Информационная и алгоритмическая поддержка химической технологии получения лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.01, кандидат наук Николаева Ольга Михайловна

• Николаева Ольга Михайловна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Николаева Ольга Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ТЕХНОЛОГИЙ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1.1 Химическая технология в фармацевтической отрасли

1.2 Роль химической технологии в создании активного фармацевтического ингредиента

1.3 Системные закономерности в технологии синтеза

1.4 Цифровизация фармацевтической отрасли

1.5 Основы автоматизации химико-фармацевтической разработки

1.6 Базы данных в фармацевтической отрасли

1.7 Применение интеллектуальных систем управления в химической технологии и фармации

1.8 Обзор публикаций по применению интеллектуальных экспертных систем управления в химической технологии и фармации

Глава 2. СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД К РАЗРАБОТКЕ ИНФОРМАЦИОННОЙ ПОДДЕРЖКИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

2.1 Информационное обеспечение жизненного цикла разработки лекарственных средств

2.2 Информационное обеспечение этапов молекулярного скрининга и клинических испытаний

2.3 Клинические исследования

2.4 Разработка лекарственных средств на основе принципа РЬЭ

2.5 Определение критических свойств готовых лекарственных форм и критических параметров процесса

2.6 Системный подход к построению информационного обеспечения фармацевтической разработки лекарственных средств

2.7 Критериальный подход построения базовой модели информационной поддержки фармацевтической разработки лекарственных средств

Глава 3. ИНФОРМАЦИОННАЯ И АЛГОРИТМИЧЕСКАЯ ПОДДЕРЖКА ЭТАПА РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДИФЕНГИДРАМИНА

3.1 Дифенгидрамин как активная фармацевтическая субстанция

3.2 Синтез дифенгидрамина с применением реактора периодического действия

3.3 Информационное моделирование разработки твердых лекарственных форм

3.4 Интеллектуальная информационная система поддержки разработки твердых форм ЛП

3.5 Моделирование базы данных вспомогательных веществ интеллектуальной системы информационной поддержки разработки твердых лекарственных форм

3.6 Информационная и алгоритмическая поддержка выбора технологической платформы при разработке лекарственного средства

Глава 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА ТВЕРДОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДИФЕНГИДРАМИНА С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРОТОЧНОГО МИКРОРЕАКТОРА НЕПРЕРЫВНОГО ДЕЙСТВИЯ

4.1 Синтез дифенгидрамина в реакторе проточного типа

4.2 Информационное моделирование непрерывного синтеза в нотации ГОЕБ0

4.3 Математическое моделирование процесса синтеза в реакторе проточного типа

4.4 Алгоритмическая поддержка управленческих решений при экспериментальных исследованиях синтеза в реакторе проточного типа

4.5 Результаты синтеза дифенгидрамина в реакторе проточного типа и разработки состава лекарственного средства

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛОССАРИЙ ОСНОВНЫХ ТЕРМИНОВ И ПОНЯТИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. АФИ - активный фармацевтический ингредиент;

2. АФС - активная фармацевтическая субстанция;

3. БД - база данных;

4. ВР - стадии вспомогательных работ;

5. ГЛФ - готовая лекарственная форма;

6. ЖЦ - жизненный цикл;

7. ЛС - лекарственное средство;

8. ЛП - лекарственный препарат;

9. ЛПР - лица, принимающие решения;

10.ИИС - интеллектуальная информационная система; 11.ОТК - отдел технического контроля;

12.ПС - программное средство;

13. ТС - техническое средство;

14. ТП - стадии основного технологического процесса;

15. Кх - химический контроль;

16. Кт - технологический контроль;

17. Кб - биологический контроль;

18.ИСУ - интегрированной системы управления;

19. СУБД - система управления базами данных;

20.УМ0 - стадии упаковки, маркировки, отгрузки готового продукта; 21.ICAM - Integrated Computer Aided Manufacturing;

22.QbD - принцип «качество, запланированное при разработке»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Информационная и алгоритмическая поддержка химической технологии получения лекарственных средств»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В настоящее время, с внедрением Федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»1 и «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года» актуальна задача разработки отечественных инновационных лекарственных препаратов. В связи с этим одним из приоритетных направлений в отечественной фармацевтической отрасли является расширение ассортимента лекарственных препаратов как инновационных, так и воспроизведенных.

Достижение этой цели основано на использование программно-целевого метода с четким определением целей и задач, решаемых в проблемной области, и на выборе перечня мероприятий, направленных на сокращение технологического отставания и способствующих быстрому переходу на инновационный тип развития.

Разработка инновационного лекарственного препарата крайне длительный процесс, который может занимать более десяти лет. Эта особенность накладывает совершенно новые требования к проектированию производства лекарственных средств и становлению полнофункционального цикла. Процесс разработки лекарственного препарата требует больших затрат времени, материальных и кадровых ресурсов.

Для обеспечения полного перехода химико-фармацевтической отрасли на инновационную модель развития необходимо решить следующие задачи:

1 Федеральная целевая программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»

• переход на современные технологии при производстве лекарственных средств, развитие научного потенциала и кадрового обеспечения химико-фармацевтической отрасли для выпуска конкурентоспособной продукции с возможностью экспорта;

• выпуск отечественной фармацевтической промышленностью стратегически значимых лекарственных средств и жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, с целью замещения импортных лекарственных препаратов;

• цифровизация всех этапов разработки и производства новых лекарственных средств.

Для принятия решений по управлению и контролю фармацевтической разработки лекарственного препарата необходимо предоставление наиболее полных сведений о процессах, которые требуют объединения всей доступной информации об активных фармацевтических субстанциях, вспомогательных веществах, методах и контроле качества готовых лекарственных форм в интеллектуальную информационную систему. Для этого необходимо провести системный анализ связей и закономерностей, функционирования и развития объектов и процессов с учетом специфики отечественной фармацевтической отрасли на основе информационных технологий баз данных, теории управления и принятия решений.

Существенный вклад в развитие методологии системного анализа к оптимизации химико-технологических систем и смежных с ними внесли российские учёные: профессор С.И. Дворецкий, профессор В.А. Островский, профессор И.Н. Дорохов, профессор А.Ф. Егоров, член-корр. РАН Д.А. Новиков, профессор А.Е. Краснов, профессор А.В. Костров, профессор А.Н. Лабутин, профессор И.О. Темкин, академик РАН В.П. Мешалкин, академик РАН В.В. Кафаров, а также зарубежные ученые: М.Д. Месарович, D. Маско, Y. Takaraha и ряд других исследователей.

Теоретические основы организации управления и хранилищ данных разрабатывали Н.Н. Моисеев, В.В. Келли, И.Б. Блауберг, Э.Г. Юдин, В.Н. Садовский, П. Друкер, Д. Нортон, Х. Дарвен, Э. Спирли, М.П. Когаловский, В.Ф. Корнюшко, Н.В. Меньшутина.

Однако, на сегодня задачи информационного и алгоритмического обеспечения процесса разработки лекарственных средств не нашли должного отражения в отечественной и зарубежной литературе.

В связи с этим, актуальной научной задачей является разработка информационного и алгоритмического обеспечения процессов химического синтеза активной фармацевтической субстанции и создание технологии получения готовой лекарственной формы на основе системного подхода, методов информационного и математического моделирования, что позволит повысить эффективность и качество найденных технологических и управленческих решений.

Объект исследования - химическая технология синтеза активной фармацевтической субстанции и получение готовой лекарственной формы.

Предмет исследования - информационное и алгоритмическое обеспечение процессов разработки инновационных лекарственных препаратов.

Целью диссертационной работы является повышение эффективности процессов разработки инновационных лекарственных препаратов за счет информационной и алгоритмической поддержки системного применения принципа РЬЭ (качество, запланированное при разработке) готовых лекарственных форм.

Задачи исследования. Для достижения цели исследования сформулированы и решены следующие задачи:

• провести информационный анализ жизненного цикла фармацевтической разработки и производства лекарственных препаратов и построить информационные модели в нотации IDEF0; для информационной поддержки поиска оптимального варианта (программы) проводимых исследований этапа фармацевтической разработки построить теоретико-множественные модели в графо-аналитической нотации и скобочной нотации Мелентьева; разработать методику формирования целевого профиля препарата, обеспечивающего оптимальную эффективность в плане качества, минимума риска и максимума коммерческого успеха;

• построить систему функциональных моделей в нотации IDEF0, что в совокупности с базой данных вспомогательных веществ, позволяет автоматизировать процесс выбора необходимых вспомогательных веществ для проведения фармацевтической разработки при заданной субстанции;

• создать информационную поддержку управления разработкой синтеза лекарственных средств на микрореакторах непрерывного действия;

• разработать структуру интеллектуальной информационной системы, включающей базу данных активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, базу данных нормативной документации и показателей контроля качества нормативных и экспериментальных значений, найденных в результате химического, биологического или технологического контроля на стадии синтеза АФС и разработки состава ГЛФ;

• разработать информационное и алгоритмическое обеспечение поддержки принятия решений исследователем при выборе вспомогательных веществ и при разработке готовой лекарственной формы;

• разработать базу данных вспомогательных веществ, которая обеспечивает интеллектуальную поддержку исследователю при подборе вспомогательных веществ при разработке лекарственных препаратов;

• разработать алгоритмы выбора вспомогательных веществ и соответствующих схем прессования для разработки состава готовой лекарственной формы на дифенгидрамина на кафедре Биотехнологии и промышленной фармации МИРЭА-Российского технологического университета.

Подходы к решению задач. При решении поставленных задач диссертационного исследования использовались методы математического и информационного моделирования, вычислительной математики и методология функционального моделирования SADT.

Научная новизна. На основании проведенных экспериментальных и теоретических исследований в работе получены следующие результаты:

1. на основе методологии системного анализа и методики РЭСЛ (диаграмма Шухарта-Деминга), структурированы этапы проведения фармацевтической разработки с помощью системных теоретико-множественных моделей в графоаналитической и скобочной нотациях;

2. разработана методика формирования глобального критерия целевого профиля препарата, обеспечивающая оптимальную эффективность в плане качества, минимального риска и максимума коммерческого успеха;

3. разработана структура интеллектуальной информационной системы (ИИС) для хранения и обработки информации и поддержки управленческих решений при проведении исследований, включающая БД (базу данных) активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, БД результатов биологического, химического и технологического контроля экспериментальных исследований, и данных нормативной документации, подсистемы информационной и алгоритмической поддержки принимаемых управленческих решений и подсистемы обработки данных;

4. разработано информационное и алгоритмическое обеспечение поддержки принятия решений исследователем при выборе вспомогательных веществ и при разработке готовой лекарственной формы;

5. разработаны информационная и алгоритмическая поддержка на основе многооткликовых регрессионных моделей и алгоритма оптимизации Хука-Дживса для управления синтезом на реакторах проточного типа.

Достоверность научных положений выводов и результатов исследования подтверждается строгостью используемого математического аппарата, аттестованными фармакопейными методиками анализа контроля качества, совпадением результатов математического моделирования с результатами эксперимента.

Основная теоретическая значимость. Предлагается информационная и алгоритмическая поддержка разработки лекарственных препаратов на основе принципа QbD на стадиях синтеза активной фармацевтической субстанции и разработки готовой лекарственной формы. Применение результатов исследования позволит повысить эффективность проводимой разработки за счет большей вариативности принимаемых управленческих решений, автоматизации подбора вспомогательных веществ, выбора технологической платформы проводимых исследований и оптимальных параметров управления технологическими стадиями разработки лекарственного препарата.

Практическая значимость реализации работы:

1. Реализовано информационное и алгоритмическое обеспечение, основанное на обобщение проведенных исследований, для управления процессом синтеза АФС и разработки состава ГЛФ в лабораторных условиях, на примере лекарственного средства дифенгидрамин.

2. Реализованы методики и алгоритмы построения информационного обеспечения системы управления жизненным циклом лекарственного препарата, применяемые в учебном процессе кафедр Биотехнологии и промышленной фармации и Информационные системы в химической технологии МИРЭА - Российского технологического университета при

проведении специальных курсов для магистрантов по направлению 33.04.01 Промышленная фармация.

3. Разработана структура прототипа интеллектуальной информационной системы для специализированной подготовки кадров в системе повышения квалификации инженерного состава фармацевтических предприятий и обучения магистрантов и аспирантов фармацевтических, биотехнологических и химико-технологических направленностей.

4. Разработанное информационное и алгоритмическое обеспечение было применено при планировании и проведении экспериментальных исследований на проточном микрореакторе непрерывного действия Qmix на кафедре Биотехнологии и промышленной фармации РТУ МИРЭА.

Апробация результатов работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих научно-технических конференциях: «XVI International Scientific Conference with elements of school of young scientists» Москва, 2016 г., «Логистика и экономика ресурсосбережения и энергосбережения в промышленности», Тула, 2017 г., «Russian-Swisss cientific seminar «Innovative development of the market for promising biomedical and pharmaceutical technologies», Москва, 2017 г., «Наука и практика в условиях санкционного миропорядка», Санкт-Петербург, 2018 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 5 научные статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из списка сокращений, введения, четырех глав, заключения, глоссария, трех приложений, списка литературы.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ТЕХНОЛОГИЙ РАЗРАБОТКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1.1 Химическая технология в фармацевтической отрасли

Современная разработка лекарственных препаратов - это сложный, дорогостоящий, и что самое главное, очень продолжительный процесс. В настоящий момент проведение полного цикла разработки лекарственного препарата может занимать от пяти до десяти и более лет, а стоимость процесса исчисляется миллионами и десятками миллионов долларов.

С развитием информационных технологий, все больше процессов в разных областях науки и производства, а также в области химической технологии и фармации, можно оптимизировать и ускорить благодаря использованию современных информационных систем. Такие системы позволяют не только упростить хранение, обработку и передачу информации, но и, в случае интеллектуальных систем, осуществлять моделирование и прогнозирование новых результатов на основе уже имеющихся данных и наработок. Несомненно, на текущий момент подобные системы уже внедрены в отдельные области фармации, но, к сожалению, самой распространенной областью применения этих систем остаются сферы, не связанные непосредственно с технологическим процессом, такие как дистрибуция или логистика лекарственных препаратов.

В данной работе описывается жизненный цикл разработки состава лекарственных препаратов, рассматривается некоторые решения, применяемые на отдельных звеньях, а также описывается процесс разработки базы данных активных фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ.

Одним из приоритетных направлений в фармацевтической отрасли России является расширение ассортимента высокоэффективных

отечественных лекарственных препаратов как инновационных, так и воспроизведенных [15].

В настоящее время с внедрением Федеральных целевых программ, направленных на модернизацию фармацевтической и медицинской отрасли Российской Федерации, задача разработки новых отечественных конкурентоспособных лекарственных препаратов стоит чрезвычайно остро. Для ее решения необходимо не только привлечение колоссальных ресурсов, но и, что гораздо важнее, их максимально рациональное использование. Такой подход призван решить все поставленные в данной отрасли проблемы в кратчайшие сроки.

Российские фармацевтические производители не могут конкурировать ни с мировым фармацевтическим производителями, которые разрабатывают инновационные лекарственные средства, ни и с фармацевтическими предприятиями воспроизведенных лекарственных средств и сырья из Китая или Индии.

В данной работе решаются задачи разработки инновационных твердых лекарственных средств. В этом случае сущность системного подхода состоит в том, что вся информация, получаемая от разработчиков на разных этапах жизненного цикла лекарственного препарата, постепенно накапливалась и обогащалась в процессе формирования информационно-программной среды. Полученная информация сохраняется в информационных базах данных и дальше используется программными инструментами среды для решения задач разработки инновационных лекарственных средств или оптимизации состава уже известных лекарственных средств. Современные средства хранения и анализа данных предоставляют огромные возможности для построения интеллектуальной информационной среды необходимой структуры и объединения базы данных - информационных систем [3].

Разработку и производство, и контроль качества лекарственных средств осуществляется в соответствии с Надлежащей производственной практикой ^МР), а также «Принципами надлежащей лабораторной практики» (GLP). Правила GMP и GLP распространяются на все виды лекарственных средств и устанавливают общие требования к организации производства и разработки отдельных видов лекарственных средств. [12,13]

В рамках современной рыночной экономики все чаще заходит речь о роли процессного инжиниринга в более глобальном смысле, чем в плоскости операций одной отрасли. Изучение и применение описанных технологий является одним из прогрессивных инструментов современной химико-фармацевтической индустрии.

Химико-технологические процессы структурирования технологии производства лекарственного препарата имеют важное значение. Точное соблюдение всех технологических стадий и параметров процесса является необходимым условием получения продукции надлежащего качества.

1.2 Роль химической технологии в создании активного фармацевтического ингредиента

Химическая технология играет большую роль при разработке и производстве лекарственных средств, а именно, синтезе активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Особенно важен переход (трансфер) при разработке технологии от лабораторного уровня к промышленному производству, который необходим, для того чтобы выпустить лекарственное средство на рынок. Для того чтобы запустить разработку лекарственного средства, необходима возможность участия в разработки химиков-технологов, как на этапе планирования, так и на этапе технологической разработки. В современной химической технологии все чаще стали использовать непрерывные процессы синтеза. Эти дополнительные технологические

возможности, наряду с ролью химика-технолога в разработке и практической реализации безопасных и эффективных процессов с минимальными капитальными и текущими расходами, стали более доступными [62]. К сожалению, в отечественной химической промышленности почти не используется такой метод синтеза. Использование непрерывных процессов является частью научно-производственной стратегии, когда выделяются средства на решение вопросов масштабирования, возникающих в некоторых системах, включая выбор реактора и его конструкцию, последовательность выхода фракций и операции кристаллизации. В некоторых таких системах базовые ограничения операции, выполняемой периодически, при массопереносе, перемешивании и производительности для успешного масштабирования отобранных стадий требуют ведения непрерывного процесса. Примеры таких вариантов не ограничиваются пропускной способностью, но в некоторых случаях включают операции, которые нельзя реализовать, выполняя их периодически.

Привлечение таких технологических усовершенствований могло бы обеспечить эффективность производственных процессов, а также привело бы к развитию стратегий, объединяющих усилия химиков и химиков-технологов, предпринимаемые на начальной стадии разработки лекарственного средства.

Производство, как физическая система, представляет собой совокупность средств переработки сырья в соответствии с разработанной технологией, так как наиболее полно отражает не только существование практически всех аппаратов, машин, коммуникаций, приборов и других реальных предметов, но и материальные и энергетические связи между ними.

Критериями качества функционирования химических процессов служат технологические показатели, такие как производительность, степень превращения, выход, концентрации, чистота продуктов и др. Иногда

используют технико-экономические показатели (себестоимость, расходные коэффициенты и др.).

Как известно, производство состоит из ряда связанных между собой химико-технологических и технологических процессов, которые направлены на выпуск целевых продуктов из определенного исходного сырья. Производство может осуществляться в цехе или на заводе.

1.3 Системные закономерности в технологии синтеза

Одним из главных этапов синтеза является разработка и оптимизация его технологической схемы. При этом перед разработчиками новой технологии стоит задача получения целевых продуктов (необходимого количества и качества) при минимальном расходе сырья и энергии, а также без загрязнения окружающей среды.

Для того чтобы решать задачи, связанные с выбором оптимального варианта ХТС на основе системного подхода, следует знать все понятия, используемые в нем. Кроме того, необходимо доказать, что установка, для которой разрабатывается технологическая схема, представляет собой целостную систему.

В настоящее время наиболее актуальным направлением развития отечественной фармацевтической промышленности становится создание инфраструктуры и производственных мощностей для организации производства активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Данное направление признано приоритетным в программе «Фарма-2020», а также в программах развития множества фармацевтических кластеров и технологических платформ.

На сегодняшний день более 100 фармацевтических субстанций и активных компонентов лекарственных средств отечественного производства зарегистрированы и выпускаются фармацевтическими предприятиями, и они,

в основном, используются для производства собственных готовых лекарственных форм (ГЛФ).

В неразрывном процессе производства, этапу синтеза АФИ уделяется минимальное внимание, как с точки зрения полноценного внедрения с ОМР, так и со стороны контроля и обеспечения качества. Эти нормы зачастую являются лишь частью основной системы менеджмента качества и надлежащей производственной практики, применяемой в области производства ГЛФ.

Однако, необходимо понимать, что фармацевтическая субстанция проходит долгий и нелегкий путь от синтеза в лаборатории до масштабного производства.

На примере синтеза дифенгидрамина попытаемся разобраться в важности и значимости синтеза в проточном реакторе при производстве лекарственной формы, начиная с проектирования производства (описание процесса, построение аппаратурной и технологической схем), и заканчивая созданием функциональных моделей.

Фармацевтические предприятия, производящие АФИ и лекарственные средства, можно охарактеризовать как многоцелевые производственные предприятия, работающие, в основном, в режиме серийного производства. На этих предприятиях производят полупродукты АФИ в количестве, достаточном для коммерческих поставок, АФИ и лекарственные продукты, которые затем упаковывают, маркируют и распределяют между потребителями. Обычно производственные предприятия фармацевтической отрасли проектируют так, чтобы в зависимости от спроса их можно было приспособить для производства нескольких различных продуктов на отдельном оборудовании [22].

При современном ценовом давлении рынка в фармацевтической отрасли появляется возрастающая необходимость участия в процессе разработки и

производства продукта специалистов, компетентных в области химических технологий. Химики-технологи могут сыграть уникальную роль в решении этих задач, благодаря умению строить прогнозы с помощью математических моделей и пониманию принципов работы оборудования и производства. Инженеры-технологи могут помочь преобразовать фармацевтическую отрасль из промышленности, сосредоточенной на изобретениях и испытаниях, в промышленность, основанную на технологиях и разработках продуктов [6].

Химики-технологи также могут внести свой вклад для удовлетворения потребности рынка в фармацевтических продуктах, обладающих более ценными качествами для пациентов, и лечащих врачей. Эти категории покупателей не озабочены производственным процессом, их интересует удобство употребления, безопасность и соответствие лекарственных средств требованиям качества. Потребители отслеживают значимые различия между доступными им лекарствами.

Прекрасным примером участия инженеров в улучшении характеристик фармацевтических продуктов является усовершенствование систем доставки лекарственного вещества. Методы создания частиц, обладающих заданными свойствами, и моделирование процессов конвекции в ингаляторах обеспечивают постоянство дозы лекарства, поступающего в респираторную систему независимо от силы вдоха, индивидуальной для каждого пациента [5]. Постоянство количества доставляемого лекарства усиливает его эффективность. Инженеры могут изменять свойства полимеров и регулировать силы, вызывающие перемещение соединений, для достижения постоянной скорости замедленного высвобождения АФИ [9]. Стабильное замедленное высвобождение лекарства из одной системы доставки помогает уменьшить как частоту приема лекарственного препарата, так и потенциальные побочные эффекты, что создает удобство для пациента, не нарушая при этом режим дозирования. Для реализации преимуществ контролируемого высвобождения

следует сохранять стабильное распределение частиц чистого АФИ по размеру до введения его в состав готовой лекарственной формы.

1.4 Цифровизация фармацевтической отрасли

В отличие от химической промышленности, планированию и использованию непрерывных систем в фармацевтической промышленности в литературе уделено мало внимания. Поскольку большинство приложений связано с быстрыми реакциями, то с факторами, влияющими на крупномасштабное производство, сталкиваются не часто. Комбинации высокотемпературных реакций, высоких концентраций реагентов, высоких скоростей реакций, а также одновременных или последовательных реакций образования нежелательных продуктов, являются большой проблемой для химиков и инженеров-проектировщиков, участвующих в разработке. Существует несколько способов, которые могут помочь проектировщикам решить какой процесс необходим полунепрерывный или непрерывный в противовес циклической или полупериодической операции. Каждое технологическое требование должно оцениваться с точки зрения возможности практической реализации в промышленном масштабе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Николаева Ольга Михайловна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Am Ende D., Bronk K.S., Mustakis J., O'Connor G., Santa Maria Ch.L., Nosal R., Watson T.J.N. API quality by design example from the Torcetrapib manufacturing process // Journal of Pharmaceutical Innovation/ 2007. V. 2. № 3-4. P. 71-76.

2. Энде Д.Дж. Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&D до производства: пер. с англ. СПб.: ЦОП «Профессия», 2015. 1280 с.

3. Таптунов В.Н., Екимов С.Д., Гусева Е.В. Информационная интеллектуальная система для разработки схем производства твердых лекарственных форм // Программные продукты и системы. 2008.№4. С. 160-161.

4. Волкова В.Н., Денисов А.А. Теория систем и системный анализ: учебник для бакалавров. М.: Юрайт, 2012. 679 с.

5. Rubin E., Tummala S., Both D., Wang C., Delany E. Emerging technologies supporting chemical process R&D and their increasing impact on productivity in the pharmaceutical industry. // Chem. Rev. 2006.V. 106. №№ 7.P. 2794-2810.

6. Жуков Д. Зарубежный опыт управления инновационной активностью предприятий фармацевтической отрасли // Инновационная экономика: информация, аналитика, прогнозы.2011. № 1. С. 35-38.

7. Борисова И.А., Сажнева Л.П. Перспективы и направления развития продукции информационно-коммуникационных систем // Экономика и предпринимательство. 2017. № 12-2 (89). С. 1169-1172.

8. Мелентьев В.А. Скобочная форма описания графов и ее использование в структурных исследованиях живучих вычислительных систем // Автометрия. 2000. Т.38. №4. С. 36-52.

9. Federsen H.-J. In search of sustainability: Process R&D in light of current pharmaceutical R&D challenges // Drug Discov. Today. 2006.V. 11. .№21-22. P. 966-974.

10.Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В. [и др.] Фармацевтическая технология. Твердые лекарственные формы: учебное пособие / Под ред. С.А. Кедика. М.: Институт фармацевтических технологий, 2011. 662 с.

11.Мешалкин В.П. Экспертные системы в химической технологии. М.: Химия, 1995. 367 с.

12.Меньшутина Н.В., Матасов А.В. Современные информационные системы хранения, обработки и анализа данных для предприятий химической и смежных отраслей. М.: РХТУ, 2011. 308 с.

13. Фармацевтическая разработка: концепция и практические рекомендации. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли / Под ред. Быковского С.Н., Василенко И.А., Деминой Н.Б., Шохина И.Е., Новожилова О.В., Мешковского А.П., Спицкого О.Р. М.: Перо, 2015. 472 с.

14.Корнюшко В.Ф., Панов А.В., Богунова И.В., Николаева О.М., Флид А.А. Математические методы и информационные системы в химической технологии // Тонкие химические технологии. 2018. Т. 13. №2 2. С. 91-99.

15.Корнюшко В.Ф., Панов А.В., Богунова И.В., Николаева О.М., Флид А.А. Применение системного подхода для построения информационного пространства разработки состава готовых лекарственных форм // Прикладная информатика. 2018. Т. 13. № 3(75). С. 83-100.

16.Алькаев Р.Р., Учватов С.А., Толстых Н.Д. Обзор возможностей EMS SQL manager for SQL server // Apriori. Серия: Естественные и технические науки. 2016. № 3. С. 14-18.

17.Решетников В.Н., Мамросенко К.А. Информационные технологии в здравоохранении: развитие региональных систем // Программные продукты, системы и алгоритмы. 2016. № 1. URL: http://swsys-

web.ru/information-technology-in-health-caredevelopment-of-regional-systems.html (дата обращения: 10.09.2019).

18.Николаева О.М., Богунова И.В., Флид А.А., Гребенщиков А.А., Корнюшко В.Ф. Информационная поддержка стадии разработки состава твердых лекарственных форм // Программные продукты и системы. 2018. № 4. Т. 31. С. 814-822. DOI: 10.15827/0236-235X.124.814-822.

19.Жизненный цикл лекарственных средств; [под ред. Ю.В. Олефира, А.А. Свистунова]. М., 2018. 280 с.

20.Майофис Л.С. Технология химико-фармацевтических препаратов Л., 1968. 539 c.

21.Костров А.В., Головина Е.А., Корнюшко В.Ф., Кузин Р.Е. Подход к совершенствованию средств управления развитием персонала в автоматизированной системе предприятия // Информационные и телекоммуникационные технологии. 2015. № 28. С. 35-41.

22.Чуешов В.И., Гладух Е.В., Ляпунова О.А., Сайко И.В., Сичкарь А.А., Рубан Е.А., Крутских Т.В. Промышленная технология лекарств. 2010. URL: // http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/index.html (дата обращения: 10.09.2019).

23.Balogh A., Domokos A., Farkas B., Farkas A., Rapi Z., Kiss D., Nyiri Z., Eke Z., Szarka G., Orke- nyi R., Matravolgyi B., Faigl F., Marosi G., Kristof Nagy Z. Continuous end-to-end production of solid drug dosage forms: Coupling flow synthesis and formulation by electrospinning. Chem. Eng. J. 2018, vol. 350, no. 10, pp. 290-299.

24.Adamo A., Beingessner R.L., Behnam M., Chen J., Timothy F. etc. On-demand continuous-flow production of pharmaceuticals in a compact, reconfigurable system. Science. 2016, vol. 352, no. 61-67. DOI: 10.1126/science.aaf1337.

25. Андриевский А.Б., Андриевский Б.Р., Капитонов А.А., Фрадков А.Л. Решение инженерных задач в среде SciLab. СПб: Изд-во ИТМО, 2013. 97 с.

26.Hook R., Jeeves T.A. Direct search solution of numerical and statistical problems. JACM, 1961, vol. 8, iss. 2, pp. 212-229. DOI: 10.1145/321062.321069.

27. Watson T.J.N., Nosal R., am Ende D., Bronk K., Mustakis J., O'Connor G., Charles L. Santa Maria Ch.L. API quality by design example from the torcetrapib manufacturing process // Journal of Pharmaceutical Innovation. 2007. V.2. № 3-4. Р. 71-76.

28.Levin M.,editor Pharmaceutical Process Scale-Up,2nd edition, Drugs and the Pharmaceutical Science,Vol.157,Marcel Dekker,2006.

29. Пятигорская Н. В., Аладышева Ж. И., Береговых В. В., Свистунов А. А., Федорова Ю. В. Магистерская программа «Промышленная фармация»

— возможность гарантировать инновационное развитие отечественной фармацевтической отрасли // ФАРМОБРАЗОВАНИЕ-2016, Воронеж, 21

- 23 апреля 2016 г. С. 110 - 116.

30.Корнюшко В. Ф., Колыбанов К. Ю., Кайбуллаева С. Э., Флид А. А. Применение систем ERP для управлениями объектами фармацевтической отрасли // Международный научно-исследовательский журнал. 2017. № 4 - 4 (58). С. 48 - 53.

31.Lengauer T., Lemmen C., Rarey M., Zimmerman M. Novel technologies for virtual screening. Drug Discovery today. 2004. Jan 1. No. 9 (1). P. 27 - 34.

32.Steiger N., Eibl R. Interlaboratory test for detection of cytotoxic leachables arising from singleuse bags // Chemie Ingenieur Technik. 2013. V. 85. № 12. P. 26-28..

33.Puskeiler1 R., Kreuzmann J., Schuster C. BMC Proceed. 2011. Vol. 5. No. 8. P. 12.

34. «In vivo bioequivalence guidances» — U. S. // Pharnacopea, 24-NF 19, Supplement 2, 2000.

35.До M. Х., Жигунов С. A., Mихайлова П. Г., Егоров A. Ф. Информационно-аналитическая система для контроля и управления качеством продукции первичной переработки нефти // Успехи в химии и химической технологии. 2012. Т. 26. № 1 (130). С. 42 - 47.

36.Юдицкий С. A., Владиславлев П. Н. Основы предпроектного анализа организационных систем: Учеб.пособие. M.: Финансы и статистика, 2005.

37.Жданович О. A., Иванчук И. С., Костров A. В. Степень готовности системы управления бизнес-процессами к внедрению информационных технологий // Прикладная информатика. 2014. № 2 (50). С.14 - 22.

38.Бомас В. В., Судаков В. A. Поддержка субъективных решений в многокритериальных задачах. Издво MAM, 2011.

39.Бурляева Е. В., Колыбанов К. Ю., Панова С. A. Информационная поддержка систем принятия решений на производственных предприятиях химического профиля (под редакцией В. Ф. Корнюшко). M.: ИПЦ Mmxr им. M. В. Ломоносова, 2013. — 196 с.

40.McConnell, S. C. Code Complete / S. C. McConnell // Redmond: Microsoft Press. —2004. - P. 914

41.PHP: Руководство по PHP - Manual [Электронный ресурс]. - URL: http : //www. php. net/manual/ru/

42. Фролов A^. Базы данных в Интернете: практическое руководство по созданию Web-приложений с базами данных. / A^. Фролов, Г.В. Фролов // Mосква: Русская Редакция. - 2000. - 432 с.

43.Киселева Н. База данных по ширине запрещенной зоны неорганических веществ и материалов / Н. Киселева, В. A. Дударев, M. Коржуев // Mосква: Mатериаловедение. - 2015. № V. - C. 3-8.

44.ОСТ 42-510-98. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).

45.Flanagan, D. JavaScript: The Definitive Guide / D. Flanagan // Sebastopol: O'Reilly media. - 2011. - P. 1096

46.Коротеева, О. С. Особенности информационного менеджмента в компаниях сферы услуг [Текст] / О. С. Коротеева, В. Ф. Корнюшко, А. В. Костров // Прикладная информатика - 2012. - № 1 (37) - С. 28-32.

47.Мертенс, П. Интегрированная обработка информации. Операционные системы в промышленности [Текст] / П. Мертенс; пер. с нем. М. А. Костровой, под ред. А. В. Кострова. - Москва: Финансы и статистика, 2007. - С. 424.

48.Быков В.А., Береговых В.В., Швец В.И., Самылина И.А., Пятигорская Н.В., Мешковский А.П., Топников И.В. О специальности

«Промышленная фармация» // Фармация. 2007. № 1. С. 45-47.

49. http: //www.stn-international .com/ddfu.html

50. https: //www.wipo .int/pat-informed/en/

51.http://femb.ru/femb/pharmacopea.php

52. http: //www.femb.ru/

53.http://cr.rosminzdrav.ru/#!/

54.http://www.nioch.nsc.ru/sibstn/databases/druglaun.htm

55. https: //www.drugbank.ca/

56. https://www.ovid.com/product-details.109.html

57. http://online6.edqm.eu/ep905/

58.https://www.pharmaexcipients.com/

59.Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты / М.: Издательство «Медицина», 1971.

60. Фармакопейная статья ФС 42-0232-07 «Дифенгидрамина гидрохлорид».

61.Bradley P. Loren, Michael Wleklinski, Andy Koswara, Kathryn Yamminea. Mass Spectrometric Directed System for the Continuous-Flow Synthesis and Purification of Diphenhydramine // Chemical Science, 2017.

62.David R. Snead and Timothy F. Jamison. End-to-end continuous flow synthesis and purification of diphenhydramine hydrochloride featuring atom economy, in-line separation, and flow of molten ammonium salts // Published on 21 May 2013. Downloaded by University of North Carolina at Chapel Hill on 21/05/2013 14:28:56.

63.Andrea Adamo et al. On-demand - flow production of pharmaceuticals in a compact, reconfigurable system // Science 352, 61 (2016).

64.Кузнецов А.С. Алгоритмическо-информационное обеспечение системного анализа автоматизированных химико-технологических процессов структурирования многокомпонентных эластомерных композитов: Автореф. дис. канд. технических наук. Москва, 2017. 20 с.

65.Таптунов В.Н. Интеллектуальная система информационной поддержки выбора технологических схем производства твердых лекарственных препаратов: Автореф. дис. канд. технических наук. Иваново, 2012. 17 с.

66.Сидоркин О.В. Гибридные системы поддержки принятия решений для химико-фармацевтической отрасли: Автореф. дис. канд. технических наук. Москва, 2017. 19 с.

67.Карпов Д.И. Проблемы внедрения ERP-систем // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского, 2010, №4 (1), с.233-239.

68.Харламов А.А., Когнитивный подход к анализу текстов в технологии автоматического смыслового анализа текстов Textanalyst [Электронный ресурс]. - URL: https://docplayer.ru/29804320-Kognitivnyy-podhod-k-analizu-tekstov-v-tehnologii-avtomaticheskogo-smyslovogo-analiza-tekstov-textanalyst.html#show_full_text.

69.Кузнецов А.С. Информационная поддержка системы управления технологическим процессом структурирования эластомерных систем с применением реометрических кривых / В.Ф. Корнюшко, И.А. Гончаров, И.М. Агаянц, // Прикладная информатика - 2016. - № 2 - с.5-12.

70. Самойлова Е.М. Построение экспертной системы поддержки принятия решения как интеллектуальной составляющей системы мониторинга технологического процесса // Вестник ПНИПУ - 2016. - Т.18. № 2 - с. 128-142.

71.Егоров А.Ф., Савицкая Т.В., Никитин С.А. Информационная система анализа надежности оборудования и химико-технологических систем с использованием веб-технологий // Прикладная информатика - 2016. -№4 (64) - с. 30-41.

72.Темкин И. О., Бондаренко И. С., Гончаренко С. Н., Чан Нгок Фу Компьютерные методы анализа экологической безопасности проектов строительства коммуникационных тоннелей // Известия ТулГУ. Технические науки. 2015. №11-1. URL: http://cyberlenmka.m/article/n/kompyutemye-metody-anaHza-ekologicheskoy-bezopasmsti-proektov-stroitelstva-kommunikatsionnyh-tonneley (дата обращения: 15.01.2017).

73. А. Ф. Егоров, Т. В. Савицкая, С. А. Никитин. Информационная система анализа надёжности оборудования и химико-технологических систем с использованием веб-технологий//Прикладная информатика. - 2016. -Том 11, №4 (64). - с.30-42.

74. Дворецкий Д.С., Дворецкий С.И., Муратова Е.И., Ермаков А.А. Компьютерное моделирование биотехнологических процессов и систем: Учебное пособие. - Тамбов: Издательство ТГТУ, 2005. - 80 с.

75.Рыбина Г.В. Основы построения интеллектуальных систем. - М.: Финансы и статистика, 2010. - 432 с.

76.Агаянц, И.М. Азы статистики в мире химии: Обработка экспериментальных данных. [Электронный ресурс] — Электрон. дан. — СПб.: НОТ, 2015. — 618 с. — Режим доступа: http://elanbook.com/book/66586 — Загл. с экрана.

77.Дорохов, И.Н. Системный анализ процессов химической технологии. Интеллектуальные системы и инженерное творчество в задачах интенсификации химико-технологических процессов и производств. /И.Н. Дорохов, В.В. Меньшиков // М.Наука, 2005. 582 с.

78. Савельев Андрей Николаевич Построение продукционной базы знаний с использованием адаптивной нейронной сети // Вестник АГТУ. 2007. №1. С.144-149

79. Тартаковский, Г.П. Теория информационных систем / Г. П. Тартаковский. — М.: Физматкнига, 2005. — 304 с.

80.Багирова, В.Л. Совершенствование методологических подходов к стандартизации фармацевтических субстанций / В.Л. Багирова, Е.Л. Ковалева, К.С. Шаназаров // Хим.-фарм. журнал. - 2010. - Т. 44,№ 1. -С. 35-42.

81.Береговых, В.В. Руководства ICH для фармацевтической отрасли. Качество.1СН пер. с англ.1СН Guidelines/Береговых В.В., 2016 г.768 стр.Биорелевантные среды растворения - современный инструмент для моделирования процессов растворения и всасывания лекарственных средств / И.Е. Шохин, Е.А. Волкова, Г.В. Раменская и др. // Биомедицина. - 2011. - №3. - С.133-141.

82.Биофармацевтические подходы в разработке и оценке готовых лекарственных форм / А. И. Бардаков, А. А. Литвин, А. И. Сливкин. -Воронеж: ИПЦ ВГУ, 2010. - 128 с.

83.Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток / М.Б. Вальтер, О.Л. Тютенков, Н.А. Филипин. - М.: Медицина, 1982. - 208 с.

84.Демина, Н.Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств / Н. Б. Демина // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2013. - Т. 2,№ 2. -С. 8-13.

85.Коржавых, Э.А. Номенклатура лекарственных форм: справочное пособие / Э.А. Коржавых. - М., 2004. - 126 с.

86.Краснюк, И.И. Фармацевтическая технология / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, О.Н. Григорьева. - М.: «Академия», 2006. - 424 с

87.. Кузнецов, А.В. Разработка метода оптимизации выбора вспомогательных веществ при таблетировании прямым прессованием / А.В. Кузнецов // Фармация. - 2002. - № 2. - С.21-23

88. Об обращении лекарственных средств с дополнениями и изменениями 2015 года: Федеральный закон Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ.

89. Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств: приказ Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 (Зарегистрировано в Минюсте России 10.09.2013 N 29938).

90.. Трофимова, Е.О. Новые перспективы инновационного пути развития отечественной фармацевтической отрасли / Е.О. Трофимова, Т.Ю. Дельвиг // Фармэкспресс. - 2008. - № 5. - С. 43-44.

91.Трофимова, Е.О. Основы классификации инноваций в сфере создания лекарственных средств / Е.О. Трофимова, Т.Ю. Дельвиг // Новая аптека. - 2009. - №1. - С. 43-48.

92.Варшавский П.Р. Применение метода аналогий в рассуждении на основе прецедентов для интеллектуальных систем поддержки принятия решений // Труды девятой национальной конференции по ИИ с международным участием КИИ-2004. В 3-х т. Т.1. - М.: Физматлит. 2004.-С. 218-226.

93.Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: технология лекарственных форм. М.: Академия, 2004 г. - 46-60 с.

94.Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. - JL, 1991 г. - 12-35 с.

95.Вербовецкий A.A. Основы проектирования баз данных. М.: Радио и, связь, 2000. 86 с.

96.Хансен Г., Хансен Д. Базы данных: разработка и управление. Пер. с англ. М.: БИНОМ; 2000. 699 с.

97. Благовещенская, М.М. Информационные технологии систем управления технологическими процессами //М.М. Благовещенская, Л.А. Злобина //Москва, Высшая школа, 2005 - 68 с.

98. Дворецкий, С.И. Моделирование систем. Учебник с грифом «Допущено Министерством образования и науки Российской Федерации для студ. высш. учеб. Заведений»/ С.И. Дворецкий, Ю.Л. Муромцев, В.А. Погонин. - М: Издательский центр "Академия", 2010. -320 с

99.Холоднов, В.А. Математическое моделирование и оптимизация химико-технологических процессов / В.А. Холоднов, В.П. Дьяконов, Е.Н. Иванова// АОН НПО "Профессионал", 2003. 480 с.

100. Антонов, А.В. Системный анализ : учеб. для вузов / А. В. Антонов.— М.: Высшая школа, 2004.— 453 с

101. Егоров А.Ф., Савицкая Т.В. Управление безопасностью химических производств на основе новых информационных технологий. - М.: Химия, КолосС, 2004. - 416 с. (Гриф «Допущено Министерством образования РФ в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений, обучающихся по направлению подготовки дипломированных специалистов 656500 «Безопасность жизнедеятельности»).

102. Запасная Л.А. Интеллектуальная автоматизированная система подготовки химиков-технологов: автореф. дис. ... канд. техн. наук. -Москва, 2014. - 20 с.

103. D. M. Roberge, L. Ducry, N. Bieler, P. Cretton andB. Zimmermann, Chem. Eng. Technol., 2005, 28, рр. 318-323.

104. ОСТ 64-02-003-2002. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения

105. Adamo A.,Rachel L. Beingessner, Behnam M.,ChenJ.,Timothy F. Jamison,Klavs F. Jensen, Jean-Christophe M. Monbaliu,Allan S. Myerson,Eve M. Revalor,David R. Snead,TorstenStelzer,NopphonWeeranoppanant,Shin Yee Wong, Ping Zhang. On-demand continuous-flow production of pharmaceuticals in a compact, reconfigurable system: science 352, 61 (2016), DOI: 10.1126/science.aaf1337

106. ГОСТ Р 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Методика синтеза дифенгидрамина

Приложение 2. Маршрутный лист разработки состава твёрдой лекарственной формы

Приложение 3. Акт внедрения в АО «Институт фармацевтических технологий»

Приложение 1

Методика синтеза дифенгирадмина.

Гидрохлодир Р-Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола.

1.р-Диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола (Ш).1 кг (5,43 мол) бензгидрола, 875 г (21,87 мол) измельченного едкого натра и 1,2 кг (8,41 мол) гидрохлоридаР-диметиламиноэтилхлорида смешивают в реакторе идеального смешения периодического действия при 70-90° в течение 40-50 минут. Реакционную массу перемешивают в реакторе при 80° 4 часа, охлаждают при помощи теплообменной рубашки до 30-40°. Продукты реакции выводят в сепаратор и добавляют 1 л воды и 1 л бензола. Перемешивают и бензольный слой отделяют от водного, который экстрагируют 150 млбензола. Соединенные бензольные экстракты обрабатывают в реакторе 15% соляной кислотой при температуре не выше 20° (300 мл) и промывают водой до нейтральной реакции. Воднокислый слой подщелачивают при охлаждении (20°) до рН 10,0-11,0 40% раствором едкого натра и экстрагируют 300 мл бензола. Экстракт сушат сульфатом натрия, бензол отгоняют в отгонной колонне, остаток перегоняют, т. кип. 150-156° (5 мм).

Получают 1,08 кг (78% на I) Р-диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола в виде светло-желтой маслянистой жидкости со специфическим запахом амина.

23. Гидрохлорид Р-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола (IV).

I вариант. В реактор к 1,08 кг Р-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола при охлаждении и перемешивании прибавляют 673 мл 30% раствора хлористого водорода в безводном спирте до нейтральной реакции на лакмус. Затем прибавляют для полноты осаждения 1 л безводного эфира.

Выделившийся гидрохлорид ß-диметиламиноэтилового эфира бензгидрола отфильтровывают при помощи нутч-фильтраи промывают эфиром (~1 л). Получают 1,16 кг (88%) димедрола, т. пл. 167-168°.

II вариант. Раствор III в хлорбензоле (1:2) обрабатывают в реакторе при перемешивании раствором хлористого водорода в безводном спирте. Процесс выделения димедрола контролируют потенциометрически [59].

Приложение 2

Маршрутный лист разработки состава твёрдой лекарственной формы

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Идентификация подписей

Должность ФИО Подпись

Замечания и комментарии

Дата, подпись

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Сведения об используемом сырье

Наименование сырья Номер аналитического листа Соответствует стандарту качества Подпись проверяющего

Да/нет

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Помещение № Оборудование очищено Оборудование исправно, идентифицировано Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование оборудования Да/нет Да/нет

Очищено от предыдущего препарата Номер серии Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование препарата 01118

Климатические параметры

Помещение № Дата, смена Температура Влажность Подпись проверяющего

Наименование вещ-ва Кол-во по регламенту Фактическое кол-во Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Прокаливание/сушка чего-либо

Дата_Смена

Данные по регламенту Фактические данные Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Кол-во до прокаливания/сушки

Температура прокаливания/сушки

Время прокаливания/сушки

Кол-во после прокаливния/сушки

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Помещение № Оборудование очищено Оборудование исправно, идентифицировано Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование оборудования Да/нет Да/нет

Очищено от предыдущего препарата Номер серии Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование препарата 01118

Климатические параметры

Помещение № Дата, смена Температура Влажность Подпись проверяющего

Наименование вещ-ва Кол-во по регламенту Фактическое кол-во Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Размол и просев чего-либо

Дата_смена

Данные по регламенту Фактические данные Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Количество до просева/размола

Диаметр отверстий сита

Количество после просева/размола

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Помещение № Оборудование очищено Оборудование исправно, идентифицировано Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование оборудования Да/нет Да/нет

Очищено от предыдущего препарата Номер серии Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование препарата 01118

Климатические параметры

Помещение № Дата, смена Температура Влажность Подпись проверяющего

Лист отвешивания сырья

Партия I

Наименование вещ-ва Кол-во по регламенту Фактическое кол-во Дата, смена Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Партия II

Наименование вещ-ва Кол-во по регламенту Фактическое кол-во Дата, смена Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Помещение № Оборудование очищено Оборудование исправно, идентифицировано Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование оборудования Да/нет Да/нет

Очищено от предыдущего препарата Номер серии Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование препарата 01118

Климатические параметры

Помещение № Дата, смена Температура Влажность Подпись проверяющего

Дата_Смена

Партия I

Данные по Фактические Подпись Подпись

регламенту данные исполнителя проверяющего

Кол-во первого

вещ-ва

Кол-во второго

вещ-ва

Кол-во третьего

вещ-ва

Скорость

перемешивания

Время

перемешивания

Кол-во

увлажнителя

Скорость

перемешивания

Время

перемешивания

Температура

сушки

Время сушки

Диаметр сетки

гранулятора

Время

гранулирования

Влага смеси

Полученное кол-во смеси

Дата_Смена_

Партия II

Данные по Фактические Подпись Подпись

регламенту данные исполнителя проверяющего

Кол-во первого

вещ-ва

Кол-во второго

вещ-ва

Кол-во третьего

вещ-ва

Скорость

перемешивания

Время

перемешивания

Кол-во

увлажнителя

Скорость

перемешивания

Время

перемешивания

Температура

сушки

Время сушки

Диаметр сетки

гранулятора

Время

гранулирования

Влага смеси

Полученное

кол-во смеси

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Помещение № Оборудование очищено Оборудование исправно, идентифицировано Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование оборудования Да/нет Да/нет

Очищено от предыдущего препарата Номер серии Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование препарата 01118

Климатические параметры

Помещение № Дата, смена Температура Влажность Подпись проверяющего

Дата_Смена

Партия I

Данные по регламенту Фактические данные Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Кол-во смеси

Кол-во первого опудривающего компонента

Кол-во второго опудривающего компонента

Время опудривания

Полученное кол-во смеси

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Дата_Смена

Партия II

Данные по регламенту Фактические данные Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Кол-во смеси

Кол-во первого опудривающего компонента

Кол-во второго опудривающего компонента

Время опудривания

Полученное кол-во смеси

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Помещение № Оборудование очищено Оборудование исправно, идентифицировано Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование оборудования Да/нет Да/нет

Очищено от предыдущего препарата Номер серии Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование препарата 01118

Климатические параметры

Помещение № Дата, смена Температура Влажность Подпись проверяющего

Дата_смена

Данные по регламенту Фактические данные Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Масса I партии

Масса II партии

Время перемешивания

Масса смеси

Проба отобрана для анализа в ОКК в количестве 000 г. Дата отбора пробы, подпись отобравшего пробу

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Помещение № Оборудование очищено Оборудование исправно, идентифицировано Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование оборудования Да/нет Да/нет

Очищено от предыдущего препарата Номер серии Дата, смена Подпись проверяющего

Наименование препарата 01118

Климатические параметры

Помещение № Дата, смена Температура Влажность Подпись проверяющего

Дата Кол-во смеси для таблетирования Кол-во полученных кондиционных таблетов Количество некондиционных таблеток Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Время выстойки продукта 00 часов

Расчетная средняя масса таблеток Подпись технолога

Расчетная средняя прочность таблеток Подпись контролера ОКК

Проба таблеток в количестве 000 г. отобрана подпись контролера, дата отбора пробы

Маршрутная карта Стр из

Производство препарата наименование на серию кол-во упаковок

Номер серии Годен до Стадия процесса Шифр МК

Лист регистрации средней массы таблеток

Дата, смена Время Масса 10 таблеток Внешний вид соответствует стандартам качества Подпись исполнителя Подпись проверяющего

Да/нет

Приложение 3

Акт внедрения в АО «Институт фармацевтических технологий»

Акционерное общество

«Институт фармацевтических технологий"

Юридический адрес: 121353, г. Москва, Сколковское шоссе, д.21, офис I ИНН 7731578255 КПП 773101001 ОГРН 1077761680182 ¡[e-mail]

Акт внедрения результатов диссертационного исследования Николаевой Ольги Михайловны «Информационная и алгоритмическая поддержка химической технологии получения лекарственных средств» по специальности 05.13.01 - Системный анализ, управление и обработка информации (в химических технологиях, нефтехимии)

В период с 01.09.2018 по 20.05.19 в лаборатории микрофлюидных технологий в АО «Институте фармацевтических технологий» были проведены экспериментальные исследования получения активной фармацевтической субстанции дифенгидрамина в проточном реакторе Qmix. Информационная поддержка проводимых исследований была выполнена с помощью методов и алгоритмов управления и оптимизации, разработанных в диссертационной работе Николаевой Ольги Михайловны «Информационная и алгоритмическая поддержка химической технологии получения лекарственных средств». Разработанные в диссертации информационные модели процесса непрерывного синтеза, а также алгоритмы управления, построенные на основе многооткликовых регрессионных моделей и алгоритма on-line оптимизации Хука-Дживса, позволили повысить эффективность экспериментальных исследований за счет предварительной оценки с помощью моделей результатов каждого шага эксперимента. При этом на каждом шаге определяется такой план изменения управляемых переменных, при котором значение критерия процесса (конверсия) растет, а ограничения (показатели состава) не выходят за пределы допустимых. Это позволило отбрасывать варианты, приводящие к нарушениям заданных технологических и химико-биологических параметров.

Приведены результаты исследований на установке на микрореакторной системе Qmix, когда в качестве исходных компонентов использовались хлорбензогидрол и бромбензогидрол, а варьируемые параметры менялись в

пределах Т (°С )= 100 - 180 и времени реакции t (min) = 2-20. Результаты исследований позволили установить, что конверсия выше в реакции, где учувствуют бромдифенилметан и помимо этого, в полученной реакционной массе не остаются исходные вещества.

Проведенные испытания предложенной методики и алгоритмов позволяют считать, что они могут быть в дальнейшем успешно применены при экспериментальных исследованиях других лекарственных средств на установке непрерывного синтеза - проточном реакторе Qmix.

Руководство компании положительно оценивает практические результаты работы Николаевой О.М.

Директор по качеству АО «ИФ^

к.фарм.н.

Ю.В. Кочкина