Информационно-методологическое обеспечение поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.01, доктор технических наук Бурляева, Елена Валерьевна

• Бурляева, Елена Валерьевна
• доктор технических наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор технических наук Бурляева, Елена Валерьевна

Введение.

Глава 1. Особенности принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений.

1.1 Задача прогнозирования свойств органических соединений.

1.2.Методы описания структуры органического соединения.

1.3 Методы формирования гипотез о зависимости между структурой молекулы и ее свойствами.

1.4 Принятие решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений.

Краткие выводы.

Глава 2. Системный подход к поддержке принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений.

2.1 Основные принципы системного анализа.

2.2 Описание процедуры прогнозирования активности с помощью методов структурного системного анализа.

2.3 Учет информационной гибкости соединений при дальнейшей детализации диаграмм структурного системного анализа.

2.4 Концептуальная модель данных.

2.5 Эпистемологическая модель данных.

Краткие выводы.

Глава 3. Метод комплексных интервальных моделей для прогнозирования активности конформационно-гибких соединений.

3.1 Методы интервального анализа.

3.2 Формальное определение значимости параметров.

3.3 Формальное построение гипотез.

3.4. Формальное определение прогнозов активности конформационно-гибких соединений.

3.5 Методика прогнозирования активности конформационно-гибких соединений с учетом неоднозначности зависимости "структура — активность".

Краткие выводы.—

Глава 4. Прототип системы поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений в виде системы ограничений.

4.1 Методы программирования в ограничениях.

4.2 Применение методов программирования в ограничениях для прогнозирования активности.

4.3 Прогнозирование качественных значений активности.

4.4 Прогнозирование численных значений активности.

4.5 Совместное разрешение системы ограничений.

Краткие выводы.

Глава 5. Система поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений.

5.1 Архитектура и особенности функционирования СППР.

5.2 Подсистема формирования описаний соединений.

5.2.1 Генерация конформаций.

5.2.2 Проверка полноты набора конформеров.—

5.2.3 Отбор энергетически приемлемых конформеров.

5.2.4 Расчет границ интервалов значений параметров.

5.2.5 Идентификация атомов в молекуле соединения.

5.2.6 Ввод значений активности.

5.2.7 Подготовка к формированию гипотез.

5.3 Подсистема распределенных вычислений при оптимизации структуры молекул.

5.4 Подсистема установления значимости параметров.

5.4.1 Формальная проверка значимости параметров для соединений, активность которых задана численно.

5.4.2 Формальная проверка значимости параметров для соединений, активность которых задана качественно.

5.4.3 Принятие решения о значимости параметра.

5.4.4 Формирование гипотез.

5.5 Прогнозирование активности соединений тестовой выборки

5.5.1 Подготовка к прогнозированию активности.

5.5.2 Прогнозирование численных значений активности.117"

5.5.3 Прогнозирование качественных значений активности.

Краткие выводы.г.

Глава 6. Применение СППР для прогнозировании активности конформационно-гибких соединений.

6.1 Прогнозирование ингибирующей активности ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

6.1.1 Общие положения.

6.1.2 Прогнозирование 50% ингибирующей концентрации производных тетрагидроимидазобензодиазипенона.

6.1.3 Уточнение гипотез на основе кристаллографических данных.

6.1.4 Построение и оценка прогностической способности регрессионных моделей.

6.1.5 Прогнозирование 50% ингибирующей концентрации производных фенилэтиларилтиомочевины.

6.2 Прогнозирование противотуберкулезной активности производных дитиокарбаминовой кислоты

6.3 Прогнозирование свойств ряда производных хлорофилла.

6.4 Прогнозирование сродства полихлоргидроксибифенилов к эстрогенному рецептору.

Краткие выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Информационно-методологическое обеспечение поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких органических соединений»

Одной из важнейших задач компьютерной химии является предсказание физических, химических и биологических свойств химических соединений. Такое прогнозирование позволяет проводить дорогостоящие экспериментальные исследования более прицельно и оценивать возможность использования соединения в качестве основы для создания: лекарственного препарата на ранних: стадиях его изучения. В основе исследований лежит предположение о том, что структура соединения определяет свойства,. проявляемые этим соединением. Гипотезы о взаимосвязи; структуры молекулы соединения и его свойствами могут быть предложены специалистами-химиками на основе выявления механизмов взаимодействия химических соединений, связанных с проявлениями анализируемого свойства, однако этот путь, в свою очередь, требует долгих и дорогостоящих исследований. Альтернативный подход на протяжении ряда лет развивается на стыке исследований в области химической технологии и прикладной математики и связан с анализом сведений об уже синтезированных и исследованных молекулах соединений того же класса. Эту область исследований кратко называют изучением зависимостей «структура — активность» (structure-activity relationships, SAR).

В тех случаях, когда зависимость между параметрами, описывающими структурную формулу молекулы, и исследуемой активностью установить не удается, возникает необходимость исследования квантово-химических параметров, характеризующих трехмерную структуру молекулы. Молекула исследуемого соединения часто является конформационно гибкой - одной и той же структурной формуле соответствует множество трехмерных структур — конформеров. В этом случае перед исследователем возникает проблема отбора конформеров, параметры которых будут учитываться при формировании зависимостей «структура — активность». Прежде всего, отобранные конформеры должны быть энергетически устойчивыми, т.е. существовать при нормальных условиях. Сформировать критерии, позволяющие выбрать один из конформеров в качестве структурного представителя всего множества конформеров, как правило, не удается — для этого необходимы долгие и дорогостоящие исследования особенностей взаимодействия, в процессе которого молекула проявляет интересующую исследователя активность. Более того, когда взаимодействие многостадийно, на каждой стадии молекула может существовать в виде различных конформеров, поэтому возникает необходимость рассмотрения параметров нескольких различных конформеров. Зависимость «структура - активность» оказывается неоднозначной - одному соединению, характеризующемуся некоторым значением активности, соответствует несколько различных значений одного и того же параметра,. полученных для различных конформеров этого соединения^

Таким образом, учет конформационной гибкости молекул приводит к неоднозначности зависимости между параметрами, описывающими пространственную структуру молекулы, и активностью. При этом прогноз активности может быть ч представлен либо качественно (наличие/отсутствие активности), либо в виде интервала возможных значений активности. Возникает задача разработки математических методов, методик, моделей данных и программных средств для прогнозирования активности конформационно-гибких соединений на основе неоднозначных зависимостей «структура — активность».

Целью работы является разработка информационно-методологического обеспечения поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений на основе исследования системных связей между пространственной структурой молекул конформационно-гибких органических соединений и активностью этих соединений.

Для достижения этой цели необходимо последовательное решение следующих задач::

• анализ, структуризация и формализация процедуры принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений;

• выявление и формализация иерархии' данных, используемых в процессе прогнозирования, а также особенностей накопления этих данных на различных этапах прогнозирования;

• разработка специализированных математических методов для выявления и анализа неоднозначных зависимостей «структура - активность»;

• разработка методик формирования гипотез и построения прогнозов активности с учетом неоднозначности зависимостей «структура-активность»;

• формальное декларативное описание процедуры поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений;

• разработка структуры системы поддержки принятия решений (СППР);

• реализация СППР в виде программного комплекса;

• применение СППР для решения различных задач прогнозирования активности.

Научная новизна

• с помощью методов структурного системного анализа впервые выполнено построение формального иерархического структурированного описания процедуры принятия решения при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений;

• разработано информационное обеспечение системы поддержки принятия решений (СППР), включающее концептуальную, эпистемологическую и логическую модели данных; при разработке эпистемологической модели данных впервые описано изменение представлений исследователя о решаемой проблеме в процессе прогнозирования активности;

• впервые разработан математический метод комплексных интервальных моделей для выявления неоднозначных зависимостей «структура-свойство», представляющий собой расширение методов интервального анализа для решения задач индуктивного вывода и распознавания образов;

• впервые разработаны комплексные методики прогнозирования качественных и интервальных значений активности, поддерживающие все этапы процедуры принятия решений, с учетом неоднозначности причинно-следственных зависимостей между квантово-химическими параметрами молекул и исследуемой активностью;

• построен прототип системы поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений * в виде системы констрейнтов, представляющий собой формальное декларативное описание процедуры принятия решений при прогнозировании активности;

• разработан метод распределения вычислений квантово-химических параметров молекул, обеспечивающий эффективное управление: персональными компьютерами, подключенными к сети Интернет.

Практическая значимость

Разработан и прошел расширенные практические испытания программный комплекс, реализующий: СППР, обеспечивающей значительное повышение эффективности исследований на, ранних стадиях создания базовых структур для лекарственных препаратов. Принципиальными отличиями системы от отечественных и зарубежных аналогов являются использование оригинальной методики получения интервальных и качественных прогнозов активности, поддержка принятия решений на всех этапах прогнозирования активности исследуемых соединений. Включенная в состав СППР распределенная информационная система расчетов квантово-химических параметров молекул обеспечивает ускорение вычислений в 3 раза и освобождение исследователя от рутинных операций за счет эффективного управления персональными компьютерами, объединенными в сеть.Интернет.-Расширенные-испытания,методики» прогнозирования активности и программного комплекса были проведены:

1. В отделе медицинской химии Государственного научного центра по антибиотикам выполнялось прогнозирование противотуберкулезной активности производных дитиакарбаминовой кислоты.

2. На кафедре Биотехнологии МИТХТ им.М.В. Ломоносова в рамках исследований по гранту РФФИ № 97-03-032897а выполнялось прогнозирование анти-ВИЧ активности производных тетрагидроимидазобензодиазипенона и фенилэтилтиазолилтиомочевины.

3. На кафедре Химии и технологии биологически активных соединений МИТХТ им. М.В. Ломоносова в рамках исследований по грантам ИНТ АС № 01-0461 и РФФИ № 01-03-032543 выполнено прогнозирование максимума поглощения производных хлорофилла.

Оценка результатов прогнозирования показала, что СППР позволяет сократить время, затрачиваемое на проведение экспериментальных исследований, в 1,5 - 3 раза, стоимость исследований — не менее чем в 3 раза.

СППР использована при преподавании дисциплины «Интеллектуальные системы в химической технологии и биотехнологии» в МИТХТ им. М.В. Ломоносова для магистров, обучающихся по программе «Информационные системы в химической технологии и биотехнологии».

Методы исследования

Структуризация и формализация процедуры принятия решения при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений выполнена на основе методов структурного системного анализа. Для выявления и анализа неоднозначных зависимостей использованы методы интервального анализа. Формальное декларативное описание процедуры прогнозирования активности конформационно-гибкйх соединений построено с помощью методов программирования в ограничениях.

Структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав и заключения.

Заключение диссертации по теме «Системный анализ, управление и обработка информации (по отраслям)», Бурляева, Елена Валерьевна

Заключение

В диссертационной работе получены следующие результаты: с помощью методов системного анализа выполнены анализ, структуризация и формализация процедуры принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений; разработано информационное обеспечение СППР, включающее концептуальную, эпистемологическую и логическую модели данных; на основе методов интервального анализа разработан метод комплексных; интервальных моделей для выявления; неоднозначных зависимостей «структура-активность»; разработана методика прогнозирования исследуемой активности на основе гипотез о причинно-следственных зависимостях между квантово-химическими параметрами молекул и исследуемой активностью; построено формальное декларативное описание процедуры прогнозирования активности конформационно-гибких соединений; разработана и реализована. система поддержки принятия решений при прогнозировании активности конформационно-гибких соединений, обеспечивающая повышение эффективности исследований на ранних стадиях создания базовых структур для лекарственных препаратов; разработана архитектура распределенной системы вычислений квантово-химических параметров молекул с учетом их конформационной гибкости; проведены расширенные практические испытания СППР:

1. В отделе медицинской химии Государственного научного центра по антибиотикам (ГНЦА) в период с мая 2002 г. по май 2003 г. Выполнялось прогнозирование противотуберкулезной активности производных дитиакарбаминовой кислоты. На основе полученных прогнозов из 21 тестового соединения удалось отобрать 5 наиболее перспективных базовых структур для противотуберкулезных препаратов. Оценка результатов прогнозирования показала, что СППР позволяет сократить время, затрачиваемое на проведение экспериментальных исследований, не менее, чем в 1,5 раза, стоимость исследований - не менее чем в 3 раза. 2. На кафедре Биотехнологии МИТХТ им.М.В. Ломоносова в рамках исследований по гранту Миннауки РФ № 97-03-32-897а в период с февраля 2000 г. по декабрь 2003 г. Выполнялось прогнозирование биологической активности производных тетрагидроимидазобензодиазипенона и фенилэтилтиазолилтиомочевины, позволившее из 20 тестовых соединений отобрать 4 наиболее перспективные базовые структуры для анти-ВИЧ препаратов. Удалось сократить время, затрачиваемое на проведение экспериментальных исследований, не менее, чем в 3 раза, стоимость исследований не менее, чем в 5 раз.

3. На кафедре Химии и технологии биологически активных соединений МИТХТ им. М.В. Ломоносова в рамках исследований по грантам ИНТАС № 01-0461 и РФФИ № 01-03-032543 выполнено прогнозирование максимума поглощения производных хлорофилла, позволившее из 6 соединений отобрать 2 наиболее перспективные базовые структуры препаратов для фотодинамической терапии рака. Удалось сократить время, затрачиваемое на проведение экспериментальных исследований, не менее, чем в 2 раза, стоимость исследований - не менее, чем в 3 раза.

Список литературы диссертационного исследования доктор технических наук Бурляева, Елена Валерьевна, 2004 год

1. Голевдер В. Е., Розенблит А. Б7, Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева, 25,' 1980, №1, с. 28-35.

2. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России, 1999, № 2, с.8-12

3. Lagunin А., Stepanchikova А.,. Filimonov D., Poroikov V. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances // Bioinformatics, 2000, 16 (8), pp. 747-748.

4. Tratch S. S., Stankevich M. I., Zefirov N. S., Combinatorial model and algorithms in chemistry. The expanded Wiener number - a novel topological index // Journal of Computational Chemistry, 1990,11, (8), pp. 899-908.

5. Химические приложения топологии и теории графов: Пер. с англ. под ред. Р. Кинга. - М.: Мир, 1987 - 560 с.

6. B.M. Татаевский. Классическая теория строения молекул и квантовая механика, М., Химия, 1973.

7. Gruber С, Buss V., Quantum-mechanically calculated properties for the development of quantitative structure-activity relationships (QSAR's) . pKa-Values of phenols and aromatic and aliphatic carboxilic acids // Chemosphere, 19, (1989), p. 1595

8. Wiener H. Quantitative description of molecular structure // Journal of American Chemical Society, 69, (1947), №17, p. 2636

9. Bonchev D., Trinajstic N., Modified Wiener number // Journal of Chemical Physics, 67,1977, p. 4517.

10. Tratch S. S., Stankevich M. I., Zefirov N, S., Combinatorial model and algorithms in chemistry. The expanded Wiener number - a novel topological index // Journal of Computational Chemistry, 1990,11, (8), pp. 899-908.

11. Zefirov N.S., Baskinl. I., Palyulin V. A., SYMBEQ program and its application in computer-assisted reaction design // Journal of Chemical Information and Computer Science, 1994,34, (4), pp. 994-999.

12. Leo A.J., Calculating log Poet from Structures. // Chemical Review, № 4 (93), 1993, pp. 120-146.

13. Cartier A., Rivali J.-L. Electronic Descriptors in Quantitative Structure-Activity Relationships // Chemometrical Intelligence Laboratory Systems, U 1987»p^35_-

14. Barnard J.M. Recent development in the chemical structure handling // Perspectives of Informational Management, 1,1998, pp. 133-168

15. Sadowski J., Gasteiger J. Three Dimensional Structure Generation: Automation // Chemical Reviews, 7,1993, pp. 2567-2581

16. Goto H., Osawa E. Conflex // Journal of American Chemical Society, 111, 1989, pp. 8950-8951

17. Metropolis N., Rosenbluth A.W., Rosenbluth M.N. et al. Equation of State Calculations by Fast Computing Machines // Journal of Chemical Physics, 21, 1953, pp.1087-1092

18. Lybrand T.P. Computer Simulations of Biomolecular Systems Using Molecular Dynamics and Free Energy Perturbation Methods // Review s^ in Computational Chemistry, vol.1, VCH, New-York, USA, 1990, pp. 295-320

19. Klirkpatrick, S., Gelatt, С D., and Vecchi, M. P. Optimization by simulated aimealing // Science, 220,1983, pp. 671-680.

20. Бурштейн К.Я., Шорьп'ин П.П. Квантовохимические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии.- М:. Наука, 1989.-104 с.

21. Цирельсон В.Г., Бобров М.Ф., Апостолова Е.С., Михайлюк А.И. Лекции по квантовой химии. РХТУ, 1998. -350 с.

22. Pople J.А., Segal G.A., Approximate Self-Consistent Molecular Orbital Theory. 1П. CNDO Results for AB2 and AB3 systems. // Journal of Chemical Physics, 44, 1966, p. 3289.

23. Pople J.A., Beveridge D.L., Dobosh P.A., Approximate Self-Consistent Molecular Orbital Theory. V Intermediate Neglect Of Differential Overlap // Journal of Chemical Physics, 47,1967, p. 2026

24. Pople J. A., Segal G. A. Neglect of Diatomic Differential Overlap // Journal of Chemical Physics, 43,1965, p. 136

25. Bingham R.C., Dewar M. J.S., Lo D.H., Ground states of molecules. XXVI. MINDO/3 improved version of the MINDO semiempirical SCF-MO method. // Journal of American Chemical Society, 97,1975, p. 1285.

26. Dewar M.J.S., Thiel W., Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Approximations and parametrizations // Journal of American Chemical Society, 99, 1977, p. 4899.

27. Dewar M.J.S., Zoeblisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P., Development and use of quantum mechanical molecular models. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model, 107,1985, p 3902.

28. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods // Journal of Computational Chemistry, V. 12., № 3,1991. - pp . 320-341.

29. Hehre W. J., Radom L, Schleyer. P. v.R., Pople J. Ab Initio Molecular Orbital Theory A.; Wiley, 1986.

30. Кларк Т. Компьютерная химия: Пер. с англ.-М.: Мир, 1990.-383 с.. 32 ©Hypercube, 1996-2003, vyww.hvper.com

31. L.A. Curtiss, et. al., Gaussian-2 theory for molecular energies for first- and second- row compounds // Journal of Chemical Physics, 94,1991, p. 7221. 34 ©Gaussian inc., 1982-2003, www.gaussian.com

32. Stewart J.J.P. Mopac: a semiempirical molecular orbital program // Journal of Computer Aided Molecular Design. V. 4, № 1,1990, pp. 1-105.

33. Cizek J., On The Correlation Problem in Atomic and Molecular Systems Calculations of Wavefunction Components and Ursell-Type Expansion Using Quantum Field Theoretical Methods // Journal of Chemical Physics, 45 (1966), p. 4256.

34. Anzali S., Bamickel G., Cezaime В., Kjoig M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) //. Journal of Medical Chemistry, 2001,4 (15), pp. 2432-2437

35. Renxiao Wang, Ying Gao, Liang Liu, and Luhua Lai All-Orientation Search and All- Placement Search in Comparative Molecular Field Analysis // Journal of Molecular Modeling, 4, pp. 276-283.

36. Cramer R.D., Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative molecular field analysis. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins // Journal of American Chemical Society, 110,1988,pp.5959-5967

37. Good A.C., So S.S., Richards W.G. Structure-activity relationships from molecular similarity matrices // Journal of Medical Chemistry, 36,1993, pp.433-438.

38. Баскин i И. И., Палюлин В. А., Зефиров И. Применение искусственных нейронных сетей в химических и биохимических исследованиях. Вестник Московского Университета. Химия. 1999, том 40, № 5, с. 323

39. Mekenyan O.G., Karabunarliev S.H., Ivanov J.M., Dimitrov D.N., A New Application of evolutionary Algorithms // Journal of Computational Chemistry, 18, 1998, pp.173-187.

40. Bradbury S.P., Ankley G.T. The role of ligand flexibility in predicting biological activity // Environmental Toxical Chemistry, 17,1998, pp. 15-25

41. Marshall G.R., Binding site modelling of unknown receptors In 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications; H. Kubinyi, Ed., Escom: Leiden, 1993, pp. 80-116

42. Mekenyan O.G., Bradbury S.P., Ankley G.T. New Developments in a Hazard Identification Algorithm for Hormone Receptor Ligands: COREPA. Quantitative Structure-Activity Relationships in Environmental Sciences, 7,2000, pp.141-158.

43. Mekenyan O.G., Schultz T.W., Veith G.D. Dynamic QSAR: A new search for active conformations and significant stereoelectronic induces. Quantitative Structure Activity Research, 13,1994, pp.302-307S

44. Ларичев О.И., Мошкович E.M. Качественные методы принятия решений. - М., Наука. Физматлит. 1996.

45. Еот i S.B. The decision support systems research: reference disciplines and a cumulative tradition. - The International Journal of Management Science, 23, 5, October 1995, p. 511-523.

46. Трахтенгерц Э.А. Компьютерная поддержка принятия решения. - М., Изд-во «Синтег», 1998.376 с.

47. Моисеев Н.Н. Предисловие к книге Орловского А. Проблемы принятия решений при нечеткой исходной информации. - М., Наука. 1981.

48. Ларичев О.И. Объективные модели и субъективные решения. - М., Наука. 1987.

49. Slovic Р., Fichhoff В., Lichtenstein S. Behaviorial decision theory. - Annual Psychology Rev. vol. 28,1997.

50. Приобретение знаний. - М., Мир, 1990,304 с.

51. Мешалкин В.П. Экспертные системы в химической технологии. - М.: Химия, 1995.368 с.

52. Бурляева Е.В., Гаврилов А.В. Система управления принятием решений при выборе перспективных сложных органических соединений // Приборы и системы. Управление, контроль, диагностика, № 11,2002

53. Кафаров В.В., Дорохов И.Н. Системный анализ процессов химической технологии. -М., Наука, 1976, 500 с.

54. Калянов Г.Н. CASE. Структурный системный анализ (автоматизация и применение). - М.: ЛОРИ, 1996,242 с.

55. Марка Д.А., МакГоуэн К. Методология структурного анализа и проектирования. - М.: Метатехнология, 1993

56. Гэйн К., Сарсон Т. Структурный системный анализ средства и методы. В 2-х частях. Пер. с англ. под ред. А. В. Козлинского. - М.: Эйтекс, 1993 г.

57. Дэвид А. Марка, Клемент Мак-Гоуэн. Методология структурного анализа и проектирования. Пер. с англ. Москва, 1993 г., с, 240

58. Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств. В сб.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М., Иридиум-пресс, 2001, т.1, с.123-129.

59. Тимофеев B.C., Серафимов Л.А. Принципы технологии основного органического и нефтехимического синтеза: Учебное пособие. — М., Высшая школа, 2003. 536 с.

60. Тыугу Э.Х. Концептуальное программирование. М. Наука, 1984. 69^ Chen Р^ The Entity-Relationship Model - Toward a Unified View of Data. ACM Transactions on database Systems, v.l, № 1,1976

61. Barker R. CASE Method. Entity-Relationship Modeling. Copyright Oracle Corporation UK Limited, Addison-Wesley Publishing Co, 1990.

62. Пржиялковский B.B. Абстракции в проектировании баз данных // Системы управления базами данных, №1-2,1998, с. 90-97.

63. Смит Дж., Смит Д.. Принципы концептуального проектирования баз данных. В сб.: Требования и спецификации в разработке программ. /Пер. с англ. под ред. В.Н. Агафонова. - М.: Мир, 1984, с. 165-198

64. Клир Дж. Системология. Автоматизация решения системных задач: Пер. С англ.. - М.: Радио и связь, 1990. - 544 с.

65. Канторович Л.В. О некоторых новых подходах к вычислительным методам и обработке наблюдений. // Сибирский математический журнал, т.З, № 5, 1962, 701-709.

66. Калмыков А., Шокин Ю.И., Юлдашев З.Х. Методы интервального анализа.- Новосибирск: Наука, 1986.

67. А.С.Нариньяни. Модель или алгоритм: новая парадигма информационной технологии.// Информационные технологии, № 4, М., 1997.

68. Шокин И.Ю. Интервальный анализ. Новосибирск: Наука, 1981,112 с.

69. Мооге R.E. А survey of interval methods for differential equations. "Proceedings of 23-rd IEEE Conference in Decision Making and Control, Las Vegas, Nev., 1984, v.3", New York, 1984, p.1529-1535.

70. Аленфельд Г., Херцбергер Ю. Введение в интервальные вычисления М: Мир, 1987,360 с.

71. Джаныбеков Б.С., Шарый СП. Оптимальное внешнее оценивание множеств решений интервальных линейных уравнений. // Труды Пятой международной конференции "Перспективы систем информатики", Новосибирск, 2003, с.57-60.

72. Перцев- Н.В. Построение областей притяжения устойчивых решений дифференциальных уравнений. // Труды Пятой международной конференции "Перспективы систем информатики", Новосибирск, 2003, с.71-72.

73. Волоцкая Е.О. Метод интервальных функций для одной модели экономического равновесия. Сборник трудов Казанского государственного университета, 2001, с. 102-106

74. Быков В.И., Добронец Б.С. К интервальному анализу уравнений химической кинетики // Математические проблемы химической кинетики, Новосибирск, Наука, 1989, с.226-232

75. Гузеев В.В., Суханов В.А., Белов В.М. Математической обеспечение интервального метода в аналитической химии // Математические методы и ЭВМ в аналитической химии. М., Наука, 1986, с.5-9

76. Мазур В.А., Боппсов Л.З. Применение методов математического программирования в термодинамике флюидных систем. // Математические задачи химической термодинамики. Новосибирск, Наука, 1985, с.109-118

77. Бурляева Е.В., Биглов P.P., Бурляев В.В. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений // Русский журнал «ВИЧ/СПИД и родственные проблемы», т.4, № 1, 2000, стр. 67-

78. Бурляева Е.В., Тархов А.Е., Бурляев В.В., Швец В.И. Моделирование сродства полихлоргидроксибифенилов к.эстрогенному рецептору методом комплексных интервальных моделей // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, № 3,2001, с.44-50

79. Burljaeva E.V., Berlin М.Е. The application of interval analysis methods for 3D- QSAR problems // The Darmstaedter Molecular Modelling Workshop in Erlangen, 2003, pp.60-61

80. Нариньяни А.С. Модель или алгоритм: новая парадигма информационной технологии. //Информационные технологии, № 4, М., 1997

81. Журавлев Ю.И. Избранные научные труды. - Изд. Магистр, 1999

82. Тыугу Э.Х. Концептуальное программирование. М. Наука, 1984.

83. Montanari U. Networks of Constraints: Fmidamental Properties and Applications to Picture Processing . Inform. Sci. —V.7,1974.

84. Freuder E., Mackworth A. Constraint-Based Reasoning. MIT Press, 1994.

85. Программирование в ограничениях: обзор и классификация подходов и методов // Системная информатика. Вьш. 4.. Методы теоретического и системного программирования. Новосибирск: Наука, 1995. с. 160-192.

86. Нариньяни А.С., Телерман В.В., Ушаков Д.М., Швецов И.Е. Программирование в ограничениях и недоопределенные модели // Информационные технологии. — 1998.-N 7.-С. 13-22.

87. Cohnerauer А. An introduction to Prolog III. Commimications of the ACM, 33(7), July 1990.-p. 69-90.

88. JafFar J., Michayov S., Stuckey P., Yap R. The CLP(R) language and system. ACM Transactions on Programming Languages and Systems, 14(3), July. 1992. — p. 339 — 395.

89. Benhamou F., McAUester D., Van Hentenryck P. CLP(Intervals) Revisited. Proceedings of ILPS'94, Ithaca, New York, 1994. - p. 124 - 138.

90. A.B. Манцивода. Программирование в ограничениях на Флэнге. Системная информатика, Вьш.4, Наука, Новосибирск, 1995, с.118-159.

91. Бзфляева Е.В., Ралев Н. Разработка объектно-ориентированных интеллектуальных систем средствами индуктивного логического программирования // Сб. "Системы, методы обработки и анализа данных", НПО "Кибернетика" АН РУз, Ташкент, 1997, с.234-238

92. Stewart J.J.P. Mopac: a semiempirical molecular orbital program // Journal of Computer Aided Molecular Design. V. 4, № 1,1990, pp. 1-105.

93. Бурляева E.B., Гаврилов A.B. Система управления принятием решений при выборе перспективных сложных органических соединений // Приборы и системы. Управление, контроль, диагностика, f^e 11,2002

94. Уэллс Э., Хешбаргер Microsoft Excel. Разработка приложений. СПб, БХВ- Санкт-Петербург» 1998,624 с^ -

95. Kohlstaedt L.A., Wang J., Friedman J.M. at all Crystal Structure at 3,5 A Resolution of nrV-l Reverse Transcriptase Complexed with an Inhibitor // Science, 1992, 256, pp. 1783-1790.

96. Ren J., Esnouf R., Hopkins A. at all The structure of HIV-1 reverse transcriptase complexed with 9-cloro-TIBO: lessons for inhibitor design// Structure, 1995, 3, pp. 915-926.

97. Silverman B.D., Piatt D.E. Comparative Molecular Moment Analysis: 3D-QSAR without Molecular Superposition // Journal of Medicinal Chemistry, 1996, vol.39, J^ » ll,pp.2129-2140.

98. Kukla M.J., Breslin H.J., Diamond С J. et al. (1991) Journal of Medicinal Chemistry, vol.34,3187.

99. Бурляева E.B. Информационная система прогнозирования ингибирующей активности ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы // Биомедицинские технологии и радиоэлектроника, № 6,2003, с.28-33

100. Hopkins А., Ren J., Tanaka Н. at all Design of MKS-442 (Emivirine) Analogues with Improved Activity Against Drug-Resistant HFV Mutants// Journal of Medicinal Chemistry, 1999, vol. 42, pp.4500-4505.

101. Бурляева E.B., Комардин П.В., Юркевич A.M., Швец В.И. Уточнение прогноза активности ингибиторов ВИЧ с учетом их конформации в активном центре фермента // Химико-фармацевтический журнал, № 9,2003, с.31-35

102. Бурляев В.В., Бурляева Е.В., Разливинская СВ., Юркевич А.М., Швец В.И. Анализ прогностических возможностей метода комплексных интервальных моделей // Тезисы докладов DC Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, 2002, с.590.

103. Бурляева E.B., Разливинская СВ. Прогнозирование ВИЧ-активности производных тиомочевины // Материалы международной научной конференции "Математргческие методы в технике и технологиях — ММТТ 2000", том 5, с. 182-

104. Бурляева Е.В., Юркевич A.M., Тархов А.Е. Оценка прогностических возможностей индуктивного логического программирования для исследований NNRTI // Русский журнал «ВИЧ/СПИД и родственные проблемы», т.4, № 1, 2000, стр. 66-67

105. Кораблев М.В., Евец М.А, Гербицидная активность производных дитиокарбаминовой кислотышрименение в сельском хозяйстве.. Фармакология. и токсикология, 1977, № 5, с.603-612

106. Тарахтий Э.Ф., Сидорова Л.П., Жигальский О.А., Чупахин О.Н. Антихолестериновая активность новых солей дитиокарбаминовых кислот // Химико-фармацевтический журнал, N 1,1998. с. 17-21

107. Сорокина О.Б., Алексеев В.Г.; Новый бифункциональный комплексов с дитиокарбаматными группировками. Сборник научных трудов "Учёные записки Тверского государственного университета". Т.4. Тверь, 1998, с.28-31

108. Граник В.Г, Макаров В.А. Синтез и свойства производных тиокарбаминовых кислот. Успехи химии, 11,1998, с.1013-1032

109. ЮркевичА.М., Бурляев В.В., БоридкоВ.С, Разливинская СВ. Компьютерное моделирование противотуберкулезной активности производных дитиокарбаминовой кислоты // Ученые записки МИТХТ, вьш. 1., МИТХТ, 2000, с. 39-42

110. Пухликова Н.А., Гаель В.И., Кузьмицкий В.А. Влияние структуры модификаций в ряду природных хлорофиллов на их спектральные характеристики. //Ученые записки МИТХТ им. М.В. Ломоносова, вьш. 4., М, ИПЦ МИТХТ, с.12-17

111. Mironov A.F., Grin М.А., Nochovny S.A., Toukach F.V. Novel cycloimides in the chlorophyll-a series // Mendeleev communications, № 4,2003

112. Бурляева E.B., Тархов A.E., Бурляев B.B., Швец В.И. Моделирование сродства полихлоргидроксибифенилов к эстрогенному рецептору методом комплексных интервальных моделей // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, № 3,2001, с.44-50.