Инфекционные осложнения у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Рябухина, Юлия Евгеньевна

• Рябухина, Юлия Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рябухина, Юлия Евгеньевна

Введение

Глава I Обзор литературы

1.1. Современные принципы терапии лимфомы Ходжкина

1.2. Факторы риска инфекций у больных л имфомой Ходжкина

1.3. Клинические и микробиологические особенности инфекций при лимфоме Ходжкина

Глава II Материалы и методы

2.1 Характеристика больных, включенных в исследование

Глава III Общая характеристика больных, включенных в исследование

3.1 Клинические особенности больных, структура и факторы риска инфекционных осложнений в общей группе

3.2 Объединенная группа больных лимфомой Ходжкина с благоприятным и промежуточным прогнозом - больные с ранними стадиями

3.3 Неблагоприятная прогностическая группа

Глава IV Результаты

4.1 Благоприятная прогностическая группа 79 4.1.1 Структура, частота, клинические проявления и диагностика инфекционных осложнений в группе больных лимфомой Ходжкина с благоприятным прогнозом *

4.2 Промежуточная прогностическая группа 84 4.2.1 Структура, частота, клинические проявления и диагностика инфекционных осложнений в группе больных лимфомой Ходжкина с промежуточным прогнозом

4.3 Неблагоприятная прогностическая группа 94 4.3.1 Структура, частота, клинические проявления и диагностика инфекционных осложнений в группе больных лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инфекционные осложнения у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах»

Вторая половина XX века ознаменовалась целым рядом достижений в области медицины. Достойное место в этом ряду занимают успехи в лечении лимфомы Ходжкина (синонимы: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина), благодаря которым заболевание стало высококурабельным [50].

Современные терапевтические программы длительны, проводятся с интервалами, а для больных неблагоприятной прогностической группы в них используются интенсифицированные схемы химиотерапии. Эффективность лечения определяется строгим выполнением лечебных протоколов, т.е. соблюдением схем и режимов (разовых и суммарных доз, интервалов в лечении, количества циклов и обеспечение объема облучения). Однако эти положения запланированного лечения иногда вынужденно нарушаются, что влияет на непосредственные и отдаленные результаты лечения. Одной из причин нарушения программы лечения остается инфекция [51]. Инфекции возникают на любых этапах заболевания: в дебюте, при проведении индукционной химиотерапии, на стадии миелотоксического агранулоцитоза и восстановления костномозгового кроветворения, в ремиссии, при возникновении рецидива. Инфекция, по данным аутопсии, является непосредственной причиной смерти 10-15% больных лимфомой Ходжкина [136]. Благодаря своевременной и точной диагностике инфекционного осложнения и адекватно спланированной терапии можно повысить эффективность лечения и снизить летальность.

Данные о частоте, структуре, клинических проявлениях инфекционных осложнений, публикуемые зарубежными авторами, не отражают состояние проблемы в нашей стране, поскольку заболеваемость у нас и за рубежом определяется различной эпидемиологической обстановкой, диагностическими подходами и тактикой лечения. Нет единой точки зрения на структуру возбудителей инфекции.

По данным литературы, у больных гемобластозами нозокомиальные инфекции могут вызываться как облигагпыми патогепами, так и оппортунистическими возбудителями, а при нейтропении до 50% инфекций вызываются госпитальными штаммами микроорганизмов [135]. Эти микроорганизмы являются более резистентными к большинству используемых антибио тиков.

У 20-70% онкогематологических больных выявляются инфекционные поражения легких. У некоторых больных при развитии пневмонии возникает острая дыхательная недостаточность, которая является причиной перевода в реанимационное отделение каждого четвертого пациента L92]. За последние 5 лет смертность среди этих больных существенно не изменилась и составляет 85%, поэтому необходимость в своевременной диагностике этиологии поражений легочной ткани не вызывает сомнений.

В последние годы у больных гемобластозами отмечен рост нозокомиальных инвазпвных грибковых инфекций, данные об этиологии и частоте выссваемости возбудителей которых разнятся [13, 85]. Например, если в нашей клинике в большинстве случаев высеваются грибы Candida spp., то по данным зарубежных авторов в последние годы у больных гемобластозами преобладают поражения легких грибами Aspergillus spp. Прогноз и тактика лечения аспергиллезных пневмоний отличаются от поражений легких, вызванных грибами Candida spp.

Частота выявления грибковых пневмоний составляет от 1,5 до 16% случаев. Пневмоцистная пневмония в общей популяции больных гемобластозами отмечена в 2% случаев, а пневмонии, вызванные цитомегаловирусом, - в 8,6% случаев.

Существование проблемы ранней диагностики и терапии развившегося инфекционного осложнения, а так же отсутствие стандартных рекомендаций наблюдения и комплекса методов обследования таких пациентов указывает на необходимость научного исследования.

Анализ полученных результатов позволит, во-первых, оптимизировать мониторинг больных лимфомой Ходжкина, предрасположенных к развитию инфекционных осложнений на этапах химиотерапии. Во-вторых, выявив факторы риска развития инфекций, использовать их для прогнозирования течения и исхода инфекционных осложнений, как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Все это, в конечном итоге, будет способствовать улучшению отдаленных результатов лечения.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась разработка клинически и диагностически обоснованного алгоритма обследования и наблюдения за больными лимфомой Ходжкина для раннего выявления инфекционных осложнений.

Задачи исследования

Для решения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить структуру и частоту инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах.

2. Выявить факторы риска развития инфекционных осложнений.

3. Создать алгоритм клинически обоснованного комплекса диагностических мероприятий для ранней диагностики инфекционных осложнений.

4. Внедрить научно-обоснованные практические рекомендации наблюдения и обследования по ведению больных лимфомой Ходжкпна в условиях инфекционных осложнений.

5. Оценить отдаленные результаты лечения больных лимфомой Ходжкина.

Научная новизна

Впервые в России на большом клиническом материале изучены частота возникновения, структура и особенности клинического течения инфекционных осложнений у больных лимфомой Ходжкина в различных прогностических группах.

Ретроспективно проанализирована адекватность проводимых комплексных методов исследования в диагностике развившейся инфекции.

Впервые разработан клинико-диагностический мониторинг больных лимфомой Ходжкина при развитии инфекционных осложнений.

Практическая значимость

На основании полученных результатов исследования разработан клинически обоснованный алгоритм обследования и наблюдения за больными лимфомой Ходжкина при развитии инфекционных осложнений в гематологической клинике и в амбулаторных условиях.

Использование практических рекомендаций в период мониторинга инфекционных осложнений, в конечном итоге, будет способствовать улучшению отдаленных результатов лечения лимфомы Ходжкина.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Рябухина, Юлия Евгеньевна

Выводы

1. В общей группе первичных больных лимфомой Ходжкина инфекционные осложнения на всех этапах наблюдения выявлены у 43,5% больных. У пациентов неблагоприятной прогностической группы инфекционные осложнения встречались чаще - в 50,5% наблюдений. Частота инфекционных осложнений в группах больных с благоприятным и промежуточным прогнозом была одинаковой и составила 33,3% в каждой из групп.

2. Основную группу риска развития инфекционных осложнений составляют больные с симптомами опухолевой интоксикации. Инфекционные осложнения во время лечения или после его окончания развились у 56,6% больных при наличии симптомов интоксикации и у 37% пациентов - в группе без симптомов интоксикации до лечения. Особого внимания заслуживает тот факт, что преимущественно лихорадка выше 38° сочеталась с последующими эпизодами инфекции (у 72,4% против 37% больных, у которых этого симптома не было). При наличии фебрильной температуры, расцениваемой клиницистом как симптом интоксикации, необходимо тщательно обследовать пациента для исключения сопутствующей инфекции.

3. К факторам риска развития инфекции следует отнести поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, наличие у больных сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта и нейтропению Ш-1У степени при проведении противоопухолевой терапии.

4. Самостоятельным фактором риска развития инфекции явилось лечение в стационаре. Независимо от прогностической группы, инфекционные осложнения отмечались у 58,7% больных планово госпитализированных в стационар, и лишь у 30,3% пациентов, лечившихся амбулаторно. С целью профилактики инфекционных осложнений противоопухолевая терапия у абсолютного большинства больных должна проводиться в амбулаторных условиях. Лечение в стационаре должны получать только больные с отягощенным анамнезом.

5. В структуре возбудителей инфекций важное место занимают вирусы. Они выявлены одинаково часто у больных неблагоприятной и промежуточной прогностических групп (49% и 50%) и реже у больных с благоприятным прогнозом - 33,3%).

6. Структура инфекционных осложнений у больных разных прогностических групп различалась. У больных с благоприятным прогнозом отмечались вирусные гепатиты С (20%), сепсис (20%) и -локализованные инфекции (кольпит, назофарингит, периостит, отит, стоматит, гайморит) — по 10%. У больных с промежуточным прогнозом преобладали инфекции кожи и мягких тканей (31%), преимущественно герпесвирусные - Н.зппр1ех и Н.20Б1ег. Пневмонии и мукозиты наблюдались одинаково редко по 17% случаев. Колиты выявлены у 13% больных. На вирусные гепатиты, инфекции мочевыделительной системы пришлось по 9% наблюдений и сепсис наблюдался у 4% больных. У больных с неблагоприятным прогнозом преобладали инфекции дыхательных путей - 42%, из них в 30% случаев - пневмонии, в 12% - инфекции других отделов дыхательных путей (назофарингит, трахеит, бронхит). Инфекции кожи и мягких тканей наблюдались у 20% больных, в основном - герпесвирусные инфекции (Н.зппр1ех и Н.гоз1ег). Мукозиты выявлялись у 16% пациентов. Инфекции мочевыделительной системы, синусов и придаточных пазух, вирусные гепатиты, сепсис, колиты встречались реже - от 2 до 7% наблюдений.

7. Инфекционные осложнения ухудшают непосредственные результаты лечения. Частота полных ремиссий у больных с инфекцией составила 12,9%, у больных без инфекции - 91,2%).

8. Инфекционные осложнения явились самостоятельным прогностическим фактором, снижающим отдаленные результаты лечения: 4-летняя ОБ во всей группе больных с инфекцией составила 84,3%, и 98,8% - в группе без инфекции; БРТР - 55,5% и 86,9%), соответственно. Наибольшее различие отмечено в группе больных с неблагоприятным прогнозом - четырехлетняя БРТР составила 45,3% у больных с инфекцией и 89% - без инфекции.

Практические рекомендации Алгоритм обследования включает: 1. Сбор анамнеза, с обязательным расспросом больного о наличии у него каких - либо сопутствующих заболеваний. При отсутствии таковых, но выявлении при расспросе больного жалоб, а при осмотре симптомов, свидетельствующих о возможной сопутствующей инфекции, желательно проведение дополнительного обследования, включающего ЭГДС, бронхоскопию, ФЛС, УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза; исследование сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, ЭХО-КГ). Важно выполнить анализ мочи. При выявлении очага инфекции выполнить микробиологическое исследование патологического материала.

2. При наличии у больного повышения температуры, особенно выше 38°С, расцениваемого клиницистом как симптом интоксикации, необходимо дообследовать пациента для исключения инфекционной природы лихорадки.

3. Тщательный осмотр больного на всех этапах противоопухолевого лечения и наблюдения, включащий в себя осмотр слизистых полости рта и ротоглотки, области крестца и периректальной зоны, кожи (включая поврежденные ногти), области стояния сосудистых катетеров, а после проведения лучевой терапии зон облучения.

4. Обязательное исследование общих показателей крови, включая определение количества нейтрофилов (сегментоядерных, палочкоядерных), СОЭ, лимфоцитов. При выявлении повышенного количества палочкоядерных нейтрофилов в сочетании с ускорением СОЭ необходимо исключить инфекцию.

5. Исследование показателей функции печени. При выявлении повышенных печеночных ферментов в сыворотке крови необходимо провести дифференциальную диагностику токсических и вирусных гепатитов обязательно методом ПЦР. Эти мероприятия должны выполняться как до начала противоопухолевого лечения, так и на всех этапах.

6. При первичном обращении больного необходимо проведение комплекса инструментальных методов обследования, включающего в себя методы рентгенографии и КТ, направленные на уточнение диагноза, определение степени распространенности опухоли, и на раннее выявление инфекционной патологии.

7. Если возникло инфекционное осложнение, независимо от этапа лечения, следует начать противовоспалительную терапию, отложив или прервав противоопухолевое лечение до купирования инфекции. При быстром прогрессировании опухоли возникает необходимость в одновременном проведении и противоопухолевого лечения и противовоспалительной терапии.

8. При подозрении на поражение легких у данной группы пациентов необходимо КТ-исследование, при наличии мокроты - ее бактериологическое исследование. При выявлении патогена необходимо начать этиотропную антимикробную терапию, при отсутствии культуральной верификации возбудителя назначается эмпирическая антимикробная терапия. Если этиотропная терапия недостаточно эффективна, а результаты микробиологического исследования отделяемого из бронхов отрицательны, показаны бронхоскопия и БАЛ.

9. До принятия решения о выполнении диагностического БАЛ необходимо определить показания для его проведения, оценить состояние больного и попытаться ответить на вопрос, что можно получить при исследовании лаважной жидкости, могут ли полученные " данные существенно изменить проводимую терапию?

10. Проведение фибробронхоскопии с БАЛ необходимо осуществить в максимально короткие сроки, возможно, и на фоне тромбоцитопении. Исследование лаважной жидкости должно включать выявление всех наиболее возможных возбудителей.

11. Интерпретируя результаты БАЛ, диагноз бактериальной пневмонии устанавливается при выявлении в посеве лаважной л жидкости роста микроорганизмов 10 и выше КОЕ/мл. Диагностически значимым считается и выявление в любом количестве высокопатогенных бактерий. Диагноз грибковой пневмонии устанавливается при росте грибов в лаваже в титре 10" и выше КОЕ/мл, либо при обнаружении их фрагментов при микроскопии. Пиевмоцистная пневмония диагностируется при обнаружении в лаважной жидкости пневмоцист, учитывается их количество, а также вегетативные формы. Цитомегаловирусная пневмония устанавливается при выявлении ЦМВ в лаважной жидкости в сочетании с высоким уровнем ^ М сыворотки крови. Туберкулез легких подтверждается исследованием лаважной жидкости методом ПЦР. Выявление опухолевых клеток при исследовании мазка-цитоспина с большой долей вероятности свидетельствовует об опухолевом поражении легких, хотя не исключается необходимость гистологического подтверждения.

12. При подозрении на наличие инфекции синусов и придаточных пазух носа выполняется рентгенография придаточных пазух носа и синусов, осмотр отоларинголога, взятие патологического отделяемого для микробиологического исследования.

13. При болях в кишечнике, энтеропатии необходимы осмотр хирурга, микробиологическое исследование кала на клостридиальный токсин, флору, а в ряде случаев выполнение радиологических методов исследования и колоноскопии.

14. При появлении неврологической симптоматики необходим осмотр невропатолога, окулиста, выполнение КТ головного мозга, исследование крови на антигены криптококка, аспергилл (галактомананн), вирус простого герпеса 1, 2 типа, ЦМВ, посев крови на флору и чувствительность.

15. В клинических ситуациях, когда единственным симптомом является фебрильная лихорадка, необходимо провести весь комплекс обследования с целью поиска очага инфекции, включая микробиологическое исследование подозрительных на инфекцию участков. У больных с нейтропенией в подобных ситуациях необходимо начать эмпирическую противомикробную терапию, не дожидаясь результатов микробиологического исследования.

После получения результатов, при необходимости, модифицировать проводимую терапию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рябухина, Юлия Евгеньевна, 2009 год

1. Вайнштейн Р. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону.-14-e изд.-М.: Практика, 2002.-Кн.1, гл.138.-С.1030-1034.

2. Bcuibijep П. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону.-14-e изд.-М.: Практика, 2002.- Кн. 1, гл.211 .-С. 1421 -1424.

3. Гелъфанд Б.Р. Гологорский В.А., Белоцерковский Б.З. и соавт. Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (НПивл) у хирургических больных / РГМУ.- М.,2000.- С. 43.

4. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Издательство НГМА, 2001.-88 е.: ил.

5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 году // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 2006.-t.17, №3(прил.1).-С.47.

6. Демина Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. .д-ра мед. наук. М., 2006.-С.12.

7. Дережевич Р., Парсоннет Дж. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. 14-е изд.- М.: Практика, 2002.- Кн.1, гл.142.-С.Ю69.

8. Дмитриева Н.В., Петухова H.H. Инфекции в онкологии // Энциклопедия клинической онкологии.- М.,2004.-гл.8.-С.873-887.

9. Каражас Н.В., Дехнич A.B. Пневмоцистная пневмония: клинические и микробиологические аспекты // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 1999.-№ 1 .-С.12-22.

10. Герпесвирусная инфекция. Методические рекомендации №41./ Под ред.Каражас Н.В., Малышева H.A. и др.- М.,2007.-118с.11 .Кассел Г., Грэй Г., Уэйтс К. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. 14-е изд.- М.: Практика, 2002.- Кн.1, гл.180.-С.1285.

11. Климко H.H. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей.- М., 2007.13 .Клясова Г. А. Микотические инфекции: клиника, диагностика, лечение

12. Мулазим-оглы Л., Р1ю В. Внутренние болезни по Тинсли Р.Харрисону. -14-е изд.- М.: Практика, 2002.- Кн.1, гл.153.-С. 1130-1135.

13. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний./ Под ред. Н.И. Переводчиковой.- 2-е изд.- М., 2005, С.672-692.

14. Птушкин В.В. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. / Под ред.М.А.Волковой.-2-е изд., перераб. и доп. М: ОАО Издательство «Медицина», 2007.-гл.49.- С. 1001-1023.

15. ХЪ.Рафалъский В.В. Клиническое значение и терапия кандидурии // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия, 2001.т. 3,№1.- С.22-27.

16. Стэмм У. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. 14-е изд.- М.: Практика, 2002.- Кн.1, гл. 181.-С. 1289.

17. Справочник по онкологии./Под ред. Н.Н.Трапезникова и И.В.Поддубной.- 4-е изд.- М.: Каппа, 1996.- 624с.

18. Файл Т. Диагностика и антимикробная терапия инфекций кожи и мягких тканей // Клиническая Микробиология и Антимикробная

19. Химиотерапия, 2003.- т. 5, №2.- С. 119-125.

20. Эйзенштейн Б., Уаткинс В. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. 14-е изд.- М.: Практика, 2002.- Кн.1, гл. 155.-С. 1143.

21. Abi-Said D., Anciissie Е., Uzun О. et al. The epidemiology of hematogenous candidiasis caused by different Candida species // Clin. Infect. Dis. 1997. -Vol.24, №2.-P.l 122-1128.

22. Adukauskiene D., Cicinskaite I., Vitkauskiene A. et al. Hospital-acquired urinary tract infections // Medicina. 2006. - Vol.42, №12. - P.957-964.

23. Anaissie E., Samonis G., Kontoyiannis D. et al. Role of catheter colonization and infrequent hematogenous seeding in catheter-related infections // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995.-Vol.14, №2. - P.134-137.

24. Bernard E.M., Sepkowitz K.A., Telzak E.E., Armstrong D. Pneumocystosis// Med. Clin. North. Am. 1992. - Vol.76, № 1. - P. 107-119.

25. Bodey G. Fungal infection in neutropenic patients: past achivements and future problems // Febrile Neutropenia. 1999. - P.89-99.

26. Bodey G.P., Buckley M., Sathe Y.S., Freireich E.J. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia // Ann. Int. Med. 1966. - Vol.64, №2. - P.328-340.

27. Brown J. Zygomycosis: an emerging fungal infection // Am. J. Health. Syst. Pharm. 2005. - Vol.62, №24. - P.2593-2596.

28. Carbone P.P., Kaplan H.S., Musshoff K. et al. Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification // Cancer Res. 1971. - Vol.31, №11. - P.1860-1861.

29. Casazza A.R., Duvall C.P., Carbone P.P. Summary of infectious complications occurring in patients with Hodgkin's disease // Cancer Res. — 1966. -Vol.26, №6. P.1290-1296.

30. Caselmann W.H., Alt M. Hepatitis C virus infection as a major risk factor for hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. 1996. Vol.24, №2. - P.61-66.

31. Chan E.D., Welsh C.H. Fulminant Mycoplasma pneumoniae pneumonia // WestK. Med. 1995. -Vol.162, №2. - P.133-142.

32. Colombo A.L., Melo A.S., Crespo Rosas R.F. et al. Outbreak of Candida rugosa candidemia in an emerging pathogen that may be refractory toamphotericin B therapy // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2003. - Vol.46, №4. -P.253-257.

33. Bailliere's Clinical Haematology. International Practice and Research. Hodgkin's Disease / Guest editor V. Diehl. — London; Philadelphia; Sydney: Bailliere Tindall, 1996.

34. Cancer. Principles & Practice of Oncology. 4th ed / Eds. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg.-Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1993. -Vol 2. - P.1819-1858.

35. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed/Eds. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg. -Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 2001.- Vol 2. Chapter 45.

36. Donowitz G.R., Maki D.G., Crnich C.J. et al. Infections in the neutropenic patient new views of an old problem // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2001. - P. 113-139.

37. Douard M.C., Arlet G., Longuet P. et al. Diagnosis of venous access port-related infections // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol.29, №5. - P. 1197-1202.

38. Edmond M.B., Wallace S.E., McClish D.K. et al. Nosocomial bloodstream infections in United States hospitals: a three-year analysis // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol.29, №2. - P.239-244.

39. Elting L.S., Bodey G.P., Keefe B.H. Septicemia and shock syndrome due to viridans streptococci: a case control? study- of predisposing factors // Clin: Infect. Dis. 1992. - Vol.14, №6. - P.1201-1207.

40. Feld R., DePauw Bl, Berman S. et al. Meropenem versus ceftazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia:;a randomized: doubleblind trial //J. Clin: Oncol. 2000; -VoK18j №21. - P.3690-3698. .

41. Fraser V., Jones M., Dunkel J. et al. Candidëmia in a tertiary care hospital: epidemiology, risk factors, and predictors of mortality // Clin. Infect. Dis.1992. Vol.15, №3. - P.414-421.

42. Gl.Garbino J., Gerbase M.W., Wunderli W. et al. Respiratory viruses and severe lower respiratory tract complications in hospitalized patients // Chest. -2004. -Vol.125, №3. -P.1033-1039.

43. Gerson S., Talbot G., Hunvitz S. et al Prolonged granulocytopenia: the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia//Ann. Intern. Med. 1984. - Vol.100, №3. -P.345-351.

44. Glauser M.P., Calandra T. Infections in patients with hematologic malignancies // Management of infections in immunocompromised patients. / Ed. by M.A.Glauser, P.A. Pizzo. W.B.Sounders Company Ltd., 2000. -P.141-188.

45. Glauser M.P., Pizzo P.A. Management of infections in immunocompromized patients. UK, 2000. - 471 p.

46. Hohenadel I.A., Kiworr M., ,Genitsariotis R et al. Role of bronchoalveolar lavage in immunocompromised patients with pneumonia treated with a broad spectrum antibiotic and antifungal regimen // Thorax. 2001. -Vol.56, №2.-P.l 15-120.

47. Hughes W.T. Pneumocystis carinii pneumonitis // Chest. 1984. - Vol.85, №6. - P.810-813.

48. Jiwa N.M., Van der Valk P., Mullink H. et al. Epstein-Barr virus DNA in Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease in frequently associated with CR2 (EBV receptor) expression // Histopathology. 1992. - Vol.21, JVbl. - P.51-57.

49. Ki V., Rotstein C. Bacterial skin and soft tissue infections in adults: A review of their epidemiology, pathogenesis, diagnosis, treatment and site of care // Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. -2008. Vol.19, №2. - P. 173-184.

50. Kirchner J., Boehme A., Huttmann C., Jacobi V. Pulmonary complications of acute myeloid leukemia in adults. Findings in chest x-rays and computer tomography // Aktuelle Radiol. 1998. - Vol.8, №2. - P.87-94.

51. Klastersky J. Science and pragmatism in the treatment and prevention of neutropenic patients // J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol.41 (Suppl D).-P. 13-24.

52. Klugman K.P. Pneumococcal resistance to antibiotics // Clin. Microbiol. Rev. 1990. - Vol.3, №2. - P.171-196.

53. Kroschinsky F., Weise M, Illmer T. et al. Outcome and prognostic features of intensive care unit treatment in patients with hematological malignancies //Intensive Care Med. -2002. Vol.28, №9. - P. 1294-1300.

54. Kumar A., Misra P.K., Rana G.S. et al. Infection with hepatitis A, B, delta, and human immunodeficiency viruses in children receiving cycled cancer chemotherapy // J. Med. Virol. 1992. - Vol.37, №2. - P.83-86.

55. Kuo C-C., Jackson L.A., Campbell L.A., Grayston J.T. Chlamydia pneumoniae// Clin. Microbiol. Rev. 1995. - Vol.8, №4. -P.451-461.

56. Kiippers R, Schwering I., Brauninger A. et al. Biology of Hodgkin's lymphoma//Ann. Oncol. 2002. - Vol.13 (Suppl 1). — P.ll-18.

57. La Rosa A.M., Champlin R.E., Mirza N. et al. Adenovirus infections in adult recipients of blood and marrow transplants // Clin. Infect. Dis. 2001. -Vol.32, №6.-P.871-876.

58. Locksley R.M., Wilson C.B. In: Principles and practice of infection diseases / Eds. G.L. Mandelt, J.E.Bennett, R.Dolin.-N.Y.: Churchill Livingstone, 1995.-P.104.

59. Lukes R.J. Butler J.J. The pathology and nomenclature of Hodgkin's disease // Cancer Res. 1966. - Vol.26, №6. - P. 1063-1083.

60. Madani T.A. Clinical infections and bloodstream isolates associated with fever in patients undergoing chemotherapy for acute myeloid leukemia // Infection. 2000. - Vol.28, №6. - P.367-373.

61. Marron A., Carratala J., Gonzalez-Barca E. et al. Serious complications of bacteremia caused by Viridans streptococci in neutropenic patients with cancer // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol.31, №5. - P.1126-1130.

62. Martino R., Ramila E., Rabella N. et al. Respiratory virus infections in adults with hematologic malignancies: a prospective study // Clin. Infect.

63. Dis. 2003. - Vol.36, № 1. - P. 1 -8.

64. Marty F.M., Cosimi L.A. and Baden L.R. Breakthrough zygomycosis after voriconazole treatment in recipients of hematopoietic stem-cell transplants // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol.350, №9. - P.950-952.

65. Marty F.M., Lowry C.M., Lempitski S.J. et al. Reactivity of (1—13)-beta-D-glucan assay with commonly used intravenous antimicrobials // Antimicrob. Agents Chemother. 2006. - Vol.50, №10. - P.3450-3453.

66. Maschmeyer G., Haas A. The epidemiology and treatment of infections in cancer patients // Int. J. Antimicrob. Agents. 2008. - Vol.31, №3.-P. 193-197.

67. Mattiuzzi G.N., Cortes J.E., Talpaz M. et al. Development of Varicella-Zoster vims infection in patients with chronic myelogenous leukemia treated with imatinib mesylate // Clin. Cancer Res. 2003. -Vol.9, №3.-P.976-980.

68. Mauch P., Armitage J.O., Diehl V. et al. Hodgkin's disease. -Philadelphia, 1999.

69. McCormackR.T., Nelson R.D., BloomfieJd C.D., Quie P.G., Brunning R.D. Neutrophil function in lymphoreticular malignancy // Cancer. 1979. -Vol.44, №3. -P.920-926.

70. Mc Gowan J.E., Tenover F.C. Control of antimicrobial resistance in the health care system // Infect. Dis. Clin. North Am. 1997. - Vol.11, №2. - P.297-311.

71. Mera J.R., Whimbey E., Elting L. et al. Cytomegalovirus pneumonia in adult nontransplantation patients with cancer: review of 20 cases occuring from 1964 through 1990 // Clin. Infect. Dis. 1996. - Vol.22, №6. -P.1046-1050.

72. Murthy J.M. Fungal infections of the central nervous system: The clinical syndromes //Neurol .India. 2007. - Vol.55, №3. - P.221-225.

73. Nemunaitis J. Biological activities of hematopoietic growth factors that lead to future clinical application // Cancer Invest. 1994. - Vol.12, №5.-P.516-529.

74. Nguyen Q., Estey E., Raad I. et al. Cytomegalovirus pneumonia in adults with leukemia: an emerging problem // Clin. Infect. Dis. 2001. — Vol.32, №4. -P.539-545.

75. Ninane V. Radiological and invasive diagnosis in the detection of pneumonia in febrile neutropenia // Int. J. Antimicrob. Agents. 2000. —1. Vol.16, №2.-P.91-92.

76. Nucci M., Anaissie E.J. Fusarium infections in immunocompromised patients // Clin. Microbiol. Rev. 2007. - Vol.20, №4. - P.695-704.

77. Oppenheim B.A. The changing pattern of infection in neutropenic patients // J. Antimicrob. Chemother. 1998. - Vol.41 (Suppl D). - P.7-11.

78. Ortqvist A., Kalin M, Julander I., Mufson M.A. Deaths in bacteremic pneumococcal pneumonia. A comparison of two populations- Huntington, WVa and Stockholm, Sweden // Chest. 1993. - Vol.103, №3. -P.710-716.

79. Pappas P.G., Rex J.H., Lee J. et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients // Clin. Infect. Dis. — 2003. — Vol.37, №5.-P.634-643.

80. Pappas P.G., Rex J.H., SobeJ J.D. et al. Guidelines for treatment of candidiasis // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol.38, №2. - P. 161-189.

81. Parkin D.M., Muir C.S., Whelan S.L. et al. Scientific Publications No. 120, Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1992.

82. Paterson D.L. New clinical presentations of invasive aspergillosis in non-conventional hosts // Clin. Microbiol. Infect. 2004. - Vol.10 (Suppl 1). -P.24-30.

83. Pauw B. Epidemiology and frequency of systemic fungal infections Inbook: Serious Candida infections: diagnosis, treatment, and prevention / Ed. B. Pauw, G. Bodey, 1998. P. 1-3.

84. Peck A.J., Corey L., Boeckh M. Pretransplantation respiratory syncytial vims infection: impact of a strategy to delay transplantation // Clin. Infect. Dis. 2004. - Vol.39, №5. - P.673-680.

85. Peterson D.E., Minah G.E., Overholser C.D. et al. Microbiology of acute periodontal infection in myelosuppressed cancer patients // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol.5, №9. - P.1461-1468.

86. Pfaffenbach B., Donhhuijsen K., Pahnke J. et al. Systemic fungal infections in hematologic neoplasms. An autopsy study of 1,053 patients // Med. Klin. 1994. - Vol.89, №6. - P.299-304.

87. Pfaller M.A., Diekema D.J. Epidemiology of invasive candidiasis: a persistent public health problem // Clin. Microbiol. Rev. 2007. - Vol.20, №1. — P.133-163.

88. Pfeiffer C.D., Fine J.P., Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis // Clin. Infect. Dis. 2006. — Vol.42, №10. - P. 1417-1427.

89. Pickering L.K., Ericsson C.D., Kohl S. Effect of chemotherapeutic agents on metabolic and bactericidal activity of polymorphonuclear leucocytes // Cancer. 1978. - Vol.42, №4. -P.1741-1746.

90. Pickering J. W., Sant H. W., Bowles C.A. et al. Evaluation of a (1—13)-beta-D-glucan assay for diagnosis of invasive fungal infections // J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol.43, №12. - P.5957-5962.

91. Pizzo P.A. Fever in immunocompromised patients // N. Engl. J. Med.- 1999. Vol.341, №12. - P.893-900.

92. Pizzo P. A. Management of fever in patients with cancer and treatment-induced neutropenia // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol.328, №18. - P. 13231332.

93. Provencio M., Salas C., Navarro F. et al. Hodgkin's disease: Correlation between causes of death at autopsy and clinical diagnosis // Ann. Oncol. 2000. - Vol. 11, № 1. - P.59-64.

94. Ribes J.A., Vanover-Sams C.L. and Baker D.J. Zygomycetes inhuman disease // Clin. Microbiol. Rev. 2000. - Vol.13, №2. - P.236-301.

95. Rolston K.V., Bodey G.P. Infections in patients with cancer. In: Cancer medicine. 6th ed. - Ontario: BC Decker, 2003. - P. 2633-2658.

96. Saag M.S., Graybill R. J., Larsen R.A. et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease. Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. 2000. - Vol.30, №4,- P.710-718.

97. Schimpjf S., Satterlee W., Young V.M., Serpick A. Empiric therapy with carbenicillin and gentamicin for febrile patients with cancer and granulocytopenia // N. Engl. J. Med. 1971. - Vol.284, №19. - P. 10611065.

98. Schwartz S., Ruhnke M., Riband P. et al. Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment II Blood. — 2005.- Vol.106, №8. P.2641-2645.

99. Schwesinger G., Junghans D., Schroder G. et al. Candidosis and aspergillosis as autopsy findings from 1994 to 2003 // Mycoses. 2005. -Vol.48, №3,-P. 176-180.

100. Sepkowitz K.A., Brown A.E., Telzak E.E. et al. Pneumocystis carinii pneumonia among patients without AIDS at a cancer hospital // JAJVLA. -1992. Vol.267, №6. - P.832-837.

101. Stevens D.A. Diagnosis of fungal infections: current status // J. of Antimicrobial. Chemother. 2002. - Vol.49 (Suppl 1). - P.l 1-19.

102. Sulahian A., Touratier S., Riband P. False positive test for aspergillus antigenemia related to concomitant administration of piperacillin and tazobactam // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol.349, №24. - P.2366-2367.

103. Talbot G.H., Huang A. Invasive aspergillosis rhinosinusitis in patients with acute leukemia// Rev. Infect. Dis. 1991. - Vol.13, №2. -P.219-232.

104. Thomas R.K., Re D., Zander T., Wolf J., Diehl V. Epidemiology and etiology of Hodgkin's lymphoma // Ann. Oncol. 2002. - Vol.13 (Suppl 4). -P. 147-152.

105. Trofa D., Gacser A., Nosanchuk J.D. Candida parapsilosis, an emerging fungal pathogen // Clin.Microbiol.Rev. 2008. - Vol.21, №4. -P.606-625.

106. Tsiodras ,S., Samonis G., Keating M.J., Kontoyiannis D.P. Infection and immunity in chronic lymphocytic leukemia // Mayo Clin. Proc. 2000.-Vol.75, №10.-P. 1039-1054.

107. Tunkel A.R., Sepkowitz K.A. Infections caused by viridans streptococci in patients with neutropenia I I Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol.34, №11. -P.1524-1529.

108. Velasco E., Byington R., Martins C.S. et al. Bloodstream infection surveillance in a cancer centre: a prospective look at clinical microbiology aspects // Clin. Microbiol. Infect. 2004. - Vol.10, №6. - P.542-549.

109. Velasco E., Thider L.C., Martins C.A. et al. Epidemiology of bloodstream infections at a cancer center // Sao. Paulo. Med. J. 2000. — Vol.118, №5.-P.131-138.

110. Verweij P.E., Mennink-Kersten M.A. Issues with galactomannan testing // Med. Mycol. 2006. - Vol.44(Suppl 1). - P. 179-183.f

111. Viscoli C., Castagnola E. Treatment of febrile neutropenia: what is new? // Curr. Opin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 15, №4. - P.377-382.

112. Viscoli C., Varnier O., Machetti M. Infections in patients with febrile neutropenia: epidemiology, microbiology and risk stratification // Clin. Infect. Dis. 2005. - Vol.40 (Suppl 4). - P.240-245.

113. Wade J.C. Viral infections in patients with hematological malignancies // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2006. -P.368-374.

114. Walsh T.J., Anaissie E.J., Denning D.W. et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infections Diseases Society of America*// Glim Infect. Dis. 2008. - Vol.46, №3. - P.327-360.

115. Wenzel R.P., Gennings C. Bloodstream infections due to Candidan ®species in the intensive care unit: identifying especially high-risk patients to determine prevention strategies // Clin. Infect. Dis. — 2005. Vol.41 (Suppl 6).-P.389-393.

116. Wingard J.R., Merz W.G., Rinaldi M.G. et al. Increase in Candida krusei infection among patiets with bone marrow transplantation and neutropenia treated prophylactically with fluconazole // N. Engl. J. Med. -1991.-Vol.325, №18.-P.1274-1277.

117. Wisplinghoff H., Bischoff T., Tallent S.M. et al. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study // Clin. Infect. Dis. — 2004. — Vol.39, №3.-P.309-317.

118. Yadegarynia D., Tarrand J.,Raad I., Rolston K. Current spectrum of bacterial infections in cancer patients // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol.37, №8.-P.l 144-1145.

119. Zinner S.H. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol.29, №3. - P.490-494 (Review).