Иммунотропные свойства синтетических пептидных производных белков фетоплацентарного комплекса человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Макаров, Тимофей Вячеславович

• Макаров, Тимофей Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Макаров, Тимофей Вячеславович

Введение

Оглавление.

Обзор литературы.

Глава 1. Характеристика поверхностных маркеров лимфоцитов при атопической бронхиальной астме и ревматоидном артрите и влияние на них белков трофобластического комплекса.

Глава 2. Иммуноактивное действие синтетических пептидов, применяющихся в практической медицине.

Собственные исследования.

Глава 3. Материалы и методы исследования.

Глава 4. Исследование действия синтетических пептидов, аналогов некоторых пептидных последовательностей белков трофобластического комплекса человека на развитие сенсибилизации морской свинки.

Глава 5. Влияние синтетических пептидов аналогов некоторых пептидных последовательностей белков трофобластического комплекса человека на поверхностные маркеры лимфоцитов здоровых доноров.

Глава 6. Влияние синтетических пептидов, аналогов некоторых пептидных последовательностей белков трофобластического комплекса человека, АФП^о и Е на лимфоциты больных атопической бронхиальной астмой и ревматоидным артритом.

Глава 7. Влияние синтетических пептидных производных бежов фетоплацентарного комплекса человека V,Q и СЕА in vitro на лимфоциты больных атопической бронхиальной астмой и ревматоидным артритом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунотропные свойства синтетических пептидных производных белков фетоплацентарного комплекса человека»

Имеется ряд наблюдений, что в третьем триместре беременности у больных иммунопатологическими болезнями (ревматоидный артрит, ревматизм, тромбоцитопеническая пурпура, рассеянный склероз) наблюдается развитие ремиссии. Это связывают с эффектами фетоплацентарных белков [Кузник Б.И., Васильев Н.Б., 1998]. Получение и применение фетоплацентарных белков природного происхождения имеет ряд существенных трудностей: поиск донорского материала, нестабильность химической структуры и возможность парентеральной передачи вирусов [Шмагель К.В., Черешнев В.А., 2003].

В последние годы появились работы, в которых показано наличие иммуномодулирующих свойств, присущих нативным фетоплацентарным белкам, синтетическим пептидам, содержащим определенные пептидные 5 последовательности фетоплацентарных белков. На кафедре биохимии РГМУ профессором Терентьевым А.А. были определены пептидные последовательности, которые должны отвечать за ограничение активации иммунной системы белками АФП и ТБГ.

В лаборатории кафедры патологической физиологии РГМУ ранее исследовался синтетический аналог белка АФП, были получены данные о его влиянии на пролиферацию лимфоцитов [Казимирский А.Н. и соавт., 1999]. Позднее были проведены исследования влияния белков АФП и ТБГ на популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов, активационные процессы в культуре клеток больных АБА [Казимирский А.Н., 2003], отмечалось снижение клеток с экспрессией ражих активационных маркеров. Затем, было выдвинуто, предположение о наличии активных центров в нативных молекулах АФП и ТБГ и выделены полипептидные последовательности, предположительно отвечающие за иммунотропные эффекты АФП и ТБГ [Терентьев А.А., 2001].

Необходимость прицельно изучить иммунотропные свойства синтетических пептидов аналогов белков АФП и ТБГ, которые могут стать новыми средствами для лечения иммунопатологических и аллергических заболеваний человека, обосновало выбор направление исследования. Цель работы исследовать иммуноактивное действие синтетических пептидов, аналогов некоторых пептидных последовательностей белков трофобластического комплекса человека, на экспериментальных моделях. Задачи работы.

1. Изучить действие синтетических аналогов пептидов белков трофобластического комплекса человека in vitro на поверхностные маркеры лимфоцитов здоровых доноров.

2. Изучить действие синтетических аналогов пептидов белков трофобластического комплекса человека in vitro на поверхностные маркеры лимфоцитов больных атопической бронхиальной астмой.

3. Изучить действие синтетических аналогов пептидов белков трофобластического комплекса человека in vitro на поверхностные маркеры лимфоцитов больных ревматоидным артритом.

4. Исследовать влияние синтетических аналогов пептидов белков трофобластического комплекса человека на анафилактическую и медиатор-индуцированную контрактуру гладких мышц in vitro.

5. Исследовать влияние синтетических аналогов пептидов белков трофобластического комплекса человека на развитие сенсибилизации морских свинок овальбумином с неполным адъювантом Фрейнда.

Научная новизна исследования.

Диссертационная работа посвящена исследованию иммунотропных свойств ранее не изучавшихся синтетических пептидов, производных БТК человека.

Впервые изучено влияние пептида АФП14.20, пептида V, пептида Q, пептид СБА, пептида Е на изменение количества клеток несущих ранние активационные маркеры (CD25, CD71), поздние активационные маркеры (HLA-DR, CD95) при культивировании лимфоцитов здоровых доноров, больных атопической бронхиальной астмой, больных ревматоидным артритом.

Впервые изучено влияние пептида V, пептида Q, пептид СБА, пептида Б на изменение количества содержания Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD Б4), NK-клеток (CD16+, CD56+), В-лимфоцитов (CD204), изменения количества различных форм дифференцировки В-лимфоцитов (CD72+, CD23+, IgM*, IgG ) при культивировании лимфоцитов здоровых доноров, больных атопической бронхиальной астмой, больных ревматоидным артритом. Показана способность всех исследованных пептидов аналогов БТК человека снижать содержание Т-лимфоцитов (CD34), Т-хелперов (CD44), цитотоксических лимфоцитов (CD84) при культивировании лимфоцитов здоровых доноров.

Впервые исследовано действие синтетических пептидов, аналогов некоторых пептидных последовательностей БТК человека на развитие 7 экспериментальной анафилаксии и медиатор-индуцированной контрактуры гладких мышц.

Впервые показано, что пептиды АФГ^.го, V, СБА, Е не влияют на развитие медиатор-индуцированной контрактуры гладких мышц морской свинки под действием ацетилхолина и гистамина. Была выявлена способность пептида Q, увеличивать медиатор-индуцированную контрактуру гладких мышц морской свинки к ацетилхолину и снижать медиатор-индуцированную контрактуру к гистамину.

Впервые была исследована и охарактеризована, способность пептидов аналогов БТК человека влиять на развитие сенсибилизации in vivo. Показано, что пептид АФП 142о способен усиливать сенсибилизацию морских свинок.

Полученные результаты, позволяют охарактеризовать иммунотропные эффекты синтетических пептидов аналогов БТК человека.

Теоретическое значение работы.

Показан выраженный иммунотропный эффект синтетических пептидов, аналогов некоторых пептидных последовательностей белков трофобластического комплекса, на поверхностные маркеры лимфоцитов здоровых доноров, больных атопической бронхиальной астмой, ревматоидным артритом экспериментальной анафилаксии на животных. Получены сведения, расширяющие существующие представления о последовательности аминокислот активного центра молекул АФП и ТБГ.

Практическая значимость работы

Предложен способ оценки иммунотропных свойств пептидов при культивировании лимфоцитов здоровых доноров, больных атопической бронхиальной астмой, больных ревматоидным артритом, включающий широкий спектр антигенных маркеров. Полученные данные расширяют представления о взаимосвязи структуры и функции пептидов. Показанные иммунотропные свойства исследованных пептидов позволяют рассматривать их в качестве потенциальных лекарственных препаратов.

Положения, выносимые на защиту.

1. Синтетические пептиды, аналоги некоторых пептидных производных белков трофобластического комплекса оказывают иммунотропное действие на лимфоциты здоровых доноров, больных атопической бронхиальной астмой, ревматоидным артритом.

2. Пептид АФП14.20 и пептид Е, in vitro в исследованных моделях, уменьшают количество клеток экспрессирующих ранние активационные маркеры (CD25, CD71) больных иммунопатологическими заболеваниями.

3. Пептиды, синтетические аналоги белков ТБГ - V, Q, СЕ А подавляют Т-клеточное звено (CD3, CD4, CD8) иммунной системы больных иммунопатологическими заболеваниями.

4. Синтетический пептид АФПи-20 усиливает сенсибилизацию.

5. В условиях in vitro пептид Q, способен усиливать действие ацетилхолина и значительно снижать эффект гистамина на гладкую мускулатуру тонкого кишечника морской свинки.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины, (Москва, 2003), на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006). Основные положения диссертации доложены на совместной научно-практической конференции кафедры патофизиологии и кафедры биохимии ГОУ ВПО РГМУ от 13.02.2007. Также материалы диссертации представлены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, включает в себя введение, обзор литературы, 4 главы собственных исследований, заключение, выводы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 16 рисунками. Обзор литературы содержит 190 источников, из них 59 отечественных и 131 зарубежных автора

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Макаров, Тимофей Вячеславович

Выводы.

1. Под влиянием пептида АФП^о в культурах лимфоцитов здоровых доноров, больных АБА и РА наблюдается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD84), NK-клеток (CD164), В-лимфоцитов (CD204); в культурах лимфоцитов больных АБА и РА также наблюдается снижение клеток с экспрессией активационных маркеров (CD25+, CD71+, HLA-DR4).

2. В культурах лимфоцитов всех исследованных групп под влиянием пептида Е наблюдается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD84), NK-клеток (CD164), В-лимфоцитов (CD204). В культуре лимфоцитов больных РА наблюдается снижение клеток с экспрессией ранних активационных маркеров (CD25+, CD714); в культуре лимфоцитов больных АБА наблюдается снижение клеток с экспрессией как ранних, так и поздних активационных маркеров (CD25+, CD71+, CD95+, HLA-DR4).

3. Под влиянием пептида V в культуре лимфоцитов здоровых доноров наблюдается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD84); в культуре лимфоцитов больных АБА наблюдается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD84), NK-клеток (CD164), В-лимфоцитов (CD204), повышение клеток с экспрессией ранних активационных маркеров (CD25+, CD714); в культуре лимфоцитов больных РА наблюдается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD84), В-лимфоцитов (CD204), повышение количества CD95+ лимфоцитов.

4. Под влиянием пептида Q в культуре лимфоцитов здоровых доноров наблюдается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD84), NK-клеток (CD164); в культуре лимфоцитов больных АБА наблюдается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD34), повышение количества клеток с экспрессией активационных маркеров (CD25+, CD71+, HLA-DR4); в культуре лимфоцитов больных РА наблюдается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD84), CD7Г лимфоцитов.

5. Под влиянием пептида СЕА в культуре лимфоцитов здоровых доноров наблюдается снижение содержания Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD84), NKклеток (CD164), HLA-DR+ лимфоцитов; в культуре лимфоцитов больных АБА наблюдается снижение содержания (CD8+ CD25+, CD714) лимфоцитов, повышение количества клеток с экспрессией поздних активационных маркеров (HLA-DR+, CD954); в культуре лимфоцитов больных РА наблюдается повышение количества клеток с экспрессией активационных маркеров (CD25+, CD71+, HLA-DR+).

6. Пептиды V, Е, СЕА не влияют на развитие медиатор-индуцироваьшой контрактуры гладких мышц морской свинки; пептид Q увеличивает медиатор-индуцированную контрактуру гладких мышц морской свинки к ацетилхолину и снижает к гистамину.

7. Пептид АФП и -20 не влияет на развитие медиатор-индуцированнои контрактуры гладких мышц морской свинки, однако усиливает развитие сенсибилизации морской свинки на яичный альбумин.

Практические рекомендации

Полученные иммунотропные свойства исследованных пептидов позволяют рекомендовать изучение синтетических аналогов БТК в научных лабораториях, в медицинских научно-исследовательских центрах в качестве потенциальных лекарственных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Макаров, Тимофей Вячеславович, 2010 год

1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М.: Эдиториал УРСС- 2002 . 320 стр.

2. Бобков В.А., Брыленкова Т.Н., Моисеенко Р.С. показатели кислотно-основного состояния синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом в ранней стадии.// Ревматол.-2000.-№12.-С. 35-38.

3. Бойчук С.В., Мустафин И.Г., Фассахов Р.С., Мбаинаджи JL Апоптоз лимфоцитов при атопической бронхиальной астме.// Пульмонология 2003, Vol.13, №5.

4. Грачева JI. Лечение ревматоидного артрита метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином или комбинацией всех трех препаратов. 04 января 1997 г, том 5, №1.

5. Дранник Г.Н., Клиническая иммунология и аллергология-М. 2003.

6. Епишин А.В., Грыщив В.Е., Венгер Е.П. "Иммунные нарушения у больных первичным гипотиреозом." Врач, дело 6: 51-53, 1991.

7. Журавлева Н.Е.// Апоптоз лимфоцитов в механизме развития атопической бронхиальной астмы и влияние на него специфической иммунотерапии. -дисс.доктора мед.наук.-М.-2003.

8. Казимирский А.Н.// Особенности иммунопатогенеза воспалительных заболеваний различного генеза. дисс.доктора мед.наук.-М.-2002.

9. Казимирский А.Н., Бозиева Н.И., Салмаси Ж.М., Савина Н.П., Порядин Г.В. Нарушение содержания NK-клеток при бронхиальной астме.// Материалы международного конгресса «Интерастма». -1998.-С.79.

10. П.Ковальчук JI.B., Ганковская JI.B., Рубакова Э.И. Система цитокинов. М., РГМУ, 1999.

11. Ковальчук, JI.B. Система цитокинов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганьковская, Э.И. Рубакова. М.: РГМУ. - 2000. - 64 С

12. Ковальчук Л.В. Антигенные маркеры клеток иммунной системы человека CD система. . М., РГМУ, 2003. С.-76.

13. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гомеостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989. 320 с

14. Колесникова Н. В., Нестерова И. В., Чудилова Г. Ф. Ранние и отдаленные эффекты влияния экзогенного гидрокортизона на систему нейтрофильных гранулоцитов лабораторных мышей // Гематология и трансфузиология. 1999. № 5. С. 36-40.

15. Кузник Б.И., Васильев Н.Б., Цыбиков Н.Н. // Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая реактивность организма.-М., Медицина, 1989.

16. Латышева Т. В., Романова О. В., Иммунотропные препараты в комплексной терапии больных с тяжелой формой бронхиальной астмы Лечащий Врач 04/2002.

17. Ляхов В.В., Гудима С.О., Терехов О.П. Влияние трофобластического pi гликопротеина (ТБГ) на функциональную активность различных клеточных линий.//Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1990. Т. 110, №7. - С. 72-74

18. Мазуров В.И., Лила A.M. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение). -С Пб. «Мед Масс Медиа», 2000.-96 с.

19. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия, опосредованная ^.//Иммунология.-1993.-№5-С. 11 -13.

20. Москалец О.В., Иваненко Т.В., Гусева О.А., Иевлева Е.С., Дурова О.М.,

21. Суровкин В.В., Сучков С.В. Диагностическое значение определения CD23клеток при аллергических заболеваниях.// Клин.лаб.диагност.-1999.-№9.1061. С.7-8.

22. Насонов E.JI. Глюкокортиконды: 50 лет применение в ревматологии //Тер. Архив. 1999. № 5. - С. 5-9.

23. Насонов Е.Л.Фактор некроза опухоли а-новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита.//Рус. Мед. Журнал.-2000. Т. 8, №17.-С. 718-723.

24. Насонов Е.Л.Перспективы развития ревматологии в XXI веке.//Рус. Мед. Журнал.-2001. Т. 9, №23.-С. 1031-1032.

25. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю.,Тилз Г.П. Растворимые молекулы адгезии (Р-селектин, 1САМ-1ДСАМ-3) при ревматоидном артрите //Тер. Архив. 1999. №5.-С. 17-20.

26. Насонов Е.Л., Белоусов Ю.Б., Чучалин А.Г. Роль воспаления в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы.//Рус. Мед. Журнал.-2001. Т. 9, №12.-С. 487-503.

27. Новиков Д.К., Новикова В.И., Доценко Э.А. Бронхиальная астма у взрослых и детей.//Москва, Витебск.-1998.-203 С.

28. Окороков А.Н. "Диагностика болезней внутренних органов" //М.: Медицинская литература 2000.

29. ЗО.Оковитый С. В. Клиническая фармакология препаратов пептидных и синтетических иммуностимуляторов "ФАРМиндекс-Практик" выпуск 8 год 2005 стр. 13-29

30. Петров Р.В., Атаулоханов Р.И. Клеточные мембраны и иммунитет.//М.:Высшая школа.-1991.-141 с.

31. Поверенный AM, Виноградова Ю.Е. Дейгин В.И. Геморегуляторные синтетические пептиды. Тер. архив 2000; 7:74-76.

32. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макарков А.И. Молекулярные механизмы IgE опосредованной аллергии. //М. Из-во РГМУ. - 1996.

33. Порядин Г.В., Казимирский А.Н., Салмаси Ж.М., Журавлева Н.Е., Семенова

34. Л.Ю., Алиева З.О. Особенности иммунного ответа в процессе развитиявоспаления при атопии. // Клиническая патофизиология. 2002. -N 1. - С. 5107

35. Салмаси Ж.М.// Механизмы нарушения регуляторного звенаиммунной системы при бронхиальной астме и принципы коррекции, -дисс.доктора мед.наук.-М.-1998.

36. Семенова Л.Ю. //Эксперементальное обоснование использования композиций тибетской медицины для коррекции аутоиммунных и аллергических заболеваний, -дисс.доктора мед.наук.-М.-2003.

37. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ; Монография.- Волгоград: Издательство «Семь ветров», 1999.-640с.

38. Симонова А.В. Фенотип лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях человека. М.- ИНТО.- 2001.-227 С.

39. Сотникова Н.Ю., Бабакова JI.A., Петров Р.В. рецепторы лимфоцитов к трофобластическому pi гликопротеиду.//Бюлл. эксперим. Биол. и мед.- 1985. -Т. 99, №3. С. 326-327.

40. Сотникова Н.Ю., Бабакова JI.A., Цветкова Г.А.Выявление рецепторов к трофобластическому pi гликопротеиду на поверхности имунокомпетентных клеток.//Иммунология. -1987.-№2.-С. 81-84.

41. Татаринов Ю.С., Масюкевич В.Н. Иммунохимическая идентификация нового pi- глобулина в сыворотке крови беременных женщин.//Бюлл. эксперим. Биол. и мед.-1970. Т. 69, №6. - С. 66-68.

42. Терентьев А. А., Симонова А. В., Аршинова С. С., Кулаков В. В., Бахус Г. О., Павличенков А. В., Кудрявцева Е. В., Беспалова Ж. Д., Овчинников М. В., Молдогазиева Н. Т., Тагирова А. К. //Иммунология №5 2004 С. 279.

43. Тимофеев В.Т., Шостак Н.А., Логинова Т.К. Иммунологические аспекты диагностики ранней стадии ревматоидного артрита. // Тер.архив.-2000.-№5.-С. 19-21.

44. Туев А.В., Мишланов В.Ю. Бронхиальная астма: иммунитет, гемостаз, лечение.// Пермь: Звезда.-2001-С.219.

45. Хаитов Р. М. Физиология иммунной системы, М., 2001, 223 с.

46. Хаджави Осман, Клинико-генетические аспекты ревматоидного артрита, канд. дис. мед. Наук., Кипшнэу, 2005.

47. Халимская J1.M. Химический синтез белков и нуклеиновых кислот с использованием автоматических синтезаторов // Соросовский образовательный журнал, 2000, №10, с. 37-42.

48. ЗОЛередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека. Микробиология 1997; 6: 89-92.

49. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма // Рус. мед. журнал. 1995. - N 2. - С. 7-10.

50. Ширинский B.C., Кирикова С.Ф. Иммунологические нарушения при различных клинических вариантах ревматоидного артрита.// Тер.архив.-1992.-№5.-С.14-17.

51. Шмагель К.В., Черешнев В.А. Альфа-фетопротеин: строение, функции и роль в эмбриогенезе. //Акушерство и гинекология.- 2002.- № 5.- С.6-8.

52. Шмагель К.В., Черешнев В.А., Иммунитет беременной женщины// М.: Мед. кн.; Ниж. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. 226с.

53. Шостак Н.А., Порядин Г.В.,Логинова Т.К. Ранний ревматоидный артрит -клинико-иммунологические аспекты. В сб.: «проблемы диагностики и лечения ревматических заболеваний», М., 1998. С. 5-8.

54. Шостак Н.А., Логинова Т.К. Ранний ревматоидный артрит.// Вопросы диагностики. Вестник РГМУ, М., 1999.-5. С. 15-20.

55. Шостак Н.А., Тимофеев В.Т. Иммунные нарушения и принципы патогенетической терапии при ревматических заболеваниях //Алерг. и иммунопатол., М., 1999. -282 с.

56. Ярилина А.А., Никонова М.Ф., Литвинова М.М. Влияние а2Ъ-интерферона in vivo и in vitro на функциональную активность Т-лимфоцитов больных ревматоидным артритом.// Тер.архив.-2000.-№5.-С.9-17.

57. Aarvak Т., Chabaud М., Thoen J., Miossec P., Natvig J.B. Changes in the

58. Thl or Th2 cytokine dominance in the synovium of rheumatoid arthritis (RA): akinetic study of the Th subsets in one unusual RA patient. Rheumatology

59. Oxford). 2000 May; 39(5):513-22.

60. Abelev G.I. Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumors. Advanc Cancer Res 1971; 14: 295-358.

61. Akbar A.N., Salmon M., Ivory K., Taki S., Pilling D., Janossy G. Human CD4+CD45R0+ and CD4+CD45RA+ T cells synergize in response to alloantigens. Eur J Immunol. 1991 Oct;21(10):2517-22.

62. Amu S., Stromberg K., Bokarewa M., Tarkowski A., Brisslert M. CD25-expressing B-lymphocytes in Rheumatic Diseases.Scand J Immunol. 2007 Feb;65(2): 182-91.

63. Bentley AM, Durham SR, Kay AB. Comparison of the immunopathology of extrinsic, intrinsic and occupational asthma. J Investig Allergol Clin Immunol. 1994 Sep-Oct;4(5):222-32.

64. Baric I.,Reiner-Banovac Z.,Verona E., Sabioncello A., Svoboda-Beusan I. T-cell subsets in asthmatic children. Acta Med Croatica. 1993;47(3): 119-22.

65. Barnes PJ, Page C. Mediators of asthma: a new series. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(l):l-2.

66. Barnes PJ, Chung KF, Page CP. Inflammatory mediators of asthma: an update.Pharmacol Rev. 1998 Dec;50(4):515-96.

67. Boushey H.A., Fahy J.V. Basic mechanisms of asthma. Environ Health Perspect. 1995 Sep;103 Suppl 6:229-33.

68. Baboonian C, Venables PJW, Williams DG et al. Cross-reaction of antibodies to aglycine-alanine repeat sequence of Epstain-Barr virus nuclear antigen-1 with collagen,cytokeratin, and actin. //Ann Rheum Dis, 1991, 50: 772-75.

69. Bach J. F. The effect of infections on susceptibility to autoimmune and allergic diseases.// N Engl J Med, 2002, 347: 911-20.

70. Beresford B.A., Sloper P. Chronically ill adolescents' experiences of communicatingwith doctors: a quantitative study. // J Adolesc Health, 2003, 33: 172-79.

71. Berner В., Wolf G., Hummel K.M., Muller G.A., Reuss-Borst M.A. Increased expression of CD40 ligand (CD 154) on CD4+ T cells as a marker of disease activity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2000 Mar; 59(3): 190-5.

72. Berner В., Akca D., Jung Т., Muller G.A., Reuss-Borst M.A. Analysis of Thland Th2 cytokines expressing CD4+ and CD8+ T cells in rheumatoid arthritis byflow cytometry. J. Rheumatol. 2000 May; 27(5): 1128-35.1.l

73. Brosch S, Redlich K, Pietschmann P. Pathogenesis of osteoporosis in rheumatoidarthritis. //Acta Med Austriaca. 2003, 30 (1): 1-5.

74. Butrimiene, S. Jarmalaite, J. Ranceva, A. Venalis, L. Jasiuleviciute, and A.Zvirbliene.Different cytokine profiles in patients with chronic and acute reactivearthritis. Rheumatology, October 1, 2004; 43(10): 1300 1304.

75. Caponi L., E Petit-Teixeira, M Sebbag, F Bongiorni. A family based study shows no association between rheumatoid arthritis and the PADI4 gene in a white French population. Ann. Rheum. Dis, April 1, 2005; 64(4): 587 93.

76. Carmen Ubrich, Stefanie Dimmeler. Endothelial progenitor cells. Functional characterization. //Trends CardiovascMed, 2004, 14: 318-22.

77. Carosella E.D., Dausset J., Rouas-Freiss N. Transplacental transmission of natural-killer-cell lymphoma.N Engl J Med. 1999 Dec 16;341(25):1937.

78. Cha H.S., Bae E.K., Koh J.H., Chai J.Y., Jeon C.H., Ahn K.S., Kim J., Koh E.M. Tumor necrosis factor-alpha induces vascular endothelial growth factor-C expression in rheumatoid synoviocytes. J. Rheumatol. 2007 Jan;34(l):16-9.

79. Chaiamnuay S.5 Bridges SL Jr. The role of В cells and autoantibodies inrheumatoid arthritis. Pathophysiology. 2005 0ct;12(3):203-16.112

80. Chaouat G., Tranchot Diallo J., Volumenie J.L., Menu E., Gras G., Delage G., Mognetti B. Immune suppression and Thl/Th2 balance in pregnancy revisited: a (very) personal tribute to Tom Wegmann. Am J Reprod Immunol. 1997 Jun;37(6):427-34.

81. Chapuy-Regaud S., M. Sebbag, D. Baeten, C. Clavel, C. Foulquier. Fibrin Deimination in Synovial Tissue Is Not Specific for Rheumatoid Arthritis but Commonly Occurs during Synovitides. J. Immunol., April 15, 2005; 174(8): 5057 5064.

82. Christopherson K.W., Hromas R. A. Endothelial chemokines in autoimmune diseases.// Curr Pharm Des, 2004, 10(12): 145-54.

83. Clewes A.R., Dawson J.K., Kaye S., Bucknall R.C. et al. Peripheral ulcerative keratitis in rheumatoid arthritis: successful use of intravenous yclophosphamide and comparison of clinical and serological characteristics. Ann Rheum Dis 2005; 64:961-2.

84. Coleman J.W. Nitric oxide in immunity and inflammation. // Int Immunopharmacol 2001, 1: 1397-406.

85. Colville-Nash P. R., Willoughby D. A. COX-1, COX-2 and articular join disease: arolefor chondroprotective agents. //Biorheology, 2002, 39: 171-79.

86. Contard M., Hung W., Osborne-Pellegrin M., Kontos H. A. Heritability of intracerebral hemorrhagic lesions and cerebral aneurisms in the rat. // Editorila Comment.Stroke, 2000, 31: 2678-2684.

87. Cooper C. Anticollagen antibodies in rheumatoid arthritis. // J Rheumatol, 2001, 28:1261-64.

88. Corrigan C.J., Kay A.B. CD4 T-lymphocyte activation in acute severe asthma. Relationship to disease severity and atopic status. Am Rev Respir Dis. 1990 Apr;141(4 Pt l):970-7.

89. Coumans В., Thellin O., Zorzi W., Melot F., Bougoussa M, Melen L., Zorzi D., Hennen G., Igout A., Heinen E. Lymphoid cell apoptosis induced by trophoblastic cells: a model of active foeto-placental tolerance. J Immunol

90. Methods. 1999 Apr 22;224(l-2): 185-96.113

91. Crimi E., Gaffi D., Frittoli E., Borgonovo В., Burastero S.E. Depletion of circulating allergen-specific TH2 T lymphocytes after allergen exposure in asthma. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jun;99(6 Pt l):788-97.

92. Davila E, Kang YM, Park YW, Sawai H, He X, Pryshchep S, Goronzy JJ, Weyand CM. Cell-based immunotherapy with suppressor CD8+ T cells in rheumatoid arthritis. J Immunol. 2005 Jun 1; 174(11):7292-301.

93. Fireman P.Understanding asthma pathophysiology. Allergy Asthma Proc. 2003 Mar-Apr;24(2):79-83

94. Firestein GS. Immunologic mechanisms in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2005 Jun;ll(3 Suppl):S39-44.

95. Fournier C. Where do T cells stand in rheumatoid arthritis? Joint Bone Spine. 2005 Dec;72(6):527-32. Epub 2005 Jun 29.

96. Jerzak M., Kasprzycka M., Wierbicki P., Kotarski J., Gorski A. Apoptosis of T cells in the first trimester human decidua. Am J Reprod Immunol. 1998 Sep;40(3): 130-5.

97. Jones E.A., Clement-Jones M., James O.F., Wilson D.I. Differences between human and mouse alpha-fetoprotein expression during early development. J Anat. 2001 May;198(Pt 5):555-9.

98. Gardeman A., Fink M., Strieker J. et al. ACE I/D gene polymorphism: presence of the ACED allele increasing the risk of coronary artery disease in younger individuals. //Atherosclerosis, 1998, 139: 153-9.

99. Goodwin T.M, Hershman J.M. Hyperthyrodism due to inappropriate production of human chorionic gonadotropin.- Clinical Obstetrics And Gynecology.- 1997;(40) №1:32-44.

100. Goronzy J.J., Bartz-Bazzanella P., Hu W., Jendro M.C., Walser-Kuntz D.R., Weyand C.M. Dominant clonotypes in the repertoire of peripheral CD4+ T cells in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest. 1994 Nov; 94(5):2068-76.

101. Goronzy J.J., Zettl A., Weyand C.M. T cell receptor repertoire in rheumatoid arthritis. Int Rev Immunol. 1998; 17(5-6):339-63.

102. Gough A.K., Lilley J., Eyre S. et al. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis. Lancet, 1994, 2; 344 (8914): 23-7.

103. Gravallese E M. Bone destruction in arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2002; 61: 84-86.

104. Gubitz G., Sandercock P. Acute ischemic stroke. // BMJ, 2000, 320: 692-6.

105. Guller S., LaChapelle L. The role of placental Fas ligand in maintaining immune privilege at maternal-fetal interfaces. Semin Reprod Endocrinol. 1999;17(l):39-44.

106. Gupta S., Fikring S., Good R.A.// Subpopulation of human T- lymphocytes. T cell subpopulations in children with bronchial asthma.- Int.Arch.Allergy.- 1980.-Vol.61. № 3.-P.293-298.

107. Hasbold J., Gett A.V.,Rush J.S., Deenick E., Avery D., Jun J., Hodgkin P.D. Quantitative analysis of lymphocyte differentiation and proliferation in vitro using carboxyfluorescein diacetate succinimidyl ester. Immunol Cell Biol. 1999 Dec;77(6):516-22.

108. Hooper D.C., Evans R.G. Anti-proliferative action of murine alpha-fetoprotein on activated T-lymphocytes. J Reprod Immunol. 1989 Sep;16(l):83-96.

109. Houqhton D.I., Newnham I.P., Kitau M.I., Chard T. Short-term variation in the level of alpha-fetoprotein in maternal serum. Br J Obstet Gynecol 1983; 90: 3: 235-237.

110. Isomaki P., Luukkainen R., Lassila O., Toivanen P., Punnonen J. Synovial fluid T cells from patients with rheumatoid arthritis are refractory to the T helper type 2 differentiation-inducing effects of interleukin-4. Immunology.1999 Mar; 96(3):358-64.

111. Kang Y.M., Zhang X., Wagner U.G., Yang H., Beckenbaugh R.D., Kurtin P.J., Goronzy J.J., Weyand C.M. CD8 T cells are required for the formation of ectopic germinal centers in rheumatoid synovitis. J. Exp. Med. 2002 May 20; 195(10):1325-36.

112. Klimiuk PA, Yang H, Goronzy JJ, Weyand CM. Production of cytokines and metalloproteinases in rheumatoid synovitis is T cell dependent. Clin. Immunol. 1999 Jan; 90(l):65-78.

113. Klimiuk PA, Sierakowski S, Latosiewicz R, Cylwik B, Skowronski J, Chwiecko J. Serum cytokines in different histological variants of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2001 Jun; 28(6): 1211-7

114. Kodama T, Нага T, Okamoto E, Kusunoki Y, Ohama K. Characteristic changes of large granular lymphocytes that strongly express CD56 in endometrium during the menstrual cycle and early pregnancy.Hum Reprod. 1998 Apr; 13(4): 1036-43.

115. Kraan M.C., Haringman J.J., Post W.J., Versendaal J., Breedveld F.C., Так P.P. Immunohistological analysis of synovial tissue for differential diagnosis in early arthritis. Rheumatology (Oxford). 1999 Nov; 38(11): 1074-80.

116. Kaji K., Takeshita S., Miyake K., Takai Т., Kudo A. Functional association of CD9 with the Fc gamma receptors in macrophages. J Immunol. 2001 Mar l;166(5):3256-65.

117. Krause T.G., Christens P., Wohlfahrt J., Lei U., Westergaard Т., Norgaard-Pedersen В., Melbye M. Second-trimester maternal serum alpha-fetoprotein and risk of adverse pregnancy outcome(l). Obstet Gynecol. 2001 Feb;97(2):277-82.

118. Kreienberg R., Goldhofer W., Melchert F., Lemmel E.M. Inhibition of lymphocyte reactivity by pregnancy-associated serum factors. Arch Gynecol. 1979 Jul 20;228(l-4):600-l.

119. Kusaba M., Honda J., Fukuda Т., Oizumi K. Analysis of type 1 and type 2 T cells in synovial fluid and peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1998 Aug; 25(8): 1466-71.

120. LokarR, Kolbas V, Sabioncello A, Rabatic S. T-lymphocyte subpopulations in children's atopic asthma. Allerg Immunol (Leipz). 1990; 36(2):87-94.

121. Lorenz H.M. T-cell-activation inhibitors in rheumatoid arthritis. BioDrugs. 2003; 17(4):263-70.

122. Lorenzo H.C., Geuskens M.,Macho A.,Lachkar S.,Verdiere-Sahuque M., Pineiro A., Uriel J. Alpha-fetoprotein binding and uptake by primary cultures of human skeletal muscle. Tumour Biol. 1996; 17(4):251-60.

123. Magalhaes R., Stiehl P., Morawietz L., Berek C., Krenn V. Morphological and molecular pathology of the В cell response in synovitis of rheumatoid arthritis. Virchows Arch. 2002 Nov; 441(5):415-27. Epub 2002 Nov 5.

124. Maini R.N. The role of cytokines in rheumatoid arthritis. The Croonian Lecture 1995. JR Coll Physicians Lond. 1996 Jul-Aug; 30(4):344-51

125. Maurice M.M., Lankester A.C., Bezemer A.C., Geertsma M.F., Так P.P., Breedveld F.C., van Lier R.A., Verweij C.L. Defective TCR-mediated signaling in synovial T cells in rheumatoid arthritis. J. Immunol. 1997 Sep 15; 159(6):2973-8.

126. Migita K., Maeda Y., Miyashita Т., Kimura H., Nakamura M., Ishibashi H., Eguchi K. The serum levels of resistin in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol. 2006 Nov-Dec;24(6):698-701.

127. Muller-Ladner U., Gay R.E., Gay S. Molecular biology of cartilage and bone destruction. Curr Opin Rheumatol. 1998 May; 10(3):212-9.

128. Norbiato G, Bevilacqua M, Vago T, Clerici M. Glucocorticoids and Th-1, Th-2 type cytokines in rheumatoid arthritis, osteoarthritis, asthma, atopic dermatitisand AIDS. Clin Exp Rheumatol. 1997May-Jun; 15(3):315-23.119

129. Poriadin G.V., Salmasi Zh.M., Kazimiskii A.N. Activation markers of lymphocytes as indicators of immune system dysregulation in inflammation. Patol Fiziol Eksp Ter. 2006 Jan-Mar; (l):2-7.

130. Rabatic S, Gagro A, Medar-Lasic M. CD21-CD23 ligand pair expression in children with allergic asthma. Clin Exp Immunol. 1993 Nov;94(2):337-40.

131. Rifas L. Bone and cytokines: beyond IL-1, IL-6 and TNF-alpha. Calcif Tissue Int. 1999 Jan;64(l):l-7.

132. Rittner H.L., Zettl A., Jendro M.C., Bartz-Bazzanella P., Goronzy J.J., Weyand C.M. Multiple mechanisms support oligoclonal T cell expansion in rheumatoid synovitis. Mol Med. 1997 Jul; 3(7):452-65.

133. Runmarker В., Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain. 1995 Feb; 118 (Pt 1):253-61.

134. Saito S, Tsukaguchi N, Hasegawa T, Michimata T, Tsuda H, Narita N. Distribution of Thl, Th2, and ThO and the Thl/Th2 cell ratios in human peripheral and endometrial T cells. Am J Reprod Immunol. 1999 0ct;42(4):240-5.

135. Saito S, Taniguchi K. Expression patterns of glycoconjugates in the three distinctive olfactory pathways of the clawed frog, Xenopus laevis.J Vet Med Sci. 2000 Feb;62(2):153-9.

136. Schmidt D., Martens P.B., Weyand C.M., Goronzy J.J. The repertoire of CD4+ CD28- T cells in rheumatoid arthritis. Mol Med. 1996 Sep; 2(5):608-18.

137. Schmitt M, Niggemann B, Kleinau I, Nasert S, Kapp A, Wahn U. Lymphocyte subsets, sIL2-R and sICAM-1 in blood during allergen challenge tests in asthmatic children. Pediatr Allergy Immunol. 1993 Nov; 4(4):208-13.

138. Shi H.Z., Sun J.J., Pan H.L., Lu J.Q., Zhang J.L., Jiang J.D. Alterations of T-lymphocyte subsets, soluble IL-2 receptor, and IgE in peripheral blood of children with acute asthma attacks. J Allergy Clin Immunol. 1999 Mar; 103(3 Pt l):388-94.

139. Seki M., Ushivama C., Seta N. et al. Apoptosis of lymphocytes induced by glucocorticoids and relationship to therapeutic efficacy in patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis & Rheum.- 1998.- Vol. 41.- №5.- P. 823-830.

140. Semenkova L.N., Dudich E.I., Dudich I.V., Shingarova L.N., Korobko V.G. Alpha-fetoprotein as a TNF resistance factor for the human hepatocarcinoma cell line HepG2. Tumour Biol. 1997; 18(l):30-40.

141. Simister N.E., Story C.M., Chen H.L., Hunt J.S. An IgG-transporting Fc receptor expressed in the syncytiotrophoblast of human placenta. Eur J Immunol. 1996 Jul;26(7): 1527-31.

142. Smith T. Latent period for symptomatic sensitization in bakeries. Occup Med (Lond). 2005 Mar;55(2):93-5.

143. Soos J.M., Schiffenbauer J., Torres B.A., Johnson H.M. Superantigens as virulence factors in autoimmunity and immunodeficiency diseases. Med Hypotheses. 1997 Mar;48(3):253-9.

144. Souzdaltseva T.V., Makarova T.V., Vechkanova N.N. NK Cells and IgE Level in Peripheral Blood in Aspirin-Induced and Allergic Bronchial Asthma. Russ J Immunol. 2000 Oct; 5(3):315-319.

145. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. Isolation and partial characterization of a specific alpha-fetoprotein receptor on human monocytes.J Clin Invest. 1992 0ct;90(4): 1530-6.

146. Steiner G, Tohidast-Akrad M, Witzmann G, Vesely M, Studnicka-Benke A, Gal A, Kunaver M, Zenz P, Smolen JS. Cytokine production by synovial T cells in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 1999 Mar; 38(3):202-13.

147. Takemura S., Klimiuk P.A., Braun A., Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell activation in rheumatoid synovium is В cell dependent. J. Immunol. 2001 Oct 15; 167(8): 4710-8.

148. Tomita K, Tanigawa T, Yajima H, Sano H, Fukutani K, Hitsuda Y, Matsumoto Y, Sasaki T. Expression of adhesion molecules on mononuclear cells from individuals with stable atopic asthma. Clin Exp Allergy. 1997 Jun; 27(6):664-71.

149. Trojan J., Naval J., Jusforgues H., Uriel J. Alpha-fetoprotein (AFP) in granulomatous inflammation of the mouse. Br J Exp Pathol. 1989 Aug;70(4):469-78.

150. Tsai L.C., Tang R.B., Hung M.W., et al.// Expression of serum IL-2, IL-2R, and CD8 levels during hyposensitization in house-dust-sensitive asthmatics.- J. Asthma.-1990.- Vol.27. № 5.- P. 307-313.

151. Tran C.N., Lundy S.K., Fox D.A. Synovial biology and T cells in rheumatoid arthritis. Pathophysiology. 2005 Oct;12(3): 183-9.

152. Varghese J, Gerblich A, Salik H, Schuyler M. Antigen-induced T-cell changes: modulation by pharmacologic agents. Lung. 1990; 168(2):69-78.

153. Villard-Mackintosh L., Vessey M.P. Oral contraceptives and reproductive factors in multiple sclerosis incidence.Contraception. 1993 Feb;47(2): 161-8.

154. Wagner U., Pierer M., Kaltenhauser S., Wilke В., Seidel W., Arnold S.,

155. Hantzschel H. Clonally expanded CD4+CD28 null T cells in rheumatoid arthritis122use distinct combinations of T cell receptor BV and BJ elements. Eur. J. Immunol. 2003 Jan; 33(1): 79-84.

156. Wagner U., Schulze-Koops H. T-lymphocytes-do they control rheumatic immune responses? Z. Rheumatol. 2005 Sep;64(6):377-82.

157. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today. 1993 Jul;14(7):353-6.

158. Weyand C.M., Goronzy J.J. Pathogenesis of rheumatoid arthritis. Med Clin North Am. 1997 Jan; 81(l):29-55.

159. Weyand C.M., Goronzy J.J. Ectopic germinal center formation in rheumatoid synovitis. Arm NY Acad Sci. 2003 Apr; 987:140-9.

160. Williams T.J., Jones C.A., Miles E.A., Warner J.O., Warner J.A. Fetal and neonatal IL-13 production during pregnancy and at birth and subsequent development of atopic symptoms. J Allergy Clin Immunol. 2000 May;105(5):951-9.

161. Woolley D.E., Tetlow L.C. Mast cell activation and its relation to proinflammatory cytokine production in the rheumatoid lesion. Arthritis Res. 2000; 2(1): 65-74.

162. Yocum D.E. The role of T-cells in rheumatoid arthritis and the use of immunomodulating drugs. Drugs Today (Bare). 1999 Apr-May; 35(4-5):295-307.

163. Yocum D.E. T cells: pathogenic cells and therapeutic targets in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1999 Aug; 29(l):27-35.

164. Yudoh K., Matsuno H., Nakazawa F., Yonezawa Т., Kimura Т. Reducedexpression of the regulatory CD4+ T cell subset is related to Thl/Th2 balance123and disease severity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. Mart 2000; 43 (3): 617-27

165. Zhong W.W., Chavali S.R., Forse R.A. Effect of prostaglandin E2 and other intracellular cyclic AMP elevating agents on the mitogen induced mouse splenocyte proliferation in a serum free culture condition.Life Sci. 1994; 55(ll):PL193-8.