Интегральные показатели резистентности организма для оценки риска возникновения и развития аллергической патологии бронхолегочной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат биологических наук Архипова, Елена Николаевна

• Архипова, Елена Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Архипова, Елена Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Неспецифические механизмы адаптации организма к факторам внешней среды

1.2 Система комплемента и другие гуморальные факторы, обладающие цитотоксическим действием на чужеродные клетки

1.3 Эндогенная интоксикация организма как показатель недостаточности

адаптивных ресурсов

1.4. Бронхиальная астма: причины возникновения и биохимические

изменения

1.5 Оценка риска развития заболеваний у работников предприятий с

многофакторным воздействием

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Описание пациентов и схемы лечения

2.2 Метод лазерной корреляционной спектрометрии в исследовании физиологического состояния организма человека

2.3 Исследование субфракционного состава биологических жидкостей методом

лазерной корреляционной спектроскопии

2.3.1 Исследование субфракционного состава сыворотки крови методом лазерной корреляционной спектроскопии

2.4 Оценка функционального состояния респираторной системы методом одновременной спироартериокардиоритмографии

2.5 Оценка токсичности мочи и сыворотки крови с помощью биологической тест-системы

2.6 Моделирование бронхиальной астмы на мышах

2.6.1 Подсчет лейкоцитарной формулы

2.6.2 Гистологическое исследование

2.7 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. УЧАСТИЕ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА В РЕАЛИЗАЦИИ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ В НОРМЕ И ПРИ

ПАТОЛОГИИ

ЗЛ Использование ингибиторов системы комплемента при оценке

цитотоксичности сыворотки крови

ГЛАВА 4. МОДЕЛИРОВАНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ НА

ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

ГЛАВА 5. ОЦЕНКА УРОВНЯ И ХАРАКТЕРА МЕТАБОЛИЧЕСКИХ

СДВИГОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

ГЛАВА 6. ФОРМИРОВАНИЕ ГРУППЫ РИСКА ПО РАЗВИТИЮ АЛЛЕРГОПАТОЛОГИИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ОБСЛЕДОВАНИИ РАБОТНИКОВ СУДОРЕМОНТНОГО ПРЕДПРИЯТИЯ В

ЗАПОЛЯРЬЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЗ - аллергические заболевания АТ - анализатор токсичности АФК - активные формы кислорода БА - бронхиальная астма БО - бронхиальная обструкция

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ГРБ - гиперреактивность бронхов

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЗНО - злокачественные новообразования

ИИ - ионизирующее излучение

ИТК - индекс токсичности крови

ИТМ - индекс токсичности мочи

КАР - круглогодичный аллергический ринит

ЖС - лазерная корреляционная спектроскопия

ЛМ - лейомиома

МАСП1, МАСП2 - манноза-связывающие лектин- ассоциированные сериновые протеиназы

МСБ - манноза-связывающий белок МСЛ - манноза-связывающий лектин РГС - рото-глоточные смывы САКР - спироартериокардиоритмограф ЭИ - эндогенная интоксикация ЬТ - лейкотриены

ЬТВ4,1ЛТ>4, ЬТС4, ЬТЕ4 - виды лейкотриенов ЬТ РАЕ - фактор активации тромбоцитов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интегральные показатели резистентности организма для оценки риска возникновения и развития аллергической патологии бронхолегочной системы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Доказано, что экологические и антропогенные факторы окружающей среды оказывают большое влияние на организм животных и человека (Агаджанян

H.A. и др., 2006, 2008).

Многофакторный и стохастический характер антропогенного воздействия на организм малых доз и концентраций обусловливает необходимость исследования систем его резистентности. На стадии инициации патологических механизмов организм сохраняет за собой выбор дальнейшего развития процесса. Выбор этот определен функцией большого числа регуляторных процессов, инициируемых саногенетическими механизмами (Крыжановский Г.Н., 2011), направленными на ликвидацию патологических изменений. Предсказательная эффективность ранней диагностики связана не столько с ранним опознаванием инициирующего патологию процесса или "маркера патологии", сколько с анализом регуляторных процессов и установлением сложившегося под их воздействием уровня функционального соотношения, который и определит тот или иной вариант устойчивости организма к развитию патологии. Недостаточность систем резистентности при действии патологического фактора будет приводить к развитию предпатологического состояния (например, эндогенной интоксикации), а затем и патологии.

Аллергические заболевания и, в частности, бронхиальная астма (БА) относятся к числу весьма распространенных - в разных странах мира от 1 до 18 % населения. С середины 1980-х годов отмечается рост заболеваемости бронхиальной астмой (Чучалин А.Г., 2007). Несмотря на колоссальный прогресс в медицине в целом, проблема их лечения и профилактики не решена в полной мере. Для повышения эффективности фармакотерапии необходимы принципиально новые, базирующиеся на современных достижениях науки и техники, исследования молекулярных и физиологических механизмов как патологических, так и адаптивных процессов. Учитывая вовлеченность не только респираторной, но

и многих других систем организма в возникновение и развитие бронхиальной астмы, наиболее перспективным в этом случае представляется полисистемный подход.

Раннее выявление аллергоподобных сдвигов в метаболизме позволит своевременно проводить адресные профилактические мероприятия среди работников потенциально опасных производств и предотвратить развитие тяжелых заболеваний, приводящих к инвалидности. Однако сведения об оценке функциональных возможностей организма при патологии современными инструментальными методами нуждаются в дополнении.

Целью исследования являлась разработка современных методических подходов к интегральной оценке уровня резистентности организма и определению в ходе массовых обследований групп риска развития аллергических заболеваний бронхолегочной системы.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие

задачи:

1. Исследовать механизмы цитотоксичности сыворотки крови при тестировании на биообъектах.

2. Обосновать использование биотестирования цитотоксичности биологических жидкостей как информативного и экспрессного способа функционального исследования неспецифической резистентности в норме и при бронхиальной астме.

3. Изучить характер метаболических сдвигов при бронхиальной астме в клинике и при моделировании на животных.

4. Выделить критерии для оценки эффективности терапии и формирования групп риска по развитию аллергических заболеваний бронхолегочной системы.

5. Верифицировать выявленные критерии формирования групп риска в ходе массовых обследований.

Научная новизна работы.

С помощью биохимических и иммунологических методов показано, что цитотоксичность сыворотки крови при биотестировании обусловлена активацией системы комплемента по альтернативному пути.

Использование метода лазерной корреляционной спектроскопии (ЛКС) в экспрессном режиме с применением современных компьютерных средств позволило исследовать характер распределения частиц сыворотки крови у пациентов с БА разной степени тяжести и при моделировании этого заболевания на животных (с гистологическим подтверждением). Зафиксированы различия в распределении субклеточных частиц в сыворотке крови и моче пациентов с БА по сравнению со здоровыми людьми.

Показано возрастание цитотоксичности мочи у больных бронхиальной астмой с возрастанием тяжести заболевания и противоположные изменения токсичности сыворотки крови, обусловленные уровнем активности системы комплемента. Обнаружено, что различия проявляются и при ЛКС-анализе соответствующих биологических жидкостей. Выявлены направленности метаболических сдвигов, связанные с уровнем токсичности.

Проведены массовые обследования работников потенциально опасного производства с помощью ЛКС-анализа сыворотки крови и мочи, выделена группа риска по развитию аллергических заболеваний. Последующее функциональное тестирование на программно-аппаратном комплексе «Спироартерио-кардиоритмограф» показало снижение индекса Тиффно и жизненной емкости легких у ряда представителей этой группы.

Теоретическое и практическое значение работы.

Исследование механизмов цитотоксичности при биотестировании сыворотки крови показало, что нарушение целостности мембраны происходит под действием мембранно-атакующего комплекса в результате активации альтернативного пути комплемента.

Показано, что функциональные возможности системы комплемента, индуцируемые в ходе тестирования цитотоксичности, информативны для оценки

эффективности терапии бронхиальной астмы. Кроме того, эти показатели были использованы для исследования уровня неспецифической резистентности организма здоровых людей, испытывающих повышенные нагрузки (военнослужащие, спортсмены, участники высокоширотной экспедиции). Зафиксированы индивидуальные различия в индуцированной активности системы комплемента при одинаковом уровне ее отдельных компонентов.

В сыворотке крови пациентов с БА выявлено увеличение вклада в светорассеяние частиц размером 71-150 нм. При моделировании БА на мышах под гистологическим контролем впервые показано нарастание фракции компонентов сыворотки крови близкого диапазона (122-165 нм). Выявленные при БА интегральные метаболические сдвиги свидетельствуют о том, что методы биотестирования цитотоксичности и ЖС пригодны для динамического наблюдения за больными и оценки эффективности проводимой терапии. На основании полученных данных сформулированы критерии формирования групп риска.

Основные трудности в выявлении эффектов воздействия антропогенных факторов окружающей среды связаны со слабой выраженностью проявлений и ограниченной чувствительностью методов исследования. Использованный в работе методический подход показал свою перспективность для массовых обследований работников потенциально опасных производств. Раннее выявление интегральных изменений для конкретного человека позволит своевременно проводить индивидуальные профилактические мероприятия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Сочетанное применение методов биотестирования цитотоксичности и лазерной корреляционной спектроскопии биологических жидкостей человека позволяет оценивать уровень резистентности организма в норме и при патологии.

2. Выявленные особенности метаболизма при бронхиальной астме информативны для формирования групп риска по развитию аллергических заболеваний бронхолегочной системы при массовых обследованиях.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику Федерального медико-биологического агентства. Представленные методы используются в настоящее время при выполнении Федеральных целевых программ «Уничтожение запасов химического оружия в Российской Федерации», «Промышленная утилизация вооружения и военной техники» в подведомственных Федеральному медико-биологическому агентству организациях (акт от 29.03.2012).

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на V конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2008; Международном симпозиуме, посвященном 80-летию академика РАМН H.A. Агаджаня-на «Адаптационная физиология и качество жизни: проблемы традиционной медицины», Москва, 2008; 17th ECDO Euconference "Destruction, Degradation and Death. Cell Death Control in Cancer and Neurodegeneration", Paris, 2009; III Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины», Ростов-на-Дону, 2009; Inflammation 2010: Inflammatory cell signaling mechanisms as therapeutic targets, Luxembourg, 2010; IV Международном симпозиуме Федерации европейских обществ по изучению макро- и микроэлементов «Макро- и микроэлементы в медицине и биологии», Санкт-Петербург, 2010; International Symposium «Professional health and life quality», Singapore, Indonesia, Bali, 2010; Первой Международной междисциплинарной конференции «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций», Сафага, Египет, 2010; Конференции «Биохимия-Биофизика-Информатика - три кита лабораторной медицины 21 века», Санкт-Петербург, 2011; IV Всероссийской конференции с международным участием по управлению движением, Москва, 2012.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Архипова, Елена Николаевна

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с бронхиальной астмой выявлено нарастание вклада в светорассеяние частиц сыворотки крови в диапазоне 71-150 нм. В моче пациентов зафиксированы уменьшение вклада в светорассеяние частиц размером 76-220 нм более чем вдвое и увеличение в 6 раз - частиц 221-1500 нм. При бронхиальной астме цитотоксичность сыворотки крови понижается, а мочи - повышается.

2. Цитотоксичность сыворотки крови при тестировании на культуре сперматозоидов быка обусловлена активацией системы комплемента по альтернативному пути.

3. Обнаружены индивидуальные различия в функциональных резервах системы комплемента здоровых людей при повышенных физических нагрузках и в неблагоприятных климатогеографических условиях.

4. При моделировании бронхиальной астмы на мышах показано возрастание вклада в светорассеяние частиц размером 122-165 нм, что свидетельствует о патогномоничности увеличения доли крупных частиц для этого заболевания.

5. Дополнительными критериями эффективности лечения бронхиальной астмы могут служить повышение цитотоксичности крови и снижение этого показателя при тестировании мочи, снижение выраженности аллергоподобных сдвигов при исследовании с помощью лазерной корреляционной спектроскопии.

6. В качестве критерия отбора в группу риска по возникновению аллергической патологии бронхолегочной системы информативным показателем является умеренный и выраженный характер аллергоподобных сдвигов в спектрах сыворотки крови и мочи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многолетний опыт, накопленный прогностической медициной, подсказывает, что практически для всех актуальных заболеваний существует большое число факторов, прогнозирующих предрасположенность к ним. Особо бурное развитие получили современные генно-инженерные подходы, позволяющие предсказывать риски заболеваний, детерминированных структурными нарушениями отдельных генов. Как правило, эти подходы считаются прогностически наиболее информативными. Вместе с тем, учитывая генетическую полиотропность подавляющего числа заболеваний, даже при условии полигенного сканирования (что еще остается достаточно затратной процедурой, хотя и быстро прогрессирующей по мере развития техники генных чипов) индивидуальный прогноз характера и тяжести патологического процесса недостаточно очевиден. Проблема в том, что генетически дефектная функция в процессе развития организма часто компенсируется за счет перестроек других сочетанных с ней процессов, чем достигается относительный функциональный баланс на уровне целого организма. Поэтому в каждом конкретном случае, определяя различную степень разнообразных функциональных напряжений, необходимо дополнительно устанавливать уровни сопряжений в целом каскаде взаимодействующих регуляторных процессов.

Основное предполагаемое назначение полисистемной диагностики сводится к дифференциации уровней патологической отягощенности организма. При этом многие проблемы этиопатогенеза конкретного заболевания не решаются в прямом виде. Сочетанное применение методов полисистемной саногенетической диагностики с методами маркерной диагностики, возможно, позволит более информативно прогнозировать исход конкретной патологии и экспертировать эффективность лечения.

Для решения поставленных задач необходимо было отработать технологии, позволяющие при массовых обследованиях быстро оценивать функциональную активность различных систем организма, вовлеченных в патогенез бронхиальной астмы. Весьма информативным в этом плане оказался тест на цитотоксичность биологических жидкостей. С помощью ингибиторов и связывания антисывороткой отдельных компонентов системы комплемента впервые показано, что цитотоксичность сыворотки крови при биотестировании обусловлена ее активацией по альтернативному пути. В опытах с традиционным определением СЗ и С4 компонентов был продемонстрирован индуцибельный характер этой реакции. Таким образом, предлагаемый тест позволяет оценить функциональный резерв системы комплемента - одной из важнейших систем неспецифической резистентности организма. Это было реализовано в экспериментах с биологическими материалами людей, испытывающих повышенные нагрузки и находящихся в неблагоприятных климатогеографических условиях - военнослужащие, спортсменки-регбистки, участники высокоширотной экспедиции.

В серии опытов с моделированием БА на мышах было получено распределение частиц сыворотки крови, сходное с ранее наблюдавшимися сдвигами на биологических жидкостях пациентов с БА. Что подтверждает адекватность использованной модели. Гистологическое исследование тканей легкого показало наличие утолщений и складчатость слизистой оболочки крупных бронхов, образование слизистых пробок, что характерно для БА.

Это позволяет утверждать, что наблюдаемое изменение субфракционного состава сыворотки крови обусловлено именно БА, а не сопутствующими заболеваниями. Таким образом, были созданы предпосылки для продолжения работ с биоматериалами пациентов с бронхиальной астмой.

Было обнаружено, что пациенты с БА характеризуются снижением цитотоксической активности сыворотки крови и повышением этого показателя в моче. Уровень изменений был связан с тяжестью заболевания и снижался по ходу адекватной терапии. В зависимости от значения индексов токсичности биологических жидкостей пациенты были разделены на три группы с различными прогнозами результатов терапии. Наблюдение за пациентами подтвердило обоснованность такого разделения. Таким образом, была обоснована информативность использования показателя цитотоксичности биологических жидкостей в клинике БА. Ранее он применялся для оценки гигиенической ситуации по результатам тестирования мочи (Иванников А.И. и др., 2008).

Кроме того, выявлена направленность метаболических сдвигов, связанная с уровнем токсичности.

Поскольку информативность метода ЛКС была наглядно продемонстрирована в клинике и в модельных экспериментах, он, благодаря своей экспрессности, был избран для начального этапа формирования групп риска. В качестве критерия отбора применили умеренный и выраженный характер аллергоподобных сдвигов в сыворотке крови и моче.

Констатация самого факта перестроек в системе регуляции обмена веществ и гуморального иммунитета не позволяет определить степень функционального дисбаланса других систем организма, обеспечивающих сохранение индивидуального здоровья. Тяжесть антропогенных и природных воздействий будет определяться тем, в какой степени к индуцированным сдвигам в системе регуляции обмена веществ и гуморального иммунитета адаптированы такие важнейшие функции, как регуляция дыхания (в данном исследовании), сосудистого давления, сердечного ритма и психомоторики (в общем случае).

При анализе изменений в дыхательной системе следует иметь в виду и климатогеографические условия, в которых находится персонал предприятия.

По данным литературы, структура и функция органов дыхания у жителей Севера претерпевают значительную перестройку, направленную на сохранение гомеостаза в суровых условиях (Авцын А.П. и др., 1985; Миронова Т.Е. и др.,

2003; Величковский Б.Т., 2005).

Существуют данные, что при действии холодного воздуха в условиях Заполярья происходят значительные изменения в функции аппарата внешнего дыхания (Попова О.Н. и др., 2008). Достоверное уменьшение величины ЖЕЛ при дыхании холодным воздухом, очевидно, является выражением физиологической реакции защиты респираторной системы, направленной на предупреждение переохлаждения. Можно предположить, что происходит выключение из вентиляции наиболее охлаждаемых микроструктур легких. В основе этой защитной реакции, вероятно, лежит гладкомышечное сокращение бронхиол в транзиторной зоне легких, функциональный смысл которого заключается в ограничении поступления недостаточно согретого и увлажненного воздуха к респираторной зоне (Попова О.Н., 2009).

Специфика изучаемого судоремонтного производства связана с постоянным нахождением персонала на открытом воздухе. Было показано, что холодовая стимуляция периферических терморецепторов при локальном охлаждении кожи кисти и стопы приводит к существенным изменениям в структуре ЖЕЛ и динамических легочных объемов, отражающих проходимость бронхов (Гудков А.Б. и др., 2009), причем у женщин эти эффекты выражены сильнее. В частности, отмечено небольшое возрастание индекса Тиффно. Таким образом, сами по себе различные компоненты природной и антропогенной среды способны оказывать разнонаправленные действия на бронхолегочную систему.

Это обусловило включение в состав критериев подсчет эозинофилов, что, что в конечном итоге, и позволило сформировать группу риска. По сравнению с иммунологическими способами обследования работников потенциально опасных производств с химической нагрузкой (Шмакова Т.В. и др., 2006; Коровушкина К.А. и др., 2007) предлагаемый подход отличается экспрессностью и низкой стоимостью, обусловленной небольшими расходами на реактивы и материалы. Важность одновременной оценки функционального состояния систем организма при изучении отдаленных последствий антропогенных воздействий совершенно очевидна. Степень выраженности функциональных изменений в той или иной физиологической системе, в конечном счете, сформирует основные направления развивающейся чувствительности организма к воздействию фактора или группы факторов и гр о определит прогноз развития того или иного патологического процесса. 1акои прогноз можно осуществить на уровне регистрации напряжений физиологически адекватных функций, что и отвечает принципам донозологической диагностики. При этом необходимо не только регистрировать напряжение физиологически адекватных функций одной системы, но и устанавливать характер межсистемных взаимоотношений. В работе предложены методы, позволяющие на уровне организма одновременно учитывать интегральные результаты действия всех факторов. Действие факторов обычно отсрочено и неспецифично, поэтому судить об их эффектах можно по функциональным напряжениям, возникающим в организме. В первую очередь изменения возникают в процессах регуляции (Бибикова JI.A., Ярилов C.B., 2000), что позволяет выявлять контингент, для которого риск развития заболеваний достаточно велик. Применение, дальнейшее совершенствование и дополнение этих методов должно способствовать объективному научному пониманию роли и места низкодозовых антропогенных воздействий в развитии тех или иных патологических процессов в организме и последующему эффективному их лечению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Архипова, Елена Николаевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Марачев А.Г., Милованов А.П. Патология человека на Севере. - М.: Медицина, 1985. - 415 с.

2. Агаджанян Н. А., Труханов А. И., Шендеров Б. А. Этюды об адаптации и путях сохранения здоровья. — М.: изд-во «Сирин», 2002. — 156 с.

3. Агаджанян H.A., Григорьев А.И.,Черешнев В.А., Сидоров П.И. и др. Экология человека. Учебник. (Гриф Минобрнауки РФ). - М.: Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 240 с.

4. Агаджанян H.A., Уйба В.В., Куликова М.П., Кочеткова A.B. Актуальные проблемы адаптационной, экологической и восстановительной медицины. - М.: Медика, 2006. - 208 с.

5. Аклеев A.B., Пашков И.А., Клопов Н.В. и др. Дифференциальные возможности метода ЛКС при диагностике различных патологических процессов, встречаемых среди населения Уральского радиационного следа. // Радиационная биология. Радиоэкология. - 1995. - Т. 35. - № 6. - С. 829-835.

6. Алчинова И.Б., Вейко Н.Н, Дмитриева О.С., Ланда С.Б., Хлебникова Н.Н, Карганов М.Ю. Применение метода лазерной корреляционной спектроскопии для оценки метаболических сдвигов у работников радиационно-опасного производства. // Гигиена и санитария. - 2006. - №5. - С.77-79.

7. Бабцев Б.Е., Романцова Е.Б., Бабцева А.Ф., Приходько О.Б., Решетникова Л.К. Адаптационные реакции системы иммунитета у детей и подростков с бронхиальной астмой. // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2005. -№20. - С.23-26.

8. Бажора Ю.И., Носкин Л.А. Лазерная корреляционная спектроскопия в медицине. - Одесса: Друк, 2002. - 397 с.

9. Байко C.B. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Обзор литературы. Часть 2). // Нефрология и диализ. - 2007. - Т.9. - №4. - С.377-386.

10. Баранов A.A., Хаитов P.M. Аллергология и иммунология. - М: Союз педиатров России, 2010. - 248 с.

11. Баранов В.М., Баевский P.M., Берсенева А.П., Михайлов В.М. Оценка адаптационных возможностей организма и задачи повышения эффективности здравоохранения. // Экология человека. - 2004. - №6. - С.25-29.

12. Безручко Н.В., Васильков В.Г., Келина Н.Ю. Доказательные критерии биохимической оценки выраженности эндотоксикоза у больных с абдоминальной патологией в раннем послеоперационном периоде. // Вестник интенсивной терапии. - 2005. - № 5. - С. 202-205.

13. Белявская В.А., Тахауов P.M., Фрейдин М.Б., Курская О.Г., Иванина П.В., Чердынцева Н.В., Карпов А.Б., Воевода М.И. Оценка связи полиморфизмов гена р53 с риском развития злокачественных новообразований у работников производства, сопряженного с радиационным воздействием. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - №1. - С.45-50.

14. Бибикова JI.A., Ярилов C.B. Системная медицина (путь от проблем к решению) - СПб.: НИИХ СПбГУ, 2000. - 154 с.

15. Бичучер A.M., Козлов JI.B. Исследование действия лекарственных веществ на комплемент. Ингибирование связывания субкомпонента C1Q с мишенью. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - Т. 70. -№ 6. - С. 25-28.

16. Болевич С. В., Даниляк И. Г., Коган А. X. Новые доказательства включения активных форм кислорода в патогенезе бронхиальной астмы. // Клиническая медицина. - 1997. - С. 34-36.

17. Ваврин Р.З., Кузнецов A.C., Парфенова P.C. Размеры липопротеидов низкой плотности у пациентов с ишемической болезнью сердца и нормолипидемией. // Биополимеры и клетка. - 1989. - Т.5. - №6. - С.68-72.

18. Величковский Б.Т. Молекулярные механизмы нарушения газообменной функции легких на Крайнем Севере. // Пульмонология. - 2005. - № 5. - С. 1-4.

19. Виленчик JI.3., Беленький Б.Г., Нестеров В.В., Чубарова Е.В. Изучение распределений макромолекул и микрочастиц в широком диапазоне размеров и

молекулярных масс комбинацией методов эксклюзивной хроматографии, лазерной корреляционной спектроскопии и фракционирования в потоке в поле сил. //Доклады Академии наук. - СССР.- 1987.-Т.295. - Вып.1. - С.119-121.

20. Власов А.П., Григорьева Т.И., Лещанкина Н.Ю., Начкина Э.И., Арсентьев И.Н., Кирпичников A.A., Нынь Е.М. Коррекция патологических изменений системы гемостаза при синдроме эндогенной интоксикации. // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - Т. 16. - №4. - С.83-84.

21. Габитова Д.М., Фархутдинов P.P., Рыжикова М.А. Свободнорадикальный статус крови больных бронхиальной астмой. // Сб. трудов национальной научно-практической конференции. - Смоленск. - 2001. - С. 142-143.

22. Галебская Л.В., Андриенко К.Ю., Богомаз Т.А., Борц М.С. Влияние неовитина на систему комплемента сыворотки крови человека. // Ученые записки Санкт-Петербургского медицинского университета. - 2002. -№2. -С.112-113.

23. Галебская Л.В., Соловцова И.Л., Рюмина Е.В. Модификация протеолитическго каскада комплемента под действием экзогенного гепарина. // Вопросы медицинской химии. - 2001. - № 1. - С. 10-12.

24. Гирш А.О., Долгих В.Т., Мальков O.A., Лукач В.Н. Иммунореактивность у больных сахарным диабетом с разлитым гнойным перитонитом. // Бюлл. СО РАМН. - 2006. 1 (119). - С.27-34.

25. Григорьев А.И. Экология человека: учебник. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, 240 с.

26. Гудков А.Б., Попова О.Н., Скрипаль Б.А. Реакция системы внешнего дыхания на локальное охлаждение у молодых лиц трудоспособного возраста. // Медицина труда и промышленная экология. - 2009. - №4. - С.26-30.

27. Дмитриева О.С., Беляева H.H., Горелова Ж.Ю., Александрова В.П., Шамарин A.A., Мосов A.B., Тобис В.И., Колдобенко А.Н., Вирабова А.Р., Карганов М.Ю. Изменения в характере обменных процессов у детей, выявляемые методом лазерной корреляционной спектроскопии, в условиях различных питьевых режимов. // Научно-методические основы изучения

адаптации детей и подростков к условиям жизнедеятельности. / Под ред. В. Р. Кучмы, Л. М. Сухаревой. М.. - 2006. - С.64-70.

28. Дугарова И.Д., Анаев Э.Х., Чучалин А.Г. О роли цитокинов при бронхиальной астме. // Пульмонология. - 2009. - №4. - С.96-102.

29. Ежова O.A., Хлебникова H.H., Алчинова И.Б., Архипова E.H., Торшин В.И., Карганов М.Ю. Новые методы лабораторной диагностики и контроля эффективности аллергических заболеваний. // Вестник РУДН. Сер. Медицина. -2008. -№3. -С.52-58.

30. Еськов А.П., Каюмов Р.И., Леви М.И., Ткачев В.К., Шашков Б.В. Новый метод определения активности комплемента и его клиническое значение. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. - № 1. - С.50-52.

31. Еськов А.П., Каюмов Р.И., Соколов А.Е. Токсикологические испытания. Альтернативные методы. // Токсикологический вестник. - 2003. - №5. - С.25-28.

32. Еськов А.П., Каюмов Р.И., Ткачев В.К, Захаров В.Ю., Шашков Б.В. Оценка токсемии с использованием суспензионной культуры подвижных клеток (спермы быка). //Токсикологический вестник. - 2000. - №6. - С. 10-12.

33. Иванников А.И., Степкин Ю.И., Лихачева A.M., Еськов А.П. Новые методы гигиенического мониторинга здоровья детского населения г. Воронежа и состояния окружающей среды. // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2008. - №1. - С. 83-87.

34. Иванов В.К., Замулаева И.А., Кащеева П.В., Саенко A.C., Орлова Н.В., Смирнова С.Г., Корело A.M., Горский А.И., Максютов М.А., Вайзер В.И. Формирование групп потенциального онкологического риска при профессиональном облучении на основе технологий молекулярной и радиационной эпидемиологии. // Радиация и риск (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра). - 2009. - Т. 18. - №2. - С.7-20.

35. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Панфилов А.П., Агапов A.M., Кайдалов О.В., Корело A.M., Максютов М.А., Чекин С.Ю., Кащеева П.В., Саенко A.C. Оценка индивидуального радиационного риска при профессиональном хроническом

облучении. // Радиация и риск (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра). -2008. - Т.17. - №3. - С.16-28.

36. Иллек Я.Ю., Бузакова О.С., Гайнанова A.M. Показатели иммунологической реактивности при остром и хроническом гломерулонефрите у детей в разные периоды заболеваний. // Международный журнал по иммунореабилитации. - 2010. - Т. 12. - №2. - С.221а.

37. Карганов М.Ю., Киселев М.Ф., Комаров Г.Д., Куинжи H.H. Полисистемный саногенетический мониторинг.- М.: изд-во «МИПКРО», 2001. -492с.

38. Карганов М.Ю., Ковалева О.И., Хлебникова H.H., Дмитриева О.С., Саенко С.А., Довгуша JI.B., Ланда С.Б. Полисистемная оценка состояния саногенеза работников предприятия ядерно-топливного цикла. Анализ регуляции обменных процессов. // Радиационная биология. Радиоэкология. -2004. - Т.44. - №3. - С.251-261.

39. Каххоров Ж.Н., Пулатов Д.А., Разаков А.Р., Равшанова Н.Б. Токсичность лучевой терапии вторичных поражений легких. // Вопросы онкологии. - 2010. -Т. 56. - № 3. - С. 341-344.

40. Климов А.Н. Шмелев Г.Е., Носкин В.А. и др. Измерение распределения по размерам липополипротеинов плазмы крови человека. // Биофизика.- 1982. - Т.27. - №3. -С.458-461.

41. Клопов Н.В., Лебедев А.Д., Нисевич И.И. и др. Лазерная корреляционная спектроскопия сыворотки крови - новый подход к идентификации групп риска по отдельным заболеваниям и интоксикациям в зонах экологических аномалий. // Радиобиология. - 1992. - Т. 32. - № 2. - С. 247-255.

42. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: сложности диагностики. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2011. - №1. - С.30-32.

43. Козлов Л.В., Бурделев О.О., Буреева С.В., Каплун А.П. Искусственное ингибирование системы комплемента. // Биоорганическая химия. - 2007. - Т.ЗЗ . - № 5. - С. 485-510.

44. Козлов Л.В., Лебедева T.B. Ингибирование образования С5-конвертазы комплемента. // Биоорганическая химия. - 1998. - Т. 24. - №5. - С.350-355.

45. Козлов Л.В., Лахтин В.М., Романов C.B., Баталова Т.Н., Дьяков В.Л., Гузова В.А. Способ определения ингибирующего действия веществ на комплемент. Патент РФ №2195665 Пуб. 2002.12.27

46. Комаров Т.Д., Киселев М.Ф., Пелищук В.К., Носкин Л.А., Радилов A.C., Туржева Е.Б., Носкин В.А. Детекция минимально действующих доз вредных химических веществ и донозологических признаков интоксикаций с помощью лазерной корреляционной спектроскопии. // Медицина экстремальных ситуаций. - 2000. - Т.4. - №1. - С.44-48.

47. Комаров Т.Д., Кучма В.Р., Носкин Л.А. Полисистемный саногенетический мониторинг. - М.: Изд-во МИКПРО, 2001. - 343 с.

48. Копытова Т.В., Дмитриева О.Н., Химкина Л.И., Пантелеева Г.А. Окислительная модификация белков и олигопептидов у больных хроническими дерматозами с синдромом эндогенной интоксикации. // Фундаментальные исследования. - 2009. - №6. - С.25-29.

49. Коровушкина К.А., Шмакова Т.В., Шипова Е.Е., Литовская A.B. Клеточный ответ на фитогемагглютинин и аллергены в реакции торможения миграции лейкоцитов у ликвидаторов ракет. - Российский аллергологический журнал. - 2007. - №3. - Прил.1. - С.344.

50. Красовский В.О., Янбухтина Г.А. О сочетанном профессиональном риске здоровья работников. // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2009. - №1. - С.39-40.

51. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология. - М., 2002. - 96 с.

52. Крыжановский Г.Н. Основы общей патофизиологии. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. - 256 с.

53. Крючков H.A., Бабахин A.A., Башкатова Ю.Н., Козмин Л.Д., Барсигян Г.Г., Хаитов М.Р., Мартынов А.И. Краткосрочная безадъювантная модель IgE-зависимой бронхиальной астмы у лабораторных мышей с использованием

аллергена пыльцы тимофеевки. // Российский аллергологический журнал. -2008. - №4. - С.37-45.

54. Крючков H.A., Башкатова Ю.Н., Хаитов М.Р. Биологические модели Ig-E-зависимой бронхиальной астмы: методологические особенности и перспективы применения. // Вестник Российской АМН. - 2010. - №7. - С.22-28.

55. Курляндский Б.А., Филов В.А. Общая токсикология. - М.: Медицина, 2002. - 608 с.

56. Куценко И.Г., Евтушенко И.Д., Болотова В.П., Махмутходжаев А.Ш., Карпов А.Б., Тахауов P.M., Артёмова О.В. Риск развития лейомиомы матки у женского персонала предприятий атомной промышленности, подвергающихся профессиональному длительному воздействию ионизирующего излучения в диапазоне «малых» доз. // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т.23. -№4-1. - С.68-71.

57. Лебедев А.Д., Левчук Ю.Н., Ломакин A.B., Носкин В.А. Лазерная корреляционная спектроскопия в биологии. - Киев: Наукова думка, 1987. -256 с.

58. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия. -1969. - 146 с.

59. Литвицкий П.Ф. Система Иммунобиологического надзора и иммунопатологические синдромы. // Вопросы современной педиатрии. - 2007. -Т. 6.-№3.-С.62-70.

60. Лолор Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология. - М.: Практика, 2000.- 390 с.

61. Лубяко A.A. Гомеостаз, механизмы формирования, адаптации, единообразного устройства. - М. - 2004. 523 с.

62. Любина А .Я., Ильичева Л.П., Катасонова Т.В., Петросова С.А. Клинические лабораторные исследования - М: Видар, 1984. - С. 151-152.

63. Макарова Н. П., Коничева И. Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе. // Анестезиология и реаниматология. - 1995. - №6. -С. 4-8.

64. Медведев В.В., Волчек Ю.З. Клиническая лабораторная диагностика: Справочник для врачей. - Издательство: Гиппократ, 2006. - 360 с.

65. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. — М.: Медицина, 1988. — 256 с.

66. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы организма. - М.: Медицина, 1986. - 422 с.

67. Меркулов Г. А. Курс патогистологической техники. - JL: Медицина, 1969. -215 с.

68. Миронова Г.Е., Васильев Е.П., Величковский Б.Т. Хронический обструктивный бронхит в условиях Крайнего Севера. (Значение антиоксидантного статуса и антиоксидантной терапии).- Красноярск: Сибирь, 2003.- 170 с.

69. Мухамеджанова Р.Ш. Эндогенная интоксикация у детей, больных атопическим дерматитом в зависимости от вида вскармливания. // Врач-аспирант. -2010. - №1. - С.88-92.

70. Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В. и др. Способ определения "средних молекул". // Лабораторное дело. - 1991. - 10. - С. 13-18.

71. Одинцов Ю.Н., Перельмутер В.М. Биологические функции комплемента. // Бюллетень сибирской медицины. - 2007. - №2. - С.72-82.

72. Парахонский А.П. Индикаторы и маркеры здоровья в проблеме санитарно-эпидемиологического благополучия населения. // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 4 - С. 70-70.

73. Пестряева Л.А., Юрченко Л.И., Шипицына Е.А. и др. Лабораторная оценка тяжести аутоиммунного эндотоксикоза при беременности, осложненной гестозом. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - №10. - С.7.

74. Полозова Е.В., Шилов В.В., Богачёва A.C., Рочева И.И. Оценка токсичности плазмы крови больных с острыми отравлениями угарным газом методом биотестирования с использованием инфузори Tetrahymena pyriformis. // Медицина труда и промышленная экология. - 2010. - №4. - С.36-39.

75. Попова О.Н. Морфофункциональные особенности дыхательной системы у северян. // Экология человека. - 2009. - №2. - С.80-81.

76. Попова О.Н., Глебова H.A., Гудков А.Б. Компенсаторно-приспособительная перестройка системы внешнего дыхания у жителей Крайнего Севера. // Экология человека. - 2008. - №10. - С.31-33.

77. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. - М.: Мир, 2001. - 592 с.

78. Рустемова K.P. Эндотоксикоз при разлитом перитоните: методы определения и их клиническая значимость. // ВЕСТНИК Кыргызско-Российского Славянского университета. 2007. - Т.7. - № 3. С.61-63.

79. Селье Г. Стресс без дистресса. - М.: Прогресс, 1982. - 124 с.

80. Сыромятникова Е.Д. Лабораторная оценка уровня эндогенной интоксикации при остром панкреатите. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2000. - №10. - С. 15-16.

81. Терновой К.С., Селезнева Т.Н., Аклеев A.B. и др. Сравнительный анализ семиотических сдвигов, установленных методом исследования ЛКС плазмы крови случайных выборок обследований из зон Чернобыльской аварии, «Уральского радиационного следа» и сотрудников С.-Петербургского Института Ядерной Физики РАН. // Укр. биохим. журн. - 1998. - Т.70. - №. 3. -С.81-85.

82. Уорд А.М., Уичер Дж.Т. Иммунохимия в клинической лабораторной практике. - М.: Медицина, 1981. - 238 с.

83. Федоров Б.М. Стресс и система кровообращения. - М.: Медицина, 1991. -320 с.

84. Федосеев Г.Б. Бронхиальная астма. - Медицинское информационное агентство. - СПб., 1996.- 464с.

85. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. - №1. - С.9-16.

86.Хлебникова H.H., Таршиц Д.Л., Карганов М.Ю. Перспективы применения метода ЖС слезной жидкости в диагностике тяжести патологического

процесса при консервативных и оперативных методах лечения глазных болезней. // Лазерная медицина. - 1999. - Т.З. - №3-4. - С. 67-73.

87. Цибулькина В.Н., Цибулькин Н.А. Бронхиальная астма и ожирение: совпадение или закономерность? // Практическая медицина. - 2011. - Т.54. -№6. - С.36-41.

88. Чернуский В.Г., Морозова А.Д. Активные формы кислорода, перекисное окисление липидов и коррекция их нарушений комплексом антиоксидантов у детей, больных бронхиальной астмой. // Медицина сегодня и завтра. - 2009. -№3-4. - С. 81-85.

89. Чернуский В.Г., Морозова А.Д. Биохимические факторы запуска системы апоптоза в бронхолегочной системе при бронхиальной астме у детей. // Экспериментальная и клиническая медицина. - 2010. - №3. - С. 123-128.

90. Чучалин А.Г. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. — М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007. - 104 с.

91. Шмакова Т.В., Пузаткина О.В., Шипова Е.Е., Литовская А.В. -Сенсибилизация к промышленным аллергенам у ликвидаторов жидкотопливных ракет. // Аллергология и иммунология. - 2006.- Т.7. - №3. -С.456-457.

92. Щелчкова Н.А. Значение липидов крови в характеристике степени эндогенной интоксикации при хронических дерматозах. // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2010. - №2. -С.602-606.

93. Ambach A., Bonnekoh В., Gollnick H. Perforin hyperreleasability and depletion in cytotoxic T cells from patients with exacerbated atopic dermatitis and asymptomatic rhinoconjunctivitis allergica. // J Allergy Clin Immunol. - 2001. -107(5).-P.878-886.

94. Ambach A., Bonnekoh В., Gollnick H. The defect of the perforin granule system in cytotoxic T lymphocytes of atopic patients-are perforin reduction and hyperreleasability of clinical relevance? // J Dtsch Dermatol Ges. - 2003/ - 1(12)/ -P.938-944.

95. Arbes S.J., Gergen P.J., Vaughn B., Zeldin D.C. Asthma cases attributable to atopy: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - Nov;120(5). - P.l 139-1145.

96. Baalasubramanian S., Harris C.L., Donev R.M. et al. CD59 is the primary regulator of membrane attack complex assembly in the mouse. // J.Immunology. -2004. - V.173. - P.3684-3692.

97. Baran K., Dunstone M., Chia J., Ciccone A., Browne K.A., Clarke C.J., Lukoyanova N., Saibil H., Whisstock J.C., Voskoboinik I., Trapani J.A. The molecular basis for perforin oligomerization and transmembrane pore assembly. // Immunity. -2009. - May;30(5). - P.684-695.

98. Bergeron C., Boulet L.P., Page N., Laviolette M., Zimmermann N., Rothenberg M.E., Hamid Q. Influence of cigarette smoke on the arginine pathway in asthmatic airways: increased expression of arginase I. // J Allergy Clin Immunol. -2007. - 119(2).-P.391-397.

99. Bratke K., Haupt F., Kuepper M., Bade B., Faehndrich S., Luttmann W., Virchow J.C. Decrease of cytotoxic T cells in allergic asthma correlates with total serum immunglobulin E.//Allergy. -2006. - 61(11).-P. 1351-1357.

100. Brauer M., Hoek G., Smit H.A., de Jongste J.C., Gerritsen J., Postma D.S., Kerkhof M., Brunekreef B. Air pollution and development of asthma, allergy and infections in a birth cohort. // Eur Respir J. - 2007. - May;29(5). - P.879-888.

101. Chauhan A.K., Moore T.L. Presence of plasma complement regulatory proteins clusterin (Apo J) and vitronectin (S40) on circulating immune complexes (CIC). // Clin. Exp. Immunology. - 2006. - V.145. - P.398-406.

102. Chavez-Galan L., Arenas-Del Angel M.C., Zenteno E. Cell death mechanisms induced by cytotoxic lymphocytes. // Cell. Mol. Immunology. - 2009. - V.6. - №1. -P.15-25.

103. Cummerson J.A., Flanagan B.F., Spiller D.G., Johnson P.M. The complement regulatory proteins CD55 (decay accelerating factor) and CD59 are expressed on the inner acrosomal membrane of human spermatozoa as well as CD46 (membrane cofactor protein). // Immunology. - 2006. - Jul; 118(3). - P.333-342.

104. Dijkstra A., Vonk J.M., Jongepier H., Koppelman G.H., Schouten J.P., ten Hacken N.H., Timens W., Postma D.S. Lung function decline in asthma: association with inhaled corticosteroids, smoking and sex. // Thorax. - 2006. - Feb;61(2). -P.105-110.

105. Douwes J., Cheng S., Travier N., Cohet C., Niesink A., McKenzie J., Cunningham C., Le Gros G., von Mutius E., Pearce N. Farm exposure in utero may protect against asthma, hay fever and eczema. // Eur Respir J. - 2008. - Sep;32(3). -P.603-611.

106. Dut R., Dizdar E.A., Birben E., Sackesen C., Soyer O.U., Besler T., Kalayci O. Oxidative stress and its determinants in the airways of children with asthma. // Allergy. - 2008. - Dec;63(12). - P. 1605-1609.

107. Fischer B.M., Pavlisko E., Voynow J.A. Pathogenic triad in COPD: oxidative stress, protease-antiprotease imbalance, and inflammation. // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2011. -№6. - P.413-421.

108. Fishelson Z., Attali G., Mevorach D. Complement and apoptosis. // Mol.Immunol. - 2001. - V.38. - P.207-219.

109. Gaarkeuken H., Siezenga M.A., Zuidwijk K., van Kooten C., Rabelink T.J., Daha M.R., Berger S.P. Complement activation by tubular cells is mediated by properdin binding. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2008. - Nov;295(5). - P. 13971403.

110. Greer F.R., Sicherer S.H., Burks A.W. Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulas. // Pediatrics. - 2008. - Jan;121(l). - P.183-191.

111. Guerra E.J. Oxidative stress, diseases, and antioxidant treatment // An Med Int. -2001.-N6.-P. 326 -335.

112. Hallstrand T.S., Henderson W.R. An update on the role of leukotrienes in asthma. // Jr. Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2010. - Feb; 10(1). - P.60-66.

113. Harrison J. Biokinetic and dosimetric modelling in the estimation of radiation risks from internal emitters. // J Radiol Prot. - 2009. - 29(2A). - P.A81-A105.

114. Härtung T., Gstraunthaler G., Coecke S. et al. Good cell culture practice (GCCP) — an initiative for standardization and quality control of in vitro studies. The establishment of an ECVAM Task Force on GCCP. // ALTEX. - 2001. - V. 18. -№1. - P. 75-77.

115. Hildebrandt G. Non-cancer diseases and non-targeted effects. // Mutat Res. -2010. - V.687. - №1-2. - P.73-77.

116. Holgate S.T. Pathogenesis of asthma. // Clin Exp Allergy. - 2008. - Jun;38(6). -P.872-897.

117. Hou X. Analysis of urine for pure beta emitters: methods and application. // Health Phys. - 2011. - 101 (2). - P. 159-169.

118. Hoves S., Sutton V.R., Haynes N.M., Hawkins E.D., Fernández Ruiz D., Baschuk N., Sedelies K.A., Schnurr M., Stagg J., Andrews D.M., Villadangos J.A., Trapani J.A. A critical role for granzymes in antigen cross-presentation through regulating phagocytosis of killed tumor cells. // J Immunol. - 2011. - Aug 1;187(3). -P.1166-1175.

119. Howe G.R., Zablotska L.B., Fix J.J., Egel J., Buchanan J. Analysis of the mortality experience amongst U.S. nuclear power industry workers after chronic low-dose exposure to ionizing radiation. // Radiat Res. - 2004. - V.162. - №.5. - P.517-526.

120. Hsu S.I., Courser W.G. Chronic progression of tubulointerstitial damage in proteinuric renal disease is mediated by complement activation: a therapeutic role for complement inhibitors? // J.Am.Soc.Nephrol.. - 2003. - V.14. - P.186-191.

121. Jackson D.J., Gangnon R.E., Evans M.D., Roberg K.A., Anderson E.L., Pappas T.E., Printz M.C., Lee W.M., Shult P.A., Reisdorf E., Carlson-Dakes K.T., Salazar L.P., DaSilva D.F., Tisler C.J., Gern J.E., Lemanske R.F. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high-risk children. // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Oct 1;178(7). - P.667-672.

122. Jane Wu, Don D Sin Improved patient outcome with smoking cessation: when is it too late? // Int J Chron Obstruct Pulmón Dis. - 2011. - №6. - P.259-267.

123. Keefe D., Shi I., Feske S. et al. Perforin triggers a plasma membrane-repair response that that facilitates CTL induction of apoptosis. // Immunity. - 2005. - V.23. - P.249-262.

124. Kiang J.G., Tsen K.T. Biology of hypoxia. // Chin J Physiol. - 2006. - 49(5). -P.223-233.

125. Knoechel B., Lohr J., Kahn E., Abbas A.K. The link between lymphocyte deficiency and autoimmunity: roles of endogenous T and B lymphocytes in tolerance. // J Immunol. - 2005. - 175(1). - P.21-26.

126. Kobayashi Y., Hasegawa O., Honda M. Terminal complement complexes in childhood type I membranoproliferative glomerulonephritis. // J Nephrol. - 2006. -19(6). - P.746-750.

127. Kondos S.C., Hatfaludi T., Voskoboinik I., Trapani J.A., Law R.H., Whisstock J.C., Dunstone M.A. The structure and function of mammalian membrane-attack complex/perforin-like proteins. // Tissue Antigens. - 2010. - Nov;76(5). - P.341-351.

128. Kusel M.M., de Klerk N., Holt P.G., Sly P.D. Antibiotic use in the first year of life and risk of atopic disease in early childhood. // Clin Exp Allergy. - 2008. -Dec;38(12). -P.1921-1928.

129. Kusel M.M., de Klerk N.H., Kebadze T., Vohma V., Holt P.G., Johnston S.L., Sly P.D. Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma. // J Allergy Clin Immunol. - 2007. -May;119(5). -P.l 105-1110.

130. Kwok J.Y., Vaida F., Augst R.M., Yu D.Y., Singh K.K. Mannose binding lectin mediated complement pathway in multiple sclerosis. // J Neuroimmunol. -2011. - Oct 28;239(l-2). - P.98-100.

131. Latinovic-Golic S., Walch M., Sundstrom H. et al. Expression, processing and transcriptional regulation of granulysin in short-term activated human lymphocytes. // BMC Immunol. - 2007. - V.8. - P.9-17.

132. Law R.H., Lukoyanova N., Voskoboinik I., Caradoc-Davies T.T., Baran K., Dunstone M.A., D'Angelo M.E., Orlova E.V., Coulibaly F., Verschoor S., Browne K.A., Ciccone A., Kuiper M.J., Bird P.I., Trapani J.A., Saibil H.R., Whisstock J.C.

The structural basis for membrane binding and pore formation by lymphocyte perforin. //Nature. -2010. -Nov 18;468(7322). -P.447-451.

133. Lesur O., Hermans C. The complement system as another target for inhibition in septic patients: Should we implement this treatment or wait for the evidence? // Critical Care Med. - 2012. - Mar;40(3). - P.988-990.

134. Levine S.J., Wenzel S.E. Narrative review: the role of Th2 immune pathway modulation in the treatment of severe asthma and its phenotypes. // Ann Intern Med. - 2010. - Feb 16; 152(4). - P.232-237.

135. Li Q., Morimoto K., Nakadai A., Qu T., Matsushima H., Katsumata M., Shimizu T., Inagaki H., Hirata Y., Hirata K., Kawada T., Lu Y., Nakayama K., Krensky A.M. Healthy lifestyles are associated with higher levels of perforin, granulysin and granzymes A/B-expressing cells in peripheral blood lymphocytes. // Prev Med. - 2007. -44(2). - P.l 17-123.

136. Li Y., Qin Z., Yang M., Qin Y., Lin C., Liu S. Differential expression of complement proteins in cerebrospinal fluid from active multiple sclerosis patients. // J Cell Biochem. - 2011. - Jul; 112(7). - P. 1930-1937.

137. Liu C.C., Walsh C.M., Young J.D. Perforin: structure and function. // Immunology Today. - 1995. - V.16. - P.194-201.

138. Lopes V.M., Agostinho Angelo Sordi G.M., Moralles M., Filho T.M. A probabilistic safety analysis of incidents in nuclear research reactors. // Radiat Prot Dosimetry. - 2011.

139. Macor P., Durigutto P., De Maso L., Garrovo C., Biffi S., Cortini A., Fischetti F., Sblattero D., Pitzalis C., Marzari R., Tedesco F. Treatment of arthritis models by targeting synovial endothelium with a neutralizing recombinant antibody to C5. // Arthritis Rheum. - 2012. - Feb 14. doi: 10.1002/art.34430.

140. Maniloff J., McElhaney R.N., Finch L.R., Baseman J.B. Mycoplasmas: molecular biology and pathogenesis. - Washington, 1992. - 654 p.

141. McGeoghegan D., Binks K., Gillies M., Jones S., Whaley S. The non-cancer mortality experience of male workers at British Nuclear Fuels pic, 1946-2005. // Int J Epidemiol. - 2008. - V.37. - №.3. - P.506-518.

142. Mclvor R.A., Boulet L.P., FitzGerald J.M., Zimmerman S., Chapman K.R. Asthma control in Canada: no improvement since we last looked in 1999. // Can Fam Physician. - 2007. - 53(4). - P.673-677.

143. Mosmann T.R., Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more. // Immunol. Today. - 1996. - №17. - P. 13 8-146.

144. Motyka B., Korbutt G., Pinkoski M.J. et al. Manóse 6-phosphate/insuline-like growth factor II receptor is a death receptor for granzyme B during cytotoxic T cell-induced apoptosis. // Cell. - 2000. - V. 103. - P.491-500.

145. Nangaku M., Shankland S.J., Couser W.G. Cellular response to injury in membranous nephropathy. // J.Am.Soc.Nephrol. - 2005. - V.16. - P.l 195-1204.

146. Nauta A.J., Daha M.R., Tijsma O., van de Water B., Tedesco F., Roos A. The membrane attack complex of complement induces caspase activation and apoptosis. // Eur J Immunol. - 2002. - 32(3). - P.783-792.

147. Ngoc P.L., Gold D.R., Tzianabos A.O., Weiss S.T., Celedón J.C. Cytokines, allergy, and asthma. // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2005. - Apr;5(2). - P.l61-166.

148. Niculescu T., Weerth S., Soane L., Niculescu F., Rus V., Raine C, Shin M., Rus H. Effects of Membrane Attack Complex of Complement on Apoptosis in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. // Annals of the New York Academy of Sciences. -2003. - V. 1010. - P.530-533.

149. Onda K., Ohsawa I., Ohi H., Tamaño M., Mano S., Wakabayashi M., Toki A., Horikoshi S., Fujita T., Tomino Y. Excretion of complement proteins and its activation marker C5b-9 in IgA nephropathy in relation to renal function. // BMC Nephrology. - 2011. - Nov 23; 12. - P.64.

150. Ozdemir C., Akdis M., Akdis C.A. T-cell response to allergens. // Chem Immunol Allergy. - 2010. - 95. - P.22-44.

151. Praper T., Sonnen A., Viero G., Kladnik A., Froelich C.J., Anderluh G., Dalla Serra M., Gilbert R.J. Human perforin employs different avenues to damage membranes. // J Biol Chem. - 2011. - Jan 28;286(4). - P.2946-2955.

152. Romagnani S. TH1 and TH2 in human diseases. // Clin. Immunol. Immunopath. - 1996. - 80. - P.225-235.

153. Rooney I.A., Davies A., Morgan B.P. Membrane attack complex (MAC)-mediated damage to spermatozoa: protection of the cells by the presence on their memranes of MAC inhibitory proteins. // Immunology. - 1992. - V.75. - P.499-506.

154. Sarin R. Chernobyl, Fukushima and beyond: A health safety perspective. // J. Can. Res. Ther. - 2011. - V.7. - №2. - P. 109-111.

155. Schmidt-Weber C.B. Anti-IL-4 as a New Strategy in Allergy. // Chem Immunol Allergy. - 2012. - 96. - P. 120-125.

156. Scott B.R. Health risks from high-level radiation exposures from radiological weapons. // Radiat Prot Management. - 2004. - 21(6). - P.9-25.

157. Scott B.R. Assessing potential radiological harm to fukushima recovery workers. // Dose-Response. - 2011. - 9. - P.301-312.

158. Sheerin N.S., Sacks S.H. Leaked protein and interstitial damage in the kidney: is complement the missing link? // Clin.Exp.Immunol. - 2002. - V. 130. - №1. - P. 1-3.

159. Shing C.M., Ogawa K., Zhang X., Nagatomi R., Peake J.M., Suzuki K., Jenkins D.G., Coombes J.S. Reduction in resting plasma granulysin as a marker of increased training load. // Exerc Immunol Rev. - 2007. - 13. - P.89-99.

160. Shiohara T., Inaoka M., Kano Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a reaction induced by a complex interplay among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses. // Allergol Int. - 2006. - 55(1). - P.1-8.

161. Shitrit D., Ollech J.E., Ollech A., Peled N., Amital A., Fox B., Kramer M.R. Diagnostic value of complement components in pleural fluid: report of 135 cases. // Respir Med. - 2008. - Nov; 102( 11). - P. 1631 -163 5.

162. Shore S.A. Obesity and asthma: possible mechanisms. // J Allergy Clin Immunol. - 2008. - May; 121 (5). - P. 1087-1093.

163. Siezenga M.A., van der Geest R.N., Mallat M.J., Rabelink T.J., Daha M.R., Berger S.P. Urinary properdin excretion is associated with intrarenal complement activation and poor renal function. // Nephrol Dial Transplant. - 2010. - Apr;25(4). -P.1157-1161.

164. Sladkova V., Mares J., Lubenova В., Zapletalova J., Stejskal D., Hlustik P., Kanovsky P. Degenerative and inflammatory markers in the cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients with relapsing-remitting course of disease and after clinical isolated syndrome. // Neurol Res. - 2011. - May;33(4). - P.415-420.

165. Spitzer D., Mitchell L.M., Atkinson J.P., Hourcade D.E. Properdin can initiate complement activation by binding specific target surfaces and providing a platform for de novo convertase assembly. // J Immunol. - 2007. - Aug 15; 179(4). - P.2600-2608.

166. Trapani J.A., Sutton V.R., Thia K.Y. et al. A clathrin/dynamic and mannose-6-phosphate receptor-independent pathway pathway for granzyme B-induced cell death. // J. Cell Biol. - 2003. - V.160. - P.223-233.

167. Trapani J.A., Voskoboinik I. Infective, neoplastic, and homeostatic sequelae of the loss of perforin function in humans. // Adv Exp Med Biol. - 2007. — 601. — P.235-242.

168. Tschopp C.M., Spiegl N., Didichenko S., Lutmann W., Julius P., Virchow J.C., Hack C.E., Dahinden C.A. Granzyme B, a novel mediator of allergic inflammation: its induction and release in blood basophils and human asthma. // Blood. - 2006. -108(7).-P.2290-2299.

169. Voskoboinik I., Thia M.C., Fletcher J. et al. Calcium-dependent plasma membrane binding and cell lysis by perforin are mediated through its C2 domain: A critical role for aspartate residues 429, 435, 483, and 485 but not 491. // J.Biol.Chem. - 2005. - V.280. - P.8426-8434.

170. Wakeford R. Radiation in the workplace-a review of studies of the risks of occupational exposure to ionising radiation. // J Radiol Prot. - 2009. - V.2A. - P.61-79.

171. Walls R.S. Проблемы лекарственной терапии при астме. // Астма. - 2009. -Т.10.-№1.-С.40-41.

172. Wang С., Salam М.Т., Islam Т., Wenten М., Gauderman W.J., Gilliland F.D. Effects of in utero and childhood tobacco smoke exposure and beta2-adrenergic

receptor genotype on childhood asthma and wheezing. // Pediatrics. - 2008. -Jul; 122(1). P.107-114.

173. Wang Y., Hancock A.M., Bradner J., Chung K.A., Quinn J.F., Peskind E.R., Galasko D., Jankovic J., Zabetian C.P., Kim H.M., Leverenz J.B., Montine T.J., Ginghina C., Edwards K.L., Snapinn K.W., Goldstein D.S., Shi M., Zhang J. Complement 3 and factor h in human cerebrospinal fluid in Parkinson's disease, Alzheimer's disease, and multiple-system atrophy. // The American J Pathol. - 2011. - Apr; 178(4). - P. 1509-1516.

174. Wang Y., He Q., Qin H., Xu J., Tong J., Gao L., Xu J. The complement C5b-9 complexes induced injury of glomerular mesangial cells in rats with Thy-1 nephritis by increasing nitric oxide synthesis. // Life Sci. - 2006. - 79(2). - P. 182-192.

175. Waterhouse N.I., Sedelies K.A., Trapani J.A. Role of bid-induced mitochondrial outer membrane permeabilization in granzyme B-induced apoptosis. // Immunol. Cell Biol. - 2006. - V.84. - P.72-78.