Информативность и дифференциально-диагностическое значение ядовых тестов при нарушениях свертывания крови у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, Воротников, Иван Борисович

• Воротников, Иван Борисович
• 2005

Оглавление диссертации Воротников, Иван Борисович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль и место нарушений свертывания крови в патологии детского возраста.

1.2. Современные методы диагности нарушений свертывания крови.

1.3. Значение ядовых тестов в распознавании нарушений в системе гемостаз.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

II. 1. Характеристика больных.

II. 1.1. Характеристика больных первой группы.

II. 1.2. Характеристика больных второй группы.

II .1.3. Характеристика больных третьей группы.

II. 1.4. Характеристика детей контрольной группы.

11.2. Методы исследования системы гемостаза.

11.3. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

И ЯДОВЫХ ТЕСТОВ У БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ ТРОМ-БОЦИТОПАТИЯМИ.

III. 1. Результаты исследования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза.

Ш.2. Результаты исследования ядовых тестов и реакций полимеризации мономеров фибрина.

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, ПОКАЗАНИЯ ЯДОВЫХ ТЕСТОВ У БОЛЬНЫХ С НАСЛЕДСТВЕННЫМИ КОАГУЛОПАТИЯМИ.

IV. 1 .Результаты исследования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза.

IV.2.Результаты исследования ядовых тестов и скорости реакции полимеризации мономеров фибрина.

ГЛАВА V. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ЯДОВЫХ ТЕСТОВ У БОЛЬНЫХ С ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ В АСКУЛИ

V. 1. Исходное состояние системы гемостаза.

V.2. Результаты исследования ядовых тестов и скорости полимеризации мономеров фибрина.

V.3. Динамика показателей системы гемостаза в ходе осуществления антитромботической терапии.

ГЛАВА VI. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

И ЯДОВЫХ ТЕСТОВ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ (ПОДОСТРЫМ) ДВС

СИНДРОМОМ.

VIЛ. Исходные базисные параметры коагулограммы, показания ядовых диагностикумов и способов оценки реакций полимеризации МФ.

VI.2. Динамика показателей системы гемостаза в процессе лечения острого (подострого) ДВС-синдрома.

ГЛАВА VII. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ЯДОВЫХ ТЕСТОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ДВС-СИНДРОМЕ.

VII. 1. Исходные базисные параметры коагулограммы, показания ядовых диагностикумов и способов оценки реакций полимеризации МФ. ^^

VII.2. Динамика показателей системы гемостаза в процессе лечения хронического ДВС-синдрома. ^^

ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Информативность и дифференциально-диагностическое значение ядовых тестов при нарушениях свертывания крови у детей»

Геморрагические заболевания и синдромы относятся к числу распространенных форм клинической патологии, уступающих по частоте встречаемости у гематологических больных лишь анемиям. При этом в педиатрии нарушения в системе гемостаза занимают особое место, поскольку они не только часты сами по себе, но и, вплетаясь в патогенез многих других патологических процессов, существенно влияют на их основную симптоматику, определяют особенности течения, исход и прогноз. Это обусловлено, прежде всего, состоянием данной системы в растущем организме ребенка. За последнее двадцать лет в отечественной литературе опубликован ряд фундаментальных трудов по гемостазиологии (Зубаиров Д.М., 1980; Мача-бели М.С., 1986; Балуда В.П.,997; Баркаган З.С., 1998, 2000; Момот А.П., 1997, 2000), в которых отражены многие вопросы физиологии и патологии системы гемостаза, представлены основные формы нарушений свертывания крови, даны рекомендации по их диагностике, терапии и профилактике. Однако в них содержатся в основном материалы, характеризующие ситуации, встречающиеся у взрослых больных. Вместе с тем среди актуальных вопросов современной гематологии, одной из неоднозначной и противоречивой является проблема диагностики нарушений свертывающей системы крови, возникающих в детском возрасте.

Поздняя диагностика геморрагического синдрома у детей затрудняет назначение направленного лечения, принятия мер социальной защиты больного ребенка. При этом недостаточно изучены современные особенности течения наиболее часто встречающихся геморрагических диатезов в детском возрасте, не определены до сих пор надежные ориентиры для их лабораторной диагностики как в период обострения, так и ремиссии (Белязо О.Е., 1989).

Между тем, современное комплексное исследование системы гемостаза весьма неинформативно, требует больших затрат времени и плазмы больного, не отвечает задачам экспресс-диагностики указанных состояний. Отсюда понятно стремление клиники к поискам новых информативных и легко выполнимых методов диагностики нарушений гемостаза у детей. Давно стало очевидным, что одним из путей совершенствования диагностического процесса в указанной области является использование в качестве реагентов змеиных ядов, в состав которых входят ферменты, избирательно действующие на разные звенья коагуляционного каскада (Цывкина Л.П., 1997, 2001; Баркаган З.С., 1998, 2001; Батрак Т.А., 1999; Шахова Н.В., 2000; Franza B.R., et al.,1975; Denson K.W.E., 1976 и др.). Выполненные в этом направлении исследования показали, что с помощью простых одно- двухступенчатых ядовых тестов может быть проведена быстрая и качественная верификация ряда нарушений гемокоагуляционного каскада среди взрослого контингента больных.

Вместе с тем, если у взрослых ядовые тесты применяются широко, то сведения о использовании их в диагностике нарушений гемостаза в детском возрасте еще лишь единичны и весьма противоречивы. (Перегудова И.Г., 1992; Колесникова О.И., 1999; Стуров В .Г., 2002; Шахова Н.В., 2000).

Трудность ранней диагностики геморрагических диатезов создается низкой и ограниченной чувствительностью имеющихся функциональных методов оценки системы гемостаза при начальных стадиях гемостазиологических сдвигов. При этом регистрируемые нарушения системы гемостаза не всегда укладываются в рамки того или иного геморрагического диатеза. Принципиально новым решением этой проблемы является применение наряду с традиционными коагуляционными тестами диагностических ядовых тестов, позволяющих выявлять более тонкие "поломки" в системе свертывания крови, не фиксируемые как правило рутинными методами исследования.

Изучение, выявляемых нарушений в системе гемостаза с помощью ядовых тестов позволит не только установить характер и механизм нарушения, но и определить диагностическую и прогностическую значимость этих методов исследования, что, несомненно, будет способствовать улучшению диагностики гемостазиологических сдвигов у больных с геморрагическим синдромом в педиатрической практике и проведению патогенетически обоснованной их коррекции.

Вышеизложенное послужило основой для формулировки цели и задач настоящей работы.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Оценить возможности применения гетерогенных коагулаз ядов змей отечественной фауны для диагностики и осуществления лабораторного контроля за эффективностью используемой терапии при основных нарушениях свертывания крови у детей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. С помощью коагуляционных тестов змей отечественной фауны оценить состояние конечного этапа свертывания крови при наиболее часто встречающихся наследственных формах тромбоцитопатии и гемофилии, в том числе протекающих на фоне недифференцированных вариантов врожденной системной мезенхимальной дисплазии.

2. Изучить при указанных заболеваниях и синдромах диагностические возможности новых методов исследования процессов ауто- и гетерополимеризации фибринов мономера.

3. Уточнить состояние конечного этапа образования фибрина у больных с геморрагическим васкулитом, острым (подострым) и хроническим ДВС-синдромом.

4. Оценить пригодность эхитоксового теста и новых способов исследования процессов ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина для осуществления лабораторного контроля за действием фраксипарина при ДВС крови у детей.

5. Провести анализ информативности вновь используемых лабораторных проб для оценки динамики, тяжести и прогноза при указанных геморрагических и тромбогеморрагических заболевания и синдромах у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в педиатрической практике использован и внедрен в повседневную клиническую практику набор лабораторных проб, основанных на применении ядов змей отечественной фауны, для оценки прцессов фибринообразования при наиболее распространенных геморрагических заболеваниях и ДВС-синдромах.

На базе применения ядовых диагностикумов и методов оценки реакций ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина установлено, что одним из механизмов развития геморрагических расстройств у детей с фоновой дисплазией соединительной ткани являются качественные дефекты молекулы фибриногена.

Установлена обратная корреляционная зависимость между уровнем в плазме РФМК и временем полимеризации мономеров фибрина у больных с геморрагическим васкулитом и ДВС-синдромом, свидетельствующая о тяжести выявляемых нарушений в системе гемостаза и недостаточности основной этио-патогенетической и коррекционно-заместительной терапии.

Впервые показано дозозависимое влияние фраксипарина на динамику времени свертывания в тестах эхитоксовом и ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина, что позволяет использовать их для осуществления лабораторного контроля за эффективностью антитромботической терапии ДВС-синдрома.

При сравнительном исследовании динамики параметров используемых ядовых коагуляционных проб показана высокая информативность эхитоксового теста при распознавании скрытой гиперкоагуляции у больных с острым (подострым) ДВС-синдромом.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Для повседневной педиатрической практики апробирована и внедрена новая лабораторная методология для оценки состояния конечного этапа свертывания крови при наиболее распространенных геморрагических заболеваниях и синдромах, основанная на использовании ядов змей отечественной фауны.

Показана пригодность используемых ядовых тестов и методов оценки процессов полимеризации МФ для выявления скрытых дефектов на конечном этапе свертывания крови у детей с фоновой системной дисплазией соединительной ткани.

Установлена способность ядовых тестов выявлять явную и скрытую гиперкоагуляцию у больных с различными патогенетическими формами ДВС-синдрома, в том числе при наличии гипо- и дисфибриногенемии.

Обоснована целесообразность использования эхитоксовой пробы для комплексной оценки параметров коагулограммы в ходе осуществления антитромботической терапии с помощью низкомолекулярных гепаринов. Показано дозозависимое влияние фраксипарина на показания ЭХТ.

Выявленные с помощью ядовых проб и методов оценки скорости полимеризации МФ гемостазиологические сдвиги у обследованных детей позволяют с новых патогенетических позиций подойти к назначению комплексной адекватной корригирующей терапии при наследственных тромбоцитопатиях, гемофилии, геморрагических васку-литах, протекающих на фоне недифференцированных вариантов СМД.

Предложены новые лабораторные критерии неблагоприятного прогноза при остром (подостром) ДВС-синдроме, характеризующиеся прогрессирующим увеличением времени свертывания в эхитоксовом тесте.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

В комплексной диагностике нарушений системы гемостаза у детей целесообразно использование ядовых тестов, имеющих ряд преимуществ перед общими коагуляционными тестами.

Нарушения конечного этапа свертывания крови при наследственных тромбоцитопатиях, гемофилии и геморрагическом васкулите, сочетающихся с недифференцированными вариантами системной дисплазии соединительной ткани и выявляемые с помощью анцистродонового и эхитоксового тестов, качественно однотипны и характеризуются дисфибриногенемией.

Во все фазы развития и прогрессирования острого (подострого) ДВС-синдрома проба с ядом змеи эфы более информативна, чем общие коагуляци-онные тесты и позволяет обнаруживать явную и скрытую гиперкоагуляцию вплоть до появления гипофибриногенемии. У больных с хроническим ДВС крови ядовые тесты выявляют перманентную тромбинемию и заблокированный фибриноген в фибрин-мономерных комплексах.

Прогрессирующее увеличение показаний эхитоксового теста у больных с острым ДВС крови является прогностически неблагоприятным признаком.

При использовании у больных с ДВС-синдромом средник и высоких доз фрак-сипарина контроль за состоянием системы гемостаза следует осуществлять с помощью эхитоксового теста и орто-фенантролиновой пробы, чувствительно выявляющих скрытую гиперкоагуляцию. их количестве в анализах крови, и проявляющиеся геморрагиями по микроциркуля-торному или пятехиально-пятнистому типу.

Наследственные и приобретенные ТП являются одной из наиболее распространенных форм геморрагических синдромов у детей. Частота встречаемости ТП - 36:1000 общего числа больных с кровоточивостью, а при активном выявлении их легких и стертых форм - 60-65% (Иванова Т.Х., 1981; Баркаган Л.З., 1988; Трубников П.Н., 1998; Суворова А.В., 2000; Стуров В.Г., 2002).

Поскольку метаболизм тромбоцитов достаточно сложен и многокомпонентен, то нарушения этого процесса достаточно полиморфны и многочисленны. Мембрана и интрацеллюлярные элементы TP весьма подвержены влиянию различных экзо - и эндогенных факторов, что может привести к их дисфункции или, так называемой, тромбоцитопатии (ТП). Основные типы расстройств -врожденная и приобретенная (вторичная) ТП. Так, если до настоящего времени были известно лишь несколько форм врожденных тромбоцитопатий, обусловленных качественной неполноценностью тромбоцитов (тромбастения Глянцма-на, болезнь Виллебранда), то в настоящее время насчитывается уже несколько десятков заболеваний данной группы (Баркаган З.С., 1988; Васильев С.А., Мазуров А.В., 1997;Colman R., 1993).

Основываясь на данных морфо-функционального исследования тромбоцитов, был предложен ряд классификаций тромбоцитопатий (Баркаган З.С., 1974, 1978, 1980; Ulutin N., 1972, 1977; Weiss Н., 1975), что позволило их систематизировать и решить тем самым ряд существующих диагностических проблем.

На сегодняшний день общепринятой и утвержденной для практического применения в клинике является классификация тромбоцитопатий, разработанная З.С.Баркаганом (1985). Согласно данной классификации, выделяют: А. Наследственные и врожденные формы:

1. Формы с преимущественным нарушением агрегационной функции (ди-загрегационные):

• тромбоцитастения (тромбастения) Гланцмана I и II типов;

• эссенциальная атромбия I и II типов.

2. Формы с преимущественным нарушением адгезии тромбоцитов к коллагену и стеклу:

• плазменного генеза - болезнь фон Виллебранда (I тип и некоторые вариантные формы) и синдром Виллибранда тромбоцитарного типа;

• микроцитарная тромбоцитодистрофия Бернара - Сулье.

3. Формы с дефицитом и снижением доступности фактора 3.

4. Нарушение реакции высвобождения (секреции из тромбоцитарных гранул):

• с аплазией лучевой кости (TAR-синдром);

• с альбинизмом (синдром Хержманского - Пудлака);

• синдром Чедиака - Хигаси;

• формы без альбинизма и аномалий скелета (синдром " серых тромбоцитов" и др.);

5. Сложные аномалии и дисфункции тромбоцитов, сочетающиеся с другими генетическими дефектами (геморрагическая мезенхимальная дисплазия, синдром Элерса-Данлос).

В. Приобретенные тромбоцитопатии:

- при гемобластозах, миелопролиферативных заболеваниях и эссенциаль-ной тромбоцитемии;

- при циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени (нарушение ААФТ, вследствие метаболических нарушений, секвестрации тромбоцитов в портальной системе, потребления их при развитии диссеминированного свертывания крови - ДВС-синдрома);

- лекарственные и токсигенные (при использовании ацетилсалициловой кислоты, пиразолона, больших доз папаверина и некоторых антибиотиков, особенно карбенициллина и аминопенициллинов, транквилизирующих средств, мочегонных препаратов, нитрофуранов, антигистаминовых средств, цитостати-ков и других препаратов).

Клиническая симптоматика тромбоцитопатий, в силу разнообразия, обладает выраженной полиморфностью, однако большинство из них проявляется сходной клинической симптоматикой - это рецидивирующие кровотечения со слизистых оболочек, в том числе носовые, маточные, посттравматические геморрагии по типу синячков и петехий на кожных покровах. Иногда наблюдается замедленное заживление ран.

Наиболее часто у детей встречаются следующие виды наследственных тромбоцитопатий.

• Синдром Бернара-Сулъе (СБС), описанный в 1948 г. J.Bernard et L.Soulier, наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется удлинением времени капиллярного кровотечения, выраженным геморрагическим синдромом, нормальной ретракцией кровяного сгутка, умеренной тромбоцитопенией. При этом тромбоциты значительной увеличены в размерах (5-8 мкм в диаметре и более), в них повышается содержание плотных гранул, локализованных в центре, ультраструктурно изменена и легко деформируется мембрана. Геморрагический синдром при этой ТП манифестирует уже в раннем возрасте в виде синяков, петехий, десневых, маточных и длительных посттравматических кровотечений. Геморрагический синдром может быть столь значительным, что требуется для его купирования использование донорской тромбоцитарной массы. В последнее время установлено, что функциональные дефекты TP при СБС ассоциированы с дефицитом комплекса мембранных GP Ib-IX (Nurden A., Caen J., 1996).

• Псевдоболезнь Виплебранда или синдром Виллебранда плазмоцитарного типа. Клинически практически идентичен синдрому Виллебранда lib типа, который ранее объединялся в отдельную нозологическую форму - синдром Виллебранда-Юргенса. Однако, несмотря на клиническое сходство, молекулярная основа этих двух видов патологии принципиально различная - синдром Виллебранда плазмоцитарного типа обусловлен дефектом тромбоцитов, а синдром Виллебранда типа ИЬ является следствием повышенной реактивности дефектного фактора WB. Геморрагический синдром при этом обусловлен, по-видимому, снижением количества фактора WB, причем наиболее активных высокомолекулярных мультимеров, и нарушением в связи с этим адгезии TP к субэндотелию сосудов (Баркаган З.С., 1988; Головина О.Г., Папаян Л.П., Белязо О.Е. и соавт., 1990; 1996; Weiss Н., 1983).

• Тромбастения Гланцмана (ТГ). Это заболевание впервые описано

Glanzman et al. в 1918 г., а к настоящему времени в мировой литературе охарактеризовано около 200 больных с данной патологией. ТГ наследуется по ауто-сомно-рецессивному типу и характеризуется повышенной кровоточивостью по микроциркуляторному типу. Характерно появление петехий, экхимозов, частых десневых, носовых, маточных и длительных посттравматических кровотечений. Основные диагностические критерии ТГ следующие: 1) отсутствие агрегации TP в ответ на воздействие большинства известных индукторов агрегации (АДФ, адреналин, коллаген, тромбин) за исключением ристомицина; 2) отсутствие или резкое снижение ретракции кровяного сгустка. Несмотря на отсутствие АДФ-индуцированной агрегации, связывание АДФ и тромбина с тромбоцитами при ТГ не нарушено. Сохраняется способность к секреции из плотных гранул и сыгранул, а также к синтезу тромбоксана А2. Выявление и подробное обследование разных больных с ТГ показало существенную гетерогенность данного синдрома, что привело к выделению 2-х типов патологии (по Caen J./1972). При этом I тип тромбастении Гланцмана характеризуется тем, что тромбоциты неспособны к агрегации и в них отсутствует внутритромбоцитарный фибриноген. У этих больных не возникает и ретракция кровяного сгустка, не выявляются GP lib, GP Ша, резко нарушено или полностью отсутствует взаимодействие тромбоцитов с сыворотками против аллоантигенов, а связывание специфических моноклональных антител к GP lib, GP Ша составляет менее 5% от нормы. II тип ТГ встречается значительно реже. У этой категории больных также отмечается тотальная гипоагрегация на основные индукторы, но ретракция сгустка лишь умеренно снижена. Тромбоциты содержат фибриноген, хотя в сниженных количествах. Содержание GP Ilb-IIIa колеблется от 5 до 20% при субнормальном соотношении обоих белков (YoshidaN., 1978; Coller В., 1980).

В последнее время в литературе появились работы отечественных и зарубежных исследователей, посвященные возможности сочетания наследственной тромбоцитопатии с клиническими признаками дисплазии соединительной ткани (Баркаган З.С., 1980; 1985; 2000; Папаян А.В., 1990; Яковлев В.М., 1990; Суханова Г.А., 1992; McEver R., 1991; Kenny D., Marateck P., Montgomery R., 1999) у взрослого контингента больных. Авторы дают довольно широкое представление о нарушениях системы гемостаза, развивающихся при сочетании указанных синдромов. Однако в литературе имеются лишь единичные и весьма противоречивые публикации об особенностях данной патологии в детском возрасте (Суворова А.В., 2000; Пшеничная К.И., 2002; Стуров В.Г., 2002).

Гематомный тип кровоточивости бывает почти исключительно при нарушениях во внутреннем механизме формирования протромбиназной активности. До настоящего времени нарушения свертывания крови при наследственной коагулопатии связывали исключительно с дефицитом антигемофильных факторов (VIII, IX, XI, XII) и с возможным наличием в крови больных антител к этим факторам. Однако при углубленном обследовании этих больных давно уже было подмечено, что у части из них нарушаются агрегационная функция тромбоцитов и/или конечный этап свертывания крови, особенно при наличии ингибиторов к фактору VIII (Баркаган З.С., 1980, 1985, 1987; Буевич Е.И., 1987;Свирин П.В., Шиллер Е.Э., Вдовин В.В. с соавт.,2002).

Позднее была выделена группа пациентов, у которых наряду с типичными гемартрозами и гематомами возникают многочисленные петехиальные высыпания и экхимозы на коже и слизистых оболочках, столь не характерные для данной формы патологии. У всех этих больных обнаруживаются типичные признаки наследственной неполноценности соединительной ткани (ННСТ), а при оценке состояния системы гемостаза - дефицит антигемофилических факторов VIII (IX) в сочетании с теми или иными дефектами в других параметрах свертывания крови: замедление скорости аутополимеризации РФМК, снижение показателей агрегации тромбоцитов и уровня фактора Виллибранда в плазме крови и др. (Цывкина Л.П., 1997, 2000; Батрак Т.А., 1999). Причем указанные сдвиги были выявлены на базе использования ядовых тестов, а не рутинной коагулограммы. Отсутствие подобного рода исследований в педиатрии не позволяет до настоящего времени судить о роли этих дефектов в генезе кровоточивости у больных гемофилией, протекающей на фоне ННСТ, что учитывалось при выполнении данной работы.

В детской практике васкулитно-пурпурный тип кровоточивости наиболее часто встречается при геморрагическом васкулите. Это иммунокомплексное заболевание, в патогенезе которого важную роль играет процесс множественного тромбирования микрососудов, в первую очередь кожи, суставов, кишечника и почечных гломерул с последующими дистрофическими изменениями в них, вплоть до некрозов, что в значительной степени определяет тяжесть и исход заболевания (Баркаган JI.3., Архипов Б.Ф., 1980; Балабина Н.М., 1987; Баркаган Л.З., Анмут С.Я., Чупрова А.В., 1990; Мазурин А.В., 1994; Плахута Т.Г., Цымбал И.Н., Якунина Л.Н., 1996; Michel В. et al., 1992; Claudy А., 1995; Watts R., Scott D., 1995). Потенциально наиболее опасны абдоминальный и почечный синдромы. Первый связан с тромбированием мелких сосудов стенки кишечника и может осложниться ее перфорацией и инвагинацией кишечника, определяя ургентность возникшей ситации (Мазурин А.В., 1996; Осипова М.А., Ардуванова Г.М., 1996; Кривошеев О.Г., Семенкова Е.Н. и др., 1997; Altinors et al., 1991; Alquacil et al., 1992). Почечный синдром обусловлен асептическим воспалением почечных сосудов и их тромбированием, что сопровождается микро- либо макрогематурией. В более редких случаях наблюдается нефротический синдром, но наиболее драмматичны случаи возникновения смешанной формы гломерулонефрита с прогрессирующей почечной недостаточностью (Савицкий С.Н., Гордеев А.В., 1992; Маркова И.В., 1994; Мазурин А.В., 1996; Мышенцева Е.Н., 1996; Балашова И.И., Нагаева Т.А., 1997; Грин-штейн Ю.И., 1998; Папаян А.В., Савенкова Н.Д., 1998; Петросян Э.К., 1998; Jeger L., 1990; Miura М, 1992; Gauthier В., 1993; Claudy А., 1995; Watts R., Scott D., 1995). При этом все авторы подчеркивают важную роль нарушения свертывания крови в генезе указанных синдромов.

В последние годы в отечественной литературе появились публикации, посвященные изменению свертывающей системы крови при геморрагическом васкулите, протекающем на фоне ННСТ, существенно изменяющей клиническую и лабораторную характеристику основного заболевания (Ненашева Т.Л., Волоскова Н.И., Платонова Т.А., 1997; Колесникова О.И., 1999, Шахова Н.В., 2000). При фоновой ННСТ у больных появляются петехии, экхимозы, более часты желудочно-кишечные и почечные кровотечения, а также склонность к хронически-рецидивирующему течению ГВ. Большинство из этих работ выполнены с привлечением ядовых тестов, причем в терапевтической клинике. Имеются лишь единичные сообщения о возможной роли ННСТ в генезе ГВ у детей (Колесникова О.И., 1999; Шахова Н.В., 2000). Между тем изучение этого вопроса представляется нам весьма важным, так как позволит не только улучшить диагностику гемостазиологических нарушений, развивающихся у детей с иммунокомплексным микротромбоваскулитом, но и проводить патогенетически обоснованные методы коррекции выявленных нарушений.

Смешанный тип кровоточивости характерен для болезни Виллибранда, дефицита факторов V, VII, XIII, а также для приобретенных форм нарушений гемостаза, в первую очередь для ДВС-синдрома. Являясь неспецифическим общепатологическим процессом, ДВС-синдром, осложняет в 17-70% случаев течение многих тяжелых заболеваний, критических и терминальных состояний у детей. При этом он во многом определяет тяжесть, особенности течения и неэффективность основной этиопатогенетической терапии и у 1- 55% больных заканчивается летальным исходом.

В детском возрасте превалируют острые и подострые формы ДВС-синдрома, выявляемые на фоне тяжелых инфекционных заболеваний, особенно при вирусемии и грам-негативном сепсисе, а также при различных видах шока, ГУС-синдроме, тяжелых отравлениях, травмах, краш-синдроме (Папаян А.В., Шабалов Н.П., 1982; Савенкова М.С., 1985; Вакульчик В.Г., 1986; Теблоева JI.T. и соавт., 1987; Якунина JI.H. и соавт., 1987; Мишарев О.С. и соавт., 1989; Баркаган JI.3, 1993; Чупрова А.В. и соавт., 1999-2002 гг.; Dutta P. et аЦ 1989; Rowe P. et al., 1991; Sassetti В. et al., 1999; Mertens R. et all, 1999; Tucciarone L., 2000). Могут встречаться случаи острого (подострого) ДВС крови при укусах детей ядовитыми насекомыми и змеями (Баркаган З.С., 1961-1973; Раби К., 1974; Папаян А.В., Шабалов Н.П., 1982; Lifshitz М., 2000)

В педиатрической практике нередки случая развития и хронического ДВС крови. К многочисленной группе заболеваний, течение которых он осложняет, относятся такие распространенные в детском возрасте иммунные и иммунноком-плексные болезни, как системная красная волчанка, системная склеродермия, ювенильный ревматоидный артрит с висцеральными проявлениями. Хронические формы ДВС-синдрома существенно утяжеляют течение заболеваний, характеризуясь пролонгированными тромботическими расстройствами, кожной геморрагической сыпью с некротическим элементами, легко возникающей контактной кровоточивостью при проведении различных манипуляций (Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л., 1989; Квачадзе И.М., Чахунашвили Г.Н., 1991; Рожкова Л.Е., 1994; Соловьев О.Н., 1994; Пикапов И.В., 1995; Нага Н. et al., 1988; Smiley J., Moore S., 1989).

Таким образом, даже краткий обзор специальной литературы наглядно свидетельствует о том, что различные формы патологии свертывания достаточно широко распространены у детей, что требует применения для их своевременной диагностики соответствующих методических подходов.

1.2.Современные методы диагностики нарушений свертывания крови

В настоящее время для диагностики нарушений свертывания крови используется более ста лабораторных методов и этот набор продолжает увеличиваться. Данное обстоятельство существенно затрудняет работу лабораторий, удлиняет время обследования больных, нередко сопровождается произвольной трактовкой полученных результатов. Однако знание механизмов развития основных геморрагических заболеваний и синдромов, а также понимание принципиального различия между ними позволяет правильно выбрать диагностические пробы и их комбинации в каждом конкретном случае. Так, при распознавании "геморрагических диатезов" проблема диагностики решается установлением дефицита либо аномалии того или иного фактора свертывания крови или тромбоцитов. Однако при выявлении ДВС-синдрома и других тромботических ситуаций более важно обнаружение признаков (маркеров) внутрисосудистой активации тромбоцитов и новых комплексных соединений - продуктов повышенной ферментативной деятельности тромбина и плазмина (Лычев В.Г., 1985; 1993; 1998; Баркаган З.С., 1988, 2000; Балуда В.П., Деянов И.И., 1989; МомотА.П., 1997;BickR., 1984; Baker W., 1989).

В повседневной клинической практике для диагностики нарушений в со-судисто-тромбоцитарном звене системе гемостаза в настоящее время используются 2 основные группы лабораторных проб: скрининг-тесты и более сложные методы, высокочувствительные, но достаточно трудоемкие и не всегда выполнимые в обычных условиях.

К скрининг-тестам следует отнести пробы на определение резистентности (ломкости) капилляров, количество тромбоцитов в общих анализах крови, длительность кровотечения, ретракцию кровяного сгустка. С их помощью можно легко установить снижение числа тромбоцитов в анализах крови, но лишь предположить присутствие тромбоцитопатии. К тому же следует учитывать, что такие методы диагностики, как длительность кровотечения и ретракция кровяного сгустка относятся к недостаточно чувствительным пробам, поэтому они нередко дают ошибочные результаты (из-за раннего склеивания краев ранки и других причин). В этой связи при многих тромбоцитопатиях их показатели не нарушаются вообще либо изменяются лишь при тяжелых формах тромбоцитопатии, что существенно снижает и ограничивает их диагностическое значение (Лычев В.Г., 1998; Баркаган З.С., Момот А.П., 1999, 2001).

К более сложным лабораторным пробам относятся методы определения адгезии тромбоцитов и их агрегации с добавлением или без добавления различных индукторов агрегации, а также способы оценки реакции высвобождения тромбоцитарны факторов (ЗПФ, 4ПФ, АДФ и др.) в процессе агрегации тромбоцитов. Несмотря на чувствительность и специфичность, им также присущи определенные недостатки. Так, изучение агрегационной функции тромбоцитов требует строгой стандартизации условий выполнения используемой методики, обязательного соблюдения рекомендаций по подбору доз для агрегирующих агентов, вызывающих значительную, необратимую или двухволновую агрегацию. Последим необходима для характеристики реакции высвобождения тромбоцитов (вторая волна). Так же для регистрации процесса агрегации необходимы дорогостоящие специальные приборы - агрегометры и агрегографы, спектрофотометры или фотоэлектрокалориметры, модифицированные помешивающими, записывающими и другими устройствами. В последние годы нашли применения также агрегометры, основанные на кондуктометрическом и иных принципах регистрации процесса склеивания тромбоцитов между собой (Бар-каган З.С., 1975; Лычев В.Г., 1975; Балуда В.П. и соавт., 1980; Баркаган Л.З. 1983, 1986; Шитикова А.С. 1984; Михайлова В.Г., Алексеева Г.А., 1986; Суханова Г.А., Дорохов А.Е., 1991; Мельшикова В.В., 2000; Born G., 1962).

При распознавании коагулопатий наследственного и приобретенного генеза также используется 2 группы тестов. Такие рутинные пробы, как время рекальци-фикации плазмы, АПТВ и АКТ демонстрируют удлинение времени свертывания, если снижено содержание в крови того или иного фактора во внутреннем механизме гемокоагуляции. С их помощью можно предположить дефицит следующих коагулирующих белков - факторов I, II, V, VIII, IX, X, XI, XII, кроме VII. Указанные методики быстро выполнимы, поэтому пригодны для осуществления скрининг-диагностики ряда коагулопатий, в частности, гемофилии. Вместе с тем они также не лишены недостатков, поскольку оценивают только лишь суммарное содержание указанных факторов свертывания, а также присутствие избытка в плазме антикоагулянтов или ингибиторов этих факторов (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001). Не менее важно то, что даже такие чувствительные, высокостандартизиро-ванные пробы, как АПТВ и АКТ начинают увеличиваться лишь при выраженном дефиците того или иного фактора свертывания крови - менее 10-15 % от нормы (Баркаган Л.З., 1979,1993; Лычев В.Г, 1998;CaenJ., 1968).

Для диагностики нарушений реакций гемокоагуляции во внешнем механизме гемокоагуляции используется протромбиновое время. Последнее суммарно оценивает плазменную концентрацию протромбина, факторов X, V, VII и фибриногена.

Состояние конечного этапа свертывания крови анализируют при помощи тромбинового времени и определения в плазме уровня фибриногена. К недостаткам этих проб следует отнести, высокую чувствительность их от избытка в крови антитромбинов и гепарина, а также продуктов деградации фибриногена и фибрина или парапротеинов, количественного (гипер- или гипофибриногене-мии) и качественного дисфибриногенемии) дефектов фибриногена (Кузник Б.И., 1981, 1983; Баркаган Л.З., Чупрова А.В., 1982; Лычев В.Г. с соавт., 1983; Баркаган З.С. с соавт., 1988; Момот А.П., 1997).

Во 2 группе лабораторных тестов, используемых при распознавании геморрагических заболеваний (диатезов), следует выделить количественные методы и коррекционные пробы, на базе которых можно уточнить содержание того или иного фактора свертывания крови. С этой целью могут быть использованы как коагуляционные пробы (в том числе АПТВ, АКТ), так и иммунные методы диагностики, хромогенные субстраты (Баркаган З.С., 1991; Баркаган J1.3., 1993; Барка-ган З.С., Момот А.П., 1999,2001; Ingram G., Brozovis М., Slater N., 1982).

К специфическим методикам исследования конечного этапа свертывания крови относятся тесты, оценивающие кинетику полимеризации МФ. Процесс полимеризации МФ имеет достаточно стабильные временные характеристики у здоровых людей и изменяется лишь при патологических состояниях (Лившиц И.Г., 1991; Перегудова И.Г., 1992; Суханова Г.А., 1993; Цывкина Л.П., 1997; Колесникова О.И., 1999; Батрак Т.А., 1999; Шахова Н.В., 2000). Для исследования конечного этапа свертывания существует метод определения аутополиме-ризации фибрин - мономера, проводящегося на основе предложенного А.Ш.Бышевским с соавт. (1985) метода. Принцип ее состоит в том, что фибриноген исследуемой плазмы превращают в мономерный фибрин с предупреждением дальнейшего процесса аутополимеризации раствором мочевины. После этого, не выделяя мономерный фибрин из среды, в которой он образовался, запускают самосборку его путем добавления буфера, снижающего концентрацию мочевины в растворе. Регистрируется время от момента приложенного инициирующего воздействия разведения мочевины до времени появления фибрина.

С помощью метода аутополимеризации МФ возможно установить лишь факт нарушения полимеризации МФ, но нельзя выявить в исследуемой крови ингибиторы полимеризации МФ. Для обнаружения ингибиторов полимеризации МФ в крови Г.А.Сухановой (1993) и И.Г.Перегудовой (1994) эта методика была модифицирована. При этом используются растворимые МФ, полученные из плазмы здорового человека по методу И.М.Радзевич, Е.П.Холодовой (1969) в модификации А.Ш.Бышевского и Е.А.Чирятьева (1983). По удлинению времени образования фибринового сгустка при добавлении нормальных донорских МФ в плазму исследуемого больного судят о наличии ингибитора полимеризации.

Принципиально иные подходы применяются при лабораторной верификации микротромбоваскулитов, тромбозов и ДВС-синдромов. Так, для своевременного распознавания острого (подострого) ДВС крови в настоящее время предложено определение следующих параметров и механизмов:

1. Концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме.

2. Уровня фрагмента протромбина 1+2 (F1+2), фибринопептида А и тром-бин-антитромбинового комплекса (ТАТ).

3. Концентрации ПДФ, особенно фибрина-Д-димера, а также плазмин-антиплазминового комплекса.

4. Уровня ATIII, протенов С, S, тромбомодулина.

Определение АПТВ, ПВ имеет меньшее значение в связи со скоротечностью возникающих сдвигов, а исследование тромбинового времени и уровня фибриногена диагностически значимо лишь при значительной гипергепаринемии((в этом случае она устраняется добавлением протамина сульфата) и в III фазе ДВС-синдрома (Балуда В.П. и соавт., 1980; Архипов Б.Ф., 1982; Чупрова А.В., Соловьев О.Н., Рожкова Л.Е., 1992; Момот А.П., 1995,1997; Лычев В.Г., 1998; Hamilton Р., Stalker A., Douglas А., 1978; BickR., 1982; Beal A., Cerra F., 1994).

Выявление РФМК, как индикаторов тромбинемии, можно проводить с помощью иммунных и неиммунных методик (Дранник Г.Н., 1987; Иванов Е.П., 1991; Bick, 1982 и др.). К сожалению, эти высокоточные иммунологические определения сложны, продолжительны по времени выполнения и дорогостоящие, поэтому мало пригодны для экспресс-диагностики.

Для широкой клинической практики разработаны новые, простые и, быстро выполнимые тесты, позволяющие отследить выраженность и динамику тромбинемии в процессе развития заболевания и лечения. К ним относится предложенная В.А.Елыкомовым и А.П. Момотом (1987) ортрофенантролиновая проба (ОФТ), основанная на оценке времени появления в исследуемой бедной тромбоцитами плазме хлопьев (зерен) фибрина после добавления к ней солянокислого ортофенантролина. ОФТ является хорошей заменой этанолового (ЭТ) и протаминсульфатного теста (ПСТ), которые недостаточно информативны из-за качественной оценки результатов, не позволяют отследить динамику и выраженность тромбинемии при заболевании, а количественные варианты этих методик дают нестабильные результаты и мало пригодны для экспресс-диагностики, в связи с чем они подвергаются обоснованной критике. ОФТ более надежен и чувствителен, способен обнаруживать тромбинемию даже в период развития глубокой гипофибриногенемии и связанной с ней гипокоагуля-ции, что позволило его рекомендовать для диагностики ДВС крови в педиатрической практике (Чупрова А.В. и соавт., 1990-2002; Баркаган Л.З и соавт., 1991; Соловьев О.Н. и соавт., 1993, 2002; Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С., 1996; Анохина Т.Ю. и соавт., 2001, 2002).

Другим значимым методом является тест склеивания стафилококков (ТСС) с отечественным диагностикумом, полученным при культивировании эталонного штамма золотистого стафилококка Newmann D2C. Тест основан на способности данного штамма стафилококка взаимодействовать с двумя участками молекулы фибриногена, фибрин-мономера или фрагмента X. Такое взаимодействие учитывается визуально по агглютинации бактериальных клеток. ТСС позволяет исследовать сыворотку плазмы, в которой после свертывания фибриногена тромбином остаются продукты фибринолиза. При разведении стафилококка возможно количественно определение в первую очередь РФМК и фибрин-мономеров ив 10-15% случаев ранних ПДФ (Воробьев П. А., 1997; Момот А.П., 1997).

В педиатрической практике работы по применению ТСС с отечественными штаммами стафилококка у больных с ДВС-синдромом выполнены, главным образом, в нашей клинике (Баркаган Л.З, и соавт., 1991; Пикалов И.В., 19921993; Чупрова А.В. и соавт, 1994, 1997; Анохина Т.Ю. и соавт., 2001, 2002; Соловьев О.Н. и соавт., 2002).

В последнее время появились работы, в которых детализируется состояние конечного этапа свертывания крови при ДВС-синдроме, причем с привлечением новых лабораторных методик. В частности, Т.А.Батрак (1999) изучены нарушения неферментативной фазы конечного этапа свертывания крови у больных с острым

ДВС-синдромом, которые носили этапный характер. При этом в фазе гиперкоагуляции было отмечено ускорение полимеризации МФ, а в фазе гипокоагуляции и кровотечений - прогрессирующее замедление, обусловленное снижением уровня фибриногена в плазме крови. При хроническом ДВС-синдроме, по данным этого же автора, процесс полимеризации МФ был замедлен.

В литературе имеются лишь единичные сообщения (Колесникова О.И., 1999) об особенностях реакций полимеризации МФ при развитии острого и хронического ДВС-синдрома у детей. Поскольку указанные расстройства вносят существенную лепту в генез кровоточивости при данной форме патологии, а их обнаружение возможно на базе использования ядовых тестов, то это определило одну из задач настоящей работы.

1.3.3начение ядовых тестов в распознавании нарушений в системе гемостаза

Развитие современной гемостазиологии, так же как и совершенствование диагностики и терапии нарушений в этой системе, на всем своем протяжении было неразрывно связано с изучением эффектов и использованием в клинико-лабораторной практике (в том числе с целью контроля за лечением антикоагу-лянтными препаратами) ряда гетерогенных коагулаз, входящих в состав змеиных ядов отечественной фауны. Расшифровка дефектов в определенных звеньях системы свертывания крови, связана со способностью ферментов змеиных ядов к узконаправленному гемокоагуляционному воздействию на свертывающую систему крови (Таранина Т.С., Волкова И.А., 1983; Цалихин А.Д., Цывки-наЛ.П., 1985, 1991; Глазунова Г.А., 1988; Fink Е., 1989).

Одновременно компоненты змеиных ядов начали широко применяться в диагностической и лечебной практике (Люсов В.А., Белоусов В.А., 1987; Пере-гудова И.Г., 1991; Баркаган З.С., 1996; Цывкина Л.П., 1997-1998). В ряде работ зарубежных авторов (Denson К., Borrett R., Biggs R., 1988; Girolami A., Peruffo R. et al., 1990; Becker I., Bartl.K., Wahlefeld A., 1994), а также в исследованиях, проведенных на базе Федерального Академического Центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза (Барнаул, Россия), была показана возможность при помощи реагентов из змеиных ядов выявлять количественный дефицит ряда факторов свертывания крови, их качественную неполноценность, в совокупности с рутинными коагуляционными тестами проводить углубленное изучение отдельных компонентов системы гемокоагуляции. Представлялось также реальным оценивать содержание в плазме заблокированного фибриногена и фибрин-мономерных комплексов, диагностировать ряд предтромботических состояний (Цывкина Л.П., 1981-1989; Угарова Т.П., 1989; Якунин Г.А. и соавт., 1989; Баркаган З.С.,1991; StockerK., 1990; MarklandF, 1998).

В последующих работах выявились более широкие возможности использования компонентов змеиных ядов в диагностике широко распространенных видов патологии гемостаза. Так, протеазы коагулирующего действия, содержащиеся в змеиных ядах, получили широкое применение в диагностике ряда нарушений гемостаза при определении дефицита фактора Виллебранда (Brinkhous К., 1983; Howard М., Perkin I., Salem Н. et al., 1984) и протеина С (Баркаган З.С., Белых С.И., 1992; Kisiel W., Kondo S., Smith К. et al., 1987; Martinoli J., Stocker K., 1986; Meier J., Stocker K., 1986). Оказались они пригодными и для диагностики тромбофилии, обусловленной резистентностью фактора V к активированному протеину С (Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Мамаев А.Н., Цеймах И.Я., 1997; Цывкина Л.П., Момот А.П., Мамаев А.П., 2000; Hankey С., Symons С, 1966; Meier J., Stocker К., 1990; Kraus М., 1995; Dick A., Spannag] М., Schramn W., 1997). Большую роль играют ядовые пробы также при выявлении волча-ночных антикоагулянтов (Баркаган З.С., Сердюк З.С., Цывкина Л.П., 1993, 1994; Шахова Н.В., 2000), а также определении фибриногена в плазме в условиях возникающей гипофибриногенемии (Цеймах И.Я., Цывкина Л.П., Баркаган З.С., 1997), что позволяет их широко использовать при трактовке патогенеза наиболее часто встречающихся тромбо-геморрагических состояний. О возрастающей актуальности проблемы использования коагулирующих компонентов из змей в диагностической практике свидетельствует продолжающийся поток информации и публикаций по этой проблеме.

Использование ядов змей и входящих в их состав коагуляционных протеаз в расшифровке патологии свертывания крови основывается на сходстве и, вместе с тем, на существенном отличии их от естественных ферментов, участвующих в процессе свертывания крови. В частности, яд эфы многочешуйчатой (Echis multisquamatus) - эф-фермент, обладающий полным прямым активирующим действием на протромбин (фактор II) с образованием мейзотромбина. Яд щитомордника обыкновенного (Agkistrodon halys halys) содержит протеазу, которая отщепляет от фибриногена лишь фибринопептиды А с образованием рыхлого дез-АА-фибрина, при этом он не активируют фактор XIII и не вызывают ретракции фиб-ринового сгустка (Глазунова Г.А. и соавт., 1988; Цывкина Л.П., 1997). Коагуляция указанными субстанциями не блокируется терапевтическими дозами нефракцио-нированных гепаринов и комплексом "гепарин-антитромбин ИГ', однако она весьма чувствительна к антикоагулянтному действию низкомолекулярных гепаринов (Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Колтакова С.И., 1993; Цывкина Л.П., 1997; Шилова А.И., Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Момот А.П., 2001).

Эти особенности коагулаз дают возможность выявлять фоновое состояние свертывающей системы крови в периоды проведения гепаринотерапии, дифференцировать гепариновую гипокоагуляцию с гипокоагуляцией, связанной с коагу-лопатией потребления, а также определять прогноз некоторых гемокоагуляцион-ных дисфункций (Баркаган З.С., 1988; Момот А.П., 1997; Цывкина Л.П., 1997).

Патологические эффекты на плазменный гемокоагуляционный каскад змеиных ядов, обладающих гемокоагулирующими свойствами, известны уже очень давно (Boffa М., Josso F., Boffa G., 1972; Denson К., Russel F., Almagro D. et al., 1972), однако механизмы этого действия длительное время оставались невыясненными. Это было связано с тем, что многие стороны процесса свертывания были расшифрованы лишь в последние десятилетия.

Согласно современным представлениям, в состав ядов многих змей входят сериновые протеазы либо металлопротеиназы, вызывающие внутрисосудистое свертывание с нарушением сосудистой проницаемости и реактивности (Колтакова С.И., 1984; Цывкина Л.П., 1985; Глазунова Г.А., 1988; Баркаган З.С., 2000;

Miller R., Tu A., 1989; Shimokawa K., Takahaschi H., 1993). В ядах некоторых видов змей содержатся, вместе с тем, и компоненты, препятствующие свертыванию крови, причем механизмы этого антикоагулянтного действия различны и реализуются на разных уровнях коагуляционного каскада (Цывкина Л.П., Угарова Т.П., 1989; Ouyand С., Jand F., 1975,1976; Сох А.С., 1993; Kini R.,1996). Одним из этих антикоагулянтов является фосфолипаза А2, вызывающая гидролиз мембранных фосфолипидов, на которых согласно современным представлениям, активируются и взаимодействуют факторы свертывания крови (Ami R., Ward R., 1996). Найдены и различные протеазы, обладающие фибрино - и/или фибриногенолитическим действием (Baker В., Tu А., 1996).

Так, при исследовании яда щитомордника (Agkistrodon halys halys) были обнаружены содержащиеся в нем протеолитические компоненты, которые обладают прямым фибринолитическим действием, но не оказывают активирующего влияния на плазменные компоненты системы фибринолиза (Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Перегудова И.Г. с соавт., 1988; Цывкина И.Г., Угарова Т.П., 1989; Перегудова И.Г., 1992). Герпетоксины содержат также компоненты, оказывающие влияние на тромбоциты, причем, как подавляющие спонтанную и индуцированную агрегацию (Kamiguti A.S.; 1995), так и активирующие агрегацию тромбоцитов (Hafner G., Niemann F., Erbes H. et al., 1997).

Кроме того, в ядах некоторых представителей рода Bothrops обнаружена металлопротеиназа, вызывающая фактор Виллебранда-зависимую агглютинацию формалинизированных и лиофилизированных тромбоцитов, которая прямо пропорциональна концентрации в плазме и мультимерности фактора Виллиб-ранда (Read М., Potter Y., Brinkhous К., 1983). В связи с чем их стали использовать для диагностики болезни Виллибранда (Brinkhous К., Read М., 1980; Brinkhous К., Read М., Fricke W. et al., 1983).

Однако наиболее важны компоненты змеиных ядов, обладающие гемокоа-гулирующим действием, способные активировать факторы свертывания крови на разных уровнях гемокоагуляционного каскада.

В настоящее время гемокоагулирующие фракции ядов применяются в гемостазиологии при решении следующих четырех основных задач:

1. Для расшифровки патогенетических механизмов и создания экспериментальных моделей некоторых широко распространенных видов патологии гемостаза, в частности, тромбозов и ДВС синдромов (Глазунова Г.А., 1988; Момот А.П., 1997; Батрак Т.А., 1999; HasibaU. et al., 1975).

2. Для углубленного изучения малоизвестных механизмов функционирования и взаимодействия, отдельных компонентов системы гемостаза, при нарушениях конечного этапа свертывания (Баркаган З.С. и соавт., 1988, 1994; Ца-лихин А.Д., 1991; Перегудова И.Г., Суханова Г.А., 1993; Цывкина Л.П., 1997; Chester. A., Crauford G., 1982; Kagawa Н. et al., 1991).

3. В качестве реагентов для лабораторной диагностики нарушений гемостаза и контроля за эффективностью проводимой терапии (Баркаган З.С., Цывкина Л.П., 1984, 1988; Калмыкова И.Б. и соавт., 1988; Ехпег Т., Papadopulos G., Koutts J., 1990).

4. В качестве лечебных препаратов, например, дефибринирующего анти-тромботического действия (Stocker К., William R., 1988).

Важным звеном в исследовании змеиных ядов было определение узкоспецифических точек приложения последних в гемокоагуляционном каскаде, и отличие их влияния на систему гемостаза от естественных ферментов (рис. 1).

Согласно локусам воздействия на систему гемостаза, все гемокоагулирующие эффекты ядов подразделяются на следующие четыре группы (Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Калмыкова И.Б., 1989; Nahas L., Kamiguti A., Barras А., 1979):

1) активация фактора X; 2) активация фактора V; 3) активация фактора II; 4) активация фактора I (фибриноген). К активаторам фактора X и V из представителей отечественной герпетофауны относится гюрза обыкновенная (Vipera lebetina turanica) (Баркаган З.С., 1960-1964; Aronson D., 1988). Установлено, что гемокоагуляционный эффект этого яда, действующего через прямую активацию фактора X, реализуется в присутствии ионов кальция, фактора V и фосфолипидного компонента тромбоцитов (Баркаган З.С., 1977; Цывкина Л.П., 1985, 1997). На этой основе были разработаны лабораторные методы исследования системы гемостаза, в том числе способ ко личественного определения фактора X; методика разграничения дефицита фактоконтакт

Тканевой

Ха+3 пф+Са++ г

Яд эфы -II -Ila -XIII

Яд щитомордника-фибриноген ХШа фибрин — фибрин S — Фибрин I мономер

Рис. 1 Точки приложения действия змеиных ядов в гемокоагуляционном каскаде ров VII и X; способ оценки доступности фосфолипидного компонента тромбоцитов (3 пластиночного фактора) в процессе свертывания крови (Цывкина Л.П., 1985; Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Калмыкова И.Б., 1989; Иванов Е.П., 1991; Сахарова О.И., Шадыбекова О.Б., 1995).

Совсем недавно были обнаружены новые свойства яда гюрзы обыкновенной, коагуляционный эффект которого в значительной степени зависит от уровня ПФМ в крови. В связи с этим тест с указанным ядом (лебетоксовый тест) получил новое применение - выявление "волчаночных" антикоагулянтов (ВА), циркулирующих в крови при таком широко распространенном состоянии, как антифосфолипидный синдром (АФС) (Баркаган З.С. и соавт., 1991-1996; Дорохов А.Е., Сердюк Г.В., 1991; Цывкина Л.П., 1997; Ехпег Т., Papadopulos G., Koutts J., 1990; Petri M., Nelson L. et al., 1991).

Специальные фундаментальные исследования, проведенные на молекулярном уровне, показали, что яд гадюки Рассела, как тромбин и трипсин, превращает присутствующие в плазме разновидности фактора X в активную форму этого белка - фактор Ха, и в отличие от двух последних, яд не активирует фактор II (протромбин), хотя гемокоа-гулирующий эффект яда блокируется преимущественно нефракционированным гепарином и в меньшей степени низкомолекулярными гепаринами (Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Колтакова С.И., 1993; Цывкина Л.П., 1997; Шилова А.И. и соавт., 2001; Aung-Khin М., Ма-Ма К., Zin Т., 1977).

Наряду с ядом гюрзы для исследования свертывания крови используют также и яд эфы многочешуйчатой (Echis multisquamatus), обладающий прямым активирующим влиянием на фактор II (Franza В., Aronson J., 1975). Указанное обстоятельство было подтверждено при испытании очищенных коагулаз яда эфы (экарина). На основе этих фактов были разработаны и апробированы методы лабораторного контроля за терапией антагонистами витамина К, способы количественного определения фактора II и дифференциации дефицита и качественной аномалии протромбина и других факторов свертывания с использованием ядовых диагностикумов (Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Калмыкова И.Б. и соавт., 1988; Цывкина Л.П., 1997; Denson К., Borrett R., Biggs R., 1971; Tellersrud О., Helgeland L., 1986; Kornalik F., 1988; Exner Т., 1993). Установлено, что механизмы трансформации протромбина в тромбин при физиологическом свертывании крови, а также при активации гемокоагуляции энзимами змеиных ядов существенно отличаются друг от друга. Так, яд эфы многочешуйчатой, являясь активатором протромбина, не потенцируется тромбоцитами и кефалином. Вместе с тем, образующийся мейзотромбин, в отличие от обычного альфа-тромбина, не блокируется гепарином и комплексом "антитромбин III - гепарин", однако сохраняет чувствительность к антикоагулянтному действию низкомолекулярных гепаринов. Это обстоятельство позволяет использовать тест с ядом эфы (эхитоксовый тест) для оценки фонового состояния гемокоагуляци-онного каскада на фоне проводимой терапии гепарином, а также для дифференциальной диагностике между гепарининдуцированной гипокоагуляцией и гипокоагуляции, вызванной нарушениями свертывания крови при ДВС синдроме. Одним из важных свойств яда эфы является способность свертывать не только обычный фибриноген, но и тромбинрезистентные высокомолекулярные производные фибриногена, так называемый "заблокированный" фибриноген, количество которого резко возрастает при тяжелых формах внутрисосудистого свертывания крови (Баркаган З.С. и соавт., 1982; Баркаган З.С. и соавт., 1983-1984; Цывкина Л.П., 1985, 1997; Момот А.П. и соавт., 1988; Цывкина Л.П., Момот А.П., 1991; Момот А.П., 1997). При этом, тест с ядом эфы наиболее достоверно и надежно, в отличие от других коагуляционных тестов, выявляет гиперкоагуля-ционный сдвиг при тромбозах магистральных сосудов, у больных с острым ДВС-синдромом, в том числе на фоне гепаринотерапии, а также в стадии гипокоагуляции при ДВС-синдроме, определяя истинное содержание в плазме производных фибриногена (Цывкина Л.П., 1997; Батрак Т.А., 1999). Это делает указанный герпетоксин уникальным инструментом при лабораторной диагностике ДВС-синдрома, позволяет более полно оценивать содержание в плазме и сыворотке крови компонентов фибриногенового пула. Эти разработки еще больше расширяют сферу применения змеиных ядов в лабораторной диагностике.

Среди токсинов змей, вызывающих свертывание крови, наиболее полно изучены яды, точкой приложения которых является фактор I (фибриноген). В литературе их принято называть тромбиноподобными, хотя ни один из них не обладает полным спектром свойств тромбина (Kornalik F., 1985; Stacker К., Meier I., 1988). Из ядов отечественной герпетофауны для исследования свертывания крови на уровне его конечного этапа наиболее часто используется яд щитомордника обыкновенного (Agkistrodon halys halys). Гемокоагулирующее свойство данного яда впервые началось изучаться в 1965-1966 гг. (Баркаган З.С., Мительман Л.Ш., 1965).

Ранее в исследованиях ведущих отечественных гемотрансфузиологов (Колта-кова С.И., Цывкина Л.П., 1980; Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Медведь Л.В. и соавт., 1988; Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Перегудова Л.П. и соавт., 1988) было показано, что в яде щитомордника обыкновенного (Agkistrodon halys halys) содержится про-теаза, отщепляющая от фибриногена только фибринопептиды А и образующая тем самым рыхлый дез-АА-фибрина. В настоящее время его используют как анцистро-доновый диагностикум с тромбиноподобным действием. В отличие от естественного тромбина, коагулаза яда от каждой молекулы фибриногена отщепляет лишь пептиды А, оставляя интактными пептиды В, не активирует фактор XIII и не вызывает ретракцию кровяного сгустка, образует не нестабилизированный фибрин, легкорастворимый в 5М мочевине. Указанный яд с успехом используется не только для расшифровки нарушений конечного этапа свертывания крови (Перегудова И.Г., Цывкина Л.П., 1991; Угарова Т.П., Мельник В.Н., Горницкая О.В., 1995), но и в терапии тромбозов. Коагуляционный эффект яда щитомордника не блокируется неф-ракционированным гепарином и комплексом "антитромбин III - гепарин", но чувствителен к антикоагулянтному действию низкомолекулярных гепаринов (Глазунова Г. А. и соавт., 1988; Цывкина Л.П., 1997).

Несмотря на имеющиеся сведения о значении гетерогенных коагулаз ядов змей отечественной фауны для распознавания отдельных нарушений течения гемостазиологического каскада, большинство вышеприведенных работ посвящены изучению данного вопроса у взрослого контингента больных. Поскольку до настоящего времени отсутствуют данные о применении ядовых диагности кумов в распознавании и дифференциации нарушений системы гемостаза у детей, то это составило предмет настоящих исследований.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Воротников, Иван Борисович

153 ВЫВОДЫ

1. По данным эхитоксового и анцистродонового тестов, при наследственных тромбоцитопатиях и гемофилии возможны нарушения на конечном этапе свертывания крови, связанные с дисфибриногенемией. У детей с фоновой системной мезенхимальной дисплазией они встречаются чаще, чем в группе больных без СМД - в 55,8% и 79,1% случаев соответственно и при этом существенно влияют на течение указанных геморрагических заболеваний.

2. При проявлениях фоновой СМД у 88,4% из этих больных одновременно нарушен процесс аутополимеризации мономеров фибрина, что подтверждает наличие фоновой (скрытой) дисфибриногенемии.

3. Аналогичные сдвиги на базе ядовых проб и методов оценки процессов аутополимеризации мономеров фибрина обнаруживаются у 94% больных геморрагическим васкулитом, протекающем на фоне СМД. Сопутствуя ГВ, дисфибриногенемия определяет выраженность и нетипичность геморрагического синдрома, склонность его к затяжному течению, а также недостаточную эффективность проводимой патогенетической терапии.

4. В ходе развития и прогрессирования острого (подострого) ДВС-синдрома эхитоксовый тест более чувствительно и специфично обнаруживает скрытую гиперкоагуляцию, чем другие ядовые и традиционные коагуляционные пробы. При этом скорость полимеризации мономеров фибрина замедляется по мере увеличения в плазме уровня РФМК, свидетельствуя о наличии «заблокированного» фибриногена.

5. К новому лабораторному признаку, свидетельствующему о возможном неблагоприятном исходе острого ДВС крови, следует отнести прогрессирующее увеличение времени свертывания крови в эхитоксовом тесте.

6. ЭХТ чувствительно оценивает эффект средних и высоких доз фраксипарина у больных с ДВС синдромом, что позволяет его использовать для лабораторного контроля за действием НМГ.

7. Ядовые пробы и способы оценки процессов ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина высоко чувствительны, специфичны, существенно дополняют результаты исследования системы гемостаза с помощью общих коагуляционных тестов при различных нарушениях свертывания крови и не уступают им по степени информативности, что позволяет широко использовать их в педиатрической практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1) Для выявления фоновой дисфибриногенемии у детей с наследственными тромбоцитопатиями, гемофилией и геморрагическим васкулитом, сочетающихся с системной дисплазией соединительной ткани, следует дополнительно применять быстро выполнимые диагностические тесты с использованием коагуляционных ядов змей отечественной фауны, а также методы, оценивающие скорость ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина.

2) При уточнении состояния конечного этапа свертывания крови у больных с тромботическими и тромбогеморрагическими синдромами могут быть использованы тесты с ядом щитомордника, ядом эфы, а также методы исследования скорости ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина.

3) Для выявления явной и скрытой гиперкоагуляции у больных с микротром-боваскулитами и ДВС-синдромами рекомендуется применение эхитоксового теста.

4) Лабораторный контроль за действием фраксипарина у больных с ДВС-синдромом может осуществляться с помощью яда эфы, чувствительно обнаруживающего скрытую гиперкоагуляцию вплоть до стадии развития гипофибриногене-мии.

5) Ядовые тесты имеют ряд преимуществ перед традиционными методами исследования системы гемостаза, не уступают им по информативности, оперативны, доступны для любой лаборатории, что позволяет их рекомендовать для широкого применения в педиатрической практике.

Список литературы диссертационного исследования Воротников, Иван Борисович, 2005 год

1. Авдеева Н.А., Калинин Н.Л. Контроль антикоагулянтной терапии // Лаборатория. 1998. - №9.-С.10- 11.

2. Аграненко В.А. Современные подходы к переливанию эритроцитов и тромбоцитов у детей // Гематология и трансфузиология. 1997 - Т.42. - № 6. -С.3-6.

3. Анмут С.Я. Нарушения в системе гемостаза и контролируемая антитромбо-тическая терапия при геморрагическом васкулите у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Свердловск, 1988. - 23 с.

4. Анмут С.Я., Баркаган Л.З. Контролируемая антитромботическая терапия при геморрагическом васкулите у детей // Ревматология. 1986. - №4. -С.22 - 24.

5. Анохина Т.Ю., Соловьев О.Н., Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Пикалов И.В. Низкомолекулярные гепарины: характеристика, возможности применения у больных с ДВС-синдромом // Педиатрия. 2001. - № 4. - С. 92 - 96.

6. Анохина Т.Ю., Соловьев О.Н., Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Момот А.П. Совершенствование методов контроля за эффективностью антикоагулянтной терапии ДВС-синдрома у детей // Тромбоз, гемостаз, реология. 2002. -№2 (10).-С. 70-73.

7. Анохина Т.Ю. Совершенствование методов профилактики и контролируемой терапии ДВС-синдрома у детей на основе применения фраксипарина и сорбентов гепарина: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2002. -22 с.

8. Балаболкин И.Н., Пинелис В.Г., Сичненко П.И. и др. Факторы активации тромбоцитов и их функциональное состояние у детей с атопической и смешанной формой бронхиальной астмы // Педиатрия. 1996. - №2. - С. 19 -23.

9. Балуда В.П. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. -Томск, 1980.-127 с.

10. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., Киричук В.Ф., Язбурскити Г.Б. Профилактика тромбозов. Издательство Саратовского университета, 1992.-195с.

11. Балуда М.В. Индуцированные гепарином тромбоцитопения, артериальные и венозные тромбозы осложнения гепаринотерапии // Терапевтический архив. - 1996. - №12. - С. 19 - 22.

12. Баранов А.А. Диагностика и лечение нарушений гемостаза при гнойно-септических заболеваниях у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Ижевск, 1997. 23 с.

13. Баркаган З.С. Распознавание, экспресс-диагностика и классификация тром-боцитопатий на современном этапе // Проблемы гематологии и переливания крови. 1979. - Т.7. - С.28.

14. Баркаган З.С. Нарушения гемостаза при мезенхимальных дисплазиях с геморрагическим синдромом // Лабор. диагностика: Тезисы III Всесоюзного съезда врачей-лаборантов. Клиническая биохимия, коагулология. М., 1985. -С. 183- 184.

15. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1980. - 520 с.

16. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988.-528 с.

17. Баркаган З.С. Тромбогеморрагический синдром // БМЭ. 1988. - Т. 29. -С.107- 117.

18. Баркаган З.С., Тамарин И.В. Оценка степени повреждения эритроцитов при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови // Лабораторное дело. 1988. - № 4. - С. 35 - 39.

19. Баркаган З.С., Момот А.П., Черкашин Г.В., Лычев В.Г. Методика, толкование и клиническое значение теста склеивания стафилококков // Лабораторное дело. 1988. - N 11. - С. 7 - 12.

20. Баркаган З.С. Общие принципы исследования системы гемостаза и анализ новых методов выявления внутрисосудистого свертывания крови //Терапевтический архив. 1988. -N 5. - С. 104 - 110.

21. Баркаган З.С., Лычев В.Г. Распознавание синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови: методология и экспериментальная оценка // Лабораторное дело. 1989. - N 7. - С. 30 - 35.

22. Баркаган З.С., Шойхет Я.Н. Обоснование, тактика применения и эффективность криоплазменно антиферментной терапии при сепсисе и инфекцион-но-деструктивных процессах // Гематология и трансфузиология. - 1989. -№ 10.-С. 8-12.

23. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Калмыкова И.Б. Идентификация змеиных ядов по особенностям действия на систему гемостаза и опыт создания диагностических наборов // Вопросы герпетологии: VII Всесоюзн. герпетол. конф. Киев, 1989. - С.22 - 23.

24. Баркаган З.С. Лечение синдрома диссеминированного свертывания крови // Справочник практического врача под редакцией А.И.Воробьева. М. -Медицина, 1990. - Т. 1. - С. 71 - 74.

25. Баркаган З.С. Узловые вопросы комплексной терапии острого и подострого ДВС-синдрома // Вестн. интенсивной терапии. 1992. - Т.1. - № 1. - С. 11 -17.

26. Баркаган З.С., Перегудова И.Г. и др. О нарушениях в свертывании крови у больных с мезенхимальными дисплазиями // Гематология и трансфузиология. 1993.-№ 5.-С.28 - 30.

27. Баркаган З.С., Сердюк Г.В., Цывкина Л.П. Повышение эффективности выявления антикоагулянтов волчаночного типа с помощью эхитоксовых тестов // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - № 6. - С.27 - 29.

28. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основыдиагностики гематогенных тромбофилий // Проблемы гематологии. 1996. -№ 3. - С. 5 - 15.

29. Баркаган З.С., Момот А.П. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза: Метод. Рекоменд. Барнаул, 1998. - 127с.

30. Баркаган З.С. Нарушения гемостаза у онкологических больных / В кн. Руководство по клинической онкогематологии под ред. М.А. Волковой, М., Медицина, 2001. С. 469 - 478.

31. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 1999. 224с.

32. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед, 2000. 141с.

33. Баркаган З.С., Суханова Г.А., Буевич Е.И. и др. Геморрагические мезенхи-мальные дисплазии: основные нарушения в системе гемостаза и принципы их коррекции // Консилиум. 2000. - № 6 (16). - С. 61 - 65.

34. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе // Консилиум. -2000.-№6(16).-С. 6-9.

35. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 2-е дополненное. М.: «Ньюдиамед», 2001. -296 с.

36. Баркаган З.С. и др. Антифосфолипидный синдром и резистентность к заместительной терапии при гемофилии // Клиническая медицина. 1992. -№ 2 - С. 42-45.

37. Баркаган Л.З. Рациональная диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза у детей // Педиатрия. 1987. - №12. - С.55 - 60.

38. Баркаган Л.З., Архипов Б.Ф., Кучерский В.М. Гемолизат-агрегационный тест // Лабораторное дело. 1986. - № 3. - С. 138 - 142.

39. Баркаган Л.З., Дорошенко Л.А. Диагностика и лечение тромбоцитопатий у детей в условиях поликлиники // Педиатрия. 1988. - № 1. - С. 62 — 65.43 .Баркаган Л.З. Нарушение гемостаза у детей. М.: Медицина, 1993. - 176 с.

40. Баркаган Л.З., Анмут С.Я., Чупрова А.В. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения геморрагического васкулита у детей // Педиатрия. -1990.-№5.-С. 82-87.

41. Баркаган Л.З., Королева И.В.,Чупрова А.В. и др. Роль и физиологическое значение тромбинемии у здоровых новорожденных // Гематология и транс-фузиология. 1991. -№ 5. - С.5.

42. Батрак Т.А. Участие нарушений полимеризации фибрин-мономеров в гене-зе наследственных видов кровоточивости: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Барнаул, 1999.-24 с.

43. Белицер В.А., Варецкая Т.В. Фибриноген и фибрин: строение молекул, самосборка волокон // Успехи советской биологии. 1975. - Т.80. - Вып.1. -С. 5-21.

44. Белоусова Т.В., Чупрова А.В., Браим Д.Г. Диагностика и терапия неона-тального ДВС-синдрома // Бюллетень СО РАМН. 1998. - №2. - С.124 -128.

45. Бокарев И.Н., Смоленский B.C., Кабаева Е.В. Алгоритмы диагностики геморрагических состояний // Русский медицинский журнал. 1998. - т.6. -№ 3. - С. 173- 178.

46. Бокарев И.Н. ДВС-синдром, современные представления и проблемы // Клиническая медицина. 1992. - № 2. - С. 109 - 112.

47. Бокарев И.Н. Постоянное и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови // Клиническая медицина. 2000. - т.78. - №8. - С.37 - 42.

48. Болотина Е.Д. Тромбоцитопатии у детей // Вопросы охраны материнства и детства. 1982. -№ 2. - С. 32-35.

49. Борисова Е.В. Некоторые патогенетические аспекты геморрагического васкулита // Педиатрия. 1997. - №4. - С. 106 - 110.

50. Борисова Е.В. Клинико-патогенетические аспекты геморрагического васкулита у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1999. - 23 с.

51. Браим Д.Г. Клинико-диагностическое и прогностическое значение фосфо-липидной активации свертывания крови у недоношенных новорожденных: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2000. - 28 с.

52. Буевич Е.И. Значение дисфибриногенемии и нарушений фибринолиза в патологии гемостаза при циррозе печени // Терапевтический архив. 1987. -№2.-С. 104-109.

53. Бышевский А.Ш., Галян C.JI. Биохимические сдвиги в диагностике патологических состояний (с элементами патохимии) / Новосибирск: Издательство Новосибирского университета. 1993. - С. 9 - 15.

54. Бышевский А.Ш. с соавт. Роль тромбоцитов в гемостазе, Тюмень, 2000 г. I~http ://www.tmn.ru/~tumakad/html/3 /about.htm.

55. Бышевский А.Ш., Чирятьев Е.А. Физиологический ингибитор аутополимеризации фибрин-мономеров // Система регуляции агрегантного состояния крови в норме и патологии: Тез. Всесоюзн. совещания, Барнаул, 8-9 сентября 1982.-М., 1982. -С.89-93.

56. Бышевский А.Ш., Чирятьев Е.А. Способ получения ингибитора полимеризации фибрина: А. с. №3302059/2818/008945/82 от 29.03.82.

57. Бышевский А.Ш., Галян C.J1. Витамин-К-зависимые белки системы свертывания крови // Успехи современной биологии. 1983. - т.95. - №2. -С.272.

58. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Вакулин А.А., Дементьева И.А., Соловьев

59. B.Г. Коррекция функционального состояния тромбоцитов, Тюмень, 2000 г. http.7/www.tmn.ru/-tumakad/html/4/about.htm.

60. Габриэлян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. Ереван: Айастан, 1985.-400с.

61. Гавалов С.М., Зеленская В.В. Особенности клинических проявлений и течения различных форм бронхолегочной патологии у детей с малыми формами дисплазии соеденительной ткани // Педиатрия. 1999. - № 2. - С. 49 -51.

62. Гавалов С.М., Межевич Н.А., Злобина В.Д. Лазеротерапия в комплексном лечении гемартрозов и гематом при гемофилии у детей // Педиатрия. -1993.-№3.-С. 71-73.

63. Гематологические болезни у детей / под ред. Павловой М.П. 2 изд. -Минск. - Вышейшая школа. - 1996. - 440 с.

64. Гематология детского возраста / Руководство для врачей под ред. Н.А.Алексеева, СПб., «Гиппократ», 1998. 544 с.

65. Геморрагические диатезы у детей // Метод, рекомендации. Под ред. В.В. Степанова, А.В. Чупровой, В.Г. Стурова. НГОКБ, Новосибирск. - 2002.1. C. 78.

66. Гемостаз и Реология // Сайт РНЦХ РАМН http://www.hemostas.ru

67. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. / Под ред. Н.И.Петрищева, Л.П. Папа-ян, СПб, - Изд-во СПб ГМУ, - 1999. - 117 с.

68. Германов В.А. Диагностика больного с геморрагической тромбоцитопати-ей // Проблемы гематологии и переливания крови. 1980. - Т. 26. - № 1. -С. 34-36.

69. Глазунова Г.А. Закономерности развития и коррекция гемостаза при экспериментальных ДВС-синдромах: Автореф. дис. . докт. биол. наук. Москва, 1988.-25 с.

70. Глазунова Г.А., Баркаган З.С., Григорьева Г.П. Влияние гепарина на повреждение эритроцитов при различных токсикогенных ДВС-синдромах // Гематология и трансфузиология. 1990. - № 7. - С.З - 5.

71. Глобин М.В., Якунина JT.H., Чернов В.М. Клиническое применение новых антитромботических препаратов // Гематология и трансфузиология. 1997.- № 5. С.43 - 47.

72. Гольцов А.И. К характеристике поражения почек при геморрагическом васкулите у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1974. - 21 с.

73. Гринштейн Ю.И. Васкулиты. Красноярск: ИПК «Платина», 2001. - 224с.

74. Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И.А. Практическая гемостазиология.- Киев: Здоровья, 1994. 256 с.

75. Даштаньянц Г.А. Клиническая гематология. М., Медицина, 1978. - 120с.

76. Делягин В.М., Нарычева И.А., Пильх А.Д. Синдром Элерса-Данло у детей // Педиатрия. 1988. - № 12. - С. 8 - 15.

77. Детские болезни // Учебник под ред. Исаевой J1.A. М.: Медицина, 1997. -592 с.

78. Диагностика нарушений гемостаза с помощью змеиных ядов // Метод, ре-коменд. МЗ СССР под ред. З.С.Баркаган и соавт. М., 1988. - 28 с.

79. Еремин Г.Ф., Цывкина Л.П., Тарасова Н.И., Бишевский К.М. Клинико-экспериментальная оценка некоторых новых лабораторных критериев распознавания тромбогенного риска и внутрисосудистого свертывания крови // Терапевтический архив. 1980. - №1. - С.84 - 88.

80. Ермолаева Т.А. Программа дифференциальной диагностики тромбоци-топатий // Гематология и трансфузиология. 1997. - № 4. - С. 33 - 35.

81. Ефимов B.C. Целесообразность и возможности исследований системы свертывания крови в современной клинике, Лекция, 1999 http ://www.hemostas.ru/coagreview.htm.

82. Зубаиров Д.М., Тимербаев В.Н. Функциональная концепция инициирования свертывания крови клеточными мембранами // Гематология и трансфу-зиология. 1991. - т.36. - №4. - С.5 - 9.

83. Зубаиров Д.М. Тромбофилии. // Казанский медицинский журнал. 1996. -№ 1. - С. 1-5.

84. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообра-зования. Казань: Фен, 2000. 364 с.

85. Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза. Минск, 1983. - 222с.

86. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии: нормальная и нарушенная функции системы гемостаза, клинико-лабораторная диагностика кровотечений, тромбозов и ДВС-синдрома. Минск: Белорусь, 1991. - 302с.

87. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. Минск: Беларусь, 1991. -302 с.

88. Иванова Т.Х. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и стандартизованных коагуляционных тестов при геморрагических заболеваниях у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Барнаул, 1975. - 20 с.

89. Иванова Т.Х. Посттромбоцитопеническая тромбоцитопатия у детей // Педиатрия. 1981. - № 8. - С. 20 - 22.

90. Иванова Т.Х., Миллер В.Э. Наследственные тромбоцитопатии у детей //Система гемостаза при геморрагических диатезах и ДВС-синдроме у детей.- Томск, 1981.-С. 13-16.

91. Ильин А.А. Геморрагический васкулит у детей. JI.: Медицина. - 1984. -112с.

92. Исследование системы крови в клинической практике / под ред. Г.И. Ко-зинец и В.А. Макарова. М.: «Триада - X, 1997. - 480с.

93. Исследование факторов свертывания крови: Методические указания / под ред. Федоровой З.Д., Котовщиковой М.А., Шитиковой А.С. Ленинград, 1971.-С. 43.

94. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация). СПб.: «Невский диалект», 2000. - 271с., ил.

95. Кадурина Т.И. Диагностика и реабилитация наследственных болезней соединительной ткани. Медико-социальная служба Санкт-Петербурга. СПб. - 1999.-С.122- 128.

96. Кадурина Т.И., Корженевская М.А. Сердечно-сосудистая патология у детей с генерализованной дисплазией соединительной ткани, включающей MASS- фенотип // Артериальная гипертензия. 1999. - т.5. - №1. - СПб. -С.28-29.

97. Кадурина Т.И., Корженевская М.А., Михеев B.C. Генетический анализ в семьях с генерализованной дисплазией соединительной ткани, включающей MASS-фенотип // Артериальная гипертензия. 1999. - т.5. - №1. -СПб. - С.26 - 27.

98. Кадурина Т.И. Опыт реабилитации больных с наследственными болезнями соединительной ткани // Педиатрия. 1999. - №4. - С. 30 - 34.

99. Кадурина Т.И. Принципы клинической диагностики наследственных кол-лагенопатий: Учебное пособие для врачей-слушателей. СПб. - СПбМА-ПО. - 1999. -С.24.

100. Казакова Л.А. Оценка специфической фармакологической активности и оптимизация действия гепарина при акушерском ДВС-синдроме: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Москва, 1990. - 20с.

101. Казакова Л.М. Неотложная помощь при кровотечениях у детей // Педиатрия. 1991. - №12. - С. 70 - 73.

102. Калашникова Е.В., Суханова Г.А., Буевич Е.И. и др. Нарушение системы гемостаза и генез кровоточивости у больных с диспластическим сколиозом // Гематология и трансфузиология. 1993. - №9. - С. 15-18.

103. Калинина Е.И., Колчина Л.Э., Иванов Д.В. и др. Маркеры дисплазии со-еденительной ткани у детей, больных геморрагическим васкулитом // Гематология и трансфузиология. 1999. - т.44. - № 6. - С.59.

104. Калмыкова И.Б., Зайченко О.Б. и др. Гемокоагуляционная характеристика яда щитомордника и его тромбиноподобной фракции // Вопросы Мед. Химии. т. 36. - вып.2. - 1990. - С. 12 - 14.

105. Каргин В.Д., Назарова Н.С. и др. Клинико-инструментальная характеристика почек у больных гемофилией // Гематология и трансфузиология. -1995. т.40. - № 6. - С.23 - 25.

106. Клиническая лабораторная аналитика // под ред. В.В.Меньшикова. М.: Лабпресс. - 2000. - том III. - 384 с.

107. Клиническая трансфузиология // под ред. А.Г. Румянцев, В.А. Агранен-ко.-М., 1997.-575с.

108. Козарезова Т.И., Климкович Н.Н. Болезни крови у детей. Минск: Белорусская наука, 2001. - 383с.

109. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. — Минск: Беларусь, 1982. — 366 с.

110. Колесникова О.И. Тромбоцитопатии у детей со сниженным количеством тромбоцитов (клиника, диагностика): Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Красноярск, 1992. -23 с.

111. Колесникова О.И. Основные механизмы нарушений системы гемостаза иих коррекция при геморрагическом васкулите у детей: Автореф. дис. . докт.мед. наук. Барнаул, 1999. - 38с.

112. Колтакова С.И., Цывкина Л.П. О влиянии тромбиноподобных ферментов яда щитомордника и активированного фактора X на фибринстабилизирую-щий фактор // Механизмы действия зоотоксинов. Горький. 1980. - Вып.1. ГГУ. С.127 - 128.

113. Котовщикова Е.Ф. Клинико-лабораторная характеристика агрегационно-адгезивной дисфункции тромбоцитов: Автореф. дис. . канд.мед.наук. -Барнаул, 1998.

114. Кочетов А.Г., Кобалава Ж.Д., Дроздов В.Н. и др. Комплексная интерпретация агрегатограмм для оценки функциональной активности тромбоцитов у больных с гипертонической болезнью // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 4. - С. 43-45.

115. Кузин Ф.А. Кандидатская диссертация. Методика написания, правила оформления и порядок защиты. Практическое пособие для аспирантов и соискателей ученой степени. 5 изд., доп. - М.: «Ось-89», 2000 - 224 с.

116. Кузьмина Л.А. Гематология детского возраста. М., МЕДпресс-информ, 2001.-400с., ил.

117. Кузник Б.И., Патеюк В.Г. Тромбогеморрагический синдром при инфекционных заболеваниях // Гематология и трансфузиология. 1984. - №3. -С.39 -48.

118. Кузник Б.И., Баркаган З.С. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов // Гематология и трансфузиология. 1991. - №11. - С.22 - 25.

119. Кузник Б.И.,Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина - 1989. - С.98 -151.

120. Лабораторные методы исследования в клинике // под ред. Меньшикова В.В. М.: Медицина - 1987. - 368 с.

121. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д и др. Томск, 1980. - 313с.

122. Лавриченко И.А., Козьякова О.А., Андреева Т.А. Болезнь Виллебранда удетей с натальной травмой // Гематология и трансфузиология 1996. — Т.41.-№ 5.-С. 31.

123. Лаврентьева Н.Н., Плахута Т.Г., Якунина Л.Н., Цымбал И.Н. Лечение детей с поражением почек при геморрагическом васкулите // Педиатрия. -№5. 2002. - С.29 - 33.

124. Левицкая С.В., Баркаган Л.З., Чупрова А.В., Серебряный В.Л.: Тромбо-филии у детей. Учебное пособие. - М., 1989.

125. Лившиц A.M. Современные методы оценки и коррекции нарушений гемостаза у больных геморрагическим васкулитом: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Барнаул, 1991. - 23с.

126. Лившиц A.M., Грискин Г.Я., Нуркеев Г.Х. Современные представления о коррекции нарушений гемостаза у больных геморрагическим васкулитом // Гематология и трансфузиология. 1992. - №11 - 12. - С.ЗО - 32.

127. Литвинов Р.И. Клинические и патофизиологические аспекты диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания крови // Казанский медицинский журнал. 2000. - №1. - С.48 - 52.

128. Лоскутова С.А. Фосфолипидная активация свертывания крови и липид-ный спектр плазмы при липоидном нефрозе: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 1999. - 25с.

129. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. -М.: Медицина, 1993. 160с.

130. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. -Н. Новгород: издательство НГМА, 1998. 191с.

131. Мазурин А.В., Цымбал И.Н., Плахута Т.Г. Геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха (часть I) // Терапевтический архив. 1996. - №5. - С.84 -87.

132. Мазурин А.В., Цымбал И.Н., Плахута Т.Г. Геморрагический васкулит Шенлейна Геноха (часть II) // Терапевтический архив. - 1996. - №8. -С.75 - 79.

133. Мазурин А.В., Верещагина Т.Г., Якунина J1.H. и др. Нарушения тромбо-цитарного звена гемостаза у детей первого года жизни // Гематология и трансфузиология. 1996. - Т. 41. - № 3. - С. 41 - 43.

134. Мазуров А.В, Васильев С.А. Структура и функции мембранных глико-протеинов тромбоцитов // Гематология и трансфузиология. 1994. - Т. 39. -№ 1.-С. 29-34.

135. Макаров В.А., Кондратьева Т.Б. Применение гепаринов в клинической практике // Русский медицинский журнал. 1998. - Т.6. - №3. - С. 164 - 167.

136. Малаховский Ю.Е, Манеров Ф.К., Сергеева Т.Н. Нарушение гемостаза и методы его коррекции при очагово-сливной и осложненной пневмониях у детей // Педиатрия. 1987. - №3. - С. 105 - 107.

137. Малаховский Ю.Е., Чупрова А.В., Сергеева Т.Н. К вопросу о геморрагической болезни новорожденных // Педиатрия. 1987. - №8. - С.46 - 49.

138. Мачабели М.С., Бочорошвили В.Г., Алаева М.А. Тромбогеморрагический синдром. Тбилиси: Сабгота Сакартвело, 1988. - 147с.

139. Митерев Ю.Г. Геморрагический васкулит: диагностика и лечение // Клиническая медицина. 1992. -№7 - 8.-С.16-19.

140. Мищенко J1.A. Противотромботическая терапия при различных клини ческих формах ДВС-синдрома в акушерстве // Акушерство и гинекология. 1999.-№2.-С. 41 -45.

141. Моисеев B.C. Тромбоэмболия легочной артерии: лечение и профилактика // Клиническая фармакология и терапия. 1999. - №2. - С. 91 - 95.

142. Момот А.П., Елыкомов В.А., Баркаган З.С. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. - № 4. - С. 17 - 20.

143. Момот А.П. Мембранная активация свертывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов): Автореф. дис. . докт. мед. наук. Барнаул, 1997. - 35с.

144. Момот А.П., Елыкомов В.А. Способ получения диагностикума для определения фибриногена: А. с. № 1637537, СССР, 1990.

145. Момот А.П., Елыкомов В.А. Способ определения количества растворимого комплекса фибрин-мономера в плазме крови: А. с. №1371219, СССР, 1987.

146. Момот А.П., Соколов Э.А., Цеймах И .Я. Значение элиминации из плазмы гепарина для оценки коагулограммы и активности антитромбина III // Клинико-лабораторная диагностика. 1996. - №4. - С. 17 - 20.

147. Нейко Е.М., Середюк Н.Н., Фабрика А.В. Значение ферментного препарата Анцистрона-Н в диагностике диссеминированного внутрисосудистогосвертывания крови // Врачебное дело 1990. - №4. - С.57 - 60.

148. Панченко Е.П. Противотромботические препараты. Состояние проблемы на рубеже XX века. Успехи, неудачи, реальные надежды. Часть 2. Препараты, инактивирующие тромбин // Клиническая фармакология и терапия. -1997. №6. - С.38 - 45.

149. Папаян А.В., Шабалов Н.П. Геморрагические диатезы у детей. М.: Медицина, 1982. - 288 с.

150. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста: Руководство для врачей. СПб.: СОТИС, 1997. - С.384 - 588.

151. Папаян Л.П., Белязо О.Е., Головина О.Г. и др. Вариантные формы болезни Виллебранда // Гематология и трансфузиология. 1990. - № 2. - С. 86 -94.

152. Перегудова И.Г. Диагностика нарушений конечного этапа свертывания крови при ДВС-синдромах, микротромбоваскулитах и некоторых геморрагических диатезах: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Барнаул, 1992. - 21с.

153. Плющ О.П., Кудрявцева Л.М., Тенцова И.А. Организация специализированной медицинской помощи больным гемофилией // Гематология и трансфузиология 1997. - Т.42. - №6. - С.37 - 39.

154. Плющ О.П., Федорова З.Д., Калмыкова И.Б. и др. Клинико-генетические аспекты болезни Виллибранда // Гематология и трансфузиология. 1986. -№6.-С.35-38.

155. Полякова A.M., Кравченко А.В., Астрина О.С., Ломазова К.Д., Малеев В.В. Нарушения системы гемостаза у больных инфекционными болезнями // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1999. - №2. - С.57 - 59.

156. Полезные факты о коагуляции: Вопросы и ответы / Diagnostica Stago,1. Москва, 2000.-С. 107.

157. Поражения желудочно-кишечного тракта при болезни Шенлейна-Геноха

158. Дранаева Г.Г., Ханды М.В. //Материалы конгресса «Детская гастороэнтерология: настоящее и будущее»: Тез. докл. Москва, 12-14.02.2002. -С.92-93.

159. Пшеничная К.И. Врожденные тромбоцитопатии у детей: особенности диагностики, симптоматики и течения: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Санкт-Петербург, 2002. 34 с.

160. Пшеничная К.И. Гематология детского возраста. Часть I-II / А.В. Папаян, К.И. Пшеничная, J1.H. Кошелева, В.А. Аверин // Учебное пособие. Санкт-Петербург, 1992 - 1993, 202 с.

161. Пшеничная К.И., Житомирская М.Л., Улейская Г.И. Развитие невропатологии у детей раннего возраста с первичными нарушениями гемостаза // Тезисы докл. Научная конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения», Санкт-Петербург, 1995, С.574.

162. Пшеничная К.И. с соавт. Болезнь Хержманского-Пудлака у ребенка первого года жизни // Педиатрия. 1995. - № 5. - С. 77 - 79.

163. Пшеничная К.И. с соавт. Клинико-анамнестические характеристики врожденных гемостазиопатий у детей Санкт-Петербурга // Гематология и гемо-трансфузиология. 1999. - № 6. - С. 55.

164. Пшеничная К.И. Особенности лабораторнорй диагностики тромбоцитопатии высвобождения у детей // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - №1. -С. 125- 127.

165. Пшеничная К.И., Мельникова Т.А. Клинические проявления геморрагического синдрома у детей с наследственными тромбоцитопатиями// Педиатрия. 2002.-№2.-С. 48-54.

166. Пшеничная К.И., Сумская Г.Ф. Случай диагностики болезни Виллебранда1.тип) у ребенка раннего возраста на догоспитальном этапе // Гематология и гемотрансфузиология. 2002. - № 3. - С. 44 - 45.

167. Расшивалкин М.Н. Низкомолекулярные гепарины для профилактики тромбоэмболии: в остром периоде травмы // Клиническая фармакология и терапия. 1999. - №2. - С.96.

168. Регуляция коагуляционных превращений фибриногена / Бышевский А.Ш., Галян СЛ., Левен П.И. и др. Свердловск: Сред. - Урал. Кн. Изд-во, 1987.-208с.

169. Розанова Л.С. Скрининговая диагностика гемостазиопатий при мезенхи-мальных дисплазиях // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 6.-С. 18.

170. Розанова Л.С. Геморрагический синдром: важность диагностики в детстве // Материалы Российской конференции по детской гематологии «От науки к практике»: тез. докл. СПб. - 1995. - С.48 - 49.

171. Ройтман Е.В., Дементьева И.И. Гемостатический потенциал крови от понятия к расчету // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - № 3. -С.18-19.

172. Ройтман Е.В,, Леонова С.Ф. Оценка эффективности и безопасности низкомолекулярных гепаринов // Клиническая лабораторная диагностика. -1998. -№8. -С.31.

173. Румянцев А.Г., Владимирская Е.Б. Детская гематология и онкология: научные направления и перспективы развития // Российский вестник перина-тологии и педиатрии. 1997. - Т.42. - №2. - С.4 - 7.

174. Самсыгина Г.А., Румянцев А.Г. Научные и практические вопросы неона-тальной гематологии // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 5. - С. 3-5.

175. Самсыгина Г.А., Шаншева О.В., Савенкова Н.С. Наследственная тромбо-цитопатия, обусловленная дефицитом тромбоксана А2 у новорожденного ребенка // Педиатрия. 1990. - № 9. - С. 93 - 95.

176. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохимические основысистемы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. 2-е изд. Перераб. - Н.Новгород: НИИТО, 2001. - 92с.

177. Сидоркина А.Н., Сидоркин В.Г., Преснякова М.В. Биохимические основы системы гемостаза и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. 2-е изд. Перераб. - Н.Новгород: НИИТО, 2003. - 100с.

178. Сидор Н.В., Момот А.П. Фактор XIII. Структура, функция, методы определения, роль в патологии человека // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. -№1(13). -С.10-21.

179. Соловьев О.Н., Анохина Т.Ю., Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Момот А.А. Опыт использования фраксипарина при ДВС-синдроме у детей // Российский педиатрический журнал. 2002. - №2. - С. 19-23.

180. Суворова А.В. Наследственные тромбоцитопатии у детей и их связь с дисплазиями соединительной ткани: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Барнаул, 2000. 38 с.

181. Стуров В.Г., Санеева О.Б. Структура геморрагического синдрома у детей // Клиническая онкология и гематология. 2001. - №5. - С.29 - 33.

182. Стуров В.Г. Изменения в системе гемостаза и концентрации биометаллов в плазме у детей при наследственных тромбоцитарных дисфункциях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2002. - 28 с.

183. Суханова Г.А. Выявление и коррекция нарушений гемостаза при мезенхи-мальных дисплазиях: Автореф. дис. канд. мед. наук. Барнаул, 1993. - 23с.

184. Суханова Г.А., Перегудова И.Г. /Способ диагностики нарушений полимеризации фибринмономера: А.С. на изобретение №1712873, 1991 СССР.

185. Суханова Г.А, Калашникова Е.В, Якимов В.М, Баркаган З.С. Нарушение гемостаза у больных с диспластическим сколиозом // Гематология и трансфузиология. 1994. - № 5. - С. 44 - 45.

186. Тарабрина В.М. Эктодермальная дисплазия у ребенка // Вестник дерматологии и венерологии. 1983. - № 1. - С. 58 - 66.

187. Тареева И.Е. Поражение почек при геморрагическом васкулите // Клиническая нефрология / под ред. Е.М. Тареева. М.: Медицина, 1983. - т.2. -С. 184 -189.

188. Трубников П.Н, Суворова А.В, Волоскова Н.И. Диагностика тромбоци-топатий у детей в условиях регионального гематологического центра // Материалы конференции по детской гематологии «От науки к практике», СПб. 1995.-С. 46.

189. Трубников П.Н. Геморрагический синдром при наследственных тромбо-цитопатиях у детей: возможности контроля и неинвазивного прогнозирования: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Барнаул, 1998. -26с.

190. Угарова Т.П., Медведь Л.П, Баркаган З.С. и др. Диагностический препарат «анцистрон-Н» на основе тромбиноподобных ферментов из яда змей рода щитомордников. //Биологически активные вещества. Тезисы докл. Всесоюзной конференции. Вильнюс. - 1988. - С.2.

191. Угарова Т.П., Мельник В.Н, Горницкая О.В. /Тромбиноподобный фермент из яда Agkistrodon Blomhoffi //Доклады Академии наук Украинской ССР. Серия №5. Геол. Химия и биол.науки.-Киев. 1995. - №4. - С.72 - 82.

192. Уиллоуби М. Детская гематология / пер. с англ. М, 1981.

193. Федорова З.Д., Зубаиров Д.М. Редкий случай врожденной дисфибриноге-немии // Гематология и трансфузиология. 1985. - №1. - С. 22 - 27.

194. Федоров А.В. Актуальные вопросы диагностики и лечения геморрагических диатезов у детей // Система гемостаза при геморрагических диатезах и ДВС-синдроме у детей. Томск, 1984. - С. 5 - 12.

195. Федоров А.В. Основные механизмы кровоточивости при геморрагических заболеваниях у детей: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Барнаул, 1981 .-32с.

196. Федоров А.В., Колесникова О.И., Суворова А.В. Особенности течения и лечения геморрагического васкулита у детей // Научные труды сотрудников педиатрического факультета. Барнаул, 1996. - С. 150 - 153.

197. Цалихин А.Д., Цывкина Л.П. / Влияние ядов некоторых змей и их фракций на процесс самосборки фибрин-мономеров // Проблемы теоретической и прикладной токсикологии. Тезисы докл. Всесоюзной конференции. Ашхабад. 1991. - С.44-45.

198. Цывкина Л.П. / Коагуляционные тесты с ядами змей отечественной фауны в диагностике коагулопатий.// 1 Всесоюзный съезд гематологов и трансфузиологов. Тезисы докл. М. 1979. - С.334 - 335.

199. Цывкина Л.П. / Диагностика нарушений гемостаза с помощью коагуляционных тестов, основанных на использовании ядов змей фауны СССР: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ленинград, 1985. - 25с.

200. Цывкина Л.П. Клинико-диагностическое значение герпетоксинов в распознавании основных видов патологии системы гемостаза: Автореф. дисс. д-ра мед. наук. Барнаул, 1997. - 32с.

201. Цывкина Л.П. Клинико диагностическое значение герпетоксинов в распознавании основных видов патологии системы гемостаза: Дис. . докт. мед. наук. - Барнаул, 1997. -255с.

202. Цывкина Л.П., Момот А.П. / Новое поколение ядовых коагуляционных тестов и их клиническое применение // Физиология и патология гемостаза. Тезисы докл. Всесоюзной конференции. Полтава. - 1991. - С.241.

203. Цывкина Л.П., Котовщикова Е.Ф., Суханова Г.А., Батрак Т.А. О синдроме мезенхимальной дисплазии с дисфункцией тромбоцитов у больных с гемофилией // Консилиум. 2000. - №6 (16). - С.24 - 27.

204. Цывкина Л.П., Момот А.П., Мамаев А.Н. К характеристике тромбофилии, обусловленной резистентностью фактора Va к активированному протеину С частота, методы диагностики, терапия // Консилиум. - 2000. - №6 (16). -С.21 -23.

205. Чернов В.М. Гемостаз новые возможности // Гематология и трансфузиология. - 2002. - № 3. - С. 45 - 46.

206. Чупрова А.В. Механизмы становления свертывающей и фибринолитиче-ской систем крови в периоде новорожденности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Новокузнецк, 1985. - 25с.

207. Чупрова А.В. Система свертывания крови и ее нарушения у новорожденных (функционально-структурные особенности, методы диагностики и контролируемой терапии): Автореф. дис. . докт. мед. наук. Москва, 1994.-34с.

208. Чупрова А.В., Анмут С.Я., Пикалов И.В. Оценка эффективного тиклида у детей с системными микротромбоваскулитами // Новые подходы диагностики, лечения и профилактики заболеваний. Новосибирск, 1993. - С.79 -80.

209. Чупрова А.В., Анмут С.Я., Соловьев О.Н. Гемофилия у детей // Консилиум. 2000. - №6(16). - С.55 -61.

210. Чупрова А.В., Стуров В.Г., Соловьев О.Н., Анмут С.Я., Злобина В.Д. О геморрагических гематомезенхимальных дисплазиях у детей // Консилиум. 2000. - №1 (11). -С.63 - 67.

211. Чупрова А.В., Шмаков А.Н., Соловьев О.Н., Анохина Т.Ю., Лоскутова С.А., Пинегина Ю.С. Интенсификация терапии ДВС-ситндрома у детей на основе применения низкомолекулярных гепаринов // Анестезиология и реаниматология. 2002. - № 1. - С. 29 - 31.

212. Шабалов Н.П. Детские болезни. СПб.: СОТИС, 1993. - С.442 - 465.

213. Шабалов Н.П. Детские болезни. СПб. - М. - Харьков - Минск: ПИТЕР,1999.-С.768-804.

214. Шахова Н.В. Нарушения конечного этапа свертывания крови при геморрагическом васкулите у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Барнаул,2000. 23 с.

215. Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Особенности ДВС-синдрома при различных формах тяжелой перинатальной патологии // Клиническая патофизиология. 2002. - №2. - С.39 - 45.

216. Шитикова А.С. Алгоритмы диагностики тромбоцитопатий высвобождения // Казанский медицинский журнал. 1990. - Т. 71. - № 3. - С. 206 -211.

217. Шитикова А.С. Изменение формы тромбоцитов как показатель их внут-рисосудистой активации // Клинико-лабораторная диагностика пред-тромбоза и тромботических состояний. СПб., 1991. - С. 38 - 52.

218. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб: Изд-во СПб ГМУ. -2000. - 227 с.

219. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Пер. с анг. М. - СПб.: «Издательтво БИНОМ» «Невский Диалект», 2001. - С. 214 - 253.

220. Шниткова Е.В. Состояние здоровья подростков, перенесших перинатальную патологию // Материалы Конгресса педиатров России. М., 1999. -С.115.

221. Якунина JI.H., Плахута Т.Г., Цымбал И.Н. Состояние гемостаза при геморрагическом васкулите у детей // Педиатрия. 1992. - №2. - С. 16 - 18.

222. Якунина JI.H. Показатели гемостаза у здоровых новорожденных детей // Педиатрия. 1995. - №2. - С.52 - 55.

223. Abuhatem A., Pshenichnaya X., Papayan A., Papayan L. Intravascular activation as marker of Henoch-Shonlein purpura //21st Int. Pediatric Congress, Cairo, 1995: Abstr. 327.

224. Aoyama Т., Francke U., Gasner C. At all. Fibrillin anormalities and prognosis in Morfan syndrome and related disoders // Am. J. Med. Genet. Vol. 58 (2). - p. 169-176.

225. Ami R.K., Ward R.J., Russel F.E. Phospholipase A2 a structural review // Toxicon. - 1996. - Vol.34 - № 8. - p. 827 - 841.

226. Aronson D.Z. Effect of Russells Venom infusion on Coagulation in the Rabbit.// Hemostasis and Animal Vonoms Eds.H.Pirkle, F.S. Markland.- Marcel Dekker, Juc.-New York-Basel. 1988. - p.481 - 49.

227. Bajwa S.S., Markland F.S. Fibrinolytic enzymes in Western Deamondback rattlesnake venom // Toxicon. 1980. - Vol.18 - p. 285 - 290.

228. Barbui T.,Grassi A., Marchioli R. Thrombosis in cancer patients treated with hematological growth factors.// Thromb. Haemost. 1995. - Vol. 73 - № 6. -p.1285.

229. Bauers W.L., Bodensteiner D.C., Tilzer L.L. et al. Use of platelets and other transfusion products in patients with severe blood platellet dysfunctions // Sem. Thromb. Haemost. 2002. - № 18. - p. 380 - 391.

230. Becker I.,Bartl.K.,Wahiefeld A.W. A functional Photometric Assay for plasma fibrinogen // Throm.Res. 1984. - Vol.35. - № 5. - p. 475 - 484.

231. Bertolino G., Noris P., Spedini P. at all. Ristocetin-indused Platelet Agglutination Stimulates GP Ilb/IIIa-dependent Calcium Influx // Thrombos. Haemost. -Apr. 1995. Vol. 73. - № 4. - p.689 - 692.

232. Bick R. Z. / Disorders of Hemostasis and Thrombosis. Principles of Clinical Practice. Theme JDC. - New Jock, - 1985. - 371 p.

233. Boffa M.C.,Josso F.,Boffa G.A./ The action of vipera aspis venorn of blood clotting factors and Platelets// Tromb.Diates.Haemorrh. 1972. - vol.27. - №1. -p. 8- 18.

234. Borisova N.V., Pokrovskaya A.Y., Zacharova E.Y. at all. Analysis of collagen hydroxypyridinium crosslinks in samples of tissues and urine of patients with inherited connective tissue disoders // Connect. Tissue. Res. 1994. - Vol. 30 (3). -p.177 - 190.

235. Bourgain R.H., Kahn M.Y.P. / The interaction of different phospholipids on the Blood clotting Mechanism // Thromb. Diathes. Hemorrh. 1967. - Vol.14 -№3/4.-p. 491 -494.

236. Bowers E.F., Hall G.H.// The sepsration and properties of an Anticoagulant Principle from Russells Viper venom // Brit. Y. Haematol. 1958. - Vol.4 - № 2.-p. 220-227.

237. Brandt Y.T., Barna Z.K. // Laboratory identification of Lupus anticoagulant : Results of the Second international Workshop for identification of Lupus Anticoagulants // Thromb. Haemost. 1995. - Vol.74 - № 6. - p. 1597 - 1603.

238. Brinkhous K.M. Effect of Bothrops venom on aggregation of human and dogplatelets with normal and von Willebrands disease plasmas // Fed. Proc. 1978.- Vol.37-№3.-p. 673.

239. Brinkhous K.M. Venom coagglutinin lyophilized platelet assay of platelet ag-greatting factor / von Willebrand factor// Fed. proc. - 1979. - Vol.38 - № 3.p. 1272.

240. Byers P.H. Ehlers-Danlos syndrome: recent advances and current understanding of the clinical and genetic heterogeneity // J. Invest. Dermatol. 1994. -1994 Nov. - 103 (5 Suppl). - p. 47 - 52.

241. Caen J.P., Rosa J.P. Platelet Vessel Wall Interaction: from the Bedside to Molecule // Thrombos. Yaemostas. - Jul. 1995. - Vol. 74. - №1. - p. 18 - 24.

242. Callander N., Rapaport S.J. Trousseaun's Syndrome // Western J.Med. 1993.- vol. 158. №4. - p. 364 - 371.

243. Chester A./ In vitro coagulant properties of venoms from Australian snakes // Toxicon. 1982. - Vol.30 - № 2. - p. 501 - 504.

244. Colman R.W., Rao A.K., Rubin R.N. Platelets Bleeding Disorder in a 30 -Year Old Female. Mechanisms of Congenital Functions Defects // American Journal of Hematology/ - 1993. - № 44. - p. 139 - 144.

245. Сох А.С./ Coagulation factor X inhibitor from hundred pace snake venom// Toxicon. - 1993. - Vol.31 - № 11. - p. 1445 - 1457.

246. Dai Y., Li J. Evidence for thrombin-induced human platelet secretion regulated by the cytosceleton // Shin Yen Wu Hsueh Pao. 1995. - Vol. 28(3). - p. 236 -240.

247. Delaker K.,Hjermann J.,Prydz H. A novel form of factor VII in plasma for men at risk for cardiovascular disease // Br.J.Haematol. 1985. - vol 61. — p.315 — 322.

248. Denson K.W.E./Coagulant and anticoagulant action of snake venoms // Toxicon. 1969. - vol.7. - p. 5 - 11.

249. Denson K.W.E., Borrett R., Biggs R. /The specific assay of Protrombin using the Taipan Snake venom // Brit.J.Haematol. 1971. vol.21. - № 2. - p. 219 -225.

250. Dick A., Spannagl M., Schramn W. Comparison of three functional methods for the detection of APS resistance // Ann. Hematology. -1997. - vol. 74. Abst. 92. p.81.

251. Disorders of hemostasis // Eds O.D. Ratnoff., Ch.D. Forbes. New Jork -London : Grime and Stratton . - 1984. - 577p.

252. Ehrly A.M. Arwinein neus therapeutikum.// Med.Welt. 1978. - Vol.29 - № 27/28.-p. 1144-1145.

253. Exner Т., Papadopulos G., Koutts J. / Use of a simeplified dilute Russells viper venom time (DRVVT) confirms heterogenety among lupus anticoagulants //Blood Coag. Fibrinol. 1990. - № 1. - p. 259 - 266.

254. Fabre J.E., Nguyen My.T., Latour A., et al. Decriased platelet aggregation, increased bleeding time and resistance to thromboembolism in P2Y1-deficient mice //NatureMedicine. 1999.-Vol. 5.-№10.-p. 1199- 1202.

255. Falanga A., Machetti M., Evangelista V., et al. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with essential throbocythemia and polycythemia vera//Blood. 15"Dec. 2000. - Vol. 96. - № 13. - p. 4261 -4266.

256. Ferlan M., Perret BA., Beck EA. Reactivity of small molecular forms of human factor VIII /von Willebrand Factor with Botrocetin and anti-factor VIII-coated latex particles. Thromb Haemost 1985; 54: 463 5.

257. Fink E. Proteinase inhibitors of the Leech Hirudo medicinal is/ Hemostasis and Animal venoms / Eds H.Pirkle Marcel Dtkker Jnc. New Jork - Bassel. - 1988. -p. 307-322.

258. Franza B.R., Aronson J. D. L. Activation of human prothrombin by procoagu-lant fraction from the venom of Echis carinatus II J. Biol. Chem. 1975. -№ 17. - p. 7057 - 7068.

259. Gerritsen S.W., Akkerman J. W.N., Sixma J.J. Correction of the prolonged bleeding time in patients with storage pool deficiency by infusion of cruoprecipi-tate // Brit. J. Haematol. - 2003. - Vol. 40. - p. 153 - 157.

260. Girolami A., Peruffo R. et al. Behavior of several onestago prothrombin time derivate test in the adnormal factor X coagulation disorder // Haematologica. -1975.-vol.60.-№2.-p. 166-167.

261. Goodwin C.A. Expression of procoagulant activiti of the surface of human platelets exposed to heavy-metall compaunds // Biochem. J. -1995. Vol. 309. - № 132. - p. 15 - 21.

262. Guidelines for the transfusion of platelets // New York State Council on Human Blood and Transfusion Services, Committee Members, June 1994.

263. Haemostasis and thrombosis : Basic principles and clinical practice . 2 d ed . / Eds R. W. Colman . J. Hirch. - New Jork e.a, 1987 . - 1530 p.

264. Hankey C, Symons С./ Coagulation of primate blood by Russells viper venom.// Nature London. - 1966. - Vol. 210 - p. 141 - 142.

265. Hemcer H.C. / Studies on Blood Coagulation factor V. The inactivation of factor V and Protrombin // Tromb. Diathes haemorrh. 1972. - vol.27. - № 1. - p. 33-42.

266. Hoffmann C,Shan A,Doduens M,Hultin М.В./ Factor VII activity state in coronary artery disease // J. Lab.Clin.Med. 1988. - vol.111. - p 475 - 481.

267. Human Blood Coagulation. Haemostasis and Thrombosis / Eds.R. Biggs. -Oxford London: Blackwell Sci.Publ, - 1976. - 770p.

268. Janszky В./ The relation between the Proteolytic and Blood Clotting Activity of snake venums // Arch. Biochemistry. 1950. - Vol.28 - №1. - p. 139 - 140.

269. Jiang L.J, Maret W, Vallee B.L. The glutathione reductase couple modulates zinc transfer from metallothionein to zinc-depleted sorbitol dehydrogenase // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1998. — Vol.95. — №7. — p.3483—3488.

270. Kaiser E, Michl H. / Die Biochemie der tierischen Gifte // Franz Deutliche. -Wiene- 1958.-258 p.

271. Kamiguti A.S. Inhibition of platelet function by snake venom // Toxicon. -1995. Vol.33 - № 5. - p.588.

272. Kenny D, Marateck P.A, Montgomery R.R. The critical interaction of Gly -coprotein (GP) Ib(3 with GPIX-A genetic cause of Bernard-Soulier syndrome //

273. Thromb. Haemost. Vol. 93. - № 9. - 1999. - p.2968 - 2975.

274. Khan S.S., Forrester J. Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa Receptor Blockade after Coronary Angioplasty // The New England Journ. Of Medicine Oct. 23, 1997 -Vol. 337. - №17. - p. 1689 - 1696.

275. Kini R.M. Purification and characterization of anticoagulants from Austrelaps superbus snake venom // Toxicon. 1996. - Vol.34 - № 3. - p.321.

276. Kisiel W., Hermondson M.A. Factor X activating enzyme from Russells viper venom // Biochem. 1976. vol.15, - p. 4901.

277. Kisiel W., Kondo S., Smith K.J. et al. / Characterization of a protein С activator from Agkistrodon contortrix venom/ J/Biol.Chtm. 1987. - vol.262. - p. 12607 -12613.

278. Kornalik F. The influence of snake venom enzymes on Blood coagulation // Pharmac. Ther. 1985. Vol. 29. - p. 353 - 405.

279. Kornalik F. The ethiology of hemorragic diatesis due snake venom enzymes.// XI11 Meeting of the international societe of haematology .- Istambul.-Turkye.-1995.-Abst.151.

280. Kornalik F. The influence of snake venom enzymes on Blood coagulation.// Pharmac. Ther. 1985. Vol.29. - p. 353 - 405.

281. Latallo Z.C., Wegzynowicz Z. Et al. Simple and rapid evalution of the intravascular coagulation and fibrinolitic states by application of protamine sulfate and Reptilase R. // Scand,J. Haematol. - 1971. - Suppl.13 - p.387 - 392.

282. Macfarlane R.G./ The Basis of the Cascade Hypothesis of Bljood Clotting.// Thromb. Diathes. Haemorrh.- 1966.-Vol.15-N3/4.-p. 591 -602.

283. Markland F.S. Snake venom and the hemostatic system // Toxicon 1998; 36; 1749-1800.

284. Markland F.S./ Fibrolase an effective thrombolytic agent in arterial and venous thrombosis animal models// Toxicon. 1996. - Vol.34 - №3. - p.322.

285. Miller R.A., Tu A.T. Factors in snake venoms that increase capillary permeability. // J. Pharm. Pharmacol. 1989. -N 41. - p. 792 - 794.

286. Moroff G., Garratty G., Heal J.M. et al. Selection of Platelets for refractory patients by HLA matching and prospective crossmatching // Transfusiol. 2002.//-Vol. 32.-P. 633

287. Nahas L., Kamiguti A.S. et al. Effect of heparin on the coagulant action of snake venoms // Toxicon. 1975. - № 9. - p. 457 - 464.

288. Nurden A.T. GPIb and Bernard-Soulier platelets // Blood. Vol. 74. - №1088.- 1988.-p. 2225-2226.

289. Ouyand C., Jand F. / Purification and properties of the anticoagulation principle of Trimeresurus gramineus venum. // Biochem. Biophys. Acta. 1975. -Vol.386. - № 2. - p. 479 - 492.

290. Packham M.A. Role of platelets in thrombosis and hemostasis // Can. J. Physiol. Pharmacol. Vol. 72. - 1994. - p. 278 - 284.

291. Petri M., Nelson L. Et al. / The automated modifid Russell Viper venom time test for the lupus anticoagulant //1. Reumatol. 1991. - Vol.18 - №12. - p. 1823- 1825.

292. Platelet: role and function at haemostatic process / Encyclopedia Britannica, Inc., New York, 1994.

293. Platelets: questions and answer about transfusion practices // American society of Anesthesiologists, 1999.

294. Qian Xiahond. Fibrinolytic enzime from Agkistrodon halys brevicaudus snake venom. // Toxicon. 1991. - Vol.29 - №11. - p. 1381 - 1386.

295. Read MS., Shermer RW. Venom coaglutinin: an activator of platelet aggregation dependent on von Willebrand factor. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75: 4514/8.

296. Reid H.A. Therapeutic Difibrination by Ancrod (Arvin).// Folia Haematol.-Leipzig. 1971. - vol.95. - № 2. - p. 209 - 214.

297. Riches P.L., Gow I.F. The effect of lithium on bovine blood platelet function //

298. Biochem-Soc-Trans. 1998 Nov. - № 26(4). - p. 391.

299. Role of tissue factor in disseminated intravascular coagulation /Asacura H., Kamicubo Y., Goto A. Et al. //Thromb Res. 80. - 3. - 1995 - p.217 - 224

300. Rosborough Т.К., Swain W.R. Acquired von Willebrand/s disease, platelets-release defect and angiodysplasia // Am.J. Med. 1978. - v.65. - p. 96 - 100.

301. Rosing J. Snake venom prothrombin activators // Hemostasis and Animal venoms.// Toxicon. 1992. - Vol.30 - №12. - p. 1515 - 1527

302. Ruggeri Z.M. New Insights Into the Mechanosms of Platelet Adhesion and Aggregation // Semin. Hematol. Jul. 1994. - Vol. 31. - № 3. - p.229 - 239

303. Saari J.T. Influence of long-term marginal copper deficiency on trace element status and cardiovascular variables in rats // J.Trace Elem.Exp.Med. — 1992. — Vol.5. — № 4. — p.205—214.

304. Shimokawa K., Takahaschi H. Some properties of a capillary permeability increasing enzume 2 from the venom of Agkistrodon caliginosus.// Toxicon. -1993.-Vol.31 -№10.-p. 1221 -1227.

305. Steinhoff H. Das Hamostyptikum. Reptilase in klinischer profung als Prophy-laktikum und Therapeurikum // Med.Monats. schr. 1960. - vol.14. - N 8. - p. 527-530.

306. Stocker KJ Application of snake venom proteins in the diagnosis of hemostatic disorderders // 7 th European Symp. On Animal, Plant a Microbial Toxins. Eds.F.Kornalik, D.Mebs. Prague. - 1986. - p.122.

307. Stocker K., Fischer H., et al. Characterization of the protein С activator Protac from the venum of the southern copperhead (Agkistrodon contortrix) snake. Toxicon 1987; 25: 239-52.

308. Stocker К. Thrombin-like snake venom proteinases // Toxicon. 1982. -vol.20.-№1.-p. 265-273.

309. Suter P.M. The effects of potassium, magnesium, calcium and fiber on risk of stroke // Nutr-Rev. 1999 Mar. - Vol. 57 (3). - p. 84 - 88.

310. The Antiphospholipide Syndrom / Eds. R.A.Asherson.,R.Cervera.// Roca Raton.e.a. 1996. - 339 p.

311. Triplett DA. Antiphospholipid-protein antibodies: Laboratory detections and clinical relevance. Thromb. Res. 1998; 78: 1 -31.

312. Thrombosis and Bleeding disorders. Theory and methods / Bang N.U., Beller F.K. et al. // Stuttgart: Georg Thieme Verlag. - 1971. - 251 p.

313. Tuchschmid P. Red cell and platelet replacement in pediatric patients // Shweiz. Med. Wschr. 2002. - Vol. I21.-Suppl. 43.-p.250.

314. Von Dem Borne A.E., Knijpers R.W. Platelet antigens, new aspects // Kaplan-Jouet C., Schlegel N., Salmon Ch., Mc.Gregor J. (eds) / Perinatal transsfusdion medicine. Arlington, VA: A ABB, 2000. - p. 1 - 52.

315. Wagner D.D. Cell biology of von Willibrand factor / Annu. Rev. Cell Biol. -Vol. 6.-2000.-p. 217-46.

316. Witt I., Tests systems with synthetic peptide substrates in haemostaseology Eur. J. Clin. Chem. Biochem. 29, 355 374,1991.

317. Yamada M. Magnesium as a regulator of thrombin formation // J. Med. Sci. -1998 Jul. Vol. 60 (7). - p. 837 - 842.

318. Ylatupa S., Biobit Pb.D. Electronic apparatus for laboratories / J.H.T., Finland, 1997.

319. Yukelson L.Ya, Xiong Y-L. Procoagulant activities in venoms from central Asian snake // Toxicon. 1991. - Vol.29 - № 4/5. - p. 491 - 502.