Интенсивность оксидативного стресса и структурно-функциональное состояние мембран митохондрий печени крыс при гипотермии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хизриева Саимат Ибрагимовна

• Хизриева Саимат Ибрагимовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Хизриева Саимат Ибрагимовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Воздействие низких температур на гомойотермный организм. Характеристика гипотермии

1.1.1. Физиологические и биохимические изменения у гомойотермных животных при воздействии низких температур

1.1.2. Гипотермия и оксидативный стресс

1.2. Структура митохондриальных мембран

1.2.1. Липидный состав внешней и внутренней мембраны

1.2.2. Система окислительного фосфорилирования

1.2.3. Система объемной регуляции и динамичность митохондрий

1.3. Митохондрии как источники активных форм кислорода

1.4. Антиоксидантная система митохондрий

1.5. Внутриклеточные источники активных форм кислорода

1.6. Регуляции кальциевого гомеостаза митохондриями

1.7. Митохондриальная кальций-индуцируемая неспецифическая пора

1.8. Обзор литературы: резюме

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Моделирование гипотермических состояний

2.3. Препаративные методы исследования

2.4. Биохимические методы исследования

2.4.1. Определение содержания МДА

2.4.2. Определение содержания карбонильных групп в белках митохондрий. .. 51 2.4.3.Определение содержания сульфгидрильных групп в белках митохондрий

2.4.4. Определение диеновых конъюгатов, кетодиенов, сопряженных триенов и шиффовых оснований

2.4.5. Определение гидроперекисей липидов

2.4.6. Определения активности СОД

2.4.7. Определение активности глутатионпероксидазы

2.4.8. Определение активности глутатионредуктазы

2.4.9. Определение содержания глутатиона

2.4.10. Определение содержания витамина Е

2.5. Биофизические методы исследования

2.5.1. Полярографическая регистрация дыхания

2.5.2. Исследование суммарной флуоресценции

2.5.3. Исследование структурно-динамических свойств митохондриальных мембран методом зондовой спектроскопии

2.5.4. Исследование зондовой флуоресценции 1,8-АНС в митохондриях

2.5.5. Определение кинетики и скорости набухания митохондрий при добавлении в среду ионов кальция

2.5.6. Измерение кальциевой емкости митохондрий

2.6. Статистическая обработка

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Исследование интенсивности оксидативных процессов в митохондриях печени крыс в норме и при гипотермии

3.2.Исследование активности ферментов антиоксидантной системы митохондрий печени крыс в норме и при гипотермии

3.3. Исследование содержания низкомолекулярных компонентов антиокси-дантной системы митохондрий печени крыс в норме и при гипотермии

3.4. Исследование суммарной флуоресценции в митохондриях печени крыс в норме и при гипотермии

3.5. Исследование структурно-динамических параметров мембран митохондрий печени крыс в норме и при гипотермии

3.6. Исследование интенсивности флуоресценции и кинетических характеристик связывания 1,8-АНС митохондриями печени крыс в норме и при гипотермии

3.7. Исследование биоэнергетических характеристик митохондрий печени крыс в норме и при гипотермии

3.8. Исследование кальций-индуцированной проницаемости митохондрий печени крыс в норме и при гипотермии

3.9. Исследование кальций-аккумулирующей способности митохондрий печени

крыс в норме и при гипотермии

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Список сокращений

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интенсивность оксидативного стресса и структурно-функциональное состояние мембран митохондрий печени крыс при гипотермии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Из всего многообразия сложных климатических и геофизических влияний на биосистемы, температура является одним из наиболее важных экологических факторов. Несмотря на то, что у гомойотермов эволюция пошла в направлении стабилизации температуры тела на одном уровне (Hochachka, Somero, 2002), в экстремальных для организма условиях (ишемии, гипоксии, отравлении, переохлаждении) температура тела гомойотермов может существенно снижаться. Снижение температуры тела на 2-3 и более градусов называется гипотермией.

Гипотермия нашла широкое практическое применение в медицине при хирургических вмешательствах (Yan et al., 2013; S0reide, 2014; Yamada et al., 2021), ишемическом инсульте головного мозга (Tang, Yenari, 2010; Onose et al., 2022), травме спинного и головного мозга (Andresen et al., 2015; Strapazzon et al., 2021), поскольку обладает протективными свойствами и нивелирует негативные последствия различных травм. Защита, обусловленная понижением температуры тела, является результатом снижения скорости метаболических процессов и уменьшения потребности тканей в кислороде и глюкозе. Однако наряду с положительными эффектами гипотермия вызывает ряд нежелательных изменений. Гипотермия приводит к метаболическому ацидозу, увеличению вязкости плазмы крови, снижению деформируемости эритроцитов и затруднению их прохода через микрокапилляры, увеличения сродства гемоглобина к кислороду, в результате чего наступают гипоксические состояния (Глуткин, Зинчук, 2009; Polderman, 2009b; Brown, 2012; Alva et al., 2013; Paal et al., 2022).

Множество научных работ подтверждают, что гипотермические состояния вызывают генерацию активных форм кислорода (АФК) и азота с последующим развитием оксидативного стресса (Alva et al., 2013; Кличханов и др., 2016; Schaible et al., 2018; Kong et al., 2020; Klichkhanov, Dzhafarovа, 2021). Известно,

что АФК могут стимулировать перекисное окисление липидов (ПОЛ), способствуют окислительной модификации как растворимых, так и мембранно-связан-ных белков (окислительная модификация белков, ОМБ), что приводит к потере их функциональной активности (Dalle-Donne et al., 2003; Lipinski, 2011; Fernando et al., 2016; Sies et al, 2017; Hernansanz-Agustín, Enríquez, 2021).

Показано, что начальные этапы гипотермии (30 °С) способствуют интенсификации прооксидантных процессов на фоне истощения компонентов антиок-сидантной системы (Эмирбеков, Кличханов, 2011; Alva et al., 2013; Schaible et al., 2018). Пролонгирование и углубление умеренной гипотермии может изменить скорость генерации и элиминации АФК. Было показано, что в эритроцитах и плазме крови при 1 -часовой гипотермии происходит интенсификация ОМБ и ПОЛ, тогда как при пролонгированной 3-часовой гипотермии - нормализация этих показателей (Klichkhanov, Dzhafarovа, 2021). Однако механизмы, посредством которых за достаточно короткий промежуток времени (3 ч) происходят столь существенные изменения содержания интермедиатов оксидативного стресса в крови, не вполне ясны.

В гомеостатических и метаболических процессах крови печень принимает непосредственное участие. В гепатоцитах происходит биохимическая трансформация токсических соединений, в том числе продуктов ПОЛ и ОМБ, которые могут поступать в печень из крови (Ayala et al., 2014). Гомеостатические и метаболические процессы печени тесно связаны с функционированием митохондрий гепатоцитов. В митохондриях протекает множество метаболических процессов, вместе с тем они являются одним из источников АФК в клетке и одновременно являются для них мишенью, что приводит к нарушениям целостности структуры и функций митохондрий. Окислительная модификация липидов и белков мито-хондриальных мембран может изменить их микровязкость, проницаемость, мембранный потенциал, активность ферментов дыхательной цепи и АТФазы. Поэтому наиболее перспективными для детального раскрытия механизмов генера-

ции и утилизации АФК на различных этапах развития гипотермического состояния является исследование прооксидантно-антиоксидантного статуса митохондрий и зависимости гипотермического состояния от функционального состояния компонентов электрон-транспортной цепи (ЭТЦ). Цели и задачи.

Целью настоящей работы является исследование взаимосвязи между интенсивностью оксидативного стресса и структурно-функциональным состоянием мембран митохондрий печени крыс при гипотермии различной длительности и глубины.

Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Исследовать интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) и окислительной модификации белков (ОМБ) в митохондриях печени крыс при гипотермии.

2. Исследовать активность ферментов и содержание низкомолекулярных компонентов антиоксидантной системы (АОС) в митохондриях печени крыс при гипотермии.

3. Исследовать интенсивность и спектры собственной флуоресценции мембран митохондрий печени крыс при гипотермии.

4. Исследовать структурно-динамические параметры мембран (микровязкость липидной матрицы, полярность фосфолипидов) митохондрий печени крыс при гипотермии.

5. Исследовать кинетические характеристики связывания флуоресцентного зонда 1-анилинонафталин-8-сульфоната (1,8-АНС) с митохондриями печени крыс при гипотермии.

6. Исследовать респираторные характеристики митохондрий печени крыс при гипотермии.

7. Исследовать кинетику набухания и кальциевую ёмкость митохондрий печени крыс при гипотермии.

Научная новизна исследования. В данной работе впервые продемонстрировано влияние гипотермии различной глубины и длительности на состояние про-оксидантной и антиоксидантной систем, структурно-динамические и функциональные параметры митохондрий печени крыс. Впервые показано, что в митохондриях печени крыс при умеренной кратковременной и пролонгированной до 1 ч гипотермии происходит интенсификация ПОЛ и ОМБ. При этом большинство параметров пероксидации липидов и модификации белков при пролонгированной до 3 ч гипотермии держатся на уровне контрольных значений. Установлено, что умеренная кратковременная гипотермия и ее пролонгирование оказывают значительный эффект на ряд функциональных параметров митохондрий: увеличиваются скорости дыхания и фосфорилирования, изменяются коэффициент окислительного фосфорилирования, чувствительность к ионам кальция и кальциевая ёмкость митохондрий. Обнаружено, что умеренная кратковременная гипотермия и ее пролонгирование снижают микровязкость общих и аннулярных липидов и интенсивность собственной флуоресценции мембранных белков. Теоретическая значимость. Полученные в работе данные об интенсивности ок-сидативных процессов и о структурно-функциональных характеристиках митохондрий печени крыс расширяют представления о молекулярных механизмах их функционирования при низких температурах тела гомойотермных животных. Результаты исследования представляют интерес для понимания механизмов формирования патогенеза холодового повреждения, компенсаторно-приспособительных и адаптивных реакций в митохондриях при низкотемпературном стрессе.

Практическая значимость. Решение вышеуказанных теоретических проблем может иметь практическое значение для различных медико-биологических приложений, в том числе связанных с адаптацией организма в условиях Заполярья и Крайнего Севера, при выполнении физических нагрузок в экстремальных температурных условиях и в разработке новых криопротекторов и способов предотвращения последствий переохлаждения. Полученные в диссертации результаты

используются при чтении спецкурсов «Биофизика», «Кинетика и термодинамика ферментативных реакций», «Биохимия гипометаболических состояний позвоночных» в Дагестанском государственном университете. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Динамика изменений липидных и белковых маркеров оксидативного стресса, а также компонентов антиоксидантной системы митохондрий печени имеет различный характер в зависимости от интенсивности и длительности гипотермии.

2. Структурно-динамические параметры митохондриальных мембран изменяются в состоянии умеренной кратковременной гипотермии, углубление гипотермии не приводит к более существенным изменениям.

3. Умеренная гипотермия обусловливает обратимые изменения функциональных показателей митохондрий, при глубокой гипотермии функциональные изменения не превышают отмеченных при умеренной кратковременной гипотермии.

4. Корреляционные связи между показателями интенсивности оксидативного стресса, структурно-динамического и функционального состояния митохондрий различаются по тесноте (силе) и количеству признаков.

Личный вклад автора. Основные результаты диссертационной работы получены лично автором. Исследования проводились на кафедре биохимии и биофизики биологического факультета Дагестанского государственного университета. Большинство представленных в исследовании экспериментов, связанных с функционированием митохондрий, проведены автором впервые на кафедре. Автор принимал непосредственное участие в планировании и подготовке экспериментов по исследованию структурно-динамических параметров мембран митохондрий, проводил анализ, теоретическое обобщение и статистическую обработку полученных результатов, а также принимал участие в подготовке к публикации статей и отчётов по теме диссертации. Также автор лично собрал всю необходимую для теоретического анализа литературу. Автор выражает благодарность соавторам по опубликованным статьям.

Апробация результатов работы. Результаты исследования обсуждались на Международной научно-практической конференции «Кислород и свободные радикалы» (г. Гродно, Республика Беларусь), 2016, 2022); 21-й, 23-й, 24-й Международной Пущинской школы-конференции для молодых ученых «Биология -наука XXI века» (г. Пущино, 2017, 2019, 2020); Всероссийской молодежной конференции «Экспериментальная и теоретическая биофизика'17» (г. Пущино,

2017); на Межрегиональном форуме «Единство-Unitas» (ДГМУ, г. Махачкала,

2018); на IV Фестивале науки Юга России «Наука и молодежь - факторы становления инновационного общества» (г. Махачкала, 2018); 11-й Российской научной конференции по озонотерапии: «Озон: активные формы кислорода, оксид азота и выкосоинтенсивные физические факторы в биологии и медицине» (г. Нижний Новгород, 2018); «Теоретические и практические аспекты действия естественной и искусственной гипотермии на организм» ( г. Махачкала, 2021). Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 159 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения исследований, заключения, выводов, списка сокращений и списка использованной литературы, содержащего 274 литературных источников, из них 68 русскоязычных и 206 англоязычных. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 6 таблицами и 1 схемой.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Воздействие низких температур на гомойотермный организм. Характеристика гипотермии.

1.1.1. Физиологические и биохимические изменения у гомойотермных животных при воздействии низких температур

Температура как важный фактор повсеместно влияет на биологические системы, что требует от них в свою очередь набора температурно-компенсаторных адаптаций, охватывающих все уровни биологической организации - от поведения до мелкомасштабной молекулярной структуры (Hochachka, Somero, 2002). Температура управляет обменом веществ через ее влияние на скорость биохимических реакций (Gillooly et al., 2001). У холоднокровных животных (пойкилотер-мов) имеются специальные механизмы температурной компенсации, что позволяет ферментативному аппарату клетки сохранять функциональную активность и способность снабжать физиологические процессы веществом и энергией. У теплокровных (гомойотермов) температура тела поддерживается на постоянном уровне благодаря гомеостатическим процессам терморегуляции. Однако, когда гомойотермный организм подвергается длительному воздействию холода, происходит увеличение теплоотдачи, а гомеостатические механизмы не могут компенсировать теплоту, которая теряется, и температура тела гомойотермов может резко снизиться. Данное состояние называется гипотермическим.

После снижения температуры ядра тела у гомойотермного организма до 35°С скоординированные системы, отвественные за терморегуляцию начинают выходить из строя, поскольку компенсаторные физиологические реакции, направленные поддержание оптимальной температуры тела ограничены.

В зависимости от этиологии развития гипотермического состояния различают несколько видов гипотермии - случайная, интраоперационная, искусственная. Случайная (акцидентальная) гипотермия может иметь место у животных,

обитающих в регионах с значительными колебаниями температурного режима. Кроме того, риску развития такой гипотермии подвергаются люди, профессиональная деятельность которых связана с работой в условиях низких температур (Polderman, 2009а; Brown et al., 2012; Sun et al., 2015; Paal et al., 2018; 2022). При проведении обширных операций с использованием наркоза человек может подвергаться так называемой «интраоперационной» гипотермии.

Искусственная гипотермия применяется в медицине в качестве нейропро-текторного средства и в терапевтических целях при ишемическом инсульте мозга (Tang, Yenari, 2010), инфаркте миокарда (Polderman, 2009b; S0reide, 2014; Григорьев и др., 2014), травме головного мозга (Andresen et al., 2015; Царев, Усенко, 2017; Szakmar et al., 2021) с целью предотвращения патологических состояний. Однако гипотермия как таковая является экстремальным состоянием для гомойотермного организма и сопровождается стрессовой реакцией (Hanani, 1999; Эмирбеков, Кличханов, 2011; Brown, 2012; Blagojevic, 2014; Klichkhanov, Dzhafarovа, 2021).

Снижение температуры ядра тела также может быть связана с нарушениями в функционировании эндокринной системы и при различных интоксикациях. В данной диссертации рассматиривается пример гипотермии, вызванной наружным охлаждением (искуственная гипотермия). В зависимости от степени переохлаждения и снижения температуры ядра тела различают следующие типы гипотермии: мягкая гипотермия (32-35°С); умеренная (28-32°С); тяжелая (20-28°С) и глубокая (менее 20°С). По длительности воздействия холода различают кратковременную гипотермию (до 30 мин) и пролонгированную (от 60 минут и больше) (Polderman, 2009b; Бурков, 2014).

У ненаркотизированных гомойотермных животных и человека общее наружное охлаждение инициирует каскад компенсаторных терморегуляционных физиологических и биохимических процессов. Температурный порог возникновения этих процессов определяется видовыми и фенотипическими особенностями организмов.

Реакция организма на охлаждение начинается с раздражения холодовых терморецепторов, расположенных на коже, кожных и подкожных сосудах. Импульсы от этих рецепторов поступают по афферентным волокнам кожных нервов поступают в собственные ядра дорсальных рогов спинного мозга, оттуда по восходящему пути направляются в таламус, затем в ядра преоптической области гипоталамуса (PRO), где находится основной центр координации терморегуляции, и далее в кору больших полушарий, где происходит восприятие и осознание температурной информации. Передние ядра PRO направлены на организацию теплоотдачи, а задание ядра обеспечивают теплопродукцию. Существуют и вторичные центры терморегуляции, локализованные в ретикулярной формации среднего мозга, продолговатом и спинном мозге, однако термочувствительность в этих отделах ЦНС значительно ниже (Казаков, Андреева, 2018).

В PRO имеются теплонечувствительные нейроны, воспринимающие сигналы от холодовых терморецепторов. Возбуждение этих нейронов приводит к запуску механизмов, направленных на сбережение тепла (уменьшение теплоотдачи) и увеличение теплопродукции. Уменьшение теплообмена с внешней средой связано с активацией симпатоадреналовой системы. Через взаимодействие с а1-адренорецепторами катехоламины вызывают констрикторную реакцию кожных сосудов и сократительный термогенез. Повышение вазоконстрикции при охлаждении ведет к развитию холодового диуреза (истощение почечной жидкости и незначительное высвобождение антидиуретического гормона) (Brown, 2012; Petrone, 2014).

Дальнейшее охлаждение провоцирует активацию метаболических термо-регуляторных реакций, направленных на увеличение теплопродукции гомойо-термным организмом: сократительного термогенеза, связанного с сокращением мышц, и несократительного термогенеза, который связан с наработкой тепла в других тканях организма (преимущественно в бурой жировой ткани) (Иванов и др., 1984; Бачаров, 2015б). Первоначально запускается несократительный термо-

генез (спустя 1 -2 мин после охлаждения), повышаются процессы окисления свободных жирных кислот и снижается эффективность сопряжения окислительного фосфорилирования (OXPHOS). Особые белки термогенины такие как UCP-1, UCP-2, UCP-3 и др. встраиваются во внутреннюю мембрану митохондрий, нарушая ее целостность и препятствуя ресинтезу АТФ, вместе с тем повышается выработка тепла. Несократительный термогенез находится под контролем симпатической нервной системы, регулируется гормонами щитовидной железы и мозгового слоя надпочечников, в первую очередь норадреналином (Сонькин и др., 2010; Paal et al., 2022).

Далее наступает сократительный термогенез путем сокращения скелетных мышщ, сопровождающийся интенсивной дрожью, учащенным дыханием и сердцебиением, высокой скоростью обмена веществ, увеличением потребления кислорода. Потребление кислорода может возрасти на 40-100% (Frank et al, 1997; Leste, Sessler, 2003; De Witte, 2002).

При достижении умеренной гипотермии изменяется микроциркуляция в капилярном русле: увеличивается вязкость крови (2% на каждый градус потери тепла), снижается кровоток, седиментация эритроцитов, падает доступность кислорода в тканях (Бачаров, 2015а; Zinchuk, Hlutkin, 2015). Нарушается баланс между доставкой кислорода и его потреблением, ведущий к гипоксическому состоянию и метаболическому ацидозу. Вместе с тем, организм начинает испытывать сильное обезвоживание в результате ходового диуреза, следовательно, возрастает гематокрит. При глубокой гипотермии нарушается сердечный ритм, скорость дыхания и кровяное давление. Гипоталамус больше не контролирует терморегуляцию. Показано, что по мере углубления гипотермии у гомойотермных животных подавляется электрическая активность головного мозга, а при 20°C электроэнцефалограмма становится изоэлектрической (Федоров и др., 2006; Ра-баданова, Мейланов, 2011). Фактором, вызывающим развитие отека мозга при гипотермии, является недостаток поступления кислорода (увеличивается сродство оксигемоглобина к кислороду) в органы и ткани, вследствие чего наступает

дефицит энергии АТФ из-за опустошения энергетических запасов организма, что может вызвать нарушение работы ионных насосов (Alva et al., 2004; Кличха-нов и др., 2007; Саидов, 2016). Также при глубокой гипотермии снижается частота сердечных сокращений (ЧСС), артериальное давление (АД), сердечный выброс, аритмия и фибрилляция сердца.

В результате активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при охлаждении усиливается липидный и углеводный обмен у гомойотермных животных за счет выброса катехоламинов, в основном адреналина и норадрена-лина, и глюкокортикоидов, усиливается распад гликогена и липидов, в связи с этим повышаются уровни глицерина, свободных жирных кислот, кетоновых кислот, глюкозы и лактата в крови. Вместе с тем, уровень предшественников катехо-ламинов ДОФА и дофамина в крови падают при гипотермии (Маяхи, Кличханов, 2012; Маяхи и др., 2012; Матющенко и др., 2015).

Таким образом, при охлаждении гомойотермного организма происходят физиологические и биохимические изменения в органах и тканях в результате активации компенсаторно-теорморегуляторных реакций.

1.1.2. Гипотермия и оксидативный стресс

Применение гипотермии для ненаркотизированных животных небезопасно, поскольку способствует интенсивной генерации активных форм кислорода (АФК) и азота. Переохлаждение гомойотермного организма (от 33 ° С до 24 ° С) может вызвать оксидативный стресс. Показано, что начальные этапы гипотермии стимулируют образование продуктов ПОЛ и ОМБ на фоне истощения компонентов антиоксидантной системы в крови и в гомогенатах различных органов (Эмирбеков, Кличханов, 2011; Alva et al., 2013; Schaible et al., 2018). Предполагается, что гиперметаболические состояния, например, гипертиреоз, приводят к повышенной выроботке пероксида водорода в митохондриях печени. В работе Вендитти с сотр. (Venditti et al., 2004) было показано, что при снижении

температуры тела в митохондриях печени крыс при добавлении субстратов комплекса I пирувата+малата возрастала скорость генерации H2O2 в фосфорилиру-ющем дыхании, аналогичная картина наблюдалась при добавлении субстрата комплеса II сукцината. При нефосфорилирующем дыхании уровень пероксида водорода поддерживается в районе контрольных значений. Повышение H2O2 возможно связано с возросшим обменом веществ при гипертиреозе. Тироперок-сидаза (ТРО) использует йодид-ионы и Н2О2 для генерации молекулярного йода, который необходим при биосинтезе тиреоидных гормонов Т3 и Т4. NOX4 (NADPH-оксидаза 4 типа) наряду с DUOX2 служит источником Н2О2 в щитовидной железе. Недостаточное количество Н2О2 является одной из причин гипоти-реоидизма. Выработка тиреоидных гормонов необходима при гипотермии для повышения теплопродукции, одновременно возрастает концентрация Н2О2 (Ohye, Sugawara, 2010).

Острая стресс-реакция, вызванная кратковременным холодовым воздействием, характеризуется повышенным потреблением АТФ, NADPH, NADH, FADH и синтезом белка, который требует большого количества энергии. Система антиоксидантной защиты требует постоянного оборота восстановленного глутатиона и использования NADPH. Возникновение оксидативного стресса, спровоцированного холодом, сопровождается активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) и окислительной модификацией белков, тем самым нарушаются их структурно-функциональные свойства (Dalle-Donne et al., 2003; Дубинина, 2006; Lipinski, 2011; Fernando et al., 2016; Sies et al, 2017; Hernansanz-Agustin, Enriquez, 2021).

ПОЛ приводит к изменениям в капиллярном русле, усиливая липидный обмен, концентрацию холестерина и фосфолипидов в крови (Маяхи и др, 2012). Среди АФК различают супероксид (О2' ), который является источником других форм активных кислородных метаболитов, таких как пероксид водорода (H2O2), гидроксильный радикал (HO), гипохлорит (HOCl), озон (О3), синглетный кислород (1О2) и др. Бейли и другие, изучая влияние умеренной гипотермии 28 °C на

мышах, обнаружили, что по сравнению с температурой 37°C, умеренное холодо-вое воздействие приводит к быстрому росту АФК в гладкомышечных клетках артерий хвоста мышей, что приводит к сужению сосудов. Возможно, причина этого является участие АФК в регуляции процесса мобилизации адренергиче-ских рецепторов. Процесс начинается с образования АФК и активации RhoA/Rho-киназной сигнализации, что приводит к мобилизации а^-адренерги-ческих рецепторов; предполагается, что в этом процессе принимает участие О2' (Bailey et al., 2005). Можно предположить, что образующиеся АФК не только участвуют в вазоконстрикции сосудов, но и могут поступать в кровоток.

Кратковременная гипотермия повышает уровень продукции оксидантов и снижает активность антиоксидантов в крови: обнаружено усиление процессов ПОЛ, уменьшение уровня восстановленного глутатиона и снижение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Dede et. al, 2002). При гипотермии 30 °С в плазме крови крыс уровень NO повышается на 70% по сравнению с контролем. Пролонгированная 3 ч гипотермия привела к уменьшению NO по сравнению с кратковременной гипотермией 30°С, однако оставалась выше контрольной группы. Высокий уровень NO в плазме крови был обнаружен и при глубокой гипотермии (Маяхи и др., 2012).

АФК, oбразующиеся в период холодового стресса, активизируют процессы ПОЛ. Уже на начальных этапах гипотермии 33-35°С происходит увеличение накопления малонового диальдегида (МДА). Умеренная гипотермия (30°С) также способствовала повышению уровня МДА, однако глубокая гипотермия привела к снижению его до контрольных значений (Эмирбеков, Кличханов, 2011). Данные, полученные в опытах Зинчука и Глуткина, свидетельствуют о том, что в печени крыс значительно увеличивается уровень как шифовых оснований, так и диеновых конъгатов при гипотермии 28,5°С (Zinchuk, Hlutkin, 2015). Тогда как в гомогенатах печени крыс, предварительно подвергших анестезии, снижение температуры до 21°С и пролонгирование до 1-го часа не привело к из-

менению содержания SH-групп и МДА (Alva et al., 2006). Снижение температуры тела крыс до 20 °С вызывает состояние так называемого холодового наркоза с резким угнетением подвижности и снижением интенсивности метаболизма (Эмирбеков, Кличханов, 2011). Угнетаются гипоталамические регулирующие механизмы: угнетается вазоконстрикция и выключается дрожь. Ответная реакция на гипотермию со стороны антиоксидантной системы (АОС) разнообразны. Львова С. П. и др. исследовали интенсивность АОС в различных тканях крыс при умеренной и глубокой гипотермии, при самосогревании с 20°С до 37°С. Установлено, что активность суммарной антиокислительной системы АОС и водорастворимой фракции АОС поддерживается на достаточно высоком уровне. Однако активность СОД остается на низком уровне по сравнению с контролем, повышаясь только при пролонгированной 3-х часовой гипотермии (Львова и др., 2002). Алва с коллегами, изучая уровень окисления и антиокси-дантов в плазме и печени у анестезированных крыс, обнаружили повышение оксида азота в плазме и печени при гипотермии (22°С) и согревании (с 22°С до 37°С), а также повышение процессов ПОЛ плазме. Ферментативная активность СОД, ГП, каталазы в плазме при гипотермии и согревании снизилась по сравнению с контролем. В печени существенных изменений активности этих ферментов не наблюдалось. Уровень восстановленного глутатиона в плазме и печени при гипотермии сохранялся. Однако при согревании происходит потребление глутатиона, что соответствует снижению уровня ГП активности в плазме (Alva, 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хизриева Саимат Ибрагимовна, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Adamo, A. M. Effect of Oxidant Systems on the Ubiquitylation of Proteins in the Central Nervous System / A. M. Adamo // Journal of Neuroscience Research. -1999. -V. 55. - P. 523-531.

2. Alberts, B. Molecular biology of the cell 4th edition / B. Alberts, L. Raff, R. Walter // New York: Garland Science - 2002.

3. Allegretti, M. Horizontal membrane-intrinsic alphahelices in the stator a-subunit of an F-type ATP synthase / M. Allegretti, N. Klusch, D. J. Mills, et al. // Nature. - 2015. -V. 521, -№ 7551. - P. 237-240.

4. Alva, N. Model of deep experimental hypothermia and rewarming in rat / N. Alva, T. Carbonell, J. Palomeque // J. Thermal Biology. -2004. -№ 29. - Р. 259-264.

5. Alva, N. Oxidative Stress and Antioxidante Activity in Hypothermia and rewarming: can RONS Modulate the Benefical Effects of Therapeutic Hypothermia / N. Alva, J. Palomeque, T. Carbonell// Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2013. - V. 2013. - Р. 10.

6. Alva, N. Nitric oxide induced by ketamine/xylazine anesthesia maintains hepatic blood flow during hypothermia / N. Alva, J. Palomeque, T. Carbonell // Nitric Oxide. -2006. -V. 15. - P. 64-69.

7. Andresen, M. Therapeutic hypothermia for acute brain injuries / M. Andresen, J. T. Gazmuri, A. Marin., T. Regueira, M. Rovegno // Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine. -2015. -V 23, -№1. - Р. 2-7.

8. Antony R. C. The Cytochrome bc1 Complex: Function in the Context of Structure // Annual Review of Physiology. 2004. V. 66, №. 1. P. 689-733.

9. Auer, S. The human NADPH oxidase, Nox4, regulates cytoskeletal organization in two cancer cell lines, HepG2 and SH-SY5Y / S. Auer, M. Rinnerthaler, J. Bischof, M. K. Streubel, H. Breitenbach-Koller, R. Geisberger, E. Aigner, J. Cadamuro, K. Richter, M. Sopjani, et al. // Front. Oncol. - 2017. - V. 7. - P. 111.

10. Ayala, A. Lipid Peroxidation: Production, Metabolism, and Signaling Mechanisms of Malondialdehyde and 4-Hydroxy-2-Nonenal / A. Ayala, M. Muñoz, S. Argüelles / Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2014. -V. 2014. -31 p.

11. Bailey S. R. Reactive oxygen species from smooth muscle mitochondria initiate cold-induced constriction of cutaneous arteries. S. R. Bailey, S. Mitra, N. A. Flavahan // J Physiol Heart Circ Physiol. - 2005. - V. 289. - P. 243-250.

12. Baker, N. Linking mitochondrial dynamics, cristae remodeling and supercomplex formation: How mitochondrial structure can regulate bioenergetics / N. Baker, J. Pa-tel, M. Khacho//Mitochondrion. -2019. -10p.//doi: 10.1016/j.mito.2019.06.003

13. Ballmoos, C. Essentials for ATP Synthesis by F1F0 ATP Synthases / C. Ballmoos, A. Wiedenmann, P. Dimroth // Annu. Rev. Biochem. - 2009. -V.78. -P. 649-672.

14. Baranov, S. V. Kinetic Model for Ca2+-induced Permeability Transition inEnergized Liver Mitochondria Discriminates between Inhibitor Mechanisms / S. V. Baranov [et.al.] // The journal of biological chemistry. - 2008. - V. 283, № 2. P. 665-676.

15. Baughman J. M. Integrative genomics identifies mcu as an essential component of the mitochondrial calcium uniporter / Baughman J. M. [et al.] // Nature. - 2011. -V. 476. -P. 341-345.

16. Batandier, C. C. Opening of the Mitochondrial Permeability Transition Pore Induc-esReactive Oxygen Species Production at the Level of the RespiratoryChain Complex I / C. C. Batandier, X. Leverve, E. Fontaine // The journal of biological chemistry. -2004. -V. 279, № 17. - P. 17197-17204.

17. Bathori, G. Ca2+-dependent control of the permeability properties of the mitochondrial outer membrane and voltage-dependent anion-selective channel (VDAC) / G. Bathori, G. Csordas, C. Garcia-Perez, E. Davies, G. J. Hajnoczky // Biol. Chem. -2006. -V. 281. - P. 17347-17358.

18. Beer, S.M., Glutaredoxin 2 catalyzesthe reversible oxidation and glutathionylation of mito-chondrial membrane thiol proteins: implications for mi-tochondrial redox regulation and antioxidant defense / S. M. Beer, E. R. Taylor, S. E. Brown, C. C. Dahm,

N. J. Costa, M. J. Runswick, M. P. Murphy // J. Biol Chem. - 2004. - V. 279. - P. 47939-47951.

19. Becker, T. Role of Phosphatidylethanolamine in the Biogenesis of Mitochondrial Outer Membrane Proteins / T. Becker [et al.] // The J. of Biol. Chem. - 2013. - V. 288, - № 23. - P. 16451-16459.

20. Bernardes, C. F., Ca2+-dependent permeabilization of the inner mitochondrial membrane by 4,4'-diisothio-cyanatostilbene-2,2'-disulfonic acid (DIDS) / C. F. Bernardes, J. R. Fernandes, D. S. Basseres, R. F. Castilho, Vercesi A. E. // Biochim Biophys Acta. -V. 1188, № 1-2. -P. 93-100.

21. Bernardi, P. Mitochondrial transport of cations: channels, exchangers and permeability transition // Physiol Rev. - 1999. - V. 79. - P. 1127-1155.

22. Bernardi, P. The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target / P. Bernardi1, A. Krauskopf, E. Basso, V. Petronilli [et al] // FEBS Journal. -2006. - V. 273. - P. 2077-2099.

23. Bernardi, P. The mitochondrial permeability transition pore: Molecular nature and role as a target in cardioprotection / P. Bernardi, Lisa F // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2014. - P. 1-7. http://dx.doi.org/10.1016/j.yjmcc.2014.09.023

24. Bernardi, P. Why F-ATP Synthase Remains a Strong Candidate as the Mitochondrial Permeability Transition Pore // Frontiers in Physiology. - 2018. - V. 9. - № 1543. -P. 1- 4.

25. Bernardi, P. Channel formation by F-ATP synthase and the permeability transition pore: an update / P. Bernardi, G. Lippe // Current Opinion in Physiology. - 2018. -V. 3. - P. 1-5.

26. Bernardi, P. The mitochondrial permeability transition: Recent progress and open questions / P. Bernardi, M. Carraro, G. Lippe // The FEBS Journal. State of the art review. - 2021. - P. 1-24.

27. Bertero E. Calcium signaling and reactive oxygen species in mitochondria / E. Bertero, C. Maack // Circ. Res. - 2018. - V. 122. - P. 1460-1478.

28. Biteau, B. ATP-dependent reduction of cysteine-sulphinic acid by S. cerevisiae sul-phiredoxin / B. Biteau, J. Labarre, M. B. Toledano // Nature. - 2003. -V. 425. - P. 980-984.

29. Blacker, T. S. Investigating mitochondrial redox state using NADH and NADPH autofluorescence / T. S. Blacker and M. R. Duchen // Free Radic Biol Med. - 2016. -V.100. - P. 53-65.

30. Blagojevic, D. Free radical biology in hypothermia / Systems biology of free radicals and antioxidants / Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, - 2014. -P. 376-92.

31. Blaza, J. N. Kinetic evidence against partitioning of the ubiquinone pool and the catalytic relevance of respiratory-chain supercomplexes/ J. N. Blaza, R. Serreli, A. J. Jones, Y. Mohammed, J. Hirst // Proceedings of the National Academy of Sciences, -2014. - V. 111, № 44. - P. 15735-15740.

32. Boveris, A. The cellular production of hydrogen peroxide // A. Boveris, N. Oshino, B. Chance // Biochem. J. -1972. -V.128. - P. 617-630.

33. Brand M. D. Assessing mitochondrial dysfunction in cells / M. D. Brand, D. G. Nicholls // Biochem J. - 2011. - V. 435. - P. 297-312.

34. Brand M. D. The efficiency and plasticity of mitochondrial energy transduction // Biochem. Soc. Trans. - 2005. - V. 33. - P. 897-904

35. Brand, M. D. The sites and topology of mitochondrial superoxide production // Exp Gerontol. -2010. - V. 45, № 7. - P. 466-472.

36. Brand, M.D. Mitochondrial generation of superoxide and hydrogen perox-ide as the source of mitochondrial redox signaling // Free Radic. Biol. Med. - 2016. - V. 100. - P. 14-31.

37. Brandt U. A two-state stabilization-change mechanism for proton-pumping complex I // Biochim Biophys Acta. - 2011. - V. 1807 - P. 1364-1369.

38. Brandt U. Energy converting NADH: quinone oxidoreductase (complex I) // Annu Rev Biochem. -2006. - V. 75. - P. 69-92.

39. Braun, R J. Mitochondrial dynamics in yeast cell deathand aging / R. J. Braun, B. Westermann // Biochemical Society Transactions. - 2011. -V. 39, №2 5. P. 1520-1526.

40. Brigelius-Flohe, R. Regulatory phenomena in the glutathione peroxidase superfam-ily // R. Brigelius-Flohe, L. Flohe // Antioxid. Redox Signal. - 2020. - V. 33, № 7. -P. 498-516.

41. Brown, D.J. Accidental hypothermia / D. J Brown, H. Brugger, J. Boyd // J. Med.-2012. - P.1930.

42. Brookes P. S. Role of calcium and superoxide dismutase in sensitizing mitochondria to peroxynitrite-induced permeability transition / P. S. Brookes, V. M. Darley-Usmar // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2004. -V. 286, -P. 39-46.

43. Buettner G. R. The Pecking Order of Free Radicals and Antioxidants: Lipid Peroxidation, a-Tocopherol, and Ascorbate // Archives of Biochemistry and Biophysics. -1993. - V.300, №2. - P. 535-543.

44. Calabrese, G. Mitochondrial Glutathione: Regulation and Functions/ G. Calabrese, B. Morgan, J. Riemer // Antioxidants and redox signaling. -2017. -V. 27, - № 15. -P. 1162-1177.

45. Cantoni, O. Mitochondrial uptake and accumulation of Vitamin C: What can we learn from cell cultures studies / O. Cantoni, A. Guidarelli, M. Fiorani. Antioxidants and Redox Signaling. -2018. -V. 29, - № 15. - 42 p.

46. Celej, M. S. Ligand-induced thermostability in proteins: Thermodynamic analysis of ANS-albumin interaction / M. S. Celej, S. A. Dassie, E. Freire, M. L. Bianconi, G. D. Fidelio // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. -2005.

- V. 1750, № 2. - P. 122-133.

47. Chance, B. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs / B. Chance, H. Sies, A. Boveris // Physiol. Rev. -1979. -V. 59. - P. 527-605.

48. Chernorudskiy, A.L. Regulation of calcium homeostasis by ER redox: a close-up of the ER/mitochondria connection / A. L. Chernorudskiy, J. Zito // Mol. Biol., -2017.

- V. 429. - P. 620-632.

49. Cogliati, S. Regulation of mitochondrial electron transport chain assembly / S. Cogliati, I. Lorenzi, G. Rigoni, F. Caicci, M. E. Soriano // Journal of Molecular Biology. - 2018. - 61 p.

50. Collini, M. New insight onb-lactoglobulin bindingsites by 1-anilinonaphthalene-8-sulfonatefluorescence decay / M. Collini, L. D'Alfonso, G. Baldini // Protein Sci. -2000. -V. 9. - P. 1968-1974.

51. Colombini, M. VDAC structure, selectivity, and dynamics. Biochim. Biophys. -2012. - V. 1818, № 6. - P. 1457-1465.

52. Conte, M. The chemistry of thiol oxidation and detection. Oxidative stress and redox regulation // M. Conte, K. S. Carroll // Academia accelerating the world's research. -2013. - P. 1-62. / doi: 10.1007/978-94-007-5787-5_1

53. Costantini P. Oxidation of a critical thiol residue of the adenine nucleotide transloca-tor enforces Bcl-2-independent permeability transition pore opening and apoptosis / P. Costantini, A. Belzacq, Vieira H.L., N. Larochette [et al.] // Oncogene. -2000, -V. 19, - P. 307-314.

54. Crompton, M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death // Biochem J. - 1999. - V. 341, - P. 233-249.

55. Dalle-Donne I. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress / I. Dalle-Donne [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2003. -V. 329. - P. 23-38.

56. Daum, G. Import of lipids into mitochondria / G. Daum, J. E. Vance // Prog Lipid Res. - 1997. - V. 36, № 2-3. - P. 103-130.

57. David, M. Q-cycle bypass reactions at the Qo site of the cytochrome bc1 (and related) complexes / M David [et al.] // Methods in Enzymology. - 2004. -V. 382. -P. 21-45.

58. De Witte, J. Perioperative shivering / J. De Witte, D. I. Sessler // Physiology and pharmacology. Anesthesiology. - 2002; -V. 96. - P. 467-484

59. De Stefani, D. A forty kilodalton protein of the inner membrane is the mitochondrial calcium uniporter / D. De Stefani, A. Raffaello, E. Teardo, I. Szabo, R. Rizzuto, Nature. - 2011. - V. 476. - P. 336-340.

60. Dede, S. Effect of short-term hypothermia on lipid peroxidation and antioxidant enzyme activity in rats / S. Dede, Y. Deger, I. J. Mera // Vet. Med. - 2002. - V. 49. - P. 286-288.

61. Denton, R. M. Regulation of mitochondrial dehydrogenases by calcium ions. Bio-chim. Biophys. Acta Bioenergy. - 2009. -V. 1787. - P. 1309-1316.

62. Dröse, S. The Mechanism of Mitochondrial Superoxide Production by the Cytochrome bc1 Complex / S. Dröse, U. Brandt // The Journal of Biological Chemistry. -2008. V. 283, - P. 21649-21654.

63. Dröse, S. Mitochondrial respiratory chain complexes as sources and targets of thiol -based redox-regulation / S. Dröse, U. Brandt, Wittig I. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteins and Proteomics. - 2014. - V. 1844. - P. 1344-1354.

64. Dosunmu-Ogunbi, Decoding the role of SOD2 in sickle cell disease / A. M. Dosunmu-Ogunbi, K. C. Wood, E. M. Novelli, A. C. Straub // Blood. Adv. - 2019. -V. 3. - P. 2679-2687.

65. Endo, T. Multiple pathways for mitochondrial protein traffic / T. Endo, K. Yamano //Biol. Chem. - 2009. - V. 390. - P. 723-730.

66. Enns, G. M. Glutathione as a redox biomarker in mitochondrial disease-implications for therapy / G. M. Enns, T. M. Cowan //J. Clin. Med. - 2017. -V.6. № 5. -P. 50.

67. Escobar-Henriques, M. Mechanistic perspective of mitochondrial fusion: tubulation vs. fragmentation / M. Escobar-Henriques, F. Anton // Biochim. Biophys. Acta. -2013. - V. 1833. - P. 162-175.

68. Fernando, N. Protein Carbonyl as a Biomarker of Oxidative Stress in Severe Leptospirosis, and Its Usefulness in Differentiating Leptospirosis from Dengue Infections / N. Fernando [et al.] // Plos one. - 2016. - V. 11, № 6. - 15 p.

69. Fernandes, A.P. Short interfering RNA-mediated silencing of glutaredoxin 2 increases the sensitivity of HeLa cellstoward doxorubicin and phenylarsine oxide / A.P. Fernandes, A. Holmgren // Antioxid. Redox Signal. -2004. -V. 6. -P. 63-74.

70. Forman, H.J. Oxidative signaling and glutathione synthesis / H.J. Forman, D.A. Dickinson // Biofactors. - 2003. - V. 17. - P. 1 - 12.

71. Frank, S. M. Perioperative maintenance of normothermia reduces the incidence of morbid cardiac events / S. M. Frank, L. A. Fleisher, M. J. Breslow [et al.] // A randomized clinical trial. JAMA. - 1997. - V. 277. - P. 1127-1134.

72. Gaschler, M.M. Lipid peroxidation in cell death / M.M. Gaschler, B.R. Stockwell // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2017. - V. 482, № 3. - P. 419- 425.

73. Gasymov, O. K. ANS fluorescence: Potential to augment the identification of the external binding sites of proteins / O. K. Gasymov, B. J. Glasgow // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) Proteins and Proteomics.- 2007.-V.1774, № 3. -P.403-411.

74. Giacomello, M. Ca2+ hotspots on the mitochondrial surface are generated by Ca2+ mobilization from stores, but not by activation of store operated Ca2+ channels // M. Giacomello, I. Drago, M. Bortolozzi, M. Scorzeto, A. Gianelle, P. Pizzo, T. Pozzan // Mol. Cell. - 2010. V. 38. - P. 280 -290.

75. Gillooly, J. F. Effects of size and temperature on metabolic rate / Gillooly, J. F. [et al.] // Science. - 2001. - V. 293. - P. 2248-2251.

76. Giorgio, V. Dimers of mitochondrial ATP synthase form the permeability transition pore / V. Giorgio [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - V. 110, № 15. - P. 5887-5892.

77. Go, Y. M. The Redox Proteome / Y. M. Go, D. P. Jones// J. Biol. Chem. - 2013. -V. 288. - P. 26512-26520.

78. Gonzalez, S. Effect of Environmental Temperature Changes on Rat Liver Fatty Acid Desaturases / S. Gonzalez, A. M. Nervi, R. O. Peluffo, R. R. Brenner // Lipids. -1983. - V. 18. - P. 7-11.

79. Grigorieff N. Structure of the respiratory NADH:ubiquinone oxidoreductase (complex I) // Current Opinion in Structural Biology. -1999. -V.9, № 4, - P. 476-484.

80. Guerrero-Castillo, S. The Assembly Pathway of Mitochondrial Respiratory Chain Complex I / S. Guerrero-Castillo [et al] // Cell Metab. - 2017. - V. 25. - P. 128-139.

81. Gunter, T. E. Calcium and mitochondria. / T. E. Gunter [et al.] // FEBS Letters. -2004. -567, № 1. - P. 96-102.

82. Gusdon, A. M. Respiration and substrate transport rates as well as reactive oxygen species production distinguish mitochondria from brain and liver // A. M. Gusdon [et al.] // BMC Biochemistry. - 2015. - V. 16, № 2. - P. 1-17.

83. Gustafsson, C. M. Maintenance and Expression of Mammalian Mitochondrial DNA / C. M. Gustafsson, M. Falkenberg, N. G. Larsson // Annual Review of Bochemistry. -2016. -V. 85. - P. 133-160.

84. Habeeb A. F. S. A. Reaction of protein sulfhydryl groups with Ellman's reagent // Meth. Enzymol. - 1972. - V.34. - P. 457-464.

85. Halliwell, B. Free Radicals in Biology and Medicine / B. Halliwell, M. C. Gutter-idge // 5 editions. Oxford: Oxf. Univ. Press. - 2015. - 896 p.

86. Halestrap, A. P. What is the mitochondrial permeability transition pore? // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2009. - V. 46. - P. 821-831.

87. Handy D. E. Redox regulation of mitochondrial function / D. E. Handy, J. Loscalzo // Antioxid Redox Signal. - 2012. - V. 16. - P. 1323-1367.

88. Hanani, N. A. Accidental hypothermia / N. A. Hanania, J.L. Zimmerman // Critical Care Clinics. - 1999. - V.15, № 2. - P. 235-249.

89. Hawe, A. Extrinsic Fluorescent Dyes as Tools for Protein Characterization / A. Hawe, M. Sutter, W. Jiskoot. Pharmaceutical Research. -2008. - V. 25, № 7. - P. 1487-1499.

90. Hernansanz-Agustin, P. Generation of Reactive Oxygen Species by Mitochondria / P. Hernansanz-Agustin, J. A. Enriquez // Antioxidants. - 2021. - V. 10. - P. 415.

91. Herrmann J. M. The intermembrane space of mitochondria / J. Herrmann, M. Riemer // Antioxid Redox Signal. - 2010. - V. 13. - P. 1341-1358.

92. Hinkle P. C. P/O ratios of mitochondrial oxidative phosphorylation // Biochim. Bio-phys. Acta. - 2005. - V. 1706. - P. 1-11

93. Hochachka, P. Biochemical adaptation/ P. Hochachka, G. Somero // Oxford, 2002. -466 p.

94. Hodge T. Regulation of metabolite flux through voltage-gating of DAC channels / T. Hodge, M. Colombini // J Membr Biol. - 1997. - V. 157, № 3. - P. 271-279.

95. Hori, A. Mitochondrial fusion increases the mitochondrial DNA copy number in budding yeast / A. Hori, M. Yoshida, F. Ling// Genes Cells. -2011. -V. 16. - P. 527-544.

96. Hopper, R.K. Mitochondrial matrix phosphoproteome: effect of extra mitochondrial calcium /R. K. Hopper, S. Carrol, A. M. Aponte, D. T. Johnson, S.French, R.-F.Shen, F.A.Witzmann, R.A.Harris, R.S.Balaban//Biochemistry

- 2006. -V. 45. -P. 2524-2536.

97. Hoppins, S. The machines that divide and fuse mitochondria / S. Hoppins, L. Lackner, J. Nunnari // Annu Rev Biochem. - 2007. - № 11. - P. 751-780.

98. Huang, P. Superoxide dismutase as a target for the selective killing of cancer cells / P. Huang [et al.] // Nature. - 2000. -V. 407, № 6802. - P. 390-395.

99. Hurd, T. R. Glutathionylation of Mitochondrial Proteins / T. R. Hurd [et al.] // Antioxidants and redox signaling. - 2005. - V. 7, - №7, 8. - P. 999-1010.

100. Iovine, J. C. Mitochondrial compartmentalization: emerging themes in structure and function / J. C. Iovine, S. M. Claypool, N. N. Alder // Trends in Biochemical Sciences,

- 2021. - P. 1-16.

101. Jiang, D. Genome wide RNAi screen identifies Letm1 as a mitochondrial Ca2+/H+ antiporter // D. Jiang, L. Zhao, D. E. Clapham // Science, - 2009. - V. 326. - P. 144147.

102. Jones, D. P. Redox potential of GSH/GSSG couple: Assay and biological significance /D.P.Jones // Methods in enzymology. Academic Press. -2002. -V. 348. - P. 93-112.

103. Jones, D. P. Radical-free biology of oxidative stress // Am J. Physiol. Cell. Physiol. -2008. - V. 295. - C. 849-868.

104. Kemp, M. Non-equilibrium thermodynamics of thiol/disulfide redox systems: A perspective on redox systems biology / M. Kemp, Y.-M. Go, D P. Jone // Free Radic Biol Med. - 2008. - V. 44, № 6. - P. 921-937.

105. Klichkhanov N. K. The Blood Prooxidant-Antioxidant Balance and Osmotic Fragility of Red Blood Cells Depend on the Duration of Moderate Hypothermia / N. K. Klichkhanov, A. M. Dzhafarova // In Advances in Health and Disease. -2021; 31. Ed. Lowell T. Duncan. New York: Nova Science Publishers: 261.

106. Kohlwein, S. D. Phospholipids: synthesis, sorting, subcellular traffic - the yeast approach / S. D. Kohlwein, G. Daum, R. Schneiter, F. Paltauf // Trends Cell Biol. -1996. -V. 6. - P. 260-266.

107. Kong X. Unraveling the Mystery of Cold Stress-Induced Myocardial Injury/ X. Kong, H. Liu, X. He, Y. Sun, W. Ge/Frontiers in Physiology. -2020.-V.11. -P. 1-9.

108. Konno, T. Intracellular Sources of ROS/H2O2 in ealth and Neurodegeneration: Spotlight on Endoplasmic Reticulum // T. Konno, E. P. Melo, J. E. Chambers, E. Avezov // Cells. - 2021. - 10(2):233. https://doi.org/10.3390/cells10020233

109. Koppenol W. H. Hydrogen Peroxide, a molecule with a Janus Face. Its History, chemistry and biology // Hydrogen Peroxide Metabolism in Health and Disease. -2018. - P. 3-16.

110. Kornmann, B. An ER-Mitochondria Tethering Complex Revealed by a Synthetic Biology Screen / B. Kornmann [et al.] // Science. - 2009. -V. 325, № 5939. - P. 477481.

111. Kowaltowski, A. J. Mitochondrial permeability transition and oxidative stress /A. J. Kowaltowski, R.F. Castilho, A. E. Vercesi // FEBS Letters 495. - 2001. - P. 12-15.

112. Kowaltowski, A. J. Mitochondria and reactive oxygen species / A. J. Kowaltowski, N. C. Souza-Pinto, R. F. Castilho, A. E. Vercesi // Free Radic Biol Med. -2009. -V. 47. - P. 333-343.

113. Kroon, A.I. Phospholipid composition of highly purified mitochondrial outer membranes of rat liver and Neurospora crassa. Is cardiolipin present in the mitochondrial outer membrane? / A.I. Kroon, D. Dolis, A. Mayer, R. Lill, B. de Kruijff // Biochim Biophys. - 1997. -V. 1325, № 1. - P. 108-116.

114. Kushnareva, Y. Complex I-mediated reactive oxygen speciesmgeneration: modulation by cytochrome c and NAD(P)+ oxidation-reduction state / Y. Kushnareva, A. N. Murphy, A. Andreyev // Biochem J. - 2002. -V. 368. - P. 545-553.

115. Kussmaul, L. The mechanism of superoxide production by NADH: ubiquinoneoxi-doreductase (complex I) from bovine heart mitochondria / L. Kussmaul, J. Hirst // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - V. 103. - P. 7607-7612.

116. Lakowicz J. R. On Spectral Relaxation in Proteins // Photochem. and Photobiol. -

2000. - V. 72, № 4. - P. 421-437.

117. Lambert, A. J. Superoxide production by NADH: ubiquinone oxidoreductase (complex I) depends on the pH gradient across the mitochondrial inner membrane/ A.J. Lambert, M.D. Brand // Biochem J. - 2002. - V. 382. - P. 511-517.

118. Leslie, K. Perioperative hypothermia in the high-risk surgical patient / K. Leslie, D. I. Sessler // Best Pract Res Clin Anaesthesiol. - 2003. - V. 17, № 4. - P. 485-498.

119. Lipinski, B. Hydroxyl Radical and Its Scavengers in Health and Disease / Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2011. - V. 2011. - P. 1-9.

120. Lowry, D. H. Protein measurement with the Folinphenol reagent / J. Biol. Chem. -1951. -V. 193. - P. 265-275.

121. Mannervik, B. Measurement of glutathione reductase activity // Curr. Protoc. Toxicol.

2001. Ch. 7. Unit 7.2.

122. Mari, M. Mitochondrial Glutathione, a Key Survival Antioxidant / M. Mari [et al.] // Antioxidants and Redox Signaling. - 2009. -V.11, № 11. - P. 2685-2700.

123. Marinelli, F. Sodium recognition by the Na+/Ca2+ exchanger in the out ward facing conformation / F. Marinelli [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - V. 111. -P. 5354-5362.

124. Maroz, A. Reactivity of ubiquinone and ubiquinol with superoxide and the hydroper-oxyl radical: implications for in vivo antioxidant activity/ A. Maroz, R. F. Anderson, R. A. Smith, M. P. Murphy // Free Radic. Biol. Med. - 2009. -V. 46. -P. 105-109.

125. Mazat, J. P. Modelling mitochondrial ROS production by the respiratory chain / J. P. Mazat, A. Devin, S. Ransac // Cellular and Molecular Life Sciences, Springer Verlag. - 2020. - V. 77, № 3. - P. 455-465.

126. Meng, J. The decay of Redox-stress Response Capacity is a substantive characteristic of aging: Revising the redox theory of aging / J. Meng, Z. Lv, X. Qiao [et al.] // Redox Biol. - 2017. -V. 11. - P. 365-374.

127. Mihaljevic B. The reevaluation of the ferric thiocyanate assay for lipid hydroperoxides with special considerations of the mechanistic aspects of the response / B.

Mihaljevic, B. Katusin-Razem, D. Razem // Free Radical Biology and Medicine. -1996. - V. 21. - P. 53-63.

128. Moreno-Sanchez, R. Reactive oxygen species are generated by the respiratory complex Il-evidence for lack of contribution of the reverse electron flow in complex I / R. Moreno-Sanchez [et al.] // FEBS J. - 2013. -V. 280, №3. - P. 927-38.

129. Mozo-Villarias A. Second derivative fluorescence spectroscopy of tryptophan in proteins. Journal of Biochemical and Biophysical Methods. - 2002. -V. 50, №2-3. - P. 163-178.

130. Mitchell P. Protonmotive redox mechanism of the cytochrome b-c1 complex in the respiratory chain protonmotive ubiqinone cycle // Febs. Letters. -1975. -V. 56. №1.

- P. 1-6.

131. Mracek, T. High efficiency of ROS production by glycerophosphate dehydrogenase in mammalian mitochondria / T. Mracek, A. Pecinova, M. Vrbacky, Z. Drahota, J. Houstek// Archives of Biochemistry and Biophysics. -V. 481, № 1. -2009. -P. 3036.

132. Murphy, M. P. How mitochondria produce reactive oxygen species //Biochem J. -2009; -V. 417. - P. 1-13.

133. Nicholls, D. G. A role for mitochondrion in the protection of cell against calcium overload // Proc. Brain Res. - 1985. - V.63, №1. - P. 97-106.

134. Nicholls, D. G. Mitochondria and calcium signaling // Cell Calcium. - 2005. -V. 38.

- P. 311-317.

135. Ohye, H. Dual oxidase, hydrogen peroxide and thyroid diseases / Ohye H., Sugawara // M. Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2010. -V. 235, № 4. - P. 424-433.

136. Okun, J. G. Binding of detergents and inhibitors to bovine complex I - a novel purification procedure for bovine complex I retaining full inhibitor sensitivity / J. G. Okun [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta - Bioenergetics. -2000. - V. 1459, № 1. -P. 77-87.

137. Onose, G. Cellular and Molecular Targets for Non-Invasive, Non-Pharmacological Therapeutic/Rehabilitative Interventions in Acute Ischemic Stroke / G. Onose, A. Anghelescu, D. Blendea [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2022. -V. 23, № 907. - P. 1-36.

138. Osellame, L.D. Cellular and molecular mechanisms of mitochondrial function / L. D. Osellame, T. S. Blacker, M. R. Duchen // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. -2012. - V.26. - P. 711-723.

139. Ozden, O. Acetylation of MnSOD directs enzymatic activity responding to cellular nutrient status or oxidative stress / O. Ozden, S. -H. Park, H. -S. Kim, H. Jiang, M. C. Coleman, D. R. Spitz, D. Guis / Aging. - 2011. -V. 3. -P. 102-107.

140. Paal, P. Accidental hypothermia / P. Paal, Brugger H, Strapazzon G. [et al] // Handb Clin Neurol. - 2018. - V. 157. - P. 547-563.

141. Paal, P. Accidental Hypothermia: 2021 Update / Paal P., Pasquier M., Darocha T., Lechner R., Kosinski W.//Int. J. Environ. Res. Public Health. - 2022. V. 19. T. 501. 25pp.

142. Palty, R. NCLX is an essential component of mitochondrial Na+/Ca2+ exchange / R. Palty [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - V. 107. - P. 436-441.

143. Petrone, P. Management of accidental hypothermia and cold injury / P. Petrone, J. A. Asensio, C. P. Marini // Current Problems in Surgery. - 2014. - V.51, № 10. - P. 417-431.

144. Petronilli, V. Physiological effectors modify voltage sensing by the cyclo-sporin Asensitive permeability transition pore of mitochondria / V. Petronilli [et al.] // J. Biol. Chem. - 1993. - V. 268. - P. 21939-21945.

145. Polderman, K. H. (a) Therapeutic hypothermia and controlled normothermia in the intensive care unit: Practical considerations, side effects, and cooling methods / K. H. Polderman, I Herold // Crit Care Med. - 2009. - V. 37. - P. 1101-1120.

146. Polderman, K.H. (b) Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia /K.H, Polderman // Critical Care Medicine. - 2009. -V.37, - № 7. -P. 186-202.

147. Quinn, P.J. IS The distribution of a-tocopherol in membranes consistent with its putative functions? Biochemestry. - 2004. -V. 69, № 1. - P. 74-84.

148. Quinlan, C. L. complex II can generate reactive oxygen species at high rates in both the forward and reverse reactions / Quinlan, C. L. [et al.] // J Biol Chem. -2012. -V. 287, № 37. - P. 27255-27264.

149. Raturi, A. Where the endoplasmic reticulum and the mitochondrion tie the knot: the mitochondria associated membrane (MAM) / A. Raturi, T. Simmen // Biochim. Bio-phys. Acta. -2013. -V.1833.-P. 213-24 // doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.04.013.

150. Ray, P. D. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling / P. D. Ray, B. W. Huang, Y. Tsuji // Cellular Signalling. -2012. - V. 24. - P. 981-990.

151. Ribas, V. Glutathione and mitochondria / V. Ribas, C. García-Ruiz, J. C. Fernández-Checa // Frontiers in Pharmacology. - 2014. - V. 5. - P. 1-19.

152. Robertson, E. Membrane Potential and Surface Potential in Mitochondria fluorescence and binding of 1-anilinonaphthalene-sulfonate, Membrane Potential and Surface Potential in Mitochondria / E. Robertson, H. Rottenberg// J. Biological chemistry. - 1983. - V. 258, №18. - P. 11039-11048.

153. Rottenberg, H. Mitochondria in Pathogenesis / H. Rottenberg, J. J. Lemasters, A. L. Nieminen // Plenum, New York, in press. -2007. - P. 3-20.

154. Rutter, J. Succinate dehydrogenase - Assembly, regulation and role in human disease. / J. Rutter, D. R. Winge, J. D. Schiffman // Mitochondrion. - 2010. - V. 10, № 4. -P. 393-401.

155. Sarabhai, T. Hungry for your alanine: when liver depends on muscle proteolysis / T. Sarabhai, M. Roden // J Clin Invest. - 2019. - V. 129, №11. - P. 4563-4566.

156. Schaedler, T.A. A conserved mitochondrial ATP-binding cassette transporter exports glutathione polysulfide for cytosolic metal cofactor assembly / T. A. Schaedler [et. al] // J Biol Chem. - 2014. - V. 289. - P. 23264-23274.

157. Schaible N. Role of Superoxide Ion Formation in Hypothermia/Rewarming Induced Contractile Dysfunction in Cardiomyocytes / N. Schaible, Y. S. Hana, T. Tveita, G. C. Siecka // Cryobiology. - 2018. - V. 81. - P. 57-64.

158. Scheffler, I. E. Mitochondria. 2nd edn. Wiley, Hoboken, NJ. - 2008. - 484 p.

159. Schenkel, L. C. Formation and Regulation of Mitochondrial Membranes / L. C. Schenkel, M. Bakovic // International Journal of Cell Biology. - 2014. - P. 1-13.

160. Schild L. Short-term impairment of energy production in isolated rat liver mitochondria by hypoxia/reoxygenation: involvement of oxidative protein modification / L. Schild, T. Reinheckel, I. Wiswedel, W. Augustin // Biochem. J. -1997. - V. 328. - P. 205-210.

161. Schönbrunn, E. Structural basis for the interaction of the fluorescence probe 8-ani-lino-1-naphthalenesulfonate (ANS) with the antibiotic target MurA / E. Schönbrunn, S. Eschenburg, K. Luger // PNAS. - 2000. -V. 97, №12. - P.6345-634.

162. Schrader, M. Peroxisomes and oxidative stress / M. Schrader, H. D. Fahimi // Bio-chim. Biophys. Acta Mol. Cell Res. - 2006. - V. 1763. - P. 1755-1766.

163. Shepelev, A. P. Relationship between the depth of acute hypothermia and the composition and phase transitions of mitochondrial lipids of dog and white rat myocardium / A. P. Shepelev // Biofizika. -1977. - V. 3. - P. 465-467.

164. Shergalis, A.G. Role of the ERO1-PDI interaction in oxidative protein folding and disease / A.G. Shergalis, S. Hu, A. Bankhead, N. Neamati // Pharmacol. Ther. - 2020. - 210:107525 // https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7316501/pdf/

165. Shutt, T. The intracellular redox state is a core determinant of mitochondrial fusion / T. Shutt, M. Geoffrion, R. Milne, H.M McBride // EMBO Rep. - 2012. - V.13, №10. - P. 909-915.

166. Sies H. Oxidative stress / H. Sies, C. Berndt, D. P. Jones // Annu. Rev. Biochem. -2017. - V. 8, № 6. - P.715-748.

167. Slavik J. Anilinonaphthalene sulfonate as a probe of membrane composition and function // Biochim. Biophys Acta. -1982. -V. 694. - P. 1-25.

168. S0reide, K. Clinical and translational aspects of hypothermia in major trauma patients: from pathophysiology to prevention, prognosis and potential preservation / K. S0reide // Injury. - 2014. -V. 45. № 4. - P. 647-654.

169. Sparagna, G. C. Mitochondrial calcium uptake from physiological! type pulses of calcium. A description of the rapid uptake mode / G. C. Sparagna, K. K. Gunter, S. S. Sheu, T. E. Gunter // J. Biol. Chem. - 1995. -V. 270. - P. 27510-27515.

170. Starkov, A. A. The Role of Mitochondria in Reactive Oxygen Species Metabolism and Signaling // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2008. -V.1147. №2 1. - P.37-52.

171. Strapazzon G. Effects of hypothermia, hypoxia, and hypercapnia on brain oxygenation and hemodynamic parameters during simulated avalanche burial: a porcine study/ G. Strapazzon [et al.] // J Appl Physiol. - 2021. - V. 130. - P. 237-244.

172. Sun, F. Crystal structure of mitochondrial respiratory membrane protein complex II / F. Sun [et al] // Cell. - 2005. -V. 121. - P. 1043-1057.

173. Sun, Z. Intraoperative core temperature patterns, transfusion requirement, and hospital duration in patients warmed with forced air / Z. Sun, J. E. Dalton, D. Yang, K. Panjasawatwong, A. F. Deroee, V. Salmasi, L. Saager // Anesthesiology. - 2015. -V. 122, №2. - P. 276-285.

174. Tang, X. N. Hypothermia as a cytoprotective strategy in ischemic tissue injury / X. N. Tang, M. A. Yenari // Ageing Research Reviews. - 2010. -V. 9, № 1. - P. 61-68.

175. Territo, P.R. Ca2+ activation of heart mitochondrial oxidative phosphorylation: role of the F0/F1-ATPase / P. R. Territo, V. K. Mootha, S. A. French, R. S. Balaban // Am J Physiol Cell Physiol. - 2000. - V. 278. - P. 423-435.

176. Tharmalingam, S. Reactive nitrogen species (RNS)-resistant microbes: adaptation and medical implications / S. Tharmalingam, A. Alhasawi, V. P. Appanna, J. Lemire, V. D. Appanna // Biol. Chem. - 2017. - V. 398. - P. 1193-1208.

177. Timon-Gomez, A. Mitochondrial cytochrome c oxidase biogenesis: Recent developments / A. Timon-Gomez, E. Nyvltova, L. A. Abriata, A. J. Vila, J. Hosler, A. Barrientos // Semin. Cell Dev. Biol. - 2018. - V. 76. - P. 163-178.

178. Torlinska, T. Effect of hypothermia on insulin-receptor interaction in different rat tissues. / T. Torlinska, M. Perz, E. Madry, T. Hryniewiecki [et al.]. // Physiol. Res. -2002. - V. 51. - P.261-266.

179. Tretter, L. Generation of reactive oxygen species in the reaction catalyzed by a -ketoglutarate dehydrogenase / L. Tretter V. Adam-Vizi // The Journal of Neuroscience. -2004. - V. 36, №24. - P. 7771-7778

180. Treberg, J. R. Hydrogen peroxide efflux from muscle mitochondria underestimates matrix superoxide production - a correction using glutathione depletion / J. R. Treberg, C. L. Quinlan, M. D. Brand // FEBSJ. - 2010. - V. 277. - P. 2766-2778

181. Tripathi, D.N. The peroxisome as a cell signaling organelle / D. N. Tripathi, C. L. Walker // Curr. Opin. Cell Biol. - 2016. - V. 39. - P. 109-112.

182. Turrens J. F. Generation of superoxide anion by the NADH dehydrogenase of bovine heart mitochondria / J. F. Turrens, A. Boveris // Biochem J. - 1980. -V. 191, № 2. -P. 421-427.

183. Turrens J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species // Journal of Physiology. - 2003. - V. 552, №2. - P. 335-344.

184. Tsai, M.F. Functional reconstitution of the mitochondrial Ca2+/H+ antiporter Letm1 / M. F. Tsai, D. Jiang, L. Zhao, D. Clapham, C. J. Miller // Gen. Physiol. -2014. - V. 143. - P. 67-73.

185. You, Z. Characterization of a covalent polysulfane bridge in copper-zinc superoxide dismutase / Z. You, X. Cao, A. B. Taylor, Hart P. J., R. L. Levine // Biochemistry. -2010. V. 49, № 6, - P. 1191-1198.

186. Van den Berg, J. J. Conformational changes in oxidized phospholipids and their preferential hydrolysis by phospholipase A2: A monolayer study / J. J. Van den Berg, J. A. Op den Kamp, B. H. Lubin, F. A. Kuypers // Biochemistry. -1993. -V. 32, -P. 4962-4967.

187. Varanyuwatana, P. The roles of phosphate and the phosphate carrier in the mitochondrial permeability transition pore / P. A. Varanyuwatana, P. Halestrap // Mitochondrion. - 2012. -V. 12, № 2. - P. 120-125.

188. Venditti, P. Effect of cold-induced hyperthyroidism on H2O2 production and susceptibility to stress conditions of rat liver mitochondria/ P. Venditti, R. De Rosa, S. Di Meo // Free Radical Biology and Medicine. -2004. - V. 36, № 3. - P. 348-358.

189. Volobueva, A.S. Mitochondrial genome variability: the effect on cellular functional activity/ A.S. Volobueva, A. A. Melnichenko, A.V. Grechko, A. N. Orekhov // Ther Clin Risk Manag. - 2018. -V. 14. - P. 237-245.

190. Wang, X. The location and function of vitamin E in membranes (Review) / X. Wang, J. P. Quinn // Molecular Membrane Biology. - 2000. - V. 17. - P. 143-156.

191. Wang, Y. Superoxide dismutases: Dual roles in controlling ROS damage and regulating ROS signaling / Y. Wang, R. Branicky, A. Noe, S. Hekimi // J. Cell Biol. -2018. - V. 217, № 6. - P. 1915-1928.

192. Westermann, B. Mitochondrial fusion and fission in cell life and death. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2010. -V. 11. - P. 872-884.

193. Wheeler, G.L. Quinn KA, Perrone G, Dawes IW, and Grant CM. Glutathione regulates the expression of gammaglutamylcysteine synthetase via the Met4 transcription factor / G. L. Wheeler, K. A. Quinn, G. Perrone, I. W. Dawes, C. M. Grant // Mol Microbiol. - 2002. - V. 46. - P. 545-556.

194. Wittig, I. Features and applications of blue-native and clear-native electrophoresis / I. Wittig, H. Schägger // Proteomics. - 2008. - V. 8, № 19. - P. 3974-3990.

195. Wong, H.S. Production of superoxide and hydrogen peroxide from specific mitochondrial sites under different bioenergetic conditions/ Wong, H.S. [et al.] // J. Biol. Chem. - 2017. - V. 292 - P. 16804-16809.

196. Wu, R.-F. Nox4-Derived H2O2 Mediates Endoplasmic Reticulum Signaling through Local Ras Activation / R.-F. Wu, Z. Ma, Z. Liu, L. S. Terada // Mol. Cell. Biol. -2010. -V. 30. - P. 3553-3568.

197. Xia, D. Structural analysis of cytochrome bc1 complexes: implications to the mechanism of function / D. Xia [et al.] // Biochim Biophys. - 2013. - Acta 1827. - P. 12781294.

198. Yamano, S. An azide-insensitive superoxide dismutase from a hyperthermophilic Ar-chaeon, Sulfolobus solfataricus / S. Yamano, T. Maruyama // J. Biochem. - 1999. -V. 125. - P. 186-193.

199. Yamada K. P. Effects of Therapeutic Hypothermia on Normal and Ischemic Heart / K. P. Yamada, T. Kariya, T. Aikawa, K. Ishikawa / Frontiers in Cardiovascular Medicine // - 2021. - V. 8. - 10 p.

200. Yan, H. Hypothermia consensus statement. Ann Cardiothorac / Yan H. [et al.] // Tian.

- 2013. - V. 2, № 2. - Р. 163-168.

201. Yankovskaya, V. Architecture of Succinate Dehydrogenase and Reactive Oxygen Species Generation // Science. - 2003. - V. 299, № 5607. - P. 700-704.

202. Yu, S. B., Mechanisms Orchestrating Mitochondrial Dynamics for Energy Homeostasis / S. B. Yu, G. Pekkurnaz // Journal of Molecular Biology. Accepted Manuscript.

- 2018. - 47 р. // doi: 10.1016/j.jmb.2018.07.027

203. Zhang, J. A tuberous sclerosis complex signalling node at the peroxisome regulates mTORC1 and autophagy in response to ROS / J. Zhang [et al.] // Nat. Cell Biol. -2013. - V. 15. - P. 1186-1196.

204. Zhao, R. Mitochondrial electron transport chain, ROS generation and uncoupling (Review) / R. Zhao, S. Jiang, L. Zhang, Z. Yu // International J. of molecular medicine. - 2019. -V. 44. - P. 3-15.

205. Zinchuk, V.V. Blood oxygen transport and prooxidant-antioxidant balance in rats under hypothermia and rewarming combined with modification of L-arginine-NO pathway / V.V. Zinchuk, S.V. Hlutkin // Asian J. Pharmacy, Nurs. and Medic. Sci. - 2015. -V. 3, № 2. - P. 55-63.

206. Zoratti, M. The mitochondrial permeability transition/ M. Zoratti, I. Szabb//Bio-chimica et Biophysica Acta 1241. - 1995. - Р. 139-176.

207. Аль-Рабии, М. А. М.(а). Свободнорадикальные процессы в крови крыс при умеренной гипотермии разной длительности/ М. А. М Аль-Рабии, М.Д. Астаева, Н. К. Кличханов // Естественные науки. -2015. -V.50. № 1. -P. 35-42.

208. Аль-Рабии, М. А. М. (б). Осмотическая резистентность эритроцитов крыс и концентрация тиоловых групп белков их мембраны зависят от длительности умеренной гипотермии/ М. А. М. Аль-Рабии, Ш. И. Чалабов, М. Д. Астаева, Н. К. Кличханов // Совр. пробл. науки и образ. - 2015. № 3. // МрвУ/вшепсе-еёиеа-tion.ru/ru/article/view?id=17364.

209. Аль-Рабии, М. А. М. Свободнорадикальный гомеостаз и структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов крыс при гипотермии: дис ... кандидата биол. наук: 03.03.01 / Аль-Рабии Мохаммед Али Мохаммед; Астрахань, 2016.

210. Андреев, А. Ю. Метаболизм активных форм кислорода в митохондриях / А. Ю. Андреев, Ю. Е. Кушнарева, А. А. Старков // Биохимия. - 2015. - Т. 70. .№2. - С. 246-264.

211. Арутюнян, А. В. Методы оценки свободно-радикального окисления и антиок-сидантной системы организма / А. В. Арутюнян, Е. Е. Дубинина, Н. Н. Зыбина // Методические рекомендации. - СПб.: ИКФ «Фолиант». - 2000. - С. 104.

212. Бачаров, М. И.(а) Терморегуляция организма при холодовых воздействиях (обзор). Сообщение I. // Вестник северного (арктического) федерального университета. - 2015. - №1. - С. 5-15.

213. Бачаров, М. И.(б) Терморегуляция организма при холодовых воздействиях (обзор). Сообщение II. // Вестник северного (арктического) федерального университета. - 2015. - №2. - С. 5-16.

214. Белослудцев, К. Н. Возможный механизм образования и регуляции пальмитат-индуцированной циклоспорин-а-нечувствительной митохондриальной поры/ К. Н. Белослудцев, Н. В. Белослудцева, Г. Д. Миронова // Биохимия. - 2005. -Т. 70, № 7. - С. 987-994.

215. Белослудцев, К.Н. Транспорт ионов Са2+ митохондриями: механизмы, молекулярные структуры и значение для клетки / К. Н. Белослудцев, М. В. Дубинин, Н. В. Белослуцева, Г.Д. Миронова // Биохимия. - 2019. - Т. 84, № 6. - С. 759775.

216. Билан, Д. С. Основные редокс пары клетки / Д. С. Билан, А. Г. Шохина, С. А. Лукьянов, В. В. Белоусов // Биоорганическая химия. - 2015. - Т. 41, № 4. - С. 385-402.

217. Бунеева, О. А. Убиквитин-независимая деградация белков в протеасомах/ О. А. Бунеева, А. Е. Медведев // Биомедицинская химия. - 2018. - V. 64, №2. - P. 134-148.

218. Бурков, И. А. Теплофизические параметры гипотермии / И. А. Бурков, А. А. Жердев, А. В. Пушкарев, Шакуров А. В., А. В. Пушкарев// Медицинский вестник Башкотарстана. - 2014. -Т. 9, №6. - С. 119-123.

219. Бурджанадзе, Г. Функциональное состояние митохондриальной поры головного мозга белых крыс в условиях длительного эмоционального стресса. // Г. Бурджанадзе, К. Менабде, М. Гавашелидзе, З. Кучукашвили, Н. Кошоридзе. // Journal of stress physiology & biochemistry. - 2011, - V. 7, №. 4. - Р. 89-96.

220. Векшин, Н. Л. Об измерении трансмембранного потенциала митохондрий флуоресцентными зондами // Биофизика. - 2013. - Т. 58, № 6. - С. 1074-1080.

221. Векшин, Н. Л. Флуоресцентная спектроскопия биополимеров. Пущино: Фотон-век. - 2008. -168 с.

222. Владимиров, Ю. А. Флюоресцентные зонды в исследовании биологических мембран / Ю. А. Владимиров, Г. Е. Добрецов. - М.: Наука, 1980. - 430 с.

223. Владимиров, Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю. А. Владимиров // Вестник Российской АМН. - 1998. - № 7. - С. 43-51.

224. Волчегарский, И. А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов ПОЛ в гептан-изопропанольных экстрактах крови / А. Г. Налимов, Б. Г. Яровинский, Р. И. Лившиц // Вопросы медицинской химии. - 1998. - V. 35. - P. 127-181.

225. Глуткин, С. В. Кислородсвязующие свойства крови и прооксидантно-антиокси-дантное равновесие при холодовом воздействии и последующем отогревании в условиях коррекции / С. В. Глуткин, В. В. Зинчук // Журнал ГрГМУ. - 2009. -№ 2. - С. 24-27

226. Гривенникова В. Г. Генерация активных форм кислорода митохондриями / В. Г. Гривенникова, А. Д. Виноградов // Успехи биологической химии. -2013. -Т. 53. - С. 245-296.

227. Григорьев, Е. В. Терапевтическая гипотермия: возможности и перспективы / Е.

B. Григорьев, Д. Л. Шукевич, Г. П. Плотников, Н. С.Тихонов // Клиническая медицина. - 2014. - № 9. - С. 9-16.

228. Гурин, В.Н. Обмен липидов при гипотермии, гипертермии и лихорадке / В. Н. Гурин / Мн.: Беларусь. - 1986. -191 с.

229. Добрецов, Г. Е. Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и ли-попротеинов / Г. Е. Добрецов // М.: Наука. - 1989. - С. 227.

230. Донцов, В. И. Флуоресцентные зонды в изучении внутриклеточных изменений при старении: изменения микровязкости мембран клеток / В. И. Донцов. // Доклады МОИП. Секция Геронтологии. Сборник статей. - 2013. - С. 73-78.

231. Донченко, Г. В. Биохимия убихинона. К.: Наук. Думка, 1988. - 240 с.

232. Дубинина, Е. Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток. Физиологические и клинико-химические аспекты. СПб.: Медицинская пресса. - 2006. - С. 400.

233. Дубинина, Е. Е. Окислительная модификация протеинов, ее роль при патологических состояниях / Е. Е. Дубинина, А. В. Пустыгина // Укр. бюх1т. журн. -2008. - Т. 80, № 6. - С. 5-18.

234. Иванов, К.П. [и др.] Физиология терморегуляции. Л.: Наука, 1984. - 470 с.

235. Казаков, В. Н. Центральные механизмы терморегуляции / В. Н. Казаков, В. Ф. Андреева // Оригинальные исследования. - 2018. -Т. 27, № 2. - С. 5-24.

236. Каландаров, А. М. Влияние гипотермии на фосфолипидный и жирнокислотныи состав синаптических мембран мозга крыс / А. М. Каландаров, З. И. Раджабова,

C. А. Забелинский, Б. А. Фейзулаев, Н. К. Кличханов, М. А. Чеботарева, А. И. Кривченко // Журнал эволюционной биохимии и физиологии, - 2018. - Т. 54, №2. - С. 81-90.

237. Капралов, А. А. Роль витамина Е в процессах функционирования клетки. Анти-оксидантные и неантиоксидантные механизмы / А. А. Капралов, Г. В. Дон-ченко, Г. В. Петрова // Успехи современной биологии. - 2003. - Т. 123, № 6. -С. 573-589.

238. Кличханов, Н. К. Кинетические характеристики ацетилхолинэстеразы и структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов крыс при умеренной гипотермии / Н.К. Кличханов, А. М. Джафарова, М. А. Аль-рабии // Биологические мембраны. - 2017. - Т. 34, № 3. - С. 201-214.

239. Кличханов, Н. К. Влияние гипотермии на кинетические характеристики NA, К-АТФ-азы синаптических мембран коры мозга крыс / Н. К. Кличханов, Р. А. Ха-лилов, И. С. Мейланов // Росс. физиол. журн. -2007. - Т. 93, № 3. - С. 248-254.

240. Кличханов, Н. К. Интенсивность свободнорадикальных процессов в крови крыс при глубокой гипотермии и в ходе самосогревания / Н. К. Кличханов, Ж. Г. Ис-малова, М. Д. Астаева // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2016. - Т. 1, №5 (111). - С. 104-109.

241. Кольман, Я. Наглядная биохимия / Я. Кольман, К.-Г. Рём // пер. с англ.Т. П.Мосоловой. - 5-е изд., перераб. и доп. - М.: Лаборатория знаний. - 2018. - 509 с.

242. Костюк, В.А. Биорадикалы и биоантиоксиданты: монография / В. А. Костюк, А.И. Потапович // Мн.: БГУ, 2004. 174 с.

243. Кулинский, В. И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях -резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В. И. Кулинский, И. А. Ольховский // Успехи совр. биол. - 1992. - Т. 112, № 5-6. - С. 697-714.

244. Кулинский, В.И. Система глутатиона. Синтез, транспорт глутатионтрансфе-разы, глутатионпероксидазы / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Биомед. химия. - 2009. - Т. 55, Вып. 3. - С. 255-277.

245. Лысакова, Т. И. Влияние факторов ишемического повреждения на перекисное окисление липидов в синаптосомах мозга крыс / Т. И. Лысакова, С. Л. Аксенцев, А. В. Левко // Биофизика. - 1997. - Т. 42, вып. 2 - С. 408-411.

246. Львова, С. П. Влияние гипотермии и даларгина на перекисное окисление липи-дов в тканях крыс / С. П. Львова, Т. Ф. Горбунова, Е. М. Абаева // Вопр. мед. химии. - 1993. - Т. 39, вып. 3. - С. 21-24.

247. Маслов, Л. Н. Разобщающие белки и их роль в регуляции устойчивости мозга и сердца к действию ишемии и реперфузии / Л. Н. Маслов, Ю. Б. Лишманов, И. Г. Халиулин [и др.] // Российский физиологический журнал им. Сеченова. -2011. - Т. 97, № 8. - С. 761-780.

248. Маяхи Джабер, М. Т. Влияние даларгина на содержание гормонов гипофи-зарно-надпочечникового и гипофизарно-тиреоидного эндокринного комплексов в крови крыс при гипотермии // Маяхи Джабер М. Т., Н. К. Кличханов // Вопросы общей биологии. Известия Самарского научного центра Российской академии наук, - 2012. - Т. 14, № 5, - С. 273-277.

249. Маяхи Джабер, М. Т. Влияние гипотермии на содержание гормонов и липопро-теинов в сыворотке крови крыс / Маяхи М. Т. Джабер [и др.] // Вестник Дагестанского государственного университета. - 2012. вып. 1, - С. 14.

250. Мищук, Н. Е. Холодовая болезнь (гипотермия) / Н. Е. Мищук // Медицина неотложных состояний. - 2006. - Т. 4, № 5. - С. 42-47.

251. Надеев, А. Д. Активные формы кислорода в клетках сердечно-сосудистой системы / А. Д. Надеев, Н. В. Гончаров // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний.-2014. - № 4. - С. 80-94.

252. Орлова, Д. Д. Роль митохондриального морфогенеза в регуляции апоптоза / Д.Д. Орлова, В. Г. Трибулович, А. В. Гарабаджиу, Н. А. Барлев, Ш. Мартин // Цитология. - 2015. - Т. 57, № 3. - С. 184-191.

253. Панов, А. В. Практическая митохондриология. Новосибирск.: 2015. -241 с.

254. Пастухов, Ю.Ф. Адаптация к холоду и условиям субарктики: проблемы термофизиологии / Ю. Ф. Пастухов, А. Л. Максимов, В. В. Хаскин // Магадан: СВНЦ ДВО РАН. - 2003. - Т. 1. - 373 с.

255. Пожилова, Е. В. Регуляторная роль митохондриальной поры и возможности её фармакологической модуляции / Е. В. Пожилова, О. С. Левченкова, В. Е.

Новиков // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. -2014. - Т. 12, №3. - С. 13-19.

256. Прадедова, Е. В. Редокс-процессы в биологических системах / Е. В. Прадедова, О. Д. Нимаева, Р. К. Саляев // Физиология растений. - 2017. - Т. 64, № 6. - С. 433-445.

257. Рабаданова, З. Г. Статистический анализ электроэнцефалограмм крыс при ги-потермических состояниях // З. Г. Рабаданова, И. С. Мейланов // Вестник ДГУ, - 2011, - T. 1. - С. 113-119.

258. Раджабова, З. Г. Влияние умеренной гипотермии на фосфолипидный и жирно-кислотный состав мембран эритроцитов крыс/ З. Г. Раджабова, С. А. [и др.] // Биологические мембраны. -2020. - Т. 37, № 2. - С. 134-148.

259. Разыграев А. В. Метод определения глутатионпероксидазной активности с использованием пероксида водорода и 5,5'-дитиобис (2-нитробензойной кислоты) / А. В. Разыграев // Клинико-лабораторный консилиум. -2004. -№ 4. - С. 19.

260. Рыбальченко, В. К. Структура и функции мембран / В. К. Рыбальченко, М.М. Коганов // - Киев: ВШ. -1998. - 312 с.

261. Саидов, М. Б. Влияние гипотермии на активност Na/ K-АТФазы эритроцитов и баланс ионов натрия и калия в плазме и эритроцитах крыс на фоне введения даларгина / М. Б. Саидов, М. М. Газимагомедова, Н. К. Кличханов // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №3. - С. 39-46.

262. Самарцев, В. Н. Взаимодействие свободных жирных кислот с митохондриями в процессе разобщения окислительного фосфорилирования / В. Н. Самарцев, С. P. Рыбакова, М. В. Дубинин // Биофизика. - 2013. - Т. 58, №.3. - С. 481-487.

263. Тринеева, О. В. Методы анализа витамина Е (обзор) // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2013. - № 1. - С. 212-224.

264. Сирота, Т. В. Использование нитросинего тетразолия в реакции автоокисления адреналина для определения активности супероксиддисмутазы // Биомед. химия. - 2013. - Т. 59, № 4. - С. 399-410.

265. Скулачев, В. П. Альтернативные функции клеточного дыхания. Соровский образовательный журнал. - 1998. - №8. - С. 2-7.

266. Скулачев, В.П. Мембранная биоэнергетика / В. П. Скулачев, А. В. Богачев, Ф. О. Каспаринский // М.: МГУ. - 2012. - 368 с.

267. Скулачев,В.П. Энергетика биомембран/В. П.Скулачев.-М.: Наука, 1989.-564 с.

268. Сонькин, В. Д. Гомеостатический несократительный термогенез у человека: факты и гипотезы / В. Д. Сонькин, А. А. Кирдин, Р. С. Андреев, Е. Б. Акимов // Физиология человека. - 2010. - Т. 36, №5. - С. 121-139.

269. Старков, Л. Л., Маркова О.В., Мохова Е.П., Аригопи-Маршелли Е., Бапипела Д., Беллей М., Бобылева Б.Л. // Биохимия. - 1993. - Т. 58. - С. 1266-1275.

270. Усенко, Л. В. Искусственная гипотермия в современной реаниматологии / Л. В. Усенко, А. В. Царев // Общая реаниматология. - 2009. - Т.5, №1. - С. 21-23.

271. Федоров Г.С. Механизмы угнетения физиологических функций при гипотермии и способ их стимуляции без отогревания тела / Г.С. Федоров [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2006. -Т. 11, № 92. - С. 1373-1381

272. Царев, А. В. Сравнительная оценка управляемости и безопасности терапевтической гипотермии в комплексе интенсивной терапии тяжелой черепно - мозговой травмы / А. В. Царев, Л. В. Усенко //Клиническая медицина (Украина). - 2017. - Т. 22, № 4. - С. 56-61.

273. Эмирбеков, Э. З. Свободнорадикальные процессы и состояние мембран при ги-потерми / Э. З. Эмирбеков, Н. К. Кличханов // Монография Минобрнауки РФ, Федеральное гос. авт. образовательное учреждение высш. проф. образования "Южный федеральный ун-т", - 2011.

274. Янковский, О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы / О.Ю.Янковский. Спб. - Игра, - 2000. - 294с.