Информационно-аналитический комплекс в области химии и технологии сверхкритических флюидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.01, кандидат технических наук Гуриков, Павел Александрович

• Гуриков, Павел Александрович
• кандидат технических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат технических наук Гуриков, Павел Александрович

Оглавление.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Сверхкритические флюиды.

1.1.1. Сверхкритическое состояние вещества и свойства СКФ.

1.1.2. Применение СКФ.

1.2. Аэрогели на основе диоксида кремния.

1.2.1. Основные свойства аэрогелей.

1.2.2. Золь - гель метод.

1.2.3. Сушка влажного геля.

1.3. Обзор методов математического моделирования.

1.3.1. Модели растворимости вещества в СКФ.

1.3.2. Моделирование структуры пористых тел.

1.3.3. Клеточные автоматы как модели физико-химических систем.

1.4. Постановка задачи.

Глава 2. Экспериментальные исследования.

2.1. Требования к экспериментальным исследованиям.

2.1.1. Требования к определению растворимости.

2.1.2. Требования к адсорбционным экспериментам.

2.2. Конструкция сверхкритического реактора.

2.3. Технологическая схема установки.

2.4. Измерение растворимости.

2.5. Вычисление величины растворимости.

2.6. Получение гелей и их сверхкритическая сушка.

2.7. Гидрофобизация аэрогеля.

2.8. Адсорбция активных веществ аэрогелями.

2.9. Аналитические исследования аэрогелей.

2.9.1. Определение плотности.

2.9.2. Измерение удельной поверхности и распределения пор по размерам.73,

Глава 3. Разработка информационно-аналитического комплекса.

3.1. Разработка информационной системы для хранения и анализа результатов экспериментального определения растворимости.

3.1.1. Общая структура информационно-аналитического комплекса.

3.1.2. Разработка структуры БД.

3.1.3. Типовые запросы.

3.1.4. Графический интерфейс.

3.1.5. Подсистема анализа данных.

3.2. Развитие теории клеточных автоматов с окрестностью

Марголуса.

3.2.1 Двумерный клеточный автомат с окрестностью Марголуса.

3.2.2. Развитие модели КАМ.

3.2.2.1. Определение физического размера ячеек.

3.2.2.2. Построение двумерной модели структуры аэрогеля.

3.2.2.3. Размещение молекул активного вещества.

3.2.2.4. Межмолекулярный потенциал взаимодействия.

Глава 4. Результаты моделирования с использованием ИАК.

4.1. QSPR-моделирование.

4.1.1. Выборка соединений.

4.1.2. Прогнозирование растворимости индивидуального вещества на основании эмпирических моделей.

4.1.3. Линейная регрессионная модель.

4.1.4. Применение классификации для улучшения предсказательных свойств модели.

4.1.5. Построение дерева вариантов решений.

4.2. Исследование QSPR-модели.

4.2.1. Статистические свойства модели.

4.2.2. Исследование классификационной задачи.

4.3;Результаты моделирования адсорбции.

4.3.1. Общая характеристика активных веществ.

4.3.2. Определение размера ячейки КА: кетопрофен.

4.3.3. Определение размера ячейки КА: флюрбипрофен.

4.3.4. Структура пористого тела.

4.3.5. Начальная конфигурация D-ячеек и ее эволюция.

4.3.6. Определение потенциала взаимодействия.

4.3.7. Исследование эволюции КА.

4.3.7.1. Стремление к равновесию.

4.3.7.2. Независимость положения равновесия.

4.3.7.3. Инвариантность положения равновесия относительно изменения размеров поля.

4.3.8. Сравнение экспериментальных и модельных изотерм адсорбции.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Информационно-аналитический комплекс в области химии и технологии сверхкритических флюидов»

Открытие, разработка и внедрение в производство новых лекарственных препаратов является междисциплинарной задачей и требует больших временных и материальных затрат. Существует два основных пути создания новых лекарственных препаратов:

• синтез новых субстанций с последующим приготовлением из них готовых лекарственных форм стандартными технологическими операциями;

• использование уже известных, клинически испытанных субстанций для приготовления новых лекарственных форм с улучшенной биодоступностью, повышенной эффективностью действия и ослабленными побочными эффектами.

Работы по первому пути основаны на достижениях современной органической химии и биохимии, а также связаны с развитием новых процессов химической технологии (сублимационная и сверхкритическая сушка, процессы грануляции, микронизации, нанесения покрытий). Выбор среди бесконечного множества потенциально активных веществ на этапе доклинических испытаний осуществляется по результатам математического моделирования их действия на организм. Среди моделей следует назвать докинг, QSAR (количественные соотношения «структура - активность»), методы Монте-Карло, молекулярную динамику и квантово-химические расчеты. Эти модели отличаются как теоретическими основаниями, так и предсказательной силой, однако верно построенная модель позволяет уже на первых этапах отбраковать львиную долю веществ, активность и другие физико-химические свойства которых не удовлетворяют требованиям производителей.

Второй путь фактически дает новую жизнь старым активным веществам, клинические испытания которых уже проведены и синтез которых освоен в промышленных масштабах, однако в силу ряда причин их применение не столь эффективно в сравнении с новым препаратами. Такими причинами могут быть низкая растворимость и всасываемость, быстрое разрушение в организме, отсутствие средств целенаправленной доставки в конкретные системы организма.

Для преодоления этих ограничений активные вещества могут инкапсулироваться в разнообразные носители и матрицы. Поскольку вещество в мелкодисперсном состоянии демонстрирует зачастую необычные свойства, усилия исследовате4 лей направлены на их внедрение в наносферы, нанотрубки, наночастицы полимеров, природные и синтетические нанопористые тела. Производство таких новых лекарственных форм требует модификации существующих технологий, а также развитие молодых направлений — процессов сверхкритической адсорбции и экстракции, микронизации, сублимационной сушки, биотехнологии.

В настоящей работе в качестве носителя активных веществ рассматриваются аэрогели на основе диоксида кремния - нанопористые материалы с высокой площадью внутренней поверхности (до 1000 м2/г), с развитой трехмерной структурой открытых пор наноразмерного масштаба (10+ 100 нм), обладающие низкой плотностью. Адсорбция аэрогелями активных веществ из растворов в сверхкритических растворителях приводит к композитам с уникальной кинетикой высвобождения, которая зависит от степени гидрофобности аэрогеля, наличия тех или иных групп на поверхности его пор.

Выбор сверхкритических флюидов в качестве растворителей обусловлен тем, что они не создают поверхностного натяжения в порах аэрогеля-адсорбента и после их удаления структура пористого тела остается неповрежденной. Напротив, при удалении растворителей тепловой сушкой множество пор, особенно на-норазмерных, «схлопываются». Такой способ сушки, при котором обычный растворитель замещается сверхкритическим, получил название сверхкритической сушки.

Несмотря на интенсивное изучение, процессы растворения и адсорбции в сверхкритических флюидах остаются во многом неисследованными. Отчасти это связано с тем, что структура и свойства сверхкритических растворов существенно зависят от внешних условий — температуры и давления. В частности, благодаря такой зависимости в настоящее время развиты многочисленные процессы сепарации: при уменьшении давления флюида растворенное вещество выделяется в виде отдельной фазы, а флюид переходит в газообразное состояние. После сепарации газ переводится в сверхкритическое состояние и может быть вновь использован в качестве растворителя. Однако в настоящее время не известны факторы, влияющие на величину растворимости тех или иных веществ, структуру сверхкритических растворов, мало изучены процессы адсорбции в таких растворителях.

Таким образом, изучение и развитие процессов с участием сверхкритических флюидов в качестве растворителей и экстрагентов для ряда приложений является актуальной и своевременной задачей. На первом этапе решения такой задачи необходимо объединить и унифицировать многочисленные данные о растворимости веществ в сверхкритических флюидах (СКФ) и, прежде всего, в сверхкритическом диоксиде углерода (СКДУ). Именно он в силу сравнительно низких критических параметров, негорючести и дешевизны нашел наиболее широкое применение.

Для установления зависимости между каким-либо свойством вещества и его структурой в настоящее время часто применяется подход, получивший в англоязычной литературе название QSPR (от англ. quantitative structure-property relationship, количественные соотношения между структурой и свойством). Этот подход зарекомендовал себя исключительно полезным для решения задачи предсказания термодинамических свойств (энтальпий и энтропий образования, сгорания и т.д.), коэффициентов распределения между двумя несмешивающимися фазами (например, важного для фармацевтики распределения в системе октанол—вода), растворимости в воде и предсказания биологической активности. Суть подхода заключается в поиске уравнения (как правило, линейного), связывающего изучаемое свойство с так называемыми дескрипторами. Роль последних могут выполнять различные физико-химические константы (дипольный момент, поляризуемость), инварианты молекулярных графов (индексы связности, топологические индексы), величины из квантово-химических расчетов (орбитальная энергия, парциальные заряды) и многие другие. Этот подход в полной мере отвечает идее о том, что структура молекул всецело определяет их свойства. Существенной особенностью полученных моделей является то, что внешние условия (температура, давление, природа растворителя, кислотность среды) в явном виде в уравнения не входят. Для моделирования величину свойства измеряют в стандартных условиях. Вместе с этим, исследователя интересует величина свойства при заданных внешних условиях, как правило, отличающихся от стандартных. При наличии нескольких известных процедур пересчета, выбор конкретной зачастую затруднителен. Именно поэтому при моделировании растворимости вещества в сверхкритическом флюиде представляет интерес явным образом включить в модель температуру и давление.

На втором этапе получения новых лекарственных форм активное вещество адсорбируется аэрогелем из сверхкритического раствора. В текущей научной литературе систематических исследований адсорбции в сверхкритических флюидах не имеется, лишь для частных случаев известны изотермы адсорбции. В этой связи представляется важным исследовать, как влияют изменения структуры растворенного вещества, плотности, удельной поверхности и характера пор адсорбента на величину адсорбции и вид изотермы. Результатом такого исследования может стать прогноз для конкретных веществ разнообразных характеристик: предельной величины адсорбции, структуры слоев на поверхности адсорбента и т. п. Для решения этой задачи необходимо разработать простую в концептуальном плане, работоспособную модель, имеющую под собой ясную физико-химическую интерпретацию. Практическим приложением подобного рода исследований может быть получение композитов со строго определенными свойствами, удешевление процесса их получения за счет проведения вычислительных экспериментов взамен натурных.

Подводя итоги сказанному, исследование процессов растворения и адсорбции в среде сверхкритических флюидов экспериментальными и вычислительными методами имеет важное практическое и теоретическое значение, в том числе для получения новых композитов «аэрогель — активное вещество», уже показавших себя перспективными как системы программируемого высвобождения лекарств.

Работа выполнялась в соответствии с заданием Министерства образования и науки РФ в рамках ФЦНТП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007 — 2012 годы», ГК № 02.513.12.3057 и программы «Развитие научного потенциала высшей школы (2009 - 2010 годы)», проект № 2.1.2/3274.

Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю проф. Меньшутиной Н. В., а также проф. И. Смирновой (Гамбург) за плодотворные дискуссии, ценные идеи и материалы, сотрудникам кафедры кибернетики химико-технологических процессов РХТУ им. Д. И. Менделеева за превосходную рабочую атмосферу и доброжелательность. Особую признательность автор выражает аспиранту Колнооченко А. В. и студенту Максимову С. А. за существенную помощь в подготовке диссертации.

Заключение диссертации по теме «Системный анализ, управление и обработка информации (по отраслям)», Гуриков, Павел Александрович

Выводы

1) Разработана архитектура и программно реализована БД для хранения экспериментальных данных по растворимости органических веществ в СКДУ в широком интервале давлений и температур, программно реализован интерфейс пользователя. В дополнение к фактическим данным БД содержит условия проведения эксперимента, ссылки на литературные источники, категорирование веществ;

2) проведены экспериментальные исследования по изучению растворимости органических веществ в СКДУ, собраны данные из литературных источников и проведено наполнение БД: накоплено 786 экспериментальных точек для 83 веществ;

3) разработан алгоритм и программная реализация модуля для проведения QSPR-моделирования с использованием ДВР, который позволил на основе статистических критериев провести классификацию соединений путем минимизации информационной энтропии;

4) разработана стратегия построения оптимальных моделей и получены оптимальные QSPR-модели для выборок разного объема и различных параметров алгоритма построения ДВР. Показано, что для объема обучающей выборки, равного 60%, с ограничением максимального количества веществ в одном узле до 6 % удается построить модель с наибольшей предсказательной силой;

5) получены экспериментальные образцы аэрогелей, изучены их физико-химических свойства, исследована адсорбция кетопрофена и флюрбипрофена аэрогелями из растворов в СКДУ. Экспериментальные данные использованы для идентификации параметров модели клеточных автоматов;

6) впервые теория КАМ обобщена на случай наличия пористого тела (адсорбента) и взаимодействий «АВ - адсорбент», «АВ - АВ». Взаимодействие между компонентами системы учтено введением парных энергий взаимодействия, рассчитываемых для локального окружения блока;

7) впервые разработаны алгоритмы и программная реализация модулей генерации структуры аэрогеля по ее экспериментальным характеристикам и моделирования адсорбции с использованием обобщенной теории КАМ. Число ячеек, занятых аэрогелем, вычисляется из плотности, а связность структуры - по значению удельной поверхности аэрогеля;

8) проверена адекватность моделей на данных по адсорбции кетопрофена и флюрбипрофена аэрогелями различной плотности и удельной поверхности; Показано, что для расчета энергий парного взаимодействия необходимо знать несколько точек на экспериментальной изотерме адсорбции, что позволяет прогнозировать изотермы адсорбции и сократить количество экспериментальных исследований;

9) разработаны интерфейсы и средства визуализации данных для каждого программного модуля информационно-аналитической системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Гуриков, Павел Александрович, 2010 год

1. Галкин А. А., Лунин В. В. Вода в суб- и сверхкритическом состояниях — универсальная среда для осуществления химических реакций // Успехи химии. — 2005. -т. 74.-С. 24-40.

2. McHugh М. A., Krukonis V. J. Supercritical fluid extraction: principles and practice. 2nd ed. - Butterworth-Heinemann, 1994. - 514 p.

3. Гумеров Ф.М., Сабирзянов А. H., Гумерова Г. И. Суб- и сверхкритические флюиды в процессах переработки полимеров. Казань: изд. «Фэн», 2007. - 336 с.

4. Залепугин Д. Ю., Тилькунова Н. А., Чернышова И. В., Поляков B.C. Развитие технологий, основанных на использовании сверхкритических флюидов // Сверхкритические флюиды: теория и практика. 2006. - Т. 1, № 1. - С. 27 - 51.

5. Supercritical fluid cleaning: fundamentals, technology, and applications / ed. by McHardy J, Sawan S. P. -Noyes Publications, 1998. 304 p.

6. Леменовский Д. А., Баграташвили В. H. Сверхкритические среды. Новые химические реакции и технологии // Соросовский образовательный журнал. — 1999. -№10.-С. 36-41.

7. Сверхкритическая флюидная экстракция Электронный ресурс. http://exfract.ru/ загл. с экрана.

8. Brunner G. Н. Supercritical Fluids as Solvents and Reaction Media. Elsevier Science & Technology Books, 2004. - 630 p.

9. Chemical synthesis using supercritical fluids / ed. by Jessop P. G, Leitner W. — Weinheim: Wiley-VCH, 1999.-498 p.

10. Сверхкритическая флюидная хроматография: пер. с англ. / под ред. Смита Р. -М.: Мир, 1991.-280 с.

11. Matson D. W., Fulton J. L., Petersen R. C., Smith R. D. Rapid Expansion of Supercritical Fluid Solutions: Solute Formation of Powders, Thin Films, and Fibers // Ind. Eng. Chem. Res. 1987. - Vol. 26. - pp. 2298 - 2306.

12. Thakur R., Gupta R. B. Rapid Expansion of Supercritical Solution with Solid Co-solvent (RESS-SC) Process: Formation of Griseofulvin Nanoparticles. // Ind. Eng. Chem. Res. 2005. - Vol. 44. - pp. 7380 - 7387.

13. Sun Y.-P., Rollins H. W., Bandara J., Meziani M. J., Bunker С. E. In Supercritical Fluid Technology in Materials Science and Engineering: Synthesis, Properties, and Applications. New York, 2002. - pp. 491 - 576.

14. Ampom S., Mark С. T. The Formation of Fluorinated Tetraphenylporphyrin Na-noparticles via Rapid Expansion Processes: RESS vs RESOLV // J. Phys. Chem. B. -2005.-Vol. 109.-pp. 19688-19695.

15. Chattopadhyay P, Gupta R. B. Production of Antibiotic Nanoparticles Using Supercritical C02 as Antisolvent with Enhanced Mass Transfer // Ind. Eng. Chem. Res. -2001. Vol. 40. - pp. 3530 - 3539.

16. Lee B.-M., Jeong J.-C., Lee Y.-H. Supercritical Antisolvent Micronization of Cyc-lotrimethylenetrinitramin: Influence of the Organic Solvent // Ind. Eng. Chem. Res. — 2009. Vol. 48. - pp. 11162 - 11167.

17. Fusaro F., Halnchen M., Mazzotti M. Dense Gas Antisolvent Precipitation: A Comparative Investigation of the GAS and PC A Techniques. // Ind. Eng. Chem. Res. -2005. Vol. 44. - pp. 1502 - 1509.

18. Weidner E., Knez Z., Novak Z. PGSS (Particle from Gas Saturated Solutions): A New Process for Powder Generation. 3rd Int. Symposium Supercritical Fluids. 1994. -Vol. 3. —p. 229.

19. Смирнов Б. M. Аэрогели // Успехи физических наук. 1987. - Т. 152. - С. 133-157.

20. Pierre А. С., Pajonk G. М. Chemistry of Aerogels and Their Applications // Chem. Rev. 2002. - Vol. 102. - pp. 4243 - 4265.

21. Kistler S. S. Coherent Expanded Aerogels and Jellies // Nature. 1931. - Vol. 227. -p. 741.

22. Smirnova I. Synthesis of silica aerogels and their application as a drug delivery system / PhD Thesis, Technical University of Berlin. 2002.

23. Bourret D., Sempere R., Bouaziz J., Sivade A. Use of partially densified aerogels // Revue de physigue appliquee. 1989. - Colloque C4. - Supplement au № 4. - Vol. 24. -pp. 71-78.

24. Bhagat S. D., Hirashima H., Rao A. V. Low density TEOS based silica aerogels using methanol solvent // J. Mater. Sci. 2007. - Vol. 42. - pp. 3207 -3214.

25. Hanzawa Y., Kaneko K, Pekala R. W., Dresselhaus M. S. Activated Carbon Aerogels //Langmuir. -1996. Vol. 12.-pp. 6167-6169.

26. Hajime Т., Hajime I., Yamamoto Т., Suzuki T. Freeze drying for preparation of aerogel-like carbon // Drying Technology. 2001. - Vol. 19. - pp. 313 - 324.

27. Perez-Caballero F., Peikolainen A.-L., Uibu M., Kuusik R., Volobujeva O., Koel M. Preparation of carbon aerogels from 5-methylresorcinol-formaldehyde gels // Micro-porous and Mesoporous Materials. 2008. - Vol. 108. - pp. 230 - 236.

28. Jarzebski А. В., Lorenc J., Pajalc L. Surface Fractal Characteristics of Silica Aerogels // Langmuir. -1997. Vol. 13. - pp. 1280 - 1285.

29. Courtens E. Fractal concepts and their applications to gels // Revue de physigue IV. 1992. - Colloque C2. - Supplement au Journal de Physique Ш. - Vol. 2 - pp. 3 - 10.

30. Gorle B. S. K., Smirnova I., Dragan M., Dragan S., Arlt W. Crystallization under supercritical conditions in aerogels. // J. of Supercritical Fluids. — 2008. Vol. 44. — pp. 78-84.

31. Foret M., Pelous J., Vacher R. Small-angle neutron scattering in model porous systems: a study of fractal aggregates of silica spheres // J. Phys. I France. 1992. - Vol. 2. — pp. 791-799.

32. Неймарк И. E., Шейнфайн Р. Ю. Силикагель, его получение, свойства и применение. Киев: «Наукова думка», 1973. - 101 с.

33. Handbook Of Sol-Gel Science And Technology: Processing, Characterization and Applications. Vol. I. Sol-Gel Processing / ed. by Kozuka H. New York, Kluwert Academic Publishers. -2005. - 1980 p.

34. Шабанова H. А., Саркисов П. Д. Основы золь-гель технологии нанодисперс-ного кремнезема. М.: ИКЦ «Академкнига». - 2004. - 208 с.

35. Назаров В. В. Коллоидно-химические принципы золь-гель методов получения материалов на основе гидрозолей Zr02, Ti02 и Si02, дисс. . д. х. н. М. — 1995.

36. Brinker С J., Sherer G.W. The physics and chemistry of sol-gel processing. — Academic Press. New York. - 1990.

37. Beck A., Popp G., Emmerling A., Fricke J. Preparation and Characterization of Si02 Two-Step Aerogels // J. of Sol-Gel Sci. and Technol. 1994. - Vol. 2. - pp. 917 -920.

38. Айлер P. К. Химия кремнезёма / пер. с англ. М.: Мир. - 1982. - Ч. 1, 2. -1128 с.

39. Smith D. М., Scherer G. W., Anderson J. М. Shrinkage during drying of silica gel //Journal of Non-Ciystalline Solids. 1995.-Vol. 188.-pp. 191-206.

40. Sarawade P. В., Kim J.-K., Kim H.-K., Kim H.-K. High specific surface area TEOS-based aerogels with large pore volume prepared at an ambient pressure // Applied Surface Science. 2007. - Vol. - 254. - pp. 574 - 579.

41. Bhagat S. D., Oh C.-S, Kim H.-Y., Ahn Y.-S., Yeo J.-G. Methyltrimethoxysilane based monolithic silica aerogels via ambient pressure drying // Microporous and Meso-porous Materials. 2007. - Vol. 100. - pp. 350 - 355.

42. Tallon C., Yates M., Moreno R., Nieto M. I. Porosity of freeze-dried y-Al203 powders // Ceramics International. 2007. - Vol. 33. - pp. 1165 - 1169.

43. Egeberg E. D., Engell J. Freeze Drying Of Silica Gels Prepared From Siliciume-thoxid // Revue de physigue appliquee. 1989. - Colloque C4. - Supplement au № 4. -Vol. 24.-pp. 23-28.

44. Klvana D., Chaouki J., Repellin-Lacroix M., Pajonk G. M. A New Method Of Preparation Of Aerogel-Like Materials Using A Freeze-Drying Process // Revue de physigue appliquee. 1989. - Colloque C4. - Supplement au № 4. - Vol. 24. - pp. 29 - 32.

45. Менынутина H. В., Леуенбергер Г., Зеркаев А. И., Корнеева А. Е. Инновационное оборудование для получения тонкодисперсных фармацевтических порошков // Химическая промышленность сегодня. 2007. - № 11. - С. 33 - 35.

46. Заявление о выдаче патента РФ на изобретение №2008140647 / Н. В. Меныиутина, А. И. Зеркаев, М. Г. Гордиенко, А. А. Диденко дата приоритета 14.10.2008.

47. М. J. van Bommel, А. В. de Haan. Drying of silica gels with supercritical carbon dioxide // Journal Of Materials Science. 1994. - Vol. 29. - pp. 943 - 948.

48. Tang Q, Wang T. Preparation of silica aerogel from rice hull ash by supercritical carbon dioxide drying // J. of Supercritical Fluids. 2005. - Vol. 35. - pp. 91 - 94.

49. Pecar D., Dolecek V. Densities of alpha-Tocopherol + Supercritical Carbon Dioxide Mixtures // J. Chem. Eng. Data. 2008. - Vol. 53. - pp. 929 - 932.

50. Housaindokht M. R., Bozorgmehr M. R. Calculation of solubility of methimazole, phenazopyridine and propranolol in supercritical carbon dioxide // J. of Supercritical Fluids. 2008. - Vol. 43. - pp. 390 - 397.

51. Shimoyamaa Y., Iwai Y. Development of activity coefficient model based on COSMO method for prediction of solubilities of solid solutes in supercritical carbon dioxide. //J. of Supercritical Fluids.-2009.-Vol. 50.-pp. 210-217.

52. Sheng Y. J., Chen Y. P., Wong D. S. H. A. Cubic Equation of State for Predicting Vapor-Liquid Equilibria of Hydrocarbon Mixtures Using a Group Contribution Mixing Rule. // Fluid Phase Equilib. 1989. - Vol. 46. - pp. 197 - 210.

53. Chen P.-C., Tang M., Chen Y.-P. Calculations of the Solubilities of Solids in Supercritical Fluids Using the Peng-Robinson Equation of State and a Modified Mixing Model // Ind. Eng. Chem. Res. 1995. - Vol. 34. - pp. 332 - 339.

54. Iwai Y., Uchida H., Koga Y., Arai Y. Monte Carlo Simulation of Solubilities of Aromatic Compounds in Supercritical Carbon Dioxide by a Group Contribution Site Model // Ind. Eng. Chem. Res. 1996. - Vol. 35. - pp. 3782 - 3787.

55. Lucien F. P., Foster N. R. Influence of Matrix Composition on the Solubility of Hydroxybenzoic Acid Isomers in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. — 1996. Vol. 35. - pp. 4686 - 4699.

56. Hartono R, Mansoori G. A., Suwono A. Prediction of solubility of biomolecules in supercritical solvents // Chemical Engineering Science. 2001. - Vol. 56. - pp. 6949 -6958.

57. Mendez-Santiago J., Teja A. S. Solubility of Solids in Supercritical Fluids: Consistency of Data and a New Model for Cosolvent Systems // Ind. Eng. Chem. Res. 2000. — Vol. 39.-pp. 4767-4771.

58. Roggeman E. J., Scurto A. M., Brennecke J. F. Spectroscopy, Solubility, and Modeling of Cosolvent Effects on Metal Chelate Complexes in Supercritical Carbon Dioxide Solutions // Ind. Eng. Chem. Res. 2001. - Vol. 40. - pp. 980 - 989.

59. Nobre B. P., Mendes R. L, Queiroz E. L. Calculation of Solubilities for Systems Containing Multiple Non-Volatile Solutes and Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 2009. - Vol. 48. - pp. 1551 - 1555.

60. Lucien F. P., Foster N. R. Solubilities of Mixed Hydroxybenzoic Acid Isomers in Supercritical Carbon Dioxide//J. Chem. Eng. Data.- 1998.-Vol. 43.-pp. 726-731.

61. Ruclcenstein E., Shulgin I. A Simple Equation for the Solubility of a Solid in a Supercritical Fluid Cosolvent with a Gas or Another Supercritical Fluid // Ind. Eng. Chem. Res. 2003. - Vol. 42. - pp. 1106 - 1110.

62. Lopes J. F., Victor Menezes V. S. de A., Duarte H. A., Rocha W. R, W. B. de Almeida, H. F. Dos Santos. Monte Carlo Simulation of Cisplatin Molecule in Aqueous Solution//J. Phys. Chem. В.-2006.-Vol. 110.-pp. 12047-12054.

63. Butina D., Gola J. M.R. Modeling Aqueous Solubility // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2003.-Vol. 43.-pp. 837-841.

64. Тарасевич Ю. Ю. Математическое и компьютерное моделирование. Вводный курс. М.: Едиториал УРСС. - 2002. - 144 с.

65. Widom В. Some Topics in the Theory of Fluids // J. Chem. Phys. 1963. - Vol. 39.-p. 2808.

66. Iwai Y., Uchida H., Koga Y., Mori Y., Arai Y. Monte Carlo Calculation of Solubilities of Aromatic Compounds in Supercritical Carbon Dioxide // Fluid Phase Equilib. -1995. — Vol. 111.-p. 1.

67. Чуев Г. H., Базилевский M. В. Молекулярные модели сольватации в полярных жидкостях // Успехи химии. 2003. - т. 72. - С. 827 - 851.

68. Sparks D. L., Hernandez R., Estevez L. A. Evaluation of density-based models for the solubility of solids in supercritical carbon dioxide and formulation of a new model // Chemical Engineering Science. 2008. - Vol. 63. - pp. 4292 - 4301.

69. A. de Lucas, Gracia I., Rincon J., Garcia M. T. Solubility Determination and Model Prediction of Olive Husk Oil in Supercritical Carbon Dioxide and Cosolvents // Ind. Eng. Chem. Res. -2007. Vol. -46. - pp. 5061 - 5066.

70. Wang L. Studies on modeling phase equilibrium for supercritical fluid-solid System. Guizhou university, 2005. — pp. 15-26.

71. Zhou R., Li S., Liu T. Measurement and Correlation of Solubility of Uracil in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 2008. - Vol. 53. - pp. 2679 - 2682.

72. Benmore C. J., Tomberli B. L. The Structure of Carbon Dioxide around Naphthalene Investigated using HZD Substitution in Neutron Diffraction // Ind. Eng. Chem. Res. -2000. Vol. 39. - pp. 4491 - 4495.

73. Kramer A., Thodos G. Adaptation of the Flory-Huggins Theory for Modeling Supercritical Solubilities of Solids // Ind. Eng. Chem. Res. 1988. - Vol. 27. - pp. 1506 -1510.

74. Leusbrocka I., Metz S. J., Rexwinkel G., Versteeg G. F. Quantitative approaches for the description of solubilities of inorganic compounds in near-critical and supercritical water // J. of Supercritical Fluids. 2008. - Vol. - 47. - pp. 117 - 127.

75. Раевский О. А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии. — 1999. т. 68. - С. 555 -576.

76. Engelhardt Н. L., Jurs Р. С. Prediction of Supercritical Carbon Dioxide Solubility of Organic Compounds from Molecular Structure. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. -Vol. 37.-pp. 478-484.

77. Tian G., Jin J., Zhang Z. Prediction of Solubility of the Aromatic Compounds in Supercritical C02 Using Molecular Topology // Ind. Eng. Chem. Res. 2007. - Vol. 46. -pp. 6326-6331.

78. Kier L. В., Hall L. H., Murray W. J., Randic M. Molecular Connectivity. I. Relationship to Nonspecific Local Anesthesia // J. Pharm. Sci. 1975. - Vol. 64. - p. 1971.

79. Hall L. H., Kier L. В., Murray W. J. Molecular Connectivity. П. Relationship to Water Solubility and Boiling Point // J. Pharm. Sci. 1975. - Vol. 64. - p. 1974.

80. Tarasova A., Burden F., Gasteiger J. Robust modelling of solubility in supercritical carbon dioxide using Bayesian methods // Journal of Molecular Graphics and Modelling. -2009, in print.

81. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982. —235 с.

82. Розен А. М. Зависимость экстракционной способности органических соединений от их строения // Успехи химии. 1996. - Т. 65. - С. 1052 - 1079.

83. Черкасов А. Р., Галкин В. И., Черкасов Р. А. Индуктивный эффект заместителей в корряционном анализе: проблема количественной оценки // Успехи химии. -1996.-Т. 65.-С. 695-711.

84. Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Прогнозирование энтальпий образования алифатических полинитросоединений // Вестник Московского университета. Серия Химия. 2001. - Т. 42. - № 6. - С. 387 - 389.

85. Торопов А. А. Метод идеальной симметрии в четырехмерном пространстве: использование для QSPR-исследований алканов и алкилбензолов // Журнал структурной химии. 1999. - Т. 40. - № 3. - С. 556 - 560.

86. Скворцова М. И., Станкевич И. В., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Концепция молекулярного подобия и ее использование для прогнозирования свойств химических соединений // Успехи химии. 2006. - т. 75. - С. 1074 - 1093.

87. Мандельброт Б. Б. Фрактальная геометрия природы, М.: Институт компьютерных исследований. — 2002. 656 с.

88. Fractals and Disordered Systems / ed by Bunde A., Havlin S. Berlin: Springer, 1996.-408 p.

89. Witten T. A., Sander L. M. Diffusion-Limited Aggregation, a Kinetic Critical Phenomenon // Phys. Rev. Lett. 1981. - Vol. 47. - p. 1400.

90. Коршак В. В., Виноградова С. В. Неравновесная поликонденсация. М.: Наука, 1968.-356 с.

91. Силинг М. И. Поликонденсация. Физико-химические основы и математическое моделирование. М.: Химия, 1988. - 255 с.

92. Gavalda S., Kaneko К., Thomson К. Т. Molecular modeling of carbon aerogels // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. — 2001. Vol. 187 — 188.-pp. 531 —538.

93. Hoshen, J., Kopelman, R. Percolation and Cluster Distribution. I. Cluster Multiple Labeling Technique and Critical Concentration Algorithm. // Phys. Rev. B. 1976. - Vol. 14.-pp. 3438-3445.

94. Степанов Н.Ф. Квантовая механика и квантовая химия. — М.: Мир, 2001. — 519 с.

95. Hiechliffe A. Modelling Molecular Structures, 2nd edition. Chichester: John Wiley & Sons, 2000.-177 p.

96. Leach A. R. Molecular Modelling: Principles And Applications, 2nd edition. Pearson Education Limited, 2001. 773 p.

97. PohlP. I., Faulon.J.-L., Smith D. M. Molecular dynamics computer simulations of silica aerogels // Journal of Non-Crystalline Solid. 1995. - Vol. 186. - pp. 349 - 355.

98. Fueston B. P., Garofalini S. H. Oligamerization in silica sols // Phys. Chem. -1990.-Vol. 94.-pp. 5351-5356.

99. Gelb L. D. Simulating Silica Aerogels with a Coarse-Grained Flexible Model and Langevin Dynamics // J. Phys. Chem. C. 2007. - Vol. 111. - pp. 15792 - 15802.

100. Гуриков П. А., Колнооченко А. В., Менынутина H. В. Модель высвобождения активных веществ из нанопористых тел // Программные продукты и системы. -2009.-№1.-С. 64-67.

101. Matyka М., Khalili A., Koza Z. Tortuosity-porosity relation in the porous media flow// arXiv:0801.3316vl physics.flu-dyn. 22 Jan 2008.

102. Ilachinski A. Cellular Automata: A Discrete Universe. World Scientific, 2001. -840 p.

103. Chopard В., Droz M. Cellular automata modeling of physical systems. Cambridge University Press, 1998. 351 p.

104. Schiff J. L. Cellular automata: a discrete view of the world. John Wiley & Sons, 2008.-279 p.

105. Ванаг В. К. Исследование пространственно распределенных динамических систем методами вероятностного клеточного автомата // Успехи физических наук. 1999. Т. - 169. - №5. - С. 481 - 505.

106. Гуриков П. А., Колнооченко А. В. Трехмерные клеточные автоматы для моделирования структурообразования гелей // Сборник научных трудов «Успехи в химии и химической технологии» / М.: РХТУ им. Д. И. Менделеева. 2008. — Т. ХХП. — №1. - С. 29-33.

107. Gutowitz Н. Cellular Automata and the Sciences of Complexity (Parti) // Complexity. 1996.-Vol. 1.-№. 5.-p. 16.

108. Gutowitz H. Cellular Automata and the Sciences of Complexity (Part II) // Complexity. 1996. - Vol. 1. - №. 6. - p. 29.

109. Евсеев А. А., Нечаева О. И. Клеточно-автоматное моделирование диффузионных процессов на триангуляционных сетках // Прикладная дискретная математика. 2009. - № 4. - С. 72-83.

110. Тоффоли Т., Марголус Н. Машины клеточных автоматов / пер. с англ. — М.: Мир, 1991.-280 с.

111. Севрюгин С.В., Скирда В.Д. Моделирование методом Монте-Карло трансляционной подвижности частиц в двумерных регулярных микропористых системах // Материалы VI Всероссийской конференции "Структура и динамика молекулярных систем". 1999. - № 2.

112. Kier L. В., Cheng С.-К., Testa В. A Cellular Automata Model of Diffusion in Aqueous Systems //Journal of Pharmaceutical Sciences. 1997. - Vol. 86. - No. 7. - pp. 774-778.

113. Малинецкий Г. Г., Степанцов М. Е. Моделирование процессов конденсации и неизотермических течений газа с помощью клеточных автоматов // Журнал физической химии. 1995. - Т. 69. - № 8. - С. 1528 - 1532.

114. Toffoli Т., Margolus N. Invertible cellular automata: A review // Physica D. -1990. Vol. 45. - pp. 229 - 253.

115. Берлин А. А., Балабаев H. К. Имитация свойств твердых тел и жидкостей методами компьютерного моделирования // Соросовский образовательный журнал. -1997.-№. 11. — С. 85 — 92.

116. Полянин Д. А., Вязмин А. В., Журов А. И., Казенин Д. А. Справочник по точным решениям уравнений тепло- и массопереноса. М.: Факториал, 1998. - 368 с.

117. Tachiya M. Kinetics of Nonhomogeneous Processes / ed. Freeman G. R. New York: Wiley. - 1987. - p. 575

118. Vanag V. K. Investigation of the Stochastic Oregonator by the Probability Cellular Automaton: Frequency-Multiplying Bifurcation // J. Phys. Chem. A. 1997. - Vol. 101. -pp. 7074-7084.

119. Малинецкий Г. Г., Степанцов М. Е. Моделирование диффузионных процессов с помощью клеточных автоматов с окрестностью Марголуса // Журнал вычислительной математики и математической физики. — 1998. Т. 38. — № 6. — С. 1017 — 1020.

120. Gurikov Р, Kolnoochenko A., Menshutina N. 3D reversible cellular automata for simulation of the drug release from aerogel-drug formulations // Computer Aided Process Engineering. 2009. - Vol. 26. - pp. 943 - 947.

121. Гуриков П. А., Колнооченко А. В., Меньшутина H. В. Моделирование структуры пористого тела и диффузии в нем активных веществ // Известия ВУЗов. Серия «Химия и химическая технология». 2009. - № 12. - С. 131 - 132.

122. Orcaire О., Buisson P., Pierre А. С. Application of silica aerogel encapsulated lipases in the synthesis of biodiesel by transesteriflcation reactions // Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic.-2006.-Vol. 42.-pp. 106-113.

123. Smirnova I., Suttiruengwong S., Arlt W. Feasibility study of hydrophilic and hydrophobic silica aerogels as drug delivery systems // Journal of Non-Crystalline Solids. — 2004. Vol. 350. - pp. 54 - 60.

124. Liong К. K., Foster N.R., Ting S. S. T. Solubility of Fatty Acid Esters in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 1992. Vol. 31. - pp. 400-404.

125. Yun S. L. J., Liong К. K., Gurdial G. S., Foster N. R. Solubility of Cholesterol in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 1991. Vol. 30. - pp. 2476 - 2482.

126. Guclu-Ustundag O., Temelli F. Correlating the Solubility Behavior of Fatty Acids, Mono-, Di-, and Triglycerides, and Fatty Acid Esters in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 2000. - Vol. 39. - pp. 4756 - 4766.

127. Sherman G., Shenoy S., Weiss R. A., Erkey C. A Static Method Coupled with Gravimetric Analysis for the Determination of Solubilities of Solids in Supercritical Carbon Dioxide // Ind. Eng. Chem. Res. 2000. - Vol. 39. - pp. 846 - 848.

128. Reverchon E., Russo P., Stassis A. Solubilities of Solid Octacosane and Triacon-tane in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 1993. - Vol. 38. - pp. 458 -460.

129. Yau Y.-S., Tsai F.-N. Solubilities of 1-Eicosanol and Eicosanoic Acid in Supercritical Carbon Dioxide from 308.2 to 328.2 К at Pressures to 21.26 MPa // J. Chem. Eng. Data. -1994. Vol. 39. - pp. 827 - 829.

130. Tsai K.-L., Tsai F.-N. Solubilities of Methylbenzoic Acid Isomers in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 1995. - Vol.40. - pp. 264 - 266.

131. Coutsikos P., Magoulas K., Tassios D. Solubilities of Phenols in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 1995. - Vol. 40. - pp. 953 - 958.

132. Ribeiro M. A., Bernardo-Gil M. G. Solubilities of Triolein in Supercritical CO2 //J. Chem. Eng. Data. 1995. Vol. 40. -pp. 1188 - 1192.

133. Krukonls V. J., Kurnlk R. T. Solubility of Solid Aromatic Isomers in Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 1985. - Vol. 30. - pp. 247 - 249.

134. Garcia-Gonza J., Molina M. J., Rodriguez F., Mirada F. Solubilities of Phenol and Pyrocatechol in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 2001. - Vol. 46. -pp. 918-921.

135. Goodarznia I., Esmaeilzadeh F. Solubility of an Anthracene, Phenanthrene, and Carbazole Mixture in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 2002. - Vol. 47.-pp. 333 -338.

136. Tian G.-H., Jin J.-S., Li Q.-S., Zhang Z.-T. Solubility of p-Nitrobenzoic Acid in Supercritical Carbon Dioxide with and without Cosolvents // J. Chem. Eng. Data. — 2006. -Vol. 51.-pp. 430-433.

137. Ravipaty S., Sclafani A. G., Fonslow B. R., Chesney D. J. Solubilities of Substituted Phenols in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. 2006. Vol. 51. -pp. 1310-1315.

138. Lee L.-S., Huang J.-F., Zhu O.-X. Solubilities of Solid Benzoic Acid, Phenanthrene, and 2,3-Dimethylhexane in Supercritical Carbon Dioxide // J. Chem. Eng. Data. -2001.-Vol. 46. pp. 1156-1159.

139. Garlapati С., Madras G. Solubilities of Dodecanoic and Tetradecanoic Acids in Supercritical C02 with and without Entrainers // J. Chem. Eng. Data. 2008. - Vol. 53. — pp. 2637-2641.

140. Supakij S. Silica Aerogels and Hyperbranched Polymers as Drug Delivery Systems / M.Sc. Thesis, Erlangen. 2005.

141. Brunauer S., Emmett P.H., Teller E. Adsorption of Gases in Multimolecular Layers // J. Am. Chem. Soc. 1938. - Vol. 60. - pp. 309 - 319.

142. Плаченов Т. Г., Колосенцев С. Д. Порометрия. Л.: Химия, 1988. - 176 с.

143. Теогеу, Т. J., Buxton S., Fryman L., Guting R. H. Database design. Know It All. -Burlington, MA: Morgan Kaufmann, 2009. P. 366.

144. Кёнииг Э., My Б. Эффективное программирование на С++. Серия С++ In-Depth, т. 2. / пер. с англ. -М.: Издателький дом «Вильяме», 2002. 384 с.

145. Россум Г., Дрейк Ф. JI. Дж. Язык программирования Python. 2001. — 454 с.

146. Numpy Электронный ресурс.: http://numpy.scipy.org/ загл. с экрана.

147. Junker G. Pro OGRE 3D Programming. Apress, 2006. 311 с.

148. Барсегян A.A., Куприянов М.С., Степаненко В.В., Холод И.И. Методы и модели анализа данных: OLAP и Data Miming. СПб.: БХВ Петербург, 2004. 336 с.

149. Quinlan R. J., Kohavi R. Data mining tasks and methods: Classification: decision tree discovery. Handbook of data mining and knowledge discovery / ed. by Klosgen W, Zytkow J. M. Oxford University Press, 2002. - P. 267 - 276.

150. Tang Z. H., MacLennan J. Data Mining with SQL Server 2005. Wiley Publishing Inc., 2005.

151. Codd E. F. A relational model of data for large shared data banks // Communications of the ACM.-June I970.-Vol. 13.-no. 6.-pp. 377-387.

152. Фиалков Ю. Я. Растворитель как средство управления химическим процессом.-Л.: Химия, 1990.-240 с.

153. Macnaughton S. J, Kikic I., Foster N. R., Alessi P., Cortesi A., Colombo I. Solubility of Anti-Inflammatory Drugs in Supercritical Carbon Dioxide // Journal of Chemical and Engineering Data. 1996. - Vol. 41. - No. 5, pp. 1083 - 1086.

154. Stewart J. J. P. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method // J. Comput. Chem. 1989. Vol. 10. - pp. 209-220.

155. Программа генерации пористых структур абстрактнымиметодами «GPSAM»

156. Иравообладатель(ли): Государственное образ о в ателы ю е учреждение высшего профессионального образования «Российский химико-технологический университет " им. Д. И. Менделеева» (РХТУ им. Д. И. Менделеева). (RU)

157. Аитор(ы): Гуриков Павел Александрович, Колнооченко Андрей Викторовичу Меныиутина Наталья Васильевна, Гордиенко Мария Геннадьевна (RU)--Ч ~ Г-" "- V~ '-ч —^ vг--.шш