Инсулинорезистентность у детей. Гормонально-метаболические аспекты патогенеза, профилактика и лечение сахарного диабета 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, доктор медицинских наук Ремизов, Олег Валерьевич

• Ремизов, Олег Валерьевич
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Ремизов, Олег Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ: МЕХАНИЗМЫ 14 РАЗВИТИЯ, РОЛЬ В ФОРМИРОВАНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Инсулинорезистентность и СД 2 типа

1.2.Молекулярно-генетические механизмы 20 инсулинорезистености

1.3.Жировая ткань и медиаторы инсулинорезистентности

1.4.Нейротрансмиттеры и энергетический баланс

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Материалы и методы клинического исследования

2.2.Материалы и методы экспериментального 51 исследования

2.3. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И 54 ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОЖИРЕНИЯ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ВЫРАЖЕННОСТЬ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

3.1. Распространенность и полигенность ожирения, вклад 54 семейного фактора

3.2. Клиническая характеристика ожирения, особенности 63 пищевого поведения и физической активности

ГЛАВА 4. САХАРНЫЙ ДИАБЕТА 2 ТИПА И ДРУГИЕ 83 НЕИММУННЫЕ ФОРМЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ

4.1. Эпидемиология СД 2 типа

4.2. Генетическая предрасположенность, клинико- 88 метаболическая характеристика СД 2 типа в детском возрасте

4.3. Особенности дифференциальной диагностики СД

4.4. Моногенные формы и генетические синдромы, 113 ассоциированные с СД

4.4.1. Моногенные формы и генетические синдромы с 115 инсулинзависимым СД

4.4.2. Генетические синдромы и моногенные формы с 180 инсулинорезистентным СД

ГЛАВА 5. РОЛЬ ЖИРНЫХ КИСЛОТ В РАЗВИТИИ 203 ДИСФУНКЦИИ Р-КЛЕТОК И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ

5.1. Секреция инсулина и мобилизация [Са ]; при 203 стимуляции Р-клеток пальмитатом

5.2. Механизмы пальмитат-индуцированного сигнала в изолированных Р-клетках

ГЛАВА 6. ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ 217 ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ДИСФУНКЦИИ Р-КЛЕТОК В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инсулинорезистентность у детей. Гормонально-метаболические аспекты патогенеза, профилактика и лечение сахарного диабета 2-го типа»

Актуальность

Сахарный диабет (СД) 2 типа является хроническим заболеванием с ранней инвалидизацией и высокой смертностью. Это экономически и социально обременительное заболевание стремительно распространяется, приобретая характер эпидемии. По оценке экспертов ВОЗ в настоящее время на планете насчитывается около 130 миллионов больных и каждые 12-15 лет их число удваивается [4]. Ранее СД 2 типа концентрировался исключительно в когорте взрослых людей. Ныне этим заболеванием страдают не только молодые взрослые, но и дети в возрасте 8-10 лет. Продолжительность жизни таких больных на 20-27 лет меньше, чем в общей популяции [174].

Медико-социальная острота этого заболевания определяет интенсивные научные поиски причин и ключевых звеньев патогенеза болезни, диктует необходимость поиска маркеров развития СД 2 типа уже в детском и подростковом возрасте, выделения групп риска, прогнозирования развития заболевания, определения тактики превентивной терапии.

В настоящее время остаются малоизученными ранние клинические симптомы болезни в детском возрасте, гормонально-метаболические предикторы СД 2 типа. В связи с новизной проблемы для детской диабетологической практики необходима разработка рациональных алгоритмов диагностики, мониторинга и лечения заболевания. К сожалению, в настоящее время проблемные вопросы организации системы раннего выявления, мониторинга и профилактики СД 2 типа в детском возрасте не нашли должного освещения в научной литературе, а дифференциальная диагностика встречает затруднения в связи с не достаточной информированностью детских эндокринологов.

По мнению ведущих эндокринологов, прелюдией СД 2 типа является «метаболический синдром», в основе которого, лежит инсулинорезистентность [2, 4]. Проблема инсулинорезистентности тесно переплетена с проблемой лептинорезистентности, глюко- и липотоксичности, нарушениями обмена нейротрансмиттеров и липидов.

Заболеваемость СД 2 типа увеличивается пропорционально росту количества больных ожирением. В развитых странах мира до 15% подростков страдает ожирением, и еще 25% имеют избыточную массу тела. При этом, в таких странах на долю СД 2 типа в детском и подростковом возрасте приходится 10% и более случаев среди всех форм СД [13]. Ожирение, как и СД 2 типа ассоциировано с инсулинорезистентностью и так же оно гетерогенно. Клиническая грань между развивающимся метаболическим синдромом с гипоталамическими нарушениями, генетическими синдромами и гипоталамическим ожирением трудно уловима, возникают определенные затруднения и в введении таких больных.

Изучение патогенеза СД 2 типа и кластера, ассоциированных с ним заболеваний, включенных в так называемый метаболический синдром, направлено на две ключевые, тесно связанные между собой, проблемы инсулинорезистентности и нарушения секреции инсулина. В этой связи подняты вопросы: 1) качественного вклада инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток в развитие СД 2 типа, 2) роли инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток, как генетически запрограммированных факторов, 3) значение печени, почек, жировой и мышечной ткани, как органов-мишеней инсулинорезистентности в патогенезе вышеуказанных состояний.

Изучение молекулярно-генетических основ инсулинорезистентности, дисфункции Р-клеток позволяет не только выделить ключевые факторы патогенеза, разграничить формы заболеваний, но и определить опорные точки фармакологического воздействия на тот или иной уровень развившихся нарушений.

Изучение же трансдукции гормонального сигнала открывает новые перспективы в моделировании и анализе концептуальных представлений и положений, установлении основных закономерностей развития болезни.

Необходимо отметить, что, клинические последствия синдрома инсулинорезистентности не ограничиваются только нарушением углеводного обмена и включают в себя артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), синдром поликистозных яичников, жировой гепатит и прочее (табл. 0.1).

Таблица 0.1

Компоненты синдрома инсулинорезистентности

Нарушение толерантности к глюкозе Нарушение метаболизма мочевой кислоты Дислипидемия Нарушение гемодинамики Нарушение системы свертывания крови Воспалительный процесс Эндотелиальная дисфункция

Недостаточная готовность практической и теоретической медицины к такому нозологическому полиморфизму инсулинорезистентности, отсутствие четких диагностических тестов, а так же маркеров-предикторов инсулинорезистентности в детском возрасте послужили основанием для настоящей работы. Лишь правильное, современное понимание особенностей инсулинорезистености позволит грамотно подойти к вопросам прогнозирования, профилактики и лечения синдрома инсулинорезистентности на ранних стадиях - в детском возрасте, вплотную приблизиться к действенной профилактике СД 2 типа.

Цели и задачи

Целью настоящей работы явилось изучение клинических вариантов и механизмов развития инсулинорезистентности, дисфункции Р-клеток, разработка методов терапии ожирения и СД 2 типа в детском возрасте.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения СД 2 типа в детском и подростковом возрасте

2. Определить характер, частоту инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток при СД 2 типа, моногенных формах СД, комплексных генетических синдромах, ассоциированных с СД

3. Оценить значение инсулинорезистентности и дисфункции Р~ клеток при ожирении в детском возрасте

4. Изучить механизмы развития дисфункции Р-клеток в экспериментальных условиях липотоксичности на Р-клетках мышей, изучить возможности их медикаментозной коррекции

5. Исследовать взаимосвязь инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток с другими метаболическими нарушениями

6. Оценить возможности терапевтических методов коррекции инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток в детском и подростковом возрасте

7. Разработать алгоритмы диагностики, лечения и медико-социальной реабилитации детей и подростков, больных СД 2 типа и ожирением.

Научная новизна

Проведено изучение клинических вариантов и механизмов развития инсулинорезистентности и дисфункции Р-клеток в детском и подростковом возрасте. Оценена их взаимосвязь на клинических моделях с преобладанием дефекта Р-клеток и инсулинорезистентности. Проведено сравнение метаболических нарушений, опосредованных инсулинорезистентностью и дисфункцией Р-клеток при различных формах СД в детском и подростковом возрасте.

Впервые в мире на экспериментальных моделях в условиях, приближенных к физиологическим, оценена роль жирных кислот в дисфункции р-клеток, изучены особенности трансдукции сигнала (роль малонил-СоА пути, концентрации глюкозы, внутри- и внеклеточного кальция, К+-АТФ зависимых каналов) и возможности терапевтической интервенции.

Впервые в отечественной педиатрической практике описаны и изучены особенности течения СД 2 типа, других редких форм сахарного диабета, выявлены предикторы формирования метаболического синдрома, а также разработаны патогенетически обоснованные подходы к терапии. Получены новые эпидемиологические данные о распространенности ожирения и СД 2 типа в детском возрасте в РФ. Изучена связь ожирения с внешнесредовыми и генетическими факторами, проведена оценка качества жизни до и после лечения больных с ожирением.

Практическое значение

Результаты, полученные в ходе работы, позволили выделить клинические группы эндокринных нарушений, в патогенез которых вовлечены: инсулинорезистентность и дисфункция Р-клеток. Разработаны и апробированы терапевтические методы коррекции нарушений, обусловленные инсулинорезистентностью и дисфункцией р-клеток. Уточнены показания к применению метформина и сибутрамина у детей. Разработаны и внедрены алгоритмы диагностики и лечения СД 2 типа в детском и подростковом возрасте.

Внедрение результатов исследования

Разработанный в ходе настоящей работы комбинированный метод оценки инсулинорезистентности и дисфункции р-клеток внедрен в Институте детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры детской эндокринологии и курса диабетологии ФППО ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова Росздрава.

Результаты работы включены в 3 методические рекомендации, 6 пособий для врачей, утвержденные МЗ РФ.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Ученом совете ГУ ЭНЦ РАМН в феврале 2002 года; межотделенческой конференции ГУ ЭНЦ РАМН, 17 декабря 2004 года; IV Европейском конгрессе эндокринологов, 1998 (Севилья), республиканском совещании-семинаре главных детских эндокринологов субъектов РФ, 12-13 октября 1999 года (Смоленск), 45 ежегодном съезде немецкого общества эндокринологов, 07-10 марта, 2001 года (Магдебург), симпозиуме «Сахарный диабет 2-го типа у детей и подростков» IV Всероссийского конгресса эндокринологов, 04 июня 2001 год (Санкт Петербург); 46 ежегодном съезде немецкого общества эндокринологов, 27 февраля-02 марта 2002 года (Гёттинген); годичной научной конференции молодых ученых ГУ ЭНЦ РАМН, 11 марта 2002 года (Москва); VII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» 2002, (Москва); Всероссийском конгрессе «Детская кардиология 2002», 29-31 мая 2002 года (Москва); Российско-датском семинаре детских эндокринологов, 29 мая-01 июня 2002 года (Москва); втором Российском диабетологическом конгрессе, 35 июня 2002 года (Москва); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской диабетологии и эндокринологии», 6-7 июня 2002 года (Москва); 41 ежегодном съезде Европейского общества детских эндокринологов, 25-28 сентября 2002 года (Мадрид); Всероссийской научно-практической конференции педиатров-эндокринологов «Эндокринологические аспекты здоровья детей», 27-28 ноября 2003 года (Москва); конференции эндокринологов республики Казахстан, 21-22 ноября 2003 года.

По теме диссертации опубликовано 39 печатных работ, изданных в отечественной (30) и зарубежной (9) печати, в том числе в центральных рецензируемых ВАК Министерства образования РФ медицинских журналах- 8, в зарубежных журналах- 1, отдельных глав в федеральных руководствах- 6. Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации.

Структура диссертации и объем работы

Диссертация изложена на 308 страницах и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных данных, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 257 ссылок. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 80 рисунками, 3 схемами и содержит описания 12 клинических наблюдений.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Ремизов, Олег Валерьевич

276 ВЫВОДЫ

1. Распространенность ожирения у детей РФ в среднем составляет 7%. Частота увеличивается с возрастом, достигая пика в период полового созревания, преобладает у девочек в периоде полового созревания и не зависит от пола в дошкольном возрасте. Распространенность ожирения выше в городе, чем в селе (8,4% и 5,6%, соответственно)

2. Первичное ожирение у детей в 54,7% ассоциировано с инсулинорезистентностью и в 89,5% с гиперинсулинемией. Выявлена тесная связь ожирения и отягощенной по СД 2 типа наследственностью по материнской линии. Имеется прямая корреляционная зависимость уровня ИРИ натощак с ИМТ, уровнем триглицеридов и САД у девочек и отрицательная с уровнем ЛПВП у девочек. У больных ожирением в сочетании с АГ, индекс ИрНомл достоверно выше, чем при ожирении без АГ. На фоне снижении массы тела индекс ИрНомл и уровень ИРИ натощак нормализуются, но уровень лептина и секреция инсулина в I фазе остаются повышенными

3. Анализ пищевых пристрастий больных ожирением выявил значительное преобладание в питании жиров и относительное снижение углеводов по сравнению со здоровыми детьми

4. СД 2 типа является наиболее частой неиммунной формой СД (47,45%) у детей и составляет 0,479% от всех детей и подростков, больных СД. У детей и подростков с СД 2 типа ИМТ выше среднего в 100% случаев. При этом ожирение выявляется у 27,3%, а избыточная масса тела у 22,7% больных. Наблюдается 4 варианта секреции инсулина на стимуляцию глюкозой: гиперсекреторный А в 28,6%, гиперсекреторный Б в 21,4%, секреторный в 21,4% и «перевернутый» в 7,1% случаев. Манифестация СД 2 типа с потерей массы тела отмечается у 27,3% больных, как случайная находка у 18,2%, по поводу ожирения выявляется у 27,3% больных.

5. Второй (18,6%) по частоте неиммунной формой СД является MODY, в патогенезе которого нарушение функции Р-клеток имеет ключевое значение, а наличие и выраженность инсулинорезистентности определяет возраст дебюта СД

6. В экспериментальных исследованиях на гибридомный HIT и изолированных Р-клетках мышей установлено, что НЭЖК являются мощными стимуляторами секреции инсулина, обусловливают длительную гиперинсулинемию и развитие глюкорезистентности, оказывают интерферирующее действие на трансдукцию внутриклеточного сигнала (феномен липидотоксичности)

7. Липид-индуцированная секреция инсулина не обусловлена накоплением ацетил-КоА и не связана с аккумуляцией НАД(Ф)Н или АТФ в митохондриях. Стимуляция пальмитатом увеличивает [Са ]i, мобилизируя внутриклеточные резервы и стимулируя вольтаж-зависимый поток Са2+. Са2+ сигнал инициируется одним или несколькими факторами прямо или косвенно зависящими от метаболизма пальмитата в митохондриях, но не связанных с образованием в них АТФ. Однако все же значительное количество АТФ необходимо, так как антимицин А блокирует пальмитат-индуцированный Са -сигнал. АТФ, образующийся из глюкозы, необходим для закрытия Кдтф каналов, что приводит к деполяризации плазматической мембраны и потоку внеклеточного Са2+ через ВЧКК.

8. Ингибиторы кальциевых каналов предотвращают липид-индуцированную гиперинсулинемию в экспериментальных условиях и могут являться потенциальными ингибиторами гиперинсулинемии в клинической практике

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки инсулинорезистентности, динамичного мониторинга за ней и прогнозирования СД 2 типа в группах риска целесообразно использовать комбинированный подход, включающий в себя НОМА, непрямую оценку клиренса инсулина и внутривенный глюкозотолерантный тест с определением I и II фазы секреции инсулина. Оценка клиренса инсулина позволяет уточнить причину гиперинсулинемии в периферической крови, которая может быть следствием, как повышенной секреции инсулина, так и снижением клиренса инсулина

2. В группах риска по развитию ожирения и СД 2 типа целесообразно проводить санитарно-просветительную работу, направленную на модификацию пищевого поведения и расширение физической активности, а при развитии инсулинорезистентности рекомендовано лечение метформином в суточной дозе 1000-2000 мг.

3. В комплексном лечении ожирения в детском возрасте рекомендовано использование метформина, в суточной дозе 1000-2000 мг курсом до 9-12 мес., а при морбидных формах ожирения, сибутрамина, в суточной дозе 10 мг курсом от 2 до 6 мес.

4. Для лечения СД 2 типа в детском возрасте эффективна и безопасна монотерапия метформином, в максимальной суточной дозе до 2000 мг

5. В дифференциальной диагностике неиммунных форм СД целесообразно использовать алгоритмы, разработанные в ГУ ЭНЦ РАМН.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Ремизов, Олег Валерьевич, 2005 год

1. Акмаев И.Г. Структурные основы механизмов гипоталамической регуляции эндокринных функций.- М.- 1979.- 236 с.

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний./ Руководство.- М.: Медицина, 2002.- 751 с.

3. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. Артериальная гипертензия и ожирение: принципы рациональной терапии./ Пособие для врачей.- М.: У. Паблишинг.~2002. -32 с.

4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет./ Руководство для врачей.-М.: Универсум Паблишинг, 2003.- 455 с.

5. Кураева Т.Л. Популяционно-генетические и иммунногенетические аспекты риска развития инсулинзависимого сахарного диабета. Дисс. докт.мед.наук.- М.- 1998.- 238 с.

6. Майоров А.Ю. Оценка функциональной активности инсулярного аппарата, периферической чувствительности и кинетики глюкозы у больных с впервые выявленным инсулиннезависимым сахарным диабетом. Дисс. канд.мед.наук.- М.- 1996.- 122 с.

7. Мкртумян A.M. Ожирение и сахарный диабет./ В. кн. Ожирение. Под редакцией И.И.Дедова и Г.А.Мельниченко.- М.: МИА.-2004.- С. 79-101

8. Морено И.Г. Вегето-соматические и метаболические аспекты первичной артериальной гипертензии у детей и подростков. Дисс. канд.мед.наук.-М.- 2004.- 132 с.

9. Савельева Л.В. Эффективность терапевтического обучения больных в комплексном лечении ожирения.- Дисс. канд.мед.наук.- М.- 2004.- 112 с.

10. Ю.Суркова Е.В. Психологические аспекты ведения больных сахарным диабетом./ В рук. Сахарный диабет. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой.- М.: Универсум Паблишинг, 2003.- 455 с.

11. Abbott C.R., Rossi M., Wren A.M. et al. Evidence of an orexigenic role for cocaine- and amphetamine-regulated transcript after administration into discrete hypothalamic nuclei.// Endocrinology.- 2001.- Vol. 142, №11.- P. 3457-3463

12. ADA cosensus statement. Management of dislipidemia in children and adolescents with diabetes.//Diabetes Care.-2003.-Vol. 26, № 7.- P. 2194-2197

13. ADA cosensus statement. Type 2 diabetes in childern and adolescents.// Diabetes Care.- 2000.- Vol. 22, № 12.- P. 381-387

14. Ahima R.S., Flier J.S. Leptin. //Annu. Rev.Physiol. -2000.- Vol. 62., № 2.- P. 413-437

15. Ahima R.S., Prabakaran D., Mantzoros C., Qu D., Lowell В., Maratos-Flier E, Flier J.S. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting.// Nature.-1996.- Vol.382, № 1.- P.250-252

16. Araki E, Kondo T. Regulation of insulin signaling and its disorder.// Nippon Yakurigaku Zasshi.- 2005.- Vol. 125, № 3.- P.120-124

17. Argyropoulos G., Rankinen Т., Neufeld D.R. et al. A polymorphism in the human agouti-related protein is associated with late-onset obesity.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2002.- Vol. 87, № 10.- P. 4198^1202

18. Arner P., Pollare Т., Lithell H. Different aetiologies of type 2 (noninsulin dependent) diabetes mellitus in obese and nonobese subjects.// Diabetologia.-1991.- Vol.34, №.7- P.483-487

19. Asakawa A., Inui A., Yuzuriha H. et al. Characterization of the effects of pancreatic polypeptide in the regulation of energy balance.// Gastroenterology.-2003.- Vol. 124, № 5 .- P. 1325-1336

20. Ashcroft S.H.J., Randle P.J. Enzymes of glucose metabolism in normal mouse pancreatic islets.// Biochem. J.- 1970.- Vol. 119, № 1.- P. 5-15

21. Asmal A.S., Dayal В., Jailal I. et al. Non-insulin dependent diabetes mellitus with early onset in blacks and indians.// S. Afr. Med. J.— 1981.— Vol. 60, №. 1.—P. 93-96

22. Attia N., Zahrani A., Saif R., Kattan H.A., Sakati N., Al Ashwal A., Tamborlane W.V. Different faces of non-autoimmune diabetes of infancy. //Acta Paediatr. -1998. Vol. 87, № l.-P. 95-97

23. Balthasar N., Coppari R., McMinn J. et al. Leptin receptor signaling in POMC neurons is required for normal body weight homeostasis.// Neuron.- 2004.- Vol. 42, №5 .- P. 983-991

24. Bandini L.G., Schoeller D.A., Dietz W.H. Enerdy expenditure in obese and non-obese adolescents.// Pediatr. Res.- 1990.- Vol. 27., №1- P. 198-203

25. Barret T.G., Bunday S.E., Macleod A.F. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome.// Lancet.-1995.- Vol. 346, № 10.- P. 1458-1463

26. Barbetti F., Masst O., Toni O. et al. Short intravenous glucose tolerant test (IVGTT defines a MODY subtype).// Diabetes.— 1999.— Vol. 48 (Suppl. 1).— 1806 A

27. Barrio R., Bellanne-Chantelot C., Moreno J.C., Morel V., Alonso M. Glucokinase gene mutations in Spanish families with MODY: clinical phenotype.// Hormone Research. — 1999.— Vol. 51. (Suppl. 2).— P. 359

28. Battin M., Yong C., Phang M., Daaboul J. Transient neonatal diabetes mellitus and macroglossia.// J. Perinat. 1996. - Vol. 16, № 4. - P. 288-291

29. Веск В., Kozak R., Stricker-Krongrad A., Burlet C. Neuropeptide Y release in the paraventricular nucleus of Long-Evans rat treated with leptin.// Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1998.- Vol. 242, № 3.- P. 636-639

30. Beck В., Nicolas J.P., Burlet C. Neurotensin decreases with fasting in the ventromedian nucleus of obese Zucker rats.// Metabolism.- 1995.- Vol. 44, № 7.-P.972-975

31. Berg A.H. The adipocyte-secreted protein АсгрЗО enhances hepatic insulin action.//Nat.Med.-2001.-Vol. 7, № 5.- P. 947-953

32. Bittencourt J.C., Presse F., Arias C. et al. The malanin-concentrating hormone system of the rat brain: an immuno- and hybridization histochemical characterization.//.!. Сотр. Neurol.- 1992.- Vol.319, № 1.- P. 218-245

33. Bray G., Bouchard C. Genetics of human obesity: research directions. // FASEB J.-1997- Vol. 11, № 10.-P.937-945

34. Burks D.J., de Mora J.F., Schubert M. et al. IRS-2 pathways integrate female reproduction and energy homeostasis.// Nature.- 2000.- Vol. 407, № 1.- P. 377382

35. Chamberlain S., Shaw J., Wallis J. et al. Genetic homogeneity at the Fridreich's ataxia locus on chromosome 9.II Amer. J. Hum. Genet.- 1989.- Vol. 44, № 2.- P. 518-521

36. Campfield L.A. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks.//Science.-1995.-Vol. 269, № 3.- P.546-549

37. Cehvre J.C., Hani E.H., Boutin P. et al. Mutation screening of the hepatocyte nuclear factor-la and -4a genes in MODY families: suggestion of the existence of at least a fourth MODY gene.// Diabetologia.— 1997 — Vol. 40 (Suppl. 1).— 157 A

38. Chapcott D., Melancon S., Butterworth R.F., Khoury K. Glucose and insulin metabolism in Fridreich's ataxia.// Can. J. Neurol. Sci.-1976.-Vol. 3, № 4. P. 361-364

39. Cheatham В., Vlahos C.J., Cheatham L. et. al. Phosphatidylinositol 3-kinase activation is required for insulin stimulation of pp70 S6 kinase, DNA synthesis and glucose transporter translocation.//Mol. Cell. Biol.-1994.-Vol.14, № 11.-P.4902-4911

40. Chehab F.F. Early onset of reproductive function in normal female mice treated with leptin.// Science.-1997.-Vol.275, № 1.- P. 88-90

41. Chen S., Ogawa A., Ohneda M., Unger R.H., Foster D.W., McGarry D. More direct evidence for a malonyl-CoA-carnitine palmitoyltransferase I interaction as a key event in pancreatic p-cell signaling.// Diabetes.- 1994.- Vol. 43, № 3.-P. 878-883

42. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Proopiomelanocortin neurons are direct targets for leptin in the hypothalamus.// Endocrinology.- 1997.- Vol. 138, № 11.-P.4489-4492

43. Chien A.J., Carr K.M., Shirokov R.E., Rios E., Hosey M.M. Identification of palmitoylation sites within the L-type calcium channel beta2a subunit and effects on channel functions.// J. Biol. Chem.- 1996.- Vol. 271, № 12.- P. 26465-26468

44. Chien A.J., Tianyan G., Perez-Reyes E., Hosey M.M. Membrane targeting of L-type calcium channels.// J. Biol. Chem. 1998.- Vol. 273, № 12,- P. 2359023597

45. Childhood and adolescent Diabetes / Eds. H.F Starling & C.J.H Kelnar. -London, 1994.

46. Chiumello G. и E. M. E. Poskitt./ Obesity in children.- NY: Academic Press,2004.- 347 p

47. Chouinard S.W., Lu F., Ganetzky В., MacDonald M.J. Evidence for voltage-gated potassium channel p-subunits with oxidoreductase motifs in human and rodent pancreatic beta-cells.// Receptor Channels.- 2000.- Vol. 7, №1.- P. 237243

48. Civelek V.N., Deeney J.T., Kubik K., Schultz V., Tornheim К., Corkey B.E. 1996 Temporal sequence of metabolic and ionic events in glucose-stimulated clonal pancreatic D-cells (HIT). Biochem J 315: 1015-1019

49. Clarke W.L., Stoffers D.A., Habener J., Elahi D. Early onset type 2 diabetes (MODY4).// Diabetes Research and Clinical Practice.—- 1999.— Vol.44 (Suppl.).— 08

50. Clement K., Vaisse C., Lahlou N. et al. A mutation in the human leptin receptor gene causes obesity and pituitary dysfunction.// Nature.- 1998.- Vol. 392, № 2.-P. 398-401

51. Cole J.L, Leventhal L., Pasternak G.W., Bowen W.D., Bodnar RJ. Reductions in body weight following chronic central opioid receptor subtype antagonists during development of dietery obesity in rats.//Brain Research.- Vol. 678, №1.-P. 168-176

52. Conwell L., Trost S.G., Brown W.J., Batch J.A. Indexes of insulin resistance and secretion in obese children and adolsecents.// Diabetes Care.- 2004.- Vol. 27, №2.- P. 314-319

53. Cook S., Weitzman M., Auinger P., Nguyen M., Dietz W.H. Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents.//Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine.- 2003.- Vol. 157, № 8.- P. 821-827

54. Corwin R.L., Robinson J.K., Crawley J.N. Galanin antagonist block and galanin-induced feeding in the hypothalamus and amygdalia of the rat. // Eur. J. Neurosci. -1993- Vol.5, № 8.-P. 1528-1533

55. De Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C. et al. The hypocritins: hypotalamic-specific peptide with neuroexicitatory activity.//Prot. Nat. Acad. Sci. USA.- 1998.-Vol.95, №1.- P.322-327

56. Dean H. NIDDM-Y in first nation children in Canada.// Clin. Pediatr.-1998.-Vol.39, №1.- P.89-96

57. Deckelbaum R.J., Williams C.L. Childhood obesity: the health issue.// Obesity Research.- 2001.- Vol. 9 (Suppl. 4).- S.239-242

58. Deeney J.T., Tornheim K., Korchak H.M., Prentki M., Corkey B.E. Acyl-CoAry |esters modulate intracellular Ca handling by permeabilized clonal pancreatic P-cells.//J. Biol. Chem.- 1992,- Vol. 267, № 7.- P. 19840-19845

59. Dhurandhar N.V. Infectobesity: Obesity of infectious prigin.// J. of Nutrition.-2001.- Vol. 131 (Suppl. 1).- S. 2794-2797

60. Dobbins R.L., Chester M.W., Daniels M.B., McGarry J.D., Stein D.T. Circulating fatty acids are essential for efficient glucose-stimulated insulin secretion after prolonged fasting in humans.// Diabetes.- 1998.- Vol. 47, № 5,-P. 1613-1618

61. Doria A., Yang Y., Malecki M., Warram J.H. Insulin-resistance characterizes autosomal dominant early onset type 2 diabetes that unliked to known MODY genes (MODYx).//Diabetes.-1998.-Vol. 40 (Suppl. 1).- О 8

62. Dryden S., Pickavance 1., Frankish H.M., Williams G., Increased neuropeptide Y secretion in the hypothalamic paraventricular nucleus of obese (fa/fa) Zucker rats.//Brain Research.-1995- Vol. 690, № 3.- P. 185-188

63. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis.// Endocrine Reviews.-1997.- Vol.18, № 6.- P.774-800

64. Epstein L.H., Myers M.D., Raynor H.A., Saelens B.E. Treatment of pediatric obesity.// Pediatrics.- 1998.- Vol. 101, № 3.- P. 554-570

65. Fajans S.S. Scope and heterogeneous nature of MODY.// Diabetes Care.— 1990.—Vol. 13, № 1.—P. 49-65

66. Fajans S.S., Conn J.M. Prediabetes, subclinical diabetes and latent clinical diabetes: interpretetion, diagnosis and treatment.// In.: On the nature and treatment of diabetes. Eds.: Leibel D.S., Wrenshall G.S.— Amsterdam, Exepta Med., 1965.—P. 641-656

67. Falkner В., Hassink S., Ross J., et. al. Dysmetabolic syndrome: multiple risk factors for premature adult disease in an adolescent girl.// Pediatrics.-2002.- Vol. 110, №1.- P.14-18

68. Fan W., Boston B.A., Kesterson R.A., Hruby V.J., Cone R.D. Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome.// Nature.- 1997.- Vol. 385, № 1.- P.165-168

69. Fernandez J., Valdeolmillos M. Increased levels of free fatty acids in fasted mice stimulate in vivo (3-cell electrical activity.// Diabetes.- 1998.- Vol. 47, № 4.-P. 1707-1712

70. Ferrara C.M., Kumar M., Nicklas В., McCrone S., Goldberg A.P. Weight gain and adipose tissue metabolism after smoking cessation in women.// Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord.- 2001.- Vol., № 9.- P. 1322-1326

71. Finel E., Giroux J.D., Metz C., Robert J.J., Robert O., Sadoun E., Alix D., de Parscau L. Neonatal diabetes mellitus associated with an autoimmune disease.// Acta Paediatr. 1996. - Vol. 3, № 8. - P. 782-784

72. Finer N. Pharmacotherapy of obesity. Best Practice and Research.// Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2002.- Vol. 16, № 3.- P. 717-742

73. Fitzsimmons T.J., McRoberts J.A., Tachiki K.H., Pandol S.J. Acyl-coenzyme Aj icauses Ca release in pancreatic acinar cells.// J. Biol. Chem.- 1997.- Vol. 272, № 12.- P. 31435-31440

74. Flier J.S. Clinical review 94: what's in a name? In search of leptin's physiologic role.// J. Clin Endocrinol. Metab. -1998. -Vol. 83, № 3.- P.1407-1413

75. Ford E.S., Giles W.H. A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definitions.// Diabetes Care.-2003.- Vol. 26, № 3.-P. 575-581

76. Freemark M. Pharmacological approaches to the prevention of type 2 diabetes in high risk pediatric patients.// Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2003.-Vol. 88, №1.- P. 3-13

77. Fried S.K. Omental and subcutaneous adipose tissues of obese subjects release interleukin-6: depot difference and regulation of glucorticoid.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.-1998.-Vol.83, № 2.- P.847-850

78. Freedman D.S., Dietz W.H., Srinivasan S.R., Barenson G.S. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study.// Pediatrics.- 1999.- Vol. 327, № 6.- P. 1175-1182

79. Fruebis J. Proteolysis cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice.// Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A.-2001.- Vol. 98., № 4.- P. 2005-2010

80. Fulceri R., Gamberucci A., Bellomo G., Giunti R., Benedetti A. CoA and fatty acyl-CoA derivatives mobilize calcium from a liver reticular pool.// Biochem. J.- 1993.- Vol. 295, № 2.- P. 663-669

81. Gardner R.J., Robinson D.O, Lamont L., Shield J.P., Temple I.K. Paternal uniparental disomy of chromosome 6 and transient neonatal diabetes mellitus. //Clin. Genet. 1998. - Vol. 54, № 6. - P. 522-525

82. Gerich J.E. The genetic basis of type 2 diabetes mellitus: impaired insulin secretion versus impaired insulin sensitivity.// Endocrine Reviews.- 1998.-Vol.19, №4.- P.491-503

83. Goldstain B. J. Insulin resistance: from begign to type 2 diabetes mellitus.// Reviews in cardiovascular medicine.- 2003.-Vol. 4 (Suppl.6).- S3-10

84. Goldstone A.P. Hypotalamic growth hormone-releasing hormone (GHRH) cell number is increased in human illness, but not reduced in Prader-Willi syndrome or obesity.// Clin. Endocrinol.-2003.- Vol. 59., № 2- P. 743-755

85. Goldstone A.P. Hypotalamic NPY and agouti-related protein and increased in human illness in Prader-Willi syndrome and other obese subjects.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.-2002.- Vol. 87, № 3.- P. 926-937

86. Griffin M.E., Marcucci M.J., Cline G.W. et al. Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase С theta and alterations in the insulin signaling cascade.// Diabetes.- 1999.- Vol.48, № 6,- P. 1270-1274

87. Halliday H.L., Reid M.M., Hadden D.R. C-peptide levels in transient neonatal diabetes.// Diabet Med. 1986. - Vol. 3, №1- P. 80-81

88. Halpern A, Mancini M.C. Treatment of obesity: an update on anti-obesity medications.// Obesity Reviews.-2003.- Vol. 4, №1.- P.25-42

89. Hanis C.L., Boerwinkle E., Chakraborty R. et al. A genome-wide search for human non-insulin-dependent (type2) diabetes genes reveals a major susceptibility locus on chromosome 2.//Nat. Genet.-1996.-Vol. 13,№2.- P.161-166

90. Hansen Т.К., Dall R., Hosoda H., Kojima M., Kangawa K., Christiansen J.S., Jorgensen J.O. Weight loss increases circulating levels of ghrelin in human obesity.// Clinical Endocrinology.- 2002.- Vol. 56, № i. p. 203-206

91. Harris S.B., Perkins B.A., Whalen-Brough E. Non-insulin dependent diabetes mellitus among first nations children: new entity among first nations people of northwestern Ontario.// Can. Fam. hysician.- 1996.- Vol.42, №7,- P.869-876

92. Hegele R.A. Monogenic forms of insulin resistance: apertures that expose the common metabolic syndrome.//Trends in Endocrinology and Metabolism.-2003.-Vol.14, № 8.- P. 371-377

93. Hermann R., Soltesz G. Paternal uniparental isodisomy of chromosome 6 in transient neonatal diabetes mellitus. // Eur. J. Pediatr. 1997. - Vol. 156, № 9. -P. 740-741

94. Himmes J., Dietz W.H. Guidelans for owverweigth in adolscent preventative services: recommendations from an expert committee.// Am. J. Clin. Nutrition.-1994.- Vol. 59, № 1.- P. 307-316

95. Hirasawa A., Tsumaya K., Awaji Т., Katsuma S., Adachi Т., Yamada M., Sugimoto Y Miyazaki S. Tsujimoto G. Free fatty acids regulate gut incretin glucagon-like peptide-1 secretion through GPR120.// Nat. Med.- 2005.- Vol.11, № 1.-P.90-94

96. Holm V.A., Cassidy S.B., Butler M.G. et al. Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. //Pediatrics.- 1993.- Vol. 91, № 2.- P. 398-402

97. Horikawa Y., Iwasaki N., Нага M et al. Mutation in the hepatocyte nuclear factor-1 0 gene (TCF2) associated with MODY.// Nat. Genet.— 1997.— Vol. 17, № 1.-P. 384-385

98. Hotamisligil G., Spiegelman B. Tumor necrosis factor-a: a key component of the obesity-diabetes link.//Diabetes.-1994.-Vol. 43, № 4.- P.1271-1278

99. HotamisIigil G.S., Peraldi P., Budavari A. et. al. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-a- and obesity-induced insulin resistance.// Science-1996.-Vol. 271, № 2.- P. 665-668

100. Hotta K., Funahashi Т., Arita Y. et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients.// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 2000.- Vol. 20, № 4.- P. 1595-1599

101. Howard A.D., Chen H.Y., Trumbauer M.E et al. Orexigenic action of peripheral ghrelin is mediated by neuropeptide Y and agouti-related protein.// Endocrinology.- 2004.- Vol. 145, № 6.- P. 2607-2612

102. Ни Е. Adipo Q is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity.//J. Biol. Chem.-1996.-Vol. 253, № 6.- P. 10697-10703

103. Huang J.M., Xian H., Bacaner M. Long-chain fatty acids activate calcium channels in ventricular myocytes.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1992.- Vol. 89, № 12.- P. 6452-6456

104. Jonsson J., Carisson L, Edlung Т., Edlung H. Insulin-promoter-factor-1 is required for pancreas development in mice.// Nature.- 1994.-Vol. 371, № 2.-P.606-609

105. Jessup A., Harrell J.S. The metabolic syndrome: look for it in children and adolescents, too.// Clinical Diabetes.- 2005.- Vol. 23, № 1.- P. 26-32

106. Kahn C.R., Flier J.S., Bar R.S., Archer J.A., Gorden P., Martin M.M., Roth J. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans: insulin receptor disorder in man.// New England Journal of Medicine.- 1976.- Vol. 294, № 6.- P. 739-745

107. Kalra S.P. Viral vectors as probes to decipher brain circuitry for weight control.//Trends in Endocrinology and Metabolism.- 2001.- Vol. 12, № 9.- P. 377-378

108. Kask A., Rago L., Korrovits P., Wikberg J.E., Schioth H.B. Evidence that orexigenic effects of melanocortin 4 receptor antagonists HS014 are mediated by neuropeptide Y.// Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1998.- Vol. 248, № 1.- P. 245-249

109. Kasuga M., Hedo J.A., Yamada K.M., Kahn C.R. The structure of the insulin receptor and its subunits: evidence for multiple nonreduced forms and a 210 kD possible proreceptor.//J. Biol. Chem.-1982.- Vol. 257, № 6.- P.l0392-10399

110. Kim J.K., Fillmore J.J., Sunshine M.J. et al. PKC-theta knockout mice are protected from fat-induced insulin resistance.// J. Clin. Invest.- 2004.- Vol. 15, № 6.- P. 823-827

111. Klesges R.C., Robinson L.A., Zbikowski S.M. Is smoking associated with lower body mass in adolescents? A large-scale biracial investigation.// Addict Behav.- 1998.-Vol. 23, № l.-P. 109-113

112. Kitagawa Т., Owada M., Urakai Т., Yamauchi K. Increased incidence of non-insulin dependent diabetes mellitus among Japanise school children correlates with an increased intake of animal protein and fat.// Clin. Pediatr.- 1998.-Vol.37, №2.- P.l 11-115

113. Koegler F. H., Ritter S. Aqueduct occlusion does not impair feeding induced b у either third or fourth ventricle galanin injection.// Obesety Researh. -1997-Vol. 5, №2-. P.262-267

114. Korner J., Aronne L.J. Pharmacological approaches to weight reduction: therapeutic targets.// Journal Clinical Endocriology and Metabolism.- 2004.-Vol. 89, №7.- P. 2616-2621

115. Krahn D.D., Gosnell B.A., Levine A.S., Morley J.E. Behavioral effects of corticotropin-releasing factor: localization and characterization of central effects.// Brain Res.- 1988.- Vol. 443, № 1.- P.63-69

116. Krahn D.D., Gosnell B.A., Levine A.S., Morley J.E. Localization of the effects of corticotropin-releasing factor on feeding.// Neuroscience.- 1984.- , Vol 10.302 A

117. Kruszynska Y.T., Olefsky J.M. Cellular and molecular mechanisms of non-insulin dependent diabetes mellitus.// J. Invest. Med.-1996.-Vol. 44, № 2.- P. 413-428

118. Lambert P.D., Wilding J.P., al-Dokhayel A.A., Gilbey S.C., Bloom S.R. The effect of central blockade of kappa-opioid receptors on neuropeptide Y-induced feeding in the rat.// Brain Research.- 1993.- Vol. 629, № 1.- P. 146-148

119. Lang С. H. Tumor necrosis factor impairs insulin action on peripheral glucose disposal and hepatic glucose output.// Endocrinology.-1992.-Vol. 132, № 1.- P.-p.43-52.

120. Larsson O., Deeney J.T., Branstrom R., Berggren P.O., Corkey B.E. Activation of the ATP-sensitive K+ channel by long chain acyl-CoA.// J. Biol. Chem.- 1996.- Vol. 271, № 5.- P. 10623-10626

121. Lee Y.Y., Lee N.S., Cho Y.M. et al. Genetic association study of adiponectin polymorphisms with risk of Type 2 diabetes mellitus in Korean population.// Diabet Med.- 2005.-Vol. 22, № 5.- P. 569-575

122. Lehto M., Wiplmo C., Ivarsson S.H. et al. Hight frequency of mutations of MODY and mitochondrial genes in Scandinavian patients with familial early-onset diabetes.// Diabetologia.— 1999.— Vol. 42, № 9.— P. 1131-1138

123. Lenard N.R., Dunn A J. Potential role for nonesterified fatty acids in beta-adrenoceptor-induced increases in brain tryptophan.//Neurochem. Int.- 2005.-Vol. 46, №2.-P. 179-87

124. Levin B.E., Dunn-Meynell A.A. Reduced central leptin sensitivity in rats with diet-induced obesity.// American Journal of Physiology — Regulatory, Integrative and Comparative Physiology.- 2002 .- Vol. 283, № 5.- p. 941-948

125. Lindner Т.Н., Cockburn B.N., Bell G.I. Molecular genetics of MODY in Germany.// Diabetologia.— 1999 —Vol. 42, № l. p. 121-123 (letter)

126. Lobstein Т., Frelut M.L. Prevalence of overweight among children in Europe.// Obesity Review.- 2003.- Vol. 4, № 1.- P. 195-200

127. Longo N., Wang Y., Smith S.A., Langley S.D., DiMeglio L.A., Giannella-Neto D. Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance.// Human Molecular Genetics.-2002.-Vol. 11,№ 12.-P. 1465-1475

128. MacDonald M.J. Feasibility of a mitochondrial pyruvate malate shuttle in pancreatic islets. Further implication of cytosolic NADPH in insulin secretion.// J. Biol. Chem.-1995.- Vol. 270, № 11.- P. 20051-20058

129. Maffei M., Halaas J., Ravussin E. et al. Leptin levels in human and rodent: measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects.//Nat. Med.- 1995.-Vol. 1., № 11.-P. 1155-1161

130. Malaisse W.J., Hutton J.C., Kawazu S., Herchuelz A., Valverde I., Sener A. The stimulus-secretion coupling of glucose-induced insulin release. The links between metabolic and cationic events.// Diabetologia.- 1979.- Vol. 16, № 1.-P. 331-341

131. Malaisse W.J., Malaisse-Lagae F. Stimulation of insulin secretion by noncarbohydrate metabolites.// J. Lab. Clin. Med.- 1968.- Vol. 72, № 2.- P. 438-448

132. McCowen K., Chow J.C., Smith R.J. Leptin signaling in the hypothalamus of normal rats in vivo.//Endocrinology.- 1998.- Vol.139, № 11.-P. 4442-4447

133. McGarry J.D., Dobbins R.L. Fatty acids, lipotoxicity and insulin secretion.// Diabetologia.- 1999.- Vol. 42, № 1.- P. 128-138

134. Mitchell V., Habert-Ortoli E., Epelbaum J., Aubert J.P., Beauvillain J.C. Semiquantitative distribution of galanin-receptor (GAL-R1) mRNA-containing cells in the male rat hypotalamus.//Neuroendocrinology.- 1997.- Vol. 66, № 2.-P. 160-172

135. Mohan V., Ramanchandran A., Snehalatha C. et al. High prevalence of maturity onset diabetes of the young (MODY) among Indians.// Diabetes Care.— 1985.— Vol. 9, № 5.— P. 371- 374

136. Moller D.E. Potentional role of TNF-a in the patogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes.// Trends n Endocrinology and Metabolism.- 2000.-Vol. 11, №8.- P. 212-217

137. Montague C.T., Farooqi I.S., Whitehead J.P., et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans.// Nature.- 1997.- Vol. 387, № 3.- P. 903-908

138. Nakazato M., Murakami N., Date Y., Kojima M., Matsuo H., Kangawa K., Matsukura S. A role for ghrelin in the central regulation of feeding.// Nature.-2001. Vol. 409, № 1.- P. 194-198

139. Newgard C.B., McGarry J.D. Metabolic coupling factors in pancreatic beta-cell signal transduction.// Annu. Rev. Biochem.- 1995.- Vol. 64, № 3.- P. 689719

140. Nishigori H., Yamada S., Kohama T. et al. Frameshift mutation, A263fsinsGG, in the hepatocyte nuclear factor-la gene associated with diabetes and renal dysfunction.//Diabetes — 1998.—Vol. 47, № 8 —P. 1354-1355

141. Panten U., Biermann J., Graen W. Recognition of insulin-releasing fuels by pancreatic P-cells.// Mol. Pharmacol.- 1981.- Vol. 20, № 1.- P. 76-82

142. Panzram G., Adolf W. Ergebnisse einer populationsstudie uber der nichtinsulingangingem diabetes mellitus im kindes und tugenalter.// Schweitz. Med. Wschr.— 1983.— Vol. 113, № 6.- P. 779-784

143. Parkes D., Vale W. Secretion of melanin-concentrating hormone and neuropeptide-El from cultered rat hypothalamic cells.//Endocrinology.- 1992.-Vol.131, №8.- P. 1826-1831

144. Parsons T.J., Power C., Manor O. Fetal and early life growth and body mass index from birth to early adulthood in 1958 British cohort: longitudinal study.// BMJ.- 2001.- Vol. 323, № 12.- P. 1331-1335

145. Pfanner N., Orci L., Glick B.S., Amherdt M., Arden S.R., Malhotra V., Rothman J.E. Fatty Acyl-Coenzyme A is required for budding of transport vesicles from golgi cisternae.// Cell.- 1989.- Vol. 59, № 1.- P. 95-102

146. Phipss K., Barker D.J.P., Hales C.N., Fall C.H.D., Osmond C., Clark P.M.S. Fetal growth and impaired glucose tolerance in men and women.// Diabetologia.-1993.- Vol.36, № 9.- P.225-228

147. Pinhas-Hamiel O., Dolan L.M., Daniels S.R., Standiford D., Khoury P.R., Zeitler P. Increased incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus among adolescents.//J. Pediatr.- 1996.- Vol.128,№5,- P.608-615

148. Pohl J.H., Greer J.A., Hasan K.S. Type 2 diabetes mellitus in children.//Endocrine Practice.- 1998.-Vol.4, № 4.- P.413-416

149. Poitout V. The ins and outs of fatty acids on the pancreatic P cell.//Trends in Endocrinolgy and Metabolism.- 2003.- Vol. 14, № 5.- P. 201-203

150. Porte D., Basldn D.G., Schwartz M.W. Leptin and insulin action in the central nervous system.// Nutrition Reviews.- 2002.- Vol. 60 (Suppl. 1).- S. 20-29

151. Porter J.R., Barret T.G. Monogenic syndromes of abnormal glucose homeostasis: clinical review and relevance to the understanding of the pathology of insulin resistance and P-cell failure.// J. Med. Genet.- 2005.-Vol.16, №3.- P. 672-685

152. Prader-Willi Syndrome Diagnosis and Effects of Growth Hormone treatment /Eds Ann Christin Lindgren. - Stockholm, 1998.- 260 p.

153. Presse F., Sorokovsky I., Max J.P., Nicolaidis S., Nahon J.L. Melanin-concentrating hormone is a potent anorectic peptide regulated by food-deprivation and glucopenia in the rat.// Neuroscience.- 1996.- Vol. 71, № 2.- P. 735-745

154. Prentki M. New insights into pancreatic beta-cell metabolic signaling in insulin secretion.// Eur. J. Endocrinol.- 1996.- Vol. 134, № 1.- P. 272-286

155. Prentki M., Matschinsky F.M. Ca2+, cAMP, and phospholipid-derived messengers in coupling mechanisms of insulin secretion.// Physiol. Rev.- 1987.-Vol. 67, № 4.-P. 1185-1248

156. Prentki M., Tornheim К., Corkey B.E. Signal transduction mechanisms in nutrient-induced insulin secretion.// Diabetologia.- 1997.- Vol. 40 (Suppl. 2).-S. 32-41

157. Prentki M., Vischer S., Glennon M.C., Regazzi R., Deeney J.T., Corkey B.E. Malonyl-CoA and long-chain acyl-CoA esters as metabolic coupling factors in nutrient-induced insulin secretion.// J. Biol. Chem.- 1992.- Vol. 267, № 4.- P. 5802-5810

158. Presse F., Sorokovsky I., Max J.P., Nicolaidis S., Nahon J.L. Melanin-concentrating hormone is potent anorectic peptide regulated by food-deprivation and glucopenia in the rat.//Neuroscience.-1996.- Vol. 71, № 4.- P. 735-745

159. Qu D., Ludwig D.S., Gammeltoft S. et al. A role for melatonin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour.// Nature.-1996.-Vol. 380, № 1.-P.243-247

160. Radziuk J. Insulin sensitivity and its measurement: structural commonalitites among the methods.// J. Clinical Endocrinology and Metabolism.- 2000.-Vol.85, № 12.- P.4426-4433

161. Reaven G.M.The insulin resistance syndrome.// Curr. Atheroscler. Rep.- 2003.-Vol.5,№5.-P. 364-371

162. Rosenbloom A.L., Joe J.R., Yong R.S., Winter W.E. Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth.// Diabetes Care.- 1999.- Vol. 22, № 2.- P. 345-354

163. Sako Y., Grill V. A 48-hour lipid infusion in the rat time-dependently inhibits glucose-induced insulin secretion and (3-cell oxidation through a process likely coupled to fatty acid oxidation.// Endocrinology.- 1990.- Vol. 127, № 6.- P. 1580-1589

164. Sakurai Т., Amemiya A., Ishii M. et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior.// Cell.- 1998.- Vol. 92, № 2.- P.573-585

165. Salerno M., Gasparini N., Sandomenico M.L., Franzese A., Tenore A. Two interesting cases of transient neonatal diabetes mellitus.// J. Pediatr. Endocrinol. 1994. - Vol. 7, № 1. - P. 47-52

166. Samaha F.F., Iqbal N., Seshadri P. et al. A low-carbohydrate as compared with a low- fat diet in severe obesity.// The New England J. of Medicine.-2003.-Vol.348, № 21.- P. 2074-2082

167. Savage P.J., Bennett P.H., Senter R.G., Miller M. High prevalence of diabetes in young Pima Indians.// Diabetes.- 1979.- Vol.28, №10.- P.937-942

168. Schlesinger M.J., Malfer C. Cerulenin blocks fatty acid acylation of glycoproteins and inhibits vesicular stomatitis and sindbis virus particle formation.// J. Biol. Chem.- 1982.- Vol. 257, № 5.- P. 9887-9890

169. Schmidt M.F. Fatty acylation of proteins.// Biochim. Biophys. Acta.- 1989.-Vol. 988, № 1.- P. 411-426

170. Schoeller D.A. Entrainment of the diurnal rhythm of plasma leptin to meal timing.// J. Clin. Invest.-1997.- Vol.100, № 6.- P.-l882-1887

171. Schulz H. Beta oxidation of fatty acids.// Biochim. Biophys. Acta.- 1991.

172. Sihna R., Fisch G., Teague B. et al. Prevalence of impaired glucose tolerance among children and adolescents with marked obesity.//The New England J. of Medicine.-2002.- Vol. 346, № 11.- P. 802-811

173. Siracusa L.D. The agouti gene: turned on to yellow.// Trends Genet.- 1994.-Vol. 10, № 3.- P.423-428

174. Skuladottir G.V., Jonsson L., Skarpedinsson J.O. et al. Long-term orexigenic effect of a novel melanocortin 4 receptor selective antagonist.// Br. J. Pharmacol.- 1999.- Vol. 126, № i. p.27-34

175. Spiegelman B.N., Flier J.S. Adipogenesis and obesity: rounding out the big picture.//Cell.-1996- Vol. 87, №2.- P.377-389

176. Spina M., Merlo-Pich E., Chan R.K. et al. Appetite-suppressing effects of urocortin, a CRF-related neuropeptide.// Science.- 1996.- Vol. 273, № 4.-P.1561-1564

177. Stanley B.G., Willett V.L., Donias H.W., Ha L.H., Spears L.C. The lateral hypothalamus: a primary site mediating excitatory amino acid-elicited eating.//Brain Research.-1993.- Vol. 630, № 1.- P. 41-49

178. Stears A.J., Byrne C.D. Adiposyte metabolism and the metabolic syndrome. //Diabetes, Obesity ad Metabolism.- 2001.- Vol.3, №1.- P. 129-142

179. Steppan C.M. The hormone resistin links obesity to diabetes.// Nature.-2001.-Vol. 409, № 1.- P.307-312

180. Strauss R.S., Barlow S.E., Dietz W.H. Prevalence of abnormal serum aminotransferase values in overweight and obese adolescents.// J. Pediatrics.-2000.- Vol. 136, № 6.- P. 727-33

181. Stricker-Krongrad A., Beck В., Burlet C. Enhanced feeding response to neuropeptide Y in hypothalamic neuropeptide Y-depleted rats.//European J. Pharmacol. -1996- Vol. 295, № 1,- P.27-34

182. Stunkard A.J. Current views on obesity.// Am. J. Med.- 1996.- Vol. 100, № 2-P. 230-236

183. Sun X.J., Rothenberg P., Kahn C.R. et. al. Structure of the insulin receptor substrate IRS-1 defines a unique signal transduction protein.//Nature.-1991.-Vol.352.-p.73-77

184. Tan K.C.B., Mackay I.R., Zimmet P.Z., Hawkins B.R., Lam K.S.L. Metabolic and immunologic features of Chinese patients with atypical diabetes mellitus.// Diabetes Care.- 2000.-Vol.22, № 12.-P.335-338

185. Taniguchi A., Nakai Y., Dor K. et al. Insulin sensitivity, insulin secretion, and glucose effectiveness in obese subjects: a minimal model analyses.// Metabolism.- 1995.- Vol.44,№12,- P.1397-1400

186. Tartaglia L.A. The leptin receptor.// Journal of Biological Chemistry.- 1997.-Vol. 272, № 3.- P. 6093-6096

187. Tattersall R.B. Mild familial diabetes with dominant inheritance.// Q.J.Med.— 1974.— Vol. 42, № 2.- P. 339-357

188. Taylor S.I., Kadowaki Т., Kadowaki H., Accili D., Cama A., McKeon C. Mutations in insulin-receptor gene in insulin-resistance patient.// Diabetes Care.-1990.- Vol.13, №3.- P. 257-279

189. Temple I.K., Gardner R.J., Mackay D.J.G., Barber J.C.K., Robertson D.O., Shield J.P.H. Transient neonatal diabetes. Widening the understanding of the ethiopathogenesis of diabetes.//Diabetes.- 2000.-Vol.49, № 11- P.1359-1366

190. Temple I.K., James R.S., Crolla J.A., Sitch F.L., Jacobs P.A., Howel W.M., Betts P., Baum J.D., Shield J.P.H. An imprinted gene(s) for diabetes?// Nat. Genet. 1995. - Vol. 9, №1- P. 110-112

191. Textbook of Diabetes./ Eds.: Pickup J.C., Williams G.— 2-nd ed— 1997.— Vol. 1.—P. 22.1-22.10

192. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.// Diabetes Care.— 1997.— Vol. 20, № 12.— P. 1183-1197

193. Tritos N.A., Mantzoros C. Syndromes of severe insulin resistance.// The J. Clinical Endocrinology.-1998.-Vol. 83, № 9.- P. 3025-3030

194. Tuomi Т., Carlsson A., Li H. et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies.// Diabetes.— 1999.— Vol. 48, , № l.-P. 150-157

195. Unger R.H. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM. Genetic and clinical implications. //Diabetes.- 1995.- Vol.44, № 8.- P. 863-870

196. Uysal K.T. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-a function.// Nature.-1997.-Vol.389, № 2.- P.610-614

197. Vaisse C., Halaas J.L., Horvath C.M., Darnell J.E., Stoffel M., Friedman J. Leptin activation of STAT3 in the hypothalamus of wild type and ob/ob but not db/db mice.// Nat. Genet.- 1996.- Vol. 14, № 1.- P.95-97

198. Valverde A. M., Burks D. J., Fabregat I., et. al. Molecular mechanisms of insulin resistance in IRS-2-deficient hepatocytes.// Diabetes.-2003.-Vol. 52, №9.-P.2239-2248

199. Van Dijk G., Thiele Т.Е., Seeley R.J., Woods S.C., Bernstein I.L. Glucagon-like peptide-1 and satiety.//Nature .-1997.- Vol. 385, № 1.- P. 214

200. Vaxillaire M., Rouard M., Yamagata К et al. Identification of nine novel mutations in the hepatocyte nuclear factor-la gene associated with maturity-onset diabetes of the young (MODY).// Human Molecular Genetics.— 1997.— Vol. 6, N4.—p. 583-586

201. Velho G., Blanche H., Vaxillaire M et al. Identification of 14 new glucokinase mutations and description of the clinical profile of 42 MODY2 families.// Diabetologia.— 1997.— Vol. 40, № 2.- P. 217-224

202. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome.//Endocrine Reviews.- 2000.- Vol. 21, № 6.- P. 697738

203. Warnotte C., Gilon P., Nenquin M., Henquin J.C. Mechanisms of the stimulation of insulin release by saturated fatty acids.// Diabetes.- 1994.- Vol. 43, №3.- P. 703-711

204. Warnotte C., Nenquin M., Henquin J.C. Unbound rather than total concentration and saturation rather than unsaturation determine the potency of fatty acids on insulin secretion.// Mol. Cell. Endocrinol.- 1999.- Vol. 153, № 1.-P. 147-153

205. Watkins P.A. Fat is where it's at.//Trends in Endocrinology and Metabolism.-2002.- Vol. 13, № 5.- P. 226-227

206. Weyer C. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia.//J.Clin.Endocrinol.Metab.-2001 .-Vol. 86, № 2.- P.1930-1935

207. Whittington J.E. Population prevalence and estimated birth incidence and mortality rate for people with Prader-Willi syndrome in one UK Health Region.// J.Med. Genet.- 2001.-Vol. 38, № 3.- P. 792-798

208. Wilding J.P. Clinical evaluation of anti-obesity drugs.// Current Drug Therapy.-2004.-Vol. 5, №3.- P. 325-332

209. Wilding J.P., Gilbey S.G., Bailey C.J. et. al. Increased neuropeptide-Y messenger ribonucleic acid (m-RNA) and decreased neurotensin mRNA in the hipothalamus of the obese (ob/ob) mouse.//Endocrinology.-1993- Vol. 132, № 10.- P. 1939-1944

210. Winter W.E., MacLaren N.K., Riley W.S., Clarked D.W., Kappy M.S., Spillak R.P. Maturity onset diabetes of youth in black Americans.// N.Engl.J.Med.— 1987.— Vol. 316, № 2.- P. 285-291

211. Wolf A.M. What is the economic case for treating obesity?// Obesity Res.-1998.- Vol.6, (Suppl 1).- S.2-7

212. Wren A.M., Small C.J., Abbott C.R. et al. Ghrelin causes hyperphagia and obesity in rats.// Diabetes.- 2001.- Vol. 50, № 7,- P. 2540-2547

213. Wynne K., Stanley S., McGowan В., Bloom S. Appetite control.// J. Endocrinology.- 2005.- Vol. 184, № 2.- P. 291-318

214. Xu В., Kalra P.S. Increased appetite augments hypothalamic NPY Y1 receptor gene expression: effects of anorexigenic ciliary neurotropic factor.// Regul. Pept.- 1998- Vol. 75-76, № 1.- P.391-395

215. Yamagata K., Furuta H., Oda N. et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4a gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1).// Nature.— 1997.— Vol. 384, № 2.- P. 458-460

216. Yamagata K., Oda N., Kaisaki P.J. et al. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-la gene in maturity-onset diabetes of young (MODY3).// Nature.— 1995.— Vol. 384, № 2.- P. 455-458

217. Yaney G.C., Korchak H.M., Corkey B.E. Long-chain acyl CoA regulation of protein kinase С and fatty acid potentiation of glucose-stimulated insulin secretion in clonal p-cells.// Endocrinology.- 2000.- Vol. 141, № 4.- P. 19891998

218. Yen T.T., Gill A.M., Frigeri L.G., Barsh G.S., Wolff G.L. Obesity, diabetes, and neoplasia in yellow A(vy)/- mice: ectopic expression of the agouti gene.// FASEB J.- 1994.- Vol. 8, № 2.- P. 479-488

219. Yudkin J.S., Jumari M., Humphries S.E., Mohamed-Alli V. Inflamation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link?// Aterosclerosis.- 2000.- Vol. 148, № 2,- P.209-214

220. Zhou Y.P., Grill V.E. Long-term exposure of rat pancreatic islets to fatty acids inhibits glucose-induced insulin secretion and biosynthesis through a glucose fatty acid cycle.// J. Clin. Invest.- 1994.- Vol. 93, № 3.- P. 870-876.

221. Выражаю Искреннюю Признательность моим Учителям и Наставникам:академику РАН и РАМН, профессору, д.м.н. И.И.Дедову, профессору, д.м.н. В.А.Петерковой, профессору, д.м.н. Т.Л.Кураевой.

222. Выражаю также Глубокую Благодарность сотрудникам ГУ ЭНЦ РАМН, принимавшим участие в выполнении данной работы: ведущему научному сотруднику, к.м.н. Л.Н.Щербачевой, профессору, д.м.н. Н.П.Гончарову,ведущему научному сотруднику, к.м.н. Г.С.Колесниковой.