Иммуноцитохимическая характеристика ядрышковых белков в лимфоидных клетках человека и мыши тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Малышева, Марина Владимировна

• Малышева, Марина Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Малышева, Марина Владимировна

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ядрышко - основной структурный домен клеточного ядра

1.2. Основные белки ядрышка

1.3. Особенности организации и состояния ядрышек лимфоцитов млекопитающих

1.4. Структура и белки ядрышек лимфоцитов при опухолевом росте

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Локализация и содержание белков ядрышка ЗТЖР-б и В23 в лимфоцитах селезеньей мыши, активированных к пролиферации конканавалином А

3.1.1. Подбор оптимального метода фиксации клеток мыши

3.1.2. Контроль активации пролиферации лимфоцитов селезенки мыши

3.1.3. Локализация БШ^Е-б и В23 в лимфоцитах селезенки мыши на разных сроках после активации пролиферации

3.1.4. Количественное содержание белков 8ЦЕЕ-6 и В23 в лимфоцитах селезенки мыши на разных сроках после активации Кон А

3.2. Локализация и содержание ключевых белков ядрышка в лимфоцитах периферической крови человека, активированных к пролиферации фитогемагглютинином

3.2.1. Подбор оптимального метода фиксации клеток человека

3.2.2. Контроль активации пролиферации лимфоцитов периферической крови здоровых лиц

3.2.3. Локализация белков ядрышка в лимфоцитах периферической крови человека на разных сроках активации пролиферации

3.2.4. Количественное содержание ключевых белков ядрышка в лимфоцитах периферической крови человека на разных сроках после ФГА-стимуляции

3.3. Содержание белков ядрышка 81ЖБ-6, фибрилларина и В23 в лимфоидных клетках больных лимфопролиферативными заболеваниями

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуноцитохимическая характеристика ядрышковых белков в лимфоидных клетках человека и мыши»

Актуальность темы исследования

Оценка пролиферативной активности лимфоидных клеток при лимфопролиферативных заболеваниях является одним из важных показателей в диагностике варианта заболевания и определении степени злокачественности процесса. Этот показатель используется для прогнозирования скорости опухолевого роста и выбора адекватного курса лечения.

Активация клеток млекопитающих к пролиферации сопровождается увеличением содержания многих ядерных белков. К ним, в частности, относятся факторы репликации, транскрипционные факторы, циклинзависимые киназы, а также белки ядрышка - основного структурного домена клеточного ядра, необходимого для образования рибосом и обеспечивающего белоксинтезирующие функции клеток. Согласно последним данным протеомного анализа, ядрышки клеток человека содержат 700-4500 белков. К ядрышковым белкам относятся, в частности, белки связанные с транскрипцией рДНК (РНК полимераза I, факторы транскрипции рДНК, топоизомеразы), а также белки цитоплазматических рибосом и специфические ядрышковые белки, необходимые для процессинга рРНК, включая фибрилларин, В23/нуклеофозмин/нуматринЛЧ038 (В23) и С23/нуклеолин (нуклеолин).

Одним из важнейших свойств ядрышка является его высокая структурная и функциональная изменчивость, которая отражает общий уровень метаболизма и способность клеток к пролиферации. В пролиферирующих клетках ядрышки обладают более крупными размерами, чем ядрышки клеток, находящихся в состоянии пролиферативного покоя.

Изменение функционального состояния ядрышка в ходе клеточного цикла сопровождается также изменением количественного содержания его белков.

К таким белкам относятся, в частности, аргентофильные белки, а также В23 и нуклеолин. Количественный анализ содержания аргентофильных белков в 5 настоящее время используется для оценки скорости пролиферации клеток, а также в диагностических и прогностических целях. Установлено, что размеры аргентофильных зон в ядрышках варьируют в зависимости от формы острого лейкоза и прямо коррелируют со злокачественностью процесса.

Белки ядра и ядрышка - В23, РСМА, Кл-67, содержание которых возрастает при переходе от состояния пролиферативного покоя к делению, относят к маркерам клеточной пролиферации, а антитела к некоторым из них используют в клинической диагностике для прогностической оценки скорости роста злокачественного клона. Однако, набора белковых маркеров активации лимфоцитов в настоящее время крайне ограничен, а белки, указывающие на» ранние стадии активации лимфоцитов к пролиферации, которые могли бы найти применение в онкогематологии, на сегодняшний день отсутствуют.

Целью настоящей работы явилось сравнительное изучение экспрессии ключевых бeлкoвí ядрышка в лимфоидных. клетках человека в различные периоды пролиферативного процесса, а также выявление ранних маркеров активированных лимфоцитов человека и мыши.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание ключевых белков ядрышка БТ-ЖР-б и В23 при активации лимфоцитов мыши к пролиферации с помощью конканавалина А (Кон А).

2. Изучить, уровень экспрессии ЗТЖБ-б в лимфоцитах селезенки мыши, активированных к пролиферации Кон А.

3. Изучить экспрессию белков ядрышка - фибрилларина, В23, нуклеолина и БЦИР-б - при активации лимфоцитов периферической крови человека к пролиферации с помощью фитогемагглютинина (ФГА) методом иммуноцитохимии.

4. Оценить количественное содержание этих же белков в процессе ФГА-стимуляции на иммуноблотах.

5. Проанализировать экспрессию В23, фибрилларина и 81ЖЕ-б в лимфоидных клетках ограниченного числа больных с различными лимфопролиферативными заболеваниями.

6. Сопоставить уровень экспрессии вышеназванных белков с уровнем пролиферации лимфоидных клеток, определяемым маркерными белками Ел-67 и РСМА.

Новизна исследования

На модели ФГА-стимулированной культуры лимфоцитов1 человека показаны изменения в- содержании и уровне экспрессии^ белков ядрышка фибрилларина и нуклеолина. Впервые на этой' же модели показано,' что белок ЗиКЕ-б не выявляется в покоящихся- лимфоцитах, а его экспрессия' в ФГА-активированных лимфоцитах начинается до экспрессии известных маркеров клеточной пролиферации белков Кл-67 и РСКА. Выявлена положительная корреляция между экспрессией белка БШ^Е-б и белками Кл-67 и* РСИА , в лимфоидных клетках* больных с различными лимфопролиферативными заболеваниями. Эти наблюдения впервые показали, что- белок ядрышка БИКЕ-б может служить маркером ранней активации лимфоцитов человека к пролиферации, а также иметь прогностическое и, возможно, диагностическое значение. Показано, что, так же, как и в лимфоцитах периферической крови человека, 81ЖЕ-6* не выявляется в лимфоцитах, выделенных из селезенки мышей. Таким образом, на сегодняшний день белок БТ-ЖЕ-б является единственным белком ядрышка, который, не выявляясь в ядрышках покоящихся лимфоцитов млекопитающих (на примере человека и мыши), начинает экспрессироваться в митоген-стимулированных лимфоцитах раньше известных маркеров клеточной пролиферации (К1-67 и PCNA).

Научное и практическое значение

Полученные результаты расширяют существующие фундаментальные представления о белках ядрышка как маркерах клеточной пролиферации. Возможность выявления по состоянию ядрышкового белка БТ-ЖР-б ранней стадии пролиферативной активности лимфоцитов (по-видимому, С1-фазы), не выявляемой общеизвестным антигеном Кл-67, позволяет рекомендовать его анализ для лабораторных исследований в клинической практике с целью ранней диагностики злокачественной транформации лимфоцитов. Выявленная корреляция экспрессии белков Кл-67 и ЭЦКР-б у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, с повышением их экспрессии при нарастании злокачественности процесса, позволяет рассчитывать на широкое клиническое применение антител к БТЖР-б.

Положения выносимые на защиту:

1. С использованием первичной культуры лимфоцитов селезенки мыши, активированных к пролиферации конканавалином А, показано, что уровень белков БИШ^-б и В23 возрастает при активации клеток к пролиферации, при этом ЗЦЕР-б не выявляется в неактивированных лимфоцитах.

2. На модели стимулированной ФГА культуры лимфоцитов здоровых лиц показано, что белок БТ-Л^Р-б является надежным маркером последовательных стадий активации лимфоцитов человека к пролиферации. БиКР-б отсутствует в неактивированных лимфоцитах и начинает выявляться в клетках раньше маркеров клеточной пролиферации - белков Кл-67 и РС^.

3. Существует положительная корреляция между экспрессией белка 8ТЖР-6 и белков Кл-67 и РСИА в лимфоидных клетках больных различными лимфопролиферативными заболеваниями. и

4. Белок ядрышка ЗЦЕР-б может служить новым маркером активации лимфоцитов млекопитающих к пролиферации и иметь дополнительное диагностическое и прогностическое значение.

Апробация работы:

Апробация работы состоялась 21 июня 2010 г. на заседании проблемной комиссии «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология; гемобластозы и депрессии кроветворения» Учреждения Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН и 24 июня 2010 года на заседании межлабораторного научного коллоквиума Учреждения Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН. Основные положения диссертации были представлены на II Съезде общества клеточной биологии (Санкт-Петербург, 2007), Научно-практической конференции «Новые технологии в экспериментальной биологии и медицине» (Ростов-на-Дону, 2007), VII Международной конференции «Молекулярная генетика соматических клеток» (Звенигород,

2009), IV Российском симпозиуме «Белки и пептиды» (Казань, 2009), XXI и XXII зимних молодежных научных школах «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2009 и 2010 гг.), XVIII Международной конференции "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии" (Украина, Гурзуф, 2010), III Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва,

2010).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК и 9 тезисов. Получено положительное заключение о выдаче патента.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Малышева, Марина Владимировна

выводы.

1. Установлено, что ядрышковый белок SURF-6, в отличие от других изученных в работе белков ядрышка - В23, нуклеолина и фибрилларина, не выявляется в покоящихся (неактивированных) лимфоцитах периферической крови человека.

2. На модели ФГА-стимулированных лимфоцитов человека выявлено, что экспрессия SURF-6 начинается раньше экспрессии известных маркеров клеточной пролиферации белков Ki-67 и PCNA, что позволяет рассматривать белок ядрышка SURF-6 в качестве раннего маркера активации лимфоцитов человека.

3. Показано, что содержание SURF-6, В23, нуклеолина и фибрилларина увеличивается при активации пролиферации лимфоцитов с помощью ФГА in vitro, что свидетельствует в пользу участия данных белков в регуляции клеточного цикла лимфоцитов человека.

4. На ограниченном числе больных лимфопролиферативными заболеваниями выявлено, что в ядрышках лимфоидных клеток всех больных обнаруживается белок SURF-6, содержание которого коррелирует с уровнем экспрессии белков Ki-67 и PCNA, что может иметь дополнительное диагностическое значение.

5. Установлено, что в покоящихся лимфоцитах селезенки мыши белок SURF-6, в отличие от В23, не выявляется. Однако содержание обоих белков увеличивается при активации клеток к пролиферации in vitro.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в проведенных исследованиях впервые показано, что белок БиКЕ-б не выявляется в покоящихся лимфоцитах человека. При ФГА-стимуляции его экспрессия начинается до экспрессии известных маркеров клеточной пролиферации белков Кл-67 и РСЫА. Выявлена положительная корреляция между экспрессией белка БиКЕ-б и белков Кь67 и РСЫА в лимфоидных клетках больных различными лимфопролиферативными заболеваниями. Эти наблюдения впервые показали, что белок ядрышка 81ЖР-6 может служить маркером ранней активации лимфоцитов человека к пролиферации, а также иметь прогностическое и, возможно, диагностическое значение. Показано, что в лимфоцитах, выделенных из селезенки мышей, как и в лимфоцитах периферической крови человека, 81ЖР-6 не выявляется. Таким образом, на сегодняшний день белок 8ТЖР-6 является единственным белком ядрышка, который, не выявляясь в ядрышках покоящихся лимфоцитов млекопитающих (на примере человека и мыши), начинает экспрессироваться в митоген-стимулированных лимфоцитах раньше известных маркеров клеточной пролиферации - белков Кл-67 и РСЫА.

В дальнейшем представляется целесообразным продолжение исследований, направленных на выяснение прогностической и диагностической оценки содержания 81ЖР-6 у большего количества больных лимфопролиферативными заболеваниями с применением не только поликлональных, но и более специфичных моноклональных антител.

К моменту завершения настоящего исследования в ИБХ РАН были получены мышиные моноклональные антитела к ЗиКР-б человека, не имеющие коммерческих аналогов (Ползиков М.А., Кордюкова М.Ю.,

Зацепина О.В. // Заявка на изобретение 2010113717, приоритет от 8.04.2010 г.). Предварительные результаты иммуноцитохимического анализа лимфоцитов, полученные при использовании данных антител, оказались сходными с результатами, полученными в работе с помощью поликлональных антител к ЗЦЕР-б. Наличие высокоспецифичных

89 моноклональных антител к SURF-6 человека открывает дополнительные возможности не только для изучения особенностей состояния этого белка у онкогематологических больных, но и у больных другими формами онкологических заболеваний.

Одно из направлений будущих исследований может быть также связано с изучением механизмов, приводящих к повышению содержания белка SURF-6 при таких формах лимфопролиферативных заболеваний, как лимфосаркома и лимфома из клеток мантийной зоны селезенки. Представляется целесообразным использовать для этих целей методы цитогенетического анализа, основанные на использовании зондов, комплементарных последовательности гена SURJF-6 и реакции гибридизации in situ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Малышева, Марина Владимировна, 2010 год

1. Андреева C.B., Дроздова В.Д., Поночевная Е.В. и др. Перестройки хромосомы 9 при различных гематологических неоплазиях. // Цитология и Генетика, 2008, 42(5):72-79.

2. Афанасьев Ю.И., Кузнецова С.Л., Юрина H.A. Гистология, цитология, эмбриология. // Изд. «Медицина», 2004.

3. Булычева Т.И., Артеменко Е.Г., Дергунова H.H. и др. Анализ пролиферативной активности клеток с помощью новых моноклональных антител к ядрышковому белку В23/нуклеофозмину // Цитология. 2000, 3(10):944.954.

4. Булычева Т.И., Артеменко Е.Г., Дергунова H.H. и др. Новые моноклональные антитела к антигену клеточной пролиферации — ядрышковому белку В23/нуклеофозмину. // Проблемы гематологии^ и переливания крови, 2003, 2:34-35.

5. Булычева Т.И., Дейнеко Н.Л., Артеменко А.Г. и др. Диагностическое значение ядрышкового белка В23/нуклеофозмина при хронических лимфопролиферативных заболеваниях. // Terra Medica, Лабораторная диагностика, 2006, 2(10): 16-21.

6. Вейко H.H., Ляпунова H.A., Косякова Н.В. и др. Элементы структурной организации транскрибируемой обласи рибосомного повтора (рДНК) в лимфоцитах периферической крови человека. // Мол. Биол. 2001, 1(35):52-65.

7. Гублер Е. В., Генкин А. А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. — Л.: Медицина, 1973.

8. Гурченков В.В., Ползиков М.А., Магоулас К.Б. и др. Свойства и функции нового белка ядрышка SURF-6 в клетках мыши ЗТЗ. // Биоорганическая химия. 2005, 31:578-585.

9. Епифанова О.И. Лекции о клеточном цикле. // КМК Scientific Press. Москва, 2003.

10. Кинетические аспекты гемопоэза. Под ред. Козинца Г.И., Гольдберга Е.Д.-Томск, 1982.

11. П.Козинец Г.И., Гольдберг В.Е. Цитофотометрия и микрофлюорометрия лимфоцитов в краткосрочных культурах с фитогемагглютинином. //Лаб. Дело, 1983, 1:24-26.

12. Козинец Г.И., Котельников В.М., Гольдберг В.Е. Цитофотометрия гемопоэтических клеток // Томск, 1986.

13. Козинец Г.И., Погорелов В.М., Шмаров Д.А. и др. Клетки крови -современные технологии их анализа. // Триада-Фарм, 2002.

14. Криволапов Ю.А., Леенман Е.Е. Морфологическая диагностика лимфом. //«Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2006.

15. Левитский С.А., Мухарьямова К.Ш., Вейко В.П. Выявление сигнальных последовательностей в молекуле фибрилларина, определяющих его специфическую локализацию в ядрышках клеток HeLa. // Молекулярная биология, 2004,38:1-10.

16. Лорие Ю.Ю. Лимфома из клеток мантийной зоны: клинические особенности и возможности терапии. // Современная Онкология, 2006, 8(1): 13-20.

17. Малашенко О.С., Булычева Т.И., Дудник O.A. Штамм культивируемых клеток мышиной гибридомы, используемый для получениямоноклональных антител к ядрышковому антигену, ассоциированному с клеточной пролиферацией. // Патент на изобретение №2145634 от 2000 г.

18. Мухарьямова К.Ш., Дудник O.A., Сперанский А.И. и др. Сравнительная локализация основных белков ядрышка фибрилларина и В23 в делящихся клетках млекопитающих. // Биологические мембраны, 1998, 15:657-669.

19. Никулин Б.А., Шмаров Д.А., Першин В.Н. и др. Проточно -цитофлюорометрический анализ пролиферативной активности лимфоцитов в культуре с фитогемагглютинином. // Лаб. Дело, 1989, 4:34-38.

20. Погорелов В.М. Морфологические особенности нуклеологенеза лимфоидных клеток в норме, при лимфосаркомах и остром лимфобластцрм лейкозе. // Автореф. дис. на соискание степени доктора мед. наук. М., 1992.

21. Погорелов В.М., Байдурин С.А., Капланская И.Б. и др. Морфометрические параметры злокачественных клеток при нелейкемических гемобластозах с первичным поражением лимфатических узлов // Гематология и трансфузиология. 1992, 37(3):5-10.

22. Погорелов В.М. Оценка Ag-положительных ядрышкообразующих районов хромосом в нуклеолах интерфазных злокачественных клеток. // Гематол. Трансфузиол., 1994, 39(6): 19-21.

23. Ползиков М.А., Вейко H.H., Жарская О.О. и др. Сверхпродукция белка ядрышка SURF-6 в фибробластах мыши NIH/3T3 приводит кстабилизации внутригенных транскрибируемых спейсеров пре-рРНК. // Биоорганическая химия, 2010, 36(5):661-671.

24. Самойлова Р.С., Булычева Т.И. Иммунофенотипирование в диагностике хронических лимфоидных заболеваний. // Клиническая Лабораторная диагностика. 2003, 11:35-39.

25. Сауткина Е.Н., Потапенко Н.А., Владимирова Н.М. Состояние ядрышковых белков В23/нуклеофозмина и UBF в клетках HeLa при апоптозе, индуцируемом фактором некроза опухолей. // Биохимия. 2006, 6:786-797.

26. Челидзе П.В., Зацепина О.В. Морфофункциональная классификацияfядрышек. // Успехи современной биологии. 1988, 105:252-268.

27. Ченцов Ю.С. Введение в клеточную биологию. // Издательство «Академкнига», 2005.

28. Шмаров Д.А., Козинец Г.И. Лабораторно-клиническое значение проточно-цитометрического анализа крови. // Медицинское информационное агентство, 2004.

29. Ahmad Y., Boisvert F.M., Gregor P. et al. NOPdb: Nucleolar Proteome Database—2008 update. //Nucleic Acids Res. 2009; 37(Database issue):D181-l&4.

30. Albano F., Anelli L., Zagaria A. et al. Non random distribution of genomic features in breakpoint regions involved in chronic myeloid leukemia cases with variant t(9;22) or additional chromosomal rearrangements. Mol Cancer. 2010, 25;9:120.

31. Andersen J.S., Lyon C.E., Fox A.H. et al. Directed proteomic analysis of the human nucleolus // Curr. Biol. 2002, 12:1-11.95

32. Andersen J.S., Lam Y.W., Leung A.K., Ong S.E., Lyon C.E., Lamond A.I., Mann M. Nucleolar proteome dynamics. // Nature. 2005, 433(7021):77-83.

33. Angelov D., Bondarenko V.A., Almagro S. et al. Nucleolin is a histone chaperone with FACT-like activity and assists remodeling of nucleosomes. // Embo J. 2006, 25:1669-1679.

34. Arabi A., Wu S., Ridderstrale K. et al. c-Myc associates with ribosomal DNA and activates RNA polymerase I transcription. // Nat. Cell Biol. 2005, 7:303-310.

35. Arber D.A., Chang K.L., Lyda M.H. et al. Detection of NPM/MLF1 fusion in t(3;5)-positive acute myeloid leukemia and myelodysplasia. // Hum Pathol. 2003, 34(8):809-813.

36. Arden K.C., Johnston D.A., Cork A. et al. Differential nucleolus organizer activity in normal and leukemic bone marrow. // Am. J. Hematol. 1989, 30(3):164-173.

37. Armes N. and Fried M. Surfeit locus gene homologs are widely distributed in invertebrate genomes. // Mol. Cell Biol. 1996, 16:5591-5596.

38. Armes N., Gilley J., Fried M. The comparative genomic structure and sequence of the surfeit gene homologs in the puffer fish Fugu rubripes and their association with CpG-rich islands. // Genome Res. 1997, 7:1138-1152.

39. Azum-Gelade M.C., Noaillac-Depeyre J., Caizergues-Ferrer M. et al. Cell cycle redistribution of U3 snRNA and fibrillarin. Presence in the cytoplasmic nucleolus remnant and in the prenucleolar bodies at telophase. // J.Cell Sci. 1994, 107:463-475.

40. Ball L., Pope J., Howard C.V. et al. PCNA and Ki-67 dissociation in childhood acute lymphoblastic leukemia. An immunofluorescent laser confocal scanning microscopical study. // Cell Biol. Int. 1994; 18(9):869-874.

41. Biggiogera M., Fakan S., Kaufmann S.H. et al. Simultaneous immunoelectron microscopic visualization of protein B23 and C23 distribution in the HeLa cell nucleolus. // J. Histochem Cytochem. 1989, 37(9): 1371-1374.

42. Boisvert F.M., van Koningsbruggen S., Navascues J. et al. The multifunctional nucleolus. //Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007, 8:574-585.

43. Borer R.A., Lehner C.F., Eppenberger H.M. et al. Major nucleolar proteins shuttle between nucleus and cytoplasm. // Cell. 1989, 56(3):379-390.

44. Branco M.R., Branco T., Ramirez F. et al. Changes in chromosome organization during PHA-activation of resting human lymphocytes measured by cryo-FISH. // Chromosome Res. 2008, 16(3):413-426.

45. Broyde A., Boycov O., Strenov Y. et al. Role and prognostic significance of the Ki-67 index in non-Hodgkin's lymphoma // Am. J. Hematol. 2009, 84(6):338-343.

46. Bruno S., Darzinkievwicz Z. Cell Cycle dependent expressin and stability of the nuclear protein detected by Ki-67 antibody in HL-60 cells. // Cell Prolif. 1992, 25(1):31-40.

47. Bubân T., Tôth L., Tanyi M., Kappelmayer J. et al. Ki-67 new faces of an old player. // Orv. Hetil. 2009, 150(23):1059-1070.

48. Buchinskaia L.G., Polishchuk L.Z., Ganina K.P. The functional characteristics of the chromosomal nucleolus organizer regions of patients with endometrial cancer. // Tsitol Genet. 1995, 29(4):32-37.

49. Canet V., Montmasson M.P., Usson Y. et al. Correlation between silver-stained nucleolar organizer region area and cell cycle time. // Cytometry. 2001, 43(2): 110-116.

50. Carloni M., Meschini R., Ovidi L. et al. PHA-induced cell proliferation rescues human peripheral blood lymphocytes from X-ray-induced apoptosis. // Mutagenesis. 2001, 16(2): 115-120.

51. Carmo-Fonseca M., Mendes-Soares L., Campos I. To be or not to be in the nucleolus. //Nat.Cell Biol. 2000, 2(6):107-112.

52. Ceccarelli C., Trere D., Santini D. et al. AgNORs in breast tumours. // Micron. 2000; 31(2): 143-149.

53. Chan P.K., Aldrich M., Busch H. Alterations in immunolocalization of the phosphoprotein B23 in HeLa cells during serum starvation. // Exp. Cell Res. 1985, 161(1):101-110.

54. Chan W.Y., Liu Q.R., Borjigin J. et al. Characterization of the cDNA encoding human nucleophosmin and studies of its role in normal and abnormal growth. // Biochemistry. 1989, 28(3):1033-1039.

55. Chen C.M., Chiang S.Y., Yeh N.H. Increased stability of nucleolin in proliferating cells by inhibition of its self-cleaving activity. // J. Biol. Chem. 1991, 266(12):7754-7758.

56. Chen M., Rockel T., Steinweger G. et al. Subcellular recruitment of fibrillarin to nucleoplasmic proteasomes: implications for processing of a nucleolar autoantigen. // Molecular Biology of the Cell, 2002, 13(10):3576-3587.

57. Chi Y., Lindgren V., Quigley S. et al. Acute myelogenous leukemia with t(6;9)(p23;q34) and marrow basophilia: an overview. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2008, 132(11):1835-1837.

58. Chiarle R., Gong J.Z., Guasparri I. et al. NPM-ALK transgenic mice spontaneously develop T-cell lymphomas and plasma cell tumors. // Blood, 2003, 101(5): 1919-1927.

59. Chou Y.H., Yung B.Y. Cell cycle phase-dependent changes of localization and oligomerization states of nucleophosmin/B23. // Biochem.Biophys.Res.Commun. 1995, 217:313-325.

60. Cmarko D., Smigova J., Minichova L. et al. Nucleolus: the ribosejne, factory//Histol. Histopathol. 2008, 23(10):1291-1298.

61. Colombo E., Marine J.C., Danovi D. et al. Nucleophosmin regulates the stability and transcriptional activity of p53. //Nat. Cell Biol. 2002, 4(7):529-533.

62. Cosimi M.F., Casagranda I., Porta C. et al. Correlation between the grade of histological malignancy and nuclear positivity using the AgNOR technique in 6 cases of isolated bone NHL. // Sangre. 1992, 37(5):399-402.

63. Derenzini M., Ploton D. Interphase nucleolar organizer regions in cancer cells. // Int. Rev. Exp. Pathol. 1991, 32:149-192

64. Derenzini M., Trere D. Importance of interphase nucleolar organizer regions in tumor pathology. // Virchows. Arch. B Cell Pathol. Incl. Mol. Pathol. 1991, 61(1): 1 -8.

65. Derenzini M., Farabegoli F., Trere D. Relationship between interphase AgNOR distribution and nucleolar size in cancer cells. // Histochem J. 1992, 24:951-956.

66. Derenzini M., Sirri V., Trere D. et al. The quantity of nucleolar protoins nucleolin and protein B23 is related to cell doubling time in human cancer cells. // Lab. Invest. 1995, 73(4):497-502.

67. Derenzini M., Trere D., Pession A. et al. Nucleolar function and size in cancer cells. //Am. J. Pathol. 1998, 152(5):1291-1297.99

68. Derenzini M. The AgNORs. // Micron. 2000, 31:117-120.

69. Derenzini M., Trere D., Pession A. et al. Nucleolar size indicates the rapidity of cell proliferation in cancer tissues. // J. Pathol. 2000, 191:181-186.

70. Derenzini M., Pasquinelli G., O'Donohue M. et al. Structural and functional organization of ribosomal genes within the mammalian cell nucleolus. //Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 2006, 54(2):131-145.

71. Derenzini M, Montanaro L, Trere D. What the nucleolus says to a tumour pathologist. Histopathology. 2009, 54(6):753-62.

72. Dergunova N.N., Bulycheva T.I., Artemenko E.G. et al. A major nucleolar protein B23 as a marker of proliferation activity of human peripheral lymphocytes. // Immunology Letters. 2002, 83:67-72.

73. Destouches D., El Khoury D., Hamma-Kourbali Y. et al. Suppression of tumor growth and angiogenesis by a specific antagonist of the cell-surface expressed nucleolin. // PLoS One. 2008, 3(6):2518.

74. Dickinson L.A., Kohwi-Shigematsu T. Nucleolin is a matrix attachment region DNA-binding protein that specifically recognizes a region with high base-unpairing potential.//Mol.Cell Biol. 1995, 15:456-465.

75. Diop S., Letestu R., Orsolani D. et al. Expression of proliferation marker Ki 67 in chronic lymphocytic leukemia // Dakar Med. 2005, 50(2):65-68.

76. Duchrow M., Schlüter C., Key G. et al. Cell proliferation-associated nuclear antigen defined by antibody Ki-67: a new kind of cell cycle-maintaining proteins. //Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1995, 43(2): 117-121.

77. Duchrow M., Schlüter C., Wohlenberg C. et al. Molecular characterization of the gene locus of the human cell proliferation-associated nuclear protein defined by monoclonal antibody Ki-67. // Cell Prolif. 1996, 29(1):1-12.

78. Duhig T., Ruhrberg C., Mor O. et al. The human Surfeit locus. // Genomics. 1998, 52:72-78.

79. Dumbar T.S., Gentry G.A., Olson M.O. Interaction of nucleolar phosphoprotein B23 with nucleic acids. //Biochemistry. 1989, 28:9495-9501.

80. Dundr M., Leno G.H., Lewis N. et al. Location of the HIV-1 Rev protein during mitosis: inactivation of the nuclear export signal alters the pathway for postmitotic reentry into nucleoli. // J.Cell Sci. 1996, 109:2239-2251.

81. Endl E., Gerdes J. The Ki-67 protein: fascinating forms and an unknown function. // Exp. Cell Res. 2000, 257(2):231-237.

82. Escande-Geraud M.L., Azum M.C., Tichadou J.L. et al. Correlation between rDNA transcription and distribution of a 100 kD nucleolar protein in CHO cells. //Exp. Cell Res. 1985, 161(2):353-363.

83. Falini B., Flenghi L., Fagioli M. et al. Evolutionary conservation in various mammalian species of the human proliferation-associated epitope recognized by Ki-67 monoclonal antibody. // J. Histochem. Cytochem. 1989, 37(10):1471-1476.

84. Falini B., Mecucci C., Tiacci E. et al. Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. // N. Engl. J. Med. 2005, 352(3):254-266.

85. Feuerstein N., Mond J.J., Kinchington P. R. et al. Evidence for DNA binding activity of numatrin (B23), a cell cycle-regulated nuclear matrix protein. // Biochim. Biophys. Acta. 1990, 1087(2): 127-136.

86. Fonatsch C., Duchrow M., Rieder H., et al. Assignment of the human Ki-67 gene (MK167) to 10q25-qter. // Genomics 1991, 11:476-477.

87. Frahm SO, Zott B, Dworeck C. et al. Improved ELISA proliferation assay (EPA) for the detection of in vitro cell proliferation by a new Ki-67-antigen directed monoclonal antibody (Ki-S3). // J Immunol Methods. 1998, 211(l-2):43-50.

88. Frehlick L.J., Eirin-Lopez J.M., Ausio J. New insights into the nucleophosmin/ nucleoplasmin family of nuclear chaperones. // Bioessays. 2007, 29(l):49-59.

89. Galand P., Del Bino G., Morret M. et al. PCNA immunopositivity index as a substitute to 3H-thymidine pulse-labeling index (TLI) in methanol-fixed human lymphocytes//Leukemia. 1995, 9(6): 1075-1084.

90. Gautier T., Robert-Nicoud M., Guilly M.N. et al. Relocation of nucleolar proteins around chromosomes at mitosis. A study by confocal laser scanning microscopy. //J. Cell Sci. 1992, 102(4):729-37.

91. Gerdes J., Lemke H., Baisch H. et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67.//J. Immunol. 1984, 133(4):1710-1715.

92. Gerlach C., Sakkab D.Y., Scholzen T. et al. Ki-67 expression duringjat liver regeneration after partial hepatectomy. // Hepatology. 1997, 26(3):573-578.

93. Giacomelli L., Nicolini C. Gene expression of human T lymphocytes cell cycle: experimental and bioinformatic analysis. "// J. Cell Biochem. 2006, 99(5):1326-1333.

94. Ginisty H., Amalric F., Bouvet P. Nucleolin functions in the first step of ribosomal RNA processing. // Embo J. 1998, 17:1476-1486.

95. Ginisty H., Sicard H., Roger B. et al. Structure and functions of nucleolin. //J. Cell Sci. 1999,112:761-772.

96. Gorczyca W., Smolewski P., Grabarek J. et al. Morphometry of nucleoli and expression of nucleolin analyzed by laser scanning cytometry in mitogenically stimulated lymphocytes. // Cytometry. 2001,45(3):206-213.

97. Grisendi S., Bernardi R., Rossi M. et al. Role of nucleophosmin in embryonic development and tumorigenesis. // Nature. 2005, 437(7055): 147-153.

98. Grisendi S., Mecucci C., Falini B. et al. Nucleophosmin and cancer. // Nat. Rev. Cancer 2006, 6(7):493-505.

99. Heine M.A., Rankin M.L., DiMario P.J. The Gly/Arg-rich (GAR) domain of Xenopus nucleolin facilitates in vitro nucleic acid binding and in vivo nucleolar localization.// Mol. Biol. Cell. 1993,4(11):1189-1204.

100. Hernandez-Verdun D., Louvet E. The nucleolus: structure, functions, amd associated diseases. //Med. Sci. 2004, 20(l):37-44.

101. Hernandez-Verdun D. The nucleolus: a model for the organization of nuclear functions. //Histochem. Cell Biol. 2006, 126(2): 135-148.

102. Herrera J.E., Savkur R., Olson M.O. The ribonuclease activity of nucleolar protein B23. // Nucleic. Acids Res. 1995, 23(19):3974-3979.

103. Hidalgo Grau L.A., Badia J.M. et al. Gallbladder carcinoma: the role of p53 protein overexpression and Ki-67 antigen expression as prognostic markers. // HPB (Oxford). 2004, 6(3): 174-80.

104. Horky M., Kotala V., Anton M. et al. Nucleolus and apoptosis. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002, 973:258-264.

105. Huxley C., Fried M. The mouse surfeit locus contains a cluster of six genes associated with four CpG-rich islands in 32 kilobases of genomic DNA. // Mol.Cell Biol. 1992, 10(2):605-614.

106. Izban K.F., Alkan S., Singleton T.P. et al. Multiparameter immunohistochemical analysis of the cell cycle proteins cyclinDl, Ki-67, p21WAFl, p27KIPl, and p53 in mantle cell lymphoma. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000, 124(10): 1457-1462.

107. Jansen R.P., Hurt E.C., Kern H. et al. Evolutionary conservation of the human nucleolar protein fibrillarin and its functional expression in yeast. // J. Cell Biol. 1991,113(4):715-729.

108. Jiang P.S., Chang J.H., Yung B.Y. Different kinases phosphorylate nucleophosmin/B23 at different sites during G(2) and M phases of the cell cycle. // Cancer Lett. 2000,153(1-2):151-160.

109. Kalir T., Chan K.S., Liu Z. et al. Semi-automatic quantitation of nucleolar organizer regions in non-Hodgkin's lymphomas. // Pathol. Res. Pract. 1994; 190(2): 124-128.

110. Kalousek I., Krizkova P. Lymphocyte mitogenic transformation is accompanied by phosphorylation of the nucleolar transcription factor UBF. // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2000, 46(7):1163-1171.104

111. Khorazhenko A., Kukharchuk V., Cherednyk O. et al. Monoclonal antibodies to Ki-67 protein suitable for immunohistochemical analysis. // Hybridoma (Larchmt). 2010, 29(4):301-304.

112. Khurts S., Masutomi K., Delgermaa L. et al. Nucleolin interacts with telomerase. //J. Biol. Chem. 2004, 279(49):51508-51515.

113. Kill I.R. Localisation of the Ki-67 antigen within the nucleolus: Evidence for a fibril 1 arin-deficient region of the dense fibrillar component. // J. Cell Sci. 1996, 109:1253-1263.

114. Koberna K., Malinsky J., Pliss A. et al. Ribosomal genes in focus: new transcripts label the dense fibrillar components and form clusters indicative of "Christmas trees" in situ. // J. Cell Biol. 2002,157(5):743-748

115. Kondo T., Minamino N., Nagamura-Inoue T. et al. Identification and characterization of nucleophosmin/B23/numatrin which binds the anti-oncogenic transcription factor IRF-1 and manifests oncogenic activity. // Oncogene. 1997, 15(11):1275-1281.

116. Kreitz S., Fackelmayer F.O., Gerdes J. et al. The proliferation-specific human Ki-67 protein is a constituent of compact chromatin. // Exp .Cell Res. 2000, 261(l):284-292.

117. Kriiger T., Zentgraf H., Scheer U. Intranucleolar sites of ribosome biogenesis defined by the localization of early binding ribosomal proteins. // J. Cell Biol. 2007,177(4):573-578.

118. Kute T., Quadri Y. Measurement of proliferation nuclear and membrane markers in tumor cells by flow cytometry. // J. Cytochem. Histochem. 1991, 39(8): 1125-1130.

119. Lapeyre B., Mariottini P., Mathieu C. et al. Molecular cloning of Xenopus fibrillarin, a conserved U3 small nuclear ribonucleoprotein recognized byantisera from humans with autoimmune disease. // Mol. Cell Biol. 1990, 10(l):430-434.

120. Leonardi E., Girlando S., Serio G. et al. PCNA and Ki-67 expression in breast carcinoma. Correlations with clinical and biological variables. // J. Clin. Pathol. 1992, 45(5): 416-419.

121. Leoncini L., Del Vecchio M., Megha T. et al. Correlations between apoptotic and proliferative indices in malignant non-Hodgkin's lymphomas. // Am. J. Pathol. 1993; 142(3): 755-763.

122. Leung A.K., Trinkle-Mulcahy L., Lam Y.W. et al. NOPdb: Nucleolar Proteome Database. // Nucleic Acids Res. 2006, 34:218-20.

123. Liu Q.-R., Chan P.K. Characterization of seven processed pseudogenes of nucleophosmin/B23 in the human genome. // DNA and Cell Biol. 1993, 12:149156.

124. Liu L., Wen Y.M., Li L.J. et al. Expression of nucleolar organizer regions associated proteins of T lymphocytes in the patients with oral and maxillofacial tumors. // Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. 2004, 22(l):38-39, 42.

125. Liu X., Liu Z., Jang S.W. et al. Sumoylation of nucleophosmin/B23 regulates its subcellular localization, mediating cell proliferation and survival. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007, 104(23):9679-9684.

126. Lo S.J., Lee C.C., Lai H.J. The nucleolus: reviewing oldies to have new understandings. // Cell Res. 2006, 16:530-538.

127. Loidl P., Eberharter A. Nuclear matrix and the cell cycle. // Int. Rev. Cytol. 1995, 162B:377-403.

128. Lopez F., Belloc F., Lacombe F. et al. Modalities of synthesis of Ki67 antigen during the stimulation of lymphocytes // Cytometry. 1991, 12(l):42-49.

129. Lorand-Metze I., Metze K. AgNOR clusters as a parameter of cell kinetics in chronic lymphocytic leukaemia. // Clin. Mol. Pathol. 1996, 49(6):357-360.

130. Lorand-Metze I., Carvalho M.A., Metze K. Relationship between morphometric analysis of nucleolar organizer regions and cell proliferation in acute leukemias. //Cytometry. 1998, 32(1): 51-56.

131. MacCallum D.E., Hall P.A. Biochemical characterization of pKi67 with the identification of a mitotic-specific form associated with hyperphosphorylation and altered DNA bindin. // Exp. Cell Res. 1999, 252(1): 186-198.

132. MacCallum D.E., Hall P.A. The location of pKi67 in the outer dense fibrillary compartment of the nucleolus points to a role in ribosome biogenesis during the cell division cycle. // J. Pathol. 2000, 190(5):537-544.

133. Magoulas C., Fried M. The Surf-6 gene of the mouse surfeit locus encodes a novel nucleolar protein. // DNA Cell Biol. 1996, 15(4):305-316.

134. Magoulas C., Zatsepina O.V., Jordan P.W. et al. The SURF-6 protein is a component of the nucleolar matrix and has a high binding capacity for nucleic acids in vitro. // Eur.J.Cell Biol. 1998, 75(2): 174-183.

135. Magoulas C., Fried M. Isolation and genomic analysis of the human surf-6 gene: a member of the Surfeit locus. // Gene. 2000, 243(1-2): 115-123.

136. Marandola P., Lardennois B., Ploton D. et al. A new marker for early detection and indicator of progression of cancer of the bladder. Preliminary results with Ag-NOR index in 38 cases of superficial bladder cancer. // Eur. Urol. 1992, 21(1): 31-33.

137. Marandola P., Lardennois B., Ploton D. et al. Nucleolar organizer regions: preliminary results of the clinical use of a new marker for prostatic carcinoma (40 cases). //Eur. Urol. 1992, 21(1): 71-74.

138. Martínez J.C., Piris M.A., Sánchez-Beato M. et al. Retinoblastoma (Rb) gene product expression in lymphomas. Correlation with Ki67 growth fraction. // J. Pathol. 1993, 169(4):405-412.

139. Mateo M.S., Saez A.I., Sanchez-Beato M. et al. Expression of p21WAFl/CLPl in fetal and adult tissues: simultaneous analysis with Ki67 and p53. // J. Clin. Pathol. 1997, 50(8):645-653.

140. Maxwell E.S., Fournier MJ. The small nucleolar RNAs. // Annu. Rev. Biochem.1995, 64:897-934.

141. Mayer C., Grummt I. Cellular stress and nucleolar function. // Cell Cycle. 2005,4:1036-1038.

142. McKeown P.C., Shaw P.J. Chromatin: linking structure and function in the nucleolus. // Chromosoma. 2009, 118(1): 11-23.

143. Medina F.J., Cerdido A., Fernandez-Gomez M.E. Components of the nucleolar processing complex (Pre-rRNA, fibrillarin, and nucleolin) colocalize during mitosis and are incorporated to daughter cell nucleoli. // Exp.Cell Res. 1995, 221(1):111-125.

144. Mehes G., Pajor L. Nucleolin and fibrillarin expression in stimulated lymphocytes and differentiating HL-60 cells. A flow cytometric assay. // Cell Prolif. 1995, 28(6):329-336.

145. Menezes H.L., Jucä M.J., Gomes E.G. et al. Analysis of the immunohistochemical expressions of p53, bcl-2 and Ki-67 in colorectal adenocarcinoma and their correlations with the prognostic factors. // Arq Gastroenterol. 2010,47(2): 141-147.

146. Mitani S., Tango T., Sonobe Y. et al. Expression of three cell proliferation-associated antigens, DNA polymerase alpha, Ki-67 antigen and transferring receptor in nodal and cutaneous T-cell lymphomas. // Int. J. Hematol. 1991, 54(5):385-393.

147. Montanaro L., Trere D., Derenzini M. Nucleolus, ribosomes, and cancer. // Am. J. Pathol. 2008, 173(2):301-310.

148. Nozawa Y., Van Beizen N., Van der Made A.C. et al. Expression of nucleophosmin/B23 in normal and neoplastic colorectal mucosa. // J. Pathol. 1996, 178(l):48-52.

149. Niewiadomska H., Mirowski M., Kulczycka D. et al. Some oncogene and tumour suppressor gene protein products expression in B-cellchronic lymphocytic leukaemia. // Cytobios. 2000,103(404): 159-168.

150. Nishimura Y., Ohkubo T., Furuichi Y. et al. Tryptophans 286 and 288 in the C-terminal region of protein B23.1 are important for its nucleolar localization. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2002, 66(10):2239-2242.

151. Noaillac-Depeyre J., Dupont M.A., Tichadou J.L. et al. The effect of adenosine analogue (DRB) on a major nucleolar phosphoprotein nucleolin. // Biol. Cell. 1989, 67(l):27-35.

152. Ochs R., Lischwe M., O'Leary P. et al. Localization of nucleolar phosphoproteins B23 and C23 during mitosis. // Exp.Cell Res. 1983, 146(1): 139149.

153. Ochs R.L., Lischwe M.A., Spohn W.H. et al. Fibrillarin: a new protein of the nucleolus identified by autoimmune sera. // Biol. Cell. 1985, 54(2): 123-133.109

154. Ochs R.L., Smetana K. Detection of fibrillarin in nucleolar remnants and the nucleolar matrix.//Exp. Cell Res. 1991, 197(2):183-190.

155. Okuda M. The role of nucleophosmin in centrosome duplication. // Oncogene. 2002, 21(40):6170-6174.

156. Okuda M., Horn H.F., Tarapore P. et al. Nucleophosmin/ B23 is a target of CDK2/cyclin E in centrosome duplication. // Cell. 2000, 103:127-140.

157. Okuwaki M., Matsumoto K., Tsujimoto M. et al. Function of nucleophosmin/B23, a nucleolar acidic protein, as a histone chaperone. // FEBS Lett. 2001, 506(3):272-276.

158. Olson M.O., Hingorani K., Szebeni A. Conventional and nonconventional roles of the nucleolus. // Int. Rev. Cytol. 2002, 219:199-266.

159. Olson M.O., Dundr M. The moving parts of the nucleolus. // Histochem. Cell Biol. 2005, 123:203-216.

160. Orian A., van Steensel B., Delrow J. et al. Genomic binding by the Drosophila Myc, Max, Mad/Mnt transcription factor network. // Genes Dev. 2003, 17(9):1101-1114.

161. Oskarsson T., Trumpp A. The Myc trilogy: lord of RNA polymerases. // Nat. Cell Biol. 2005, 7(3):215-217.

162. Oster S.K., Ho C.S., Soucie E.L. et al. The myc oncogene: MarvelouslY Complex. //Adv. Cancer Res. 2002, 84:81-154.

163. Otake Y., Soundararajan S., Sengupta T.K. et al. Overexpression of nucleolin in chronic lymphocytic leukemia cells induces stabilization of bcl2 mRNA. // Blood. 2007, 109(7):3069-3075.

164. Ozdemir B.H., Ozdemir O.G., Sertcelik A. The prognostic importance of the nucleolar organizer region (AgNOR), Ki-67 and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in primary nonurachal bladder adenocarcinoma. // APMIS. 2001, 109(6):428-434.

165. Pelusi G., Trere D., Formelli G. et al. AgNOR protein quantity of cervical smears correlates with that of histological sections in cervical intraepithelial neoplasia.//Eur. J. Histochem. 1997,41(2): 105-110.

166. Pession A., Farabegoli F., Trere D. et al. The Ag-NOR proteins and transcription and duplication of ribosomal genes in mammalian cell nucleoli. // Chromosoma. 1991, 100(4):242-250.

167. Pich A., Chiusa L., Audisio E. et al. Nucleolar organizer region counts predict complete remission, remission duration, and survival in adult acute myelogenous leukemia patients. // J. Clin. Oncol. 1998, 16(4): 1512-1518.

168. Ploton D., Menager M., Jeannesson P. et al. Improvement in the staining and in the visualization of the argyrophilic proteins of the nucleolar organizer region at the optical level. // Histochem J. 1986, 18(1):5-14.

169. Polzikov M., Magoulas Ch., Zatsepina O. The nucleolar protein SURF-6 is essential for viability in mouse NIH/3T3 cells. // Mol. Biol. Rep. 2007, 34:155160.

170. Popp W., Wachtler F. Changes in nucleolar structure, number and size in cellular activation and inactivation. Observations in human phytohaemagglutinin-treated lymphocytes. // Cell Tissue Res. 1983, 234(2):377-388.

171. Redner R.L. Variations on a theme: the alternate translocations in APL. //Leukemia. 2002,16(10): 1927-1932.in

172. Reish O., Brosh N., Gobazov R. et al. Sporadic aneuploidy in PHA-stimulated lymphocytes of Turner's syndrome patients. // Chromosome Res. 2006, 14(5):527-534.

173. Romanova L.G., Anger M., Zatsepina O.V. et al. Implication of nucleolar protein SURF6 in ribosome biogenesis and preimplantation mouse development. // Biol. Reprod. 2006, 75:690-696.

174. Roussel P., Sirri V., Hernandez-Verdun D. Quantification of Ag-NOR proteins using Ag-NOR staining on western blots. // J. Histochem Cytochem. 1994, 42(11):1513-1517.

175. Ruggero D., Pandolfi P. Does the ribosome translate cancer? // Nat. Rev. Cancer. 2003, 3(3): 179-192.

176. Sarafoleanu D., Postelnicu V., Iosif C. et al. The role of p53, PCNA and Ki-67 as outcome predictors in the treatment of laryngeal cancer. // J. Med. Life. 2009, 2(2):219-226.

177. Savino T.M., Gebrane-Younes J., De Mey J. et al. Nucleolar assembly of the rRNA processing machinery in living cells. // J. Cell Biol. 2001, 153(5): 10971110.

178. Savkur R.S., Olson M.O. Preferential cleavage in pre-ribosomal RNA byprotein B23 endoribonuclease. // Nucleic Acids Res. 1998, 26(19):4508-4515.

179. Scheer U., Weisenberger D. The nucleolus. // Curr. Opin. Cell Biol. 1994, 6(3):354-359.

180. Scherl A., Coute Y., Deon C. et al. Functional proteomic analysis of human nucleolus. //Mol. Biol. Cell. 2002, 13(11):4100-4109.

181. Schlosser I., Holzel M., Murnseer M. et al. A role for c-Myc in the regulation of ribosomal RNA processing. // Nucleic Acids Res. 2003, 31(21):6148-6156.

182. Schmidt-Zachmann M.S., Nigg E.A. Protein localization to the nucleolus: a search for targeting domains in nucleolin. // J. Cell Sci. 1993, 105(3):799-806.

183. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. //J. Cell Physiol. 2000, 182(3):311-322.

184. Schwarzacher H.G., Wachtler F. The nucleolus. // Anat. Embryol. 1993, 188(6):515-536.

185. Schwarzacher H.G., Mosgoeller W. Ribosome biogenesis in man: current views on nucleolar structures and function. // Cytogenet Cell Genet. 2000, 91(l-4):243-252.

186. Shaw P.J., Jordan E.G. The nucleolus. // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1995, 11:93-121.

187. Shome D.K., Khurana N. Distinctive AgNOR patterns of myeloid and lymphoid blasts in acute leukemia. // Am. J. Hematol. 1999, 61(2): 149-152.

188. Sirri V., Roussel P., Trere D. et al. Amount variability of total and individual Ag-NOR proteins in cells stimulated to proliferate. // J. Histochem. Cytochem. 1995, 43(9):887-893.

189. Sirri V., Roussel P., Gendron M.C. et al. Amount of the two major AgNOR proteins, nucleolin, and protein B23 is cell-cycle dependent. // Cytometry. 1997, 28(2): 147-156.

190. Sirri V., Urcuqui-Inchima S., Roussel P. et al. Nucleolus: the fascinating nuclear body. // Histochem. Cell Biol. 2008, 129(1): 13-31.

191. Smetana K., Gyorkey F., Gyorkey P. et al. Comparative Studies on the Ultrastructure of Nucleoli in Human Lymphosarcoma Cells and Leukemic Lymphocytes'.//CancerRes. 1970, 30(4): 1149-1155.

192. Smetana K., Daskal I., Busch H. Cytochemistry of the microtrabecular network in compact nucleoli of hepatocytes treated with cycloheximide. // Histochemistry. 1980, 65(3):301-308.

193. Smetana K., Matejkova E., Likovsky Z. et al. Nucleoli of lymphocytes in the peripheral blood of patients with gastric cancer and gastric ulcer. // Neoplasma. 1980; 27(6):717-21.

194. Smetana K., Ochs R., Lischwe M.A. et al. Immunofluorescence studies on proteins B23 and C23 in nucleoli of human lymphocytes. // Exp Cell Res. 1984, 152(1): 195-203.

195. Smetana K., Jiraskova I., Perlaky L. et al. The silver reaction of nucleolar proteins in the main structural compartments of ring-shaped nucleoli in smear preparations. // Acta Histochem. 1999, 101(2): 167-183.

196. Snaar S., Wiesmeijer K., Jochemsen A.G. et al. Mutational analysis of fibrillarin and its mobility in living human cells. // J. Cell Biol. 2000, 151(3):653-662.

197. Srivastava M., Pollard H.B. Molecular dissection of nucleolin's role in growth and cell proliferation: new insights. // FASEB J. 1999, 13(14): 1911-1922.

198. Stahl A., Wachtler F., Hartung M. et al. Nucleoli, nucleolar chromosomes and ribosomal genes in the human spermatocyte. // Chromosoma. 1991, 101 (4):231-244.

199. Storck S., Shukla M., Dimitrov S. et al. Functions of the histone chaperone nucleolin in diseases. // Subcell. Biochem. 2007, 41:125-144.

200. Subong E.N., Shue M.J., Epstein J.I. et al. Monoclonal antibody to prostate cancer nuclear matrix protein (PRO:4-216) recognizes nucleophosmin/B23. //Prostate. 1999, 39(4):298-304.

201. Takagi M., Absalon M.J., McLure K.G. et al. Regulation of p53 translation and induction after DNA damage by ribosomal protein L26 and nucleolin. //Cell. 2005,123(l):49-63.

202. Tarapore P., Okuda M., Fukasawa K. A mammalian in vitro centriole duplication system: evidence for involvement of CDK2/cyclin E and nucleophosmin/B23 in centrosome duplication. // Cell Cycle. 2002, 1(1):75-81.

203. Tollervey D., Lehtonen H., Carmo-Fonseca M. et al. The small nucleolar RNP protein NOP1 (fibrillarin) is required for pre-rRNA processing in yeast. // EMBO J. 1991,10(3):573-583.

204. Tominaga K., Yamaguchi Y., Nozawa Y. et al. Proliferation in non-Hodgkin's lymphomas as determined by immunohistochemical double staining for Ki-67.//Hematol. Oncol. 1992, 10(3-4):163-169.

205. Trere D., Melchioni C., Chieco P. et al. Interphase AgNOR quantity and DNA content in endometrial adenocarcinoma. // Gynecol. Oncol. 1994; 53(2): 202207.

206. Trere D., Pession A., Basso G. et al. Prognostic relevance of pretreatment proliferative rapidity of marrow blast cells in childhood acute lymphoblastic leukemia. //Br. J. Cancer. 1994; 70(6): 1198-1202.

207. Trott R.L., Kalive M., Karandikar U., Rummer R. et al. Identification and characterization of proteins that interact with Drosophila melanogaster protein kinase CK2. // Mol. Cell Biochem. 2001, 227(l-2):91-98.

208. Tungekar M., Gatter K., Dunnill M. et al. Ki-67 immunostaining and survival in operable lung cancer. // Histopathology. 1991, 19(6):545-550.

209. Tyc K., Steitz J.A. U3, U8 and U13 comprise a new class of mammalian snRNPs localized in the cell nucleolus. // EMBO J. 1989, 8(10):3113-3119.

210. Ugrinova I., Monier K., Ivaldi C. et al. Inactivation of nucleolin leads to nucleolar disruption, cell cycle arrest and defects in centrosome duplication. // BMC Mol Biol. 2007, 10(8):66.

211. Urruticoechea A., Smith I.E., Dowsett M. Proliferation marker Ki-67 in early breast cancer. J Clin Oncol. // 2005, 23(28):7212-7220.

212. Van Vlierberghe P., van Grotel M. Tchinda J. et al. The recurrent SET-NUP214 fusion as a new HOXA activation mechanism in pediatric T-cell acute lymphoblastic leukemia.//Blood. 2008, lll(9):4668-4680.

213. Vandelaer M., Thiry M., Goessens G. Ultrastructural Distribution of DNA within the Ring-Shaped Nucleolus of Human Resting T-Lymphocytes. // Experimental Cell Research. 1996, 205(2):430-432.

214. Veronese S., Gambacorta M. Detection of Ki-67 proliferation rate in breast cancer. Correlation with clinical and pathologic features. // Am. J. Clin. Pathol. 1991, 95(l):30-34.

215. Virgili A., Nacheva E.P. Genomic amplification of BCR/ABL1 and a region downstream of ABL1 in chronic myeloid leukaemia: a FISH mapping study of CML patients and cell lines. // Mol. Cytogenet. 2010, 1;3:15.

216. Voit R., Hoffmann M., Grummt I. Phosphorylation by Gl-specific Cdk-cyclin complexes activates the nucleolar transcription factor UBF. // EMBO J. 1999, 18(7): 1891-1899.

217. Wachtler F., Ellinger A., Schwarzacher H.G. Nucleolar changes in human phytohaemagglutinin-stimulated lymphocytes. // Cell Tissue Res. 1980, 213(2):351-360.

218. Wang D., Baumann A., Szebeni A. et al. The nucleic acid binding activity of nucleolar protein B23.1 resides in its carboxyl-terminal end. // J. Biol. Chem. 1994, 269(49):30994-30998.

219. Wang J.Y., Rong T.H., Liang Y.R. et al. Diagnostic application of detecting AgNOR in peripheral blood T lymphocyte in patients with esophageal carcinoma. // Ai. Zheng. 2004, 23(5):577-580.

220. Wang K.K., Jiang L., E S.M. et al. Effect of nucleolin down-regulation on the proliferation and apoptosis in C2C12 cells. // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2005, 30(2): 125-129.

221. Wolff C.M., Nguyen V.K., Remy P. Cloning and expression of the surfeit locus member Surf-6 during embryogenesis in Xenopus laevis. // DNA Seq. 2002, 13(3):149-152.

222. Wu H.L., Hsu C.Y., Liu W.H. et al. Berberine-induced apoptosis of human leukemia HL-60 cells is associated with down-regulation ^ of nucleophosmin/B23 and telomerase activity. // Int. J. Cancer. 1999, 81(6):923-929.

223. Xia Z.B., Dai M.S., Magoulas C. et al. Differentially expressed genes during in vitro differentiation of murine embryonic stem cells transduced with ahuman erythropoietin receptor cDNA. // J. Hematother. Stem Cell Res. 2Q00, 9(5):651-658.

224. Xu W., Li J.Y., Wu Y.J. et al. Expressions of ki-67 and bcl-2 in 29 cases of chronic lymphocytic leukemia and their clinical significance. // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2006, 14(3):464-467.

225. Yang T.H., Tsai W.H., Lee Y.M. et al. Purification and characterization of nucleolin and its identification as a transcription repressor. // Mol. Cell Biol. 1994, 14(9):6068-6074.

226. Yee H.T., Ponzoni M., Merson A. et al. Molecular characterization of the t(2;5) (p23; q35) translocation in anaplastic large cell lymphoma (Ki-1) and Hodgkin's disease. //Blood. 1996, 87(3): 1081-1088.

227. Yoneda-Kato N., Look A.T., Kirstein M.N. et al. The t(3;5)(q25.1;q34) of myelodysplasia syndrome and acute myeloid leukemia produces a novel fusion gene, NPM-MLF1. // Oncogene. 1996, 12(2):265-275.

228. You B.J., Huang I.J., Liu W.H. et al. Decrease in nucleophosmin/B23 mRNA and telomerase activity during indomethacin-induced apoptosis of gastric KATO-III cancer cells. // Arch. Pharmacol. 1999, 360(6):683-690.

229. Yu Y., Maggi L.B.Jr., Brady S.N. et al. Nucleophosmin is essential for ribosomal protein L5 nuclear export. // Mol. Cell Biol. 2006, 26(10):3798-3809.

230. Yun J., Liew C.T., Chew E.Q., Chan J.Y. Expression and relocation of B23 in the process of rat liver cell hyperplasia and liver regeneration // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2002, 82(14):974-978.

231. Yung B.Y., Busch H., Chan P.K. Translocation of nucleolar phosphoprotein B23 (37 kDa/pI 5.1) induced by selective inhibitors of ribosome synthesis. //Biochim. Biophys. Acta. 1985, 826(4): 167-173.

232. Zatsepina O.V., Chelidze P.V., Chentsov Y.S. Changes in the number and volume of fibrillar centres with the inactivation of nucleoli at erythropoiesis. // J. Cell Sci. 1988, 91:439-448.

233. Zatsepina O.V., Todorov I.T., Philipova R.N. et al. Cell cycle-dependent translocations of a major nucleolar phosphoprotein, B23, and some characteristics of its variants. // Eur. J. Cell Biol. 1997, 73(l):58-70.1. БЛАГОДАРНОСТИ

234. Отдельную благодарность выражаю моим близким за то, что они верили в меня и всесторонне поддерживали на научном пути.