клеток от CD4+ Б. Helios- RORyt+ клеток от FoxP3+ и В. FoxP3+ RORyt+ от CD4+ клеток в толстом кишечнике у наивных мышей дикого типа (WT, черные) и мышей с дефицитом IL-6 (IL-6 KO, красные). Результаты представлены как среднее значение ± SEM N>4 для каждой группы. Результаты подтверждены в двух независимых экспериментах. Статистический анализ был проведен с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при p < 0,05. n.s. (non-significant) -недостоверная разница.