Иммунотерапевтическая активность фрагментов альфа7-субъединицы ацетилхолинового рецептора и прионного белка в экспериментальных моделях болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Камынина, Анна Владимировна

• Камынина, Анна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Камынина, Анна Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ «Генез болезни Альцгеймера и подходы к ее терапии»

1. Биохимические маркеры болезни Альцгеймера.

2. Роль бета-амилоида в патогенезе болезни Альцгеймера

2.1. Образование бета-амилоида.

2.2. Агрегация бета-амилоида.

2.3. Механизмы реализации токсического действия бета-амилоида.

3. Участие нейрональных мембранных белков в патогенезе болезни Альцгеймера.

3.1. Участие глутаматэргической системы в патогенезе болезни Альцгеймера.

3.2. Участие холинэргической системы в патогенезе болезни Альцгеймера.

3.3. Участие прионного белка в патогенезе болезни

Альцгеймера.

4. Существующие лекарственные средства, применяемые в медицине для терапии болезни Альцгеймера.

5. Разрабатываемые подходы к терапии болезни Альцгеймера

5.1. Анти-амилоидная терапия болезни Альцгеймера

5.1.1. Препараты, препятствующие агрегации бета-амилоида.

5.1.2. Препараты, действующие на процессы образования бета-амилоида.

5.1.3. Анти-амилоидная иммунотерапия болезни Альцгеймера

5.1.3.1. Активная иммунизация.

5.1.3.2. Оптимизация структуры экзогенного бета-амилоида как способ совершенствования вакцины против болезни Альцгеймера.

5.1.3.3. Пассивная иммунизация.

5.1.3.4. Гипотезы иммунотерапевтического действия антител к бета-амилоиду.

5.2. Нейрональные мембранные белки как мишени для разработки новых подходов к терапии болезни Альцгеймера.

6. Экспериментальные модели болезни Альцгеймера.

II. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Исследование иммунотерапевтической активности фрагментов а7-субъединицы

АХР на животных с экспериментально индуцированной формой БА.

1.1. Исследование действия иммунизации конъюгированными с белком-носителем фрагментами а7-субъединицы АХР на животных с экспериментально индуцированной формой БА

1.1.1. Выбор фрагментов а7-субъединицы АХР.

1.1.2. Действие иммунизации конъюгированными с белком-носителем фрагментами а7-субъединицы АХР на память БЭ мышей.

1.1.3. Действие иммунизации конъюгированными с белком-носителем фрагментами а7-субъединицы АХР на уровень бета-амилоида в мозгу БЭ мышей.

1.2. Исследование иммуногенной активности свободных фрагментов а7-субъединицы АХР на мышах.

1.3. Исследование действия иммунизации свободными фрагментами а7-субъединицы АХР на животных с экспериментально индуцированной формой БА

1.3.1. Действие иммунизации фрагментами а7-субъединицы АХР на память БЭ животных.

1.3.2. Определение содержания антител к фрагментам а7-субъединицы АХР в сыворотке крови и спинномозговой жидкости БЭ мышей.

1.3.3. Эффект иммунизации фрагментом 173-193 а7-субъединицы АХР на уровень бета-амилоида в мозгу БЭ мышей.

1.3.4. Влияние иммунизации фрагментом 173-193 а7-субъединицы АХР на уровень а7-типа АХР в мозгу БЭ мышей.

1.4. Исследование действия антител к фрагменту 173-193 а7-субъединицы АХР на животных с экспериментально индуцированной формой БА

1.4.1. Исследование влияния пассивного введения сыворотки, содержащей антитела к фрагменту 173-193 а7-субъединицы АХР, на память БЭ мышей.

1.4.2. Получение аффинноочищенных мышиных антител к фрагменту 173-193 а7-субъединицы АХР.

1.4.3. Исследование влияния пассивного введения антител к фрагменту 173193 на память БЭ мышей.

2. Исследование иммунотерапевтической активности фрагментов прионного белка а7-субъединицы АХР на животных с экспериментально индуцированной формой

2.1. Выбор фрагментов прионного белка.

2.2. Исследование действия иммунизации конъюгированными с белком-носителем фрагментами прионного белка на животных с экспериментально индуцированной формой БА

2.2.1. Влияние иммунизации фрагментами прионного белка на память БЭ мышей.

2.2.2. Определение содержания антител к прионным фрагментам в сыворотке крови и спинномозговой жидкости БЭ мышей.

2.2.3. Влияние иммунизации фрагментами прионного белка на уровень бета-амилоида в мозгу БЭ мышей.

2.2.4. Влияние иммунизации фрагментами прионного белка на морфологическое состояние нейронов гиппокампа и коры мозга БЭ мышей.

2.3. Исследование действия антител к фрагменту 95-123 прионного белка на животных с экспериментально индуцированной формой БА

2.3.1. Получение аффинноочищенных мышиных антител к фрагменту 95-123 прионного белка.

2.3.2. Исследование влияния пассивного введения антител к фрагменту 95-123 прионного белка на память БЭ мышей.

2.3.3. Исследование влияния пассивного введения антител к фрагменту 95-123 прионного белка на уровень бета-амилоида в мозгу БЭ мышей.

3. Исследование действия антител к фрагменту 173-193 а7-субъединицы АХР и к фрагменту 95-123 прионного белка в клеточной модели Б А.

3.1. Получение аффинноочищенных кроличьих антител к фрагменту 173-193 а7-субъединицы АХР и к фрагменту 95-123 прионного белка.

3.2. Исследование отсутствия связывания аффинноочищенных кроличьих антител к фрагментам 173-193 а7-субъединицы АХР и 95-123 прионного белка с Р-амилоидом 1-42.

3.3. Исследование действия аффинноочищенных кроличьих антител к фрагментам 173-193 а7-субъединицы АХР и 95-123 прионного белка на клеточную гибель, вызванную бета-амилоидом.

3.4. Исследование действия аффиноочшценных кроличьих антител к фрагменту 173-193 а7-субъединицы АХР и к фрагменту 95-123 прионного белка на Са2+сигнал в астроцитах и нейронах.

3.5. Исследование действия аффиноочшценных кроличьих антител к фрагменту 173-193 а7-субъединицы АХР и к фрагменту 95-123 прионного белка на скорость образования активных форм кислорода в астроцитах и нейронах.

3.6. Исследование действия аффиноочшценных кроличьих антител к фрагменту 173-193 а7-субъединицы АХР и к фрагменту 95-123 прионного белка на скорость активации каспазы 3.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Химические реагенты и биологические препараты.

2. Оборудование и расходные материалы.

3. Животные.

4. Культуры клеток.

5. Состав буферов.

6. Получение конъюгатов прионных фрагментов с KLH.

7. Схемы экспериментов.

8. Иммунизация животных

8.1. Иммунизация кроликов.

8.2. Активная иммунизация мышей.

8.3. Пассивная иммунизация мышей.

9. Получение сывороток крови и спинномозговой жидкости

9.1. Отбор крови.

9.2. Отбор спинномозговой жидкости.

10. Твердофазный иммуноферментный анализ.

11. Аффинная очистка антител

11.1. Приготовление аффинного носителя.

11.2. Получение аффинноочищенных антител.

12. Моделирование спорадической формы болезни Альцгеймера на основе бульбэктомии.

13. Обучение мышей и тестирование пространственной памяти.

14. Получение смешанной культуры нейронов и астроцитов гиппокампа или коры мозга крыс

14.1. Обработка покровных стекол для посадки первичных культур.

14.2. Выделение и посадка смешанной культуры нейронов и астроцитов гиппокампа или коры мозга крыс.

15. Исследования на культурах клеток

15.1. Клеточная гибель.

15.2. Измерение внутриклеточного Са2+.

15.3. Измерение количества активных форм кислорода в смешанной культуре нейронов и астроцитов.

15.4. Исследование активации каспазы 3 под действием бета-амилоида.

15.5. Обработка клеток.

15.6. Микроскопия.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунотерапевтическая активность фрагментов альфа7-субъединицы ацетилхолинового рецептора и прионного белка в экспериментальных моделях болезни Альцгеймера»

Болезнь Альцгеймера - тяжелое нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством когнитивных функций и памяти и изменением поведения. Болезнь Альцгеймера с каждым годом «молодеет» и является социально значимой проблемой современности. На лечение болезни тратятся огромные средства, при этом существующие лекарственные средства оказывают лишь симптоматическое действие. В связи с тем, что остается неясным механизм развития болезни Альцгеймера, не разработана и радикальная терапия заболевания, а при отсутствии лечения болезнь неуклонно прогрессирует и приводит к разрушению всех психических функций. В связи с этим актуальным остается поиск новых подходов к лечению болезни Альцгеймера.

Основными характеристиками болезни Альцгеймера считается наличие фибриллярных клубков, сформированных накоплением фосфорилированной формы 1аи-белка, сенильных бляшек, образованных агрегированной формой бета-амилоидного пептида, а также гипофункция холинэргической системы, связанная с низким содержанием ацетилхолина и уменьшением количества ацетилхолиновых рецепторов. В настоящее время выдвигается ряд гипотез развития болезни Альцгеймера, основанных на доказательствах токсического действия бета-амилоида на нейроны мозга. Один из наиболее распространенных предполагаемых механизмов патогенеза болезни Альцгеймера заключается в связывании патогенного бета-амилоида с каким-либо мембранным белком на поверхности клеток мозга, что приводит к их гибели.

Особый интерес в настоящее время уделяется подходам к терапии болезни Альцгеймера, которые опираются на представления о молекулярных механизмах развития болезни, и позволяют направленно создавать препараты, сочетающие в себе когнитивно-стимулирующие и нейропротекторные свойства. В частности, основным направлением в этой области является создание препаратов, снижающих уровень бета-амилоида в мозгу пациентов за счет индукции антител к этому патогенному пептиду. Работы, проведенные в этом направлении, показывают принципиальную возможность использования как вакцинации бета-амилоидными пептидами, так и пассивного введения антител к бета-амилоиду для терапии болезни Альцгеймера. Тем не менее, в данном виде лечения заболевания обнаружен ряд недостатков, которые препятствуют внедрению этих средств в клиническую практику. В связи с этим остается актуальным поиск новых подходов к терапии болезни Альцгеймера.

В настоящей работе предложен новый подход к терапии болезни Альцгеймера, основанный не на снижении уровня бета-амилоида, а на разобщении связывания этого патогенного пептида с мембранными белками на поверхности нейрональной клетки с помощью специфических антител, направленных к мембранным белкам. В частности, было показано, что бета-амилоид связывается с а7-типом ацетилхолинового рецептора и прионным белком на поверхности клеток мозга, что приводит к их гибели и к запуску нейродегенаривных процессов. Мы предположили, что антитела, направленные к этим белкам, будут препятствовать связыванию бета-амилоида и развитию дальнейших процессов болезни Альцгеймера. Для индукции антител, направленных к выбранным белкам, мы использовали синтетические фрагменты этих белков. В работе изучена иммунотерапевтическая активность фрагментов а7-субъединицы ацетилхолинового рецептора и прионного белка, а также протективное действие антител к ним в in vivo и in vitro моделях болезни Альцгеймера.

I. Обзор литературы «Генез болезни Альцгеймера и подходы к ее терапии»

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Камынина, Анна Владимировна

Выводы

1. Изучена иммунотерапевтнческая активность синтетических фрагментов а7-субъединицы ацетилхолинового рецептора на животных с экспериментально индуцированной формой болезни Альцгеймера и выявлен фрагмент 173-193, иммунизация которым в свободном виде оказывала иммунотерапевтическое действие на животных.

2. Установлено, что пассивная иммунизация аффинноочищенными антителами к фрагменту 173-193 оказывала иммунотерапевтическое действие на животных с экспериментально индуцированной формой болезни Альцгеймера.

3. Изучена иммунотерапевтнческая активность синтетических фрагментов прионного белка на животных с экспериментально индуцированной формой болезни Альцгеймера и выявлен фрагмент 95-123, иммунизация которым в конъюгированном с белком-носителем виде оказывала иммунотерапевтическое действие на животных.

4. Установлено, что пассивная иммунизация аффинноочищенными антителами к фрагменту 95-123 прионного белка оказывала иммунотерапевтическое действие на животных с экспериментально индуцированной формой болезни Альцгеймера.

5. Показано, что аффинноочищенные антитела к фрагменту 173-193 а7-субъединицы и к фрагменту 95-123 прионного белка предотвращают индуцированную бета-амилоидом гибель клеток в первичной культуре нейронов и астроцитов гиппокампа крыс.

6. Установлено, что аффинноочищенные антитела к фрагменту 173-193 0.1-субъединицы и к фрагменту 95-123 прионного белка понижают индуцированную бета-амилоидом скорость продукции активных форм кислорода в астроцитах и ингибируют вызванную действием бета-амилоида активацию каспазы 3 в первичной культуре нейронов и астроцитов коры мозга крыс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Камынина, Анна Владимировна, 2012 год

1. Terry R.D., Katzman R. Senile dementia of the Alzheimer type.// Ann. Neurol. 1983.1. V.14. P.497-506.

2. Whitehouse P.J. Genesis of Alzheimer's disease.// Neurology. 1997. V.48 (7). S2-7.

3. Brookmeyer R., Gray S., Kawas C. Projections of Alzheimer's disease in the United

4. States and the public health impact of delaying disease onset.// Am. J. Public Health. 1998. V.88(9). P.1337-1342.

5. Woodard J.S. Alzheimer's disease in late adult life.// Am. J. Pathol. 1966. V.49(6).1. P.l 157-1169.

6. Sadowski M., Wisniewski T. Disease modifying approaches for Alzheimer's pathology.//

7. Curr. Pharm. Des. 2007. V. 13(19). P. 1943-1954.

8. Goedert M. Tau protein and the neurofibrillary pathology of Alzheimer's disease.//

9. Annals of the New York Academy of Sciences. 1996. (777). P.121-131.

10. Braak H., Braak E. Neuropathological staging of Alzheimer-related changes.// Acta.

11. Neuropathol. 1991. V.82. P.239-259.

12. Hardy J. Amyloid, the presenilins and Alzheimer's disease.// Trends Neurosci. 1997.1. V.20. P.l54-159.

13. Levy-Lahad E., Wasco W., Poorkaj P., Romano D.M., Oshima J., Pettingell W.H., Yu

14. C.E., Jondro P.D., Schmidt S.D., Wang K., et al. Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer's disease locus.// Science. 1995. V.269. P.973-977.

15. Sherrington R., Rogaev E.I., Liang Y., Rogaeva E.A., Levesque G., Ikeda M., Chi H., Lin

16. C., Li G., Holman K., Tsuda Т., et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer's disease.//Nature. 1995. V.375. P.754-760.

17. Roses A.D. A model for susceptibility polymorphisms for complex diseases: apolipoprotein E and Alzheimer disease.//Neurogenetics. 1997.(1). P.3-11.

18. Goedert M., Spillantini M.G., Jakes R., Rutherford D., Crowther R.A. Multiple isoformsof human microtubule-associated protein tau: sequences and localization in neurofibrillary tangles of Alzheimer's disease.//Neuron. 1989. V.3(4). P.519-526.

19. Lee V.M. Disruption of the cytoskeleton in Alzheimer's disease.// Current Opinion in Neurobiology. 1995. V.5(5). P.663-668.

20. Selkoe D.J. Amyloid beta-protein and the genetics of Alzheimer's disease.// J. Biol.

21. Chem. 1996. V.271(31).P.18295-18298. 15.Esch F.S., Keim P.S., Beattie E.C., Blacher R.W., Culwell A.R., Oltersdorf Т., McClure

22. Walter J., Kaether C., Steiner H., Haass C. The cell biology of Alzheimer's disease:uncovering the secrets of secretases.// Curr. Opin. Neurobiol. 2001. V. 11. P.585-590.

23. Busciglio J., Gabuzda D.H., Matsudaira P., Yankner B.A. Generation of beta-amyloid in the secretory pathway in neuronal and nonneuronal cells.// Proc. Natl. Acad. Sci. U S

24. A. 1993. V.90(5). P.2092-2096.

25. Golde T.E., Estus S., Younkin L.H., Selkoe D.J., Younkin S.G. Processing of the amyloid protein precursor to potentially amyloidogenic derivatives.// Science. 1992. V.255(5045). P.728-730.

26. Haass, C., Schlossmacher M.G., Hung, A.Y., Vigo-Pelfrey C., Mellon A., Ostaszewski

27. B.L., Lieberburg I., Koo E.H., Schenk D., Teplow D.B. Amyloid beta-peptide is produced by cultured cells during normal metabolism.// Nature 1992. V.359. P.322-325.

28. Mawuenyega K.G., Sigurdson W., Ovod V., Munsell L., Kasten T., Morris J.C., Yarasheski K.E., Bateman R.J. Decreased clearance of CNS beta-amyloid in Alzheimer's disease.// Science. 2010. V.330(6012). P.1774.

29. Barrow C.J., Yasuda A., Kenny P.T., Zagorski M.G. Solution conformations and aggregational properties of synthetic amyloid beta-peptides of Alzheimer's disease.// Analysis of circular dichroism spectra. J. Mol. Biol. 1992. V.225(4). P. 1075-1093.

30. Price D.L., Tanzi R.E., Borchelt D.R., Sisodia S.S. Alzheimer's disease: genetic studies and transgenic models.// Annu. Rev. Genet. 1998. V.32. P.461-493.

31. Selkoe D.J. Alzheimer's disease: genes, proteins and therapy.// Physiological Reviews. 2001. V. 81(2). P.741-766.

32. Clippingdale A.B., Wade J.D., Barrow C.J. The amyloid-beta peptide and its role in Alzheimer's disease.// Journal of peptide science. 2001. V.7(5). P.227-249.

33. Pike C.J., Burdick D., Walencewicz A.J., Glabe C.G., Cotman C.W. Neurodegeneration induced by fi-amyloid peptides in vitro: The role of peptide assembly state.// J. Neurosci. 1993.V. 13. P. 1676-1687.

34. Soto C., Branes M.C., Alvarez J., Inestrosa N.C. Structural determinants of the

35. Alzheimer's amyloid beta-peptide.// J. Neurochem. 1994. V.63. P.l 191-1198.

36. Teplow, D.B. Structural and kinetic features of amyloid betaprotein fibrillogenesis. Amyloid.// 1998. V.5. P.121-142.

37. Jarrett J.T., Berger E.P., Lansbury P.T. The carboxy terminus of the beta amyloid proteinis critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease.// Biochemistry. 1993. V.32. P.4693-4697.

38. Hilbich C., Kisters-Woike B., Reed J., Masters C.L., Beyreuther K. Substitutions of hydrophobic amino acids reduce the amyloidogenicity of Alzheimer's disease beta A4 peptides. J. Mol. Biol. 1992. V.228. P.460-473.

39. Dickson D.W., Yen S.H. Beta-amyloid deposition and paired helical filament formation: which histopathological feature is more significant in Alzheimer's disease?// Neurobiol. Aging. 1989. V.10(5). P.402-404.

40. Estrada L.D., Soto С. Disrupting (3-Amyloid Aggregation for Alzheimer Disease Treatment. Curr. Top. Med. Chem. 2007. V.7(l). P.l 15-126.

41. Casley C.S., Land J.M., Sharpe M.A., Clark J.B., Duchen M.R., Canevari L. Beta-amyloid fragment 25-35 causes mitochondrial dysfunction in primary cortical neurons.//Neurobiol. Dis. 2002. V. 10(3). P.258-267.

42. Behl C., Davis J.B., Lesley R., Schubert D. Hydrogen peroxide mediates amyloid beta protein toxicity.// Cell. 1994. V.77(6). P.817-827.

43. Mattson M.P., Rydel R.E. beta-Amyloid precursor protein and Alzheimer's disease: the peptide plot thickens.//Neurobiol. Aging. 1992. V.13(5). P.617-621.

44. Stix В., Reiser G. Beta-amyloid peptide 25-35 regulates basal and hormone-stimulated Ca2+ levels in cultured rat astrocytes.//Neurosci. Lett. 1998. V.243(l-3). P.121-124.

45. De la Monte S.M., Luong Т., Neely T.R., Robinson D., Wands J.R. Mitochondrial DNA damage as a mechanism of cell loss in Alzheimer's disease.// Lab. Invest. 2000. V.80(8). P.1323-1335.

46. Grant S.M., Shankar S.L., Chalmers-Redman R.M., Tatton W.G., Szyf M., Cuello A.C. Mitochondrial abnormalities in neuroectodermal cells stably expressing human amyloid precursor protein (hAPP751).//Neuroreport. 1999. V.10(l). P.41-46.

47. Pereira C., Santos M.S., Oliveira C. Mitochondrial function impairment induced by amyloid beta-peptide on PC12 cells.//Neuroreport. 1998. V.9(8). P.1749-1755.

48. Canevari L., Clark J.В., Bates Т.Е. Beta-Amyloid fragment 25-35 selectively decreases complex IV activity in isolated mitochondria.// FEBS Lett. 1999. V.457(l). P.131-134.

49. Cardoso S.M., Santos S., Swerdlow R.H., Oliveira C.R. Functional mitochondria are required for amyloid beta-mediated neurotoxicity.// FASEB J. 2001. V.15(8). P.l 4391441.

50. Gabuzda D., Busciglio J., Chen L.B., Matsudaira P., Yankner B.A. Inhibition of energy metabolism alters the processing of amyloid precursor protein and induces a potentially amyloidogenic derivative.// J. Biol. Chem. 1994. V.269(18). P. 1362313628.

51. Varadarajan S., Yatin S., Aksenova M., Butterfield D.A. Review: Alzheimer's amyloid beta-peptide-associated free radical oxidative stress and neurotoxicity.// J. Struct. Biol. 2000. V. 130(2-3). P. 184-208.

52. Canevari L., Abramov A.Y., Duchen M.R. Toxicity of amyloid beta peptide: tales of calcium, mitochondria, and oxidative stress.//Neurochem. Res. 2004. V.29(3). P.637-650.

53. Ho R., Ortiz D., Shea T.B. Amyloid-beta promotes calcium influx and neurodegeneration via stimulation of L voltage-sensitive calcium channels rather than NMDA channels in cultured neurons.// J. Alzheimers Dis. 2001. V.3(5). P.479-483.

54. Rovira C., Arbez N., Mariani J. Abeta(25-35) and Abeta(l-40) act on different calcium channels in CA1 hippocampal neurons.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V.296(5). P.1317-1321.

55. Arispe N., Pollard H.B., Rojas E. Giant multilevel cation channels formed by Alzheimer disease amyloid beta-protein A beta P-(l-40). in bilayer membranes.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V.90(22). P.10573-10577.

56. Rhee S.K., Quist A.P., Lai R. Amyloid beta protein-(l-42) forms calcium-permeable, Zn2+-sensitive channel.// J Biol Chem. 1998. V.273(22). P.13379-13382.

57. Arispe N., Pollard H.B., Rojas E. Zn interaction with Alzheimer amyloid beta protein calcium channels.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V.93(4). P.1710-1715.

58. Pericak-Vance M.A., Bebout J.L., Gaskell P.C. Linkage studies in familial Alzheimer disease: evidence for chromosome 19 linkage.// Am. J. Hum. Genet. 1991. V.48(6). P.1034-1050.

59. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics.// Science. 2002. V.297. P.353-356.

60. Tanzi R.E., Bertram L. Twenty years of the Alzheimer's disease amyloid hypothesis: a genetic perspective.// Cell. 2005. V.120. P.545-555.

61. Kusumi A., Suzuki K. Toward understanding the dynamics of membrane raft-based molecular interactions.//Biochim. Biophys. Acta. 2005. V.1746. P.234-251.

62. Williamson R., Sutherland C. Neuronal Membranes are Key to the Pathogenesis of Alzheimer's Disease: The Role of Both Raft and Non-Raft Membrane Domains.// Curr. Alzheimer Res. 2011. V.8(2). P.213-221.

63. Levy M.L., Cummings J.L., Kahn-Rose R. Neuropsychiatry symptoms and cholinergic therapy for Alzheimer's disease.// Gerontology. 1999. V.45(l). P.15-22.

64. Selkoe D.J. Images in neuroscience. Alzheimer's disease: from genes to pathogenesis.// Science. 1997. V. 154(9). P. 1198.

65. Greenamyre J.T., Maragos W.F., Albin R.L., Penney J.B., Young A.B. Glutamate transmission and toxicity in Alzheimer's disease.// Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 1988. V.12(4). P.421-430.

66. Francis P.T., Palmer A.M., Snape M., Wilcock G.K. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review progress.// J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. V.66. P.137-147.

67. Guan Z.-Z., Zhang X., Ravid R., Nordberg A. Decreased Protein levels of nicotinic receptor subunits in the hippocampus and temporal cortex of patients with Alzheimer's disease.// J.Neurochem. 2000. V. 74(1). P.237-243.

68. Court J., Martin-Ruiz C., Piggott M., Spurden D., Griffiths M., Perry E. Nicotinic receptor abnormalities in Alzheimer's disease.// Biol. Psychiatry. 2001. V.49(3). P.175-184.

69. Seguela P., Wadiche J., Dineley-Miller K., Dani J.A., Patrick J.W. Molecular cloning, functional properties, and distribution of rat brain alpha 7: a nicotinic cation channel highly permeable to calcium.// J. Neurosci. 1993. V.13(2). P.596-604.

70. Berger F., Gage F.H., Vijayaraghavan S. Nicotinic receptor-induced apoptotic cell death of hippocampal progenitor cells.// J. Neurosci. 1998. V. 18(17). P.6871-6881.

71. Messi M.L., Renganathan M., Grigorenko E., Delbono O. Activation of alpha7 nicotinic acetylcholine receptor promotes survival of spinal cord motoneurons.// FEBS Lett. 1997. V.411(1). P.32-38.

72. Vijayaraghavan S., Huang B., Blumenthal E.M., Berg D.K. Arachidonic acid as a possible negative feedback inhibitor of nicotinic acetylcholine receptors on neurons.// J Neurosci. 1995. V.5(l). P.3679-3687.

73. Middleton R.E., Cohen J.B. Mapping of the acetylcholine binding site of the nicotinic acetylcholine receptor: 3H.nicotine as an agonist photoaffmity label.// Biochemistry. 1991. V.30(28). P.6987-6997.

74. Fairclough R.H., Twaddle G.M., Gudipati E., Lin M.Y., Richman D.P. Differential surface accessibility of alpha(187-199) in the Torpedo acetylcholine receptor alpha subunits.//J. Mol. Biol. 1998. V.282(2). P.317-330.

75. Feher A, Juhasz A, Rimanoczy A, Csibri E, Kalman J, Janka Z. Association between a genetic variant of the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor subunit and four types of dementia.// Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2009. V.28(l). P.56-62.

76. Liu Q., Kawai H., Berg D.K. beta -Amyloid peptide blocks the response of alpha 7-containing nicotinic receptors on hippocampal neurons.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.2001. V.98(8). P.4734-4739.

77. Dineley K.T., Bell K.A., Bui D., Sweatt J.D. beta -Amyloid peptide activates alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors expressed in Xenopus oocytes.// J. Biol. Chem.2002. V.277(28). P.25056-25061.

78. Grassi F., Palma E., Tonini R., Amici M., Ballivet M., Eusebi F. Amyloid beta(l-42) peptide alters the gating of human and mouse alpha-bungarotoxin-sensitive nicotinic receptors.//J. Physiol. 2003. V.547(l). P.147-157.

79. D'Andrea M.R., Nagele R.G., Wang H.Y., Peterson P.A., Lee D.H. Evidence for neuronal origin of amyloid plaques in Alzheimer's disease.// Histopathology 2001. V.38(2). P.120-134.

80. D'Andrea M.R., Nagele R.G. MAP-2 immunolabeling can distinguish diffuse from dense-core amyiloid plaques in Alzheimer's disease brains.// Biotech. Histochem. 2002. V.77(2). P.95-103.

81. Lilja A.M., Porras O., Storelli E., Nordberg A., Marutle A. Functional interactions of fibrillar and oligomeric amyloid-P with alpha7 nicotinic receptors in Alzheimer's disease.// J. Alzheimers Dis. 2011. V.23(2). P.335-347.

82. Wang H.Y., Bakshi K., Shen C., Frankfurt M., Trocme-Thibierge C., Morain P. S 24795 limits beta-amyloid-alpha7 nicotinic receptor interaction and reduces Alzheimer's disease-like pathologies.// Biol. Psychiatry. 2010. V.67(6). P.522-530.

83. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimer's disease.// Int. J. Clin. Pract. 2001.1. V.55(2). P.129-134.

84. Kelly B.L., Ferreira S. P Amyloid-induced dynamin 1 degradation is mediated by N-methyl-d-aspartate receptors in hippocampal neurons.// J. Biol. Chem. 2006. V.281. P.28079-28089.

85. Manev H., Favaron M., Guidotti A., Costa E. Delayed increase of Ca2+ influx elicited by glutamate: role in neuronal death.// Mol. Pharmacol. 1989. V.36(l). P.106-112.

86. Qiu Z., Gruol D.L. Interleukin-6, beta-amyloid peptide and NMDA interactions in rat cortical neurons.// J. Neuroimmunol. 2003. V.139(1-2). P.51-57.

87. Hynd M.R., Scott H.L., Dodd P.R. Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease.//Neurochem. Int. 2004. V.45. P. 583-595.

88. Waxman E.A., Lynch D.R. N-Methyl-d-aspartate receptor subtypes: multiple roles in excitotoxicity and neurological disease.// Neuroscientist. 2005. V.ll. P. 37-49.

89. Kabogo K., Rauw G., Amritraj A., Baker G., Kar S. P-Amyloid-related peptides potentiate K+-evoked glutamate release from adult rat hippocampal slices, Neurobiol. Aging. 2010. V.31. P. 1164-1172.

90. Texido L., Martin-Satue M., Alberdi E., Solsona C., Matute C. Amyloid P peptide oligomers directly activate NMDA receptors.// Cell Calcium. 2011. V.49(3). P.184-190.

91. Blanchard B.J., Konopka G., Russell M., Ingram V.M. Mechanism and prevention of neurotoxicity caused by beta-amyloid peptides: relation to Alzheimer's disease.// Brain Res. 1997. V.776(l-2). P.40-50.

92. Esiri M.M., Carter J., Ironside J.W. Prion protein immunoreactivity in brain samples from an unselected autopsy population: findings in 200 consecutive cases.// Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2000. V.26(3). P.273-284.

93. Kretzchmar H.A., Prusiner S.B., Stowring L.E., DeArmond S.J. Scrapie prion proteins are synthesized in neurons.// Am. J. Pathol. 1986. V.122. P.1-5.

94. Weissmann C., Fischer M., Raeber A., Bueler H., Sailer A., Shmerling D., Rulicke T., Brandner S., Aguzzi A. The role of PrP in pathogenesis of experimental scrapie.// Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1996. V.61. P.511-522.

95. Kuwahara C., Takeuchi A.M., Nishimura T., Haraguchi K., Kubosaki A., Matsumoto Y., Saeki K., Yokoyama T., Itohara S., Onodera T. Prions prevent neuronal cell-line death.//Nature. 1999. V.400. P.225-226.

96. Lauren J., Gimbel D.A., Nygaard H.B., Gilbert J.W., Strittmatter S.M. Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-b oligomers.// Nature. 2009. V.457. P.l 128-1134.

97. Gimbel D.A., Nygaard H.B., Coffey E.E., Gunther E.C., Lauren J., Gimbel Z.A., Strittmatter S.M. Memory impairment in transgenic Alzheimer mice requires cellular prion protein.// J. Neurosci. 2010. V.30(18). P.6367-6374.

98. Chen S., Yadav S.P., Surewicz W.K. Interaction between human prion protein and amyloid-beta (Abeta) oligomers: role OF N-terminal residues.// J. Biol. Chem. 2010. V.285(34). P.26377-26383.

99. Parkin E.T., Watt N.T., Hussain I., Eckman E.A., Eckman C.B., Manson J.C., Baybutt

100. H.N., Turner A.J., Hooper N.M. Cellular prion protein regulates beta-secretase cleavage of the Alzheimer's amyloid precursor protein.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104(26). P.l 1062-11067.

101. Calella A.M., Farinelli M., Nuvolone M., Mirante O., Moos R., Falsig J., Mansuy

102. M., Aguzzi A. Prion protein and Abeta-related synaptic toxicity impairment.// EMBO Mol Med. 2010. V.2(8). P.306-314.

103. Forloni G., Balducci C. P-amyloid oligomers and prion protein: Fatal attraction?// Prion. 2011. V.5(l). P.10-15.

104. Zou W.Q., Xiao X., Yuan J., Puoti G., Fujioka H., Wang X., Richardson S., Zhou X., Zou R., Li S., et al. Amyloid-{beta}42 Interacts Mainly with Insoluble Prion Protein in the Alzheimer Brain.// J. Biol. Chem. 2011. V.286(17). P.15095-15105.

105. Chen S., Yadav S.P., Surewicz W.K. Interaction between human prion protein and amyloid-beta (Abeta) oligomers: role OF N-terminal residues. J. Biol. Chem. 2010. V.285(34). P.26377-26383.

106. Bartus R.T., Dean R.L. 3rd, Beer B., Lippa A.S. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction.// Science. 1982. V.217(4558). P.408-414.

107. Coyle J.T., Price D.L., DeLong M.R. Alzheimer's disease: a disorder of cortical cholinergic innervations.// Science. 1983. V.219(4589). P.l 184-1190.

108. Maelicke A., Albuquerque E.X. Allosteric modulation of nicotinic acetylcholine receptors as a treatment strategy for Alzheimer's disease.// Eur. J. Pharmacol. 2000. V.393(1-3). P.165-170.

109. Gil-Neciga E., Gobartt A.L. Treatment pattern of Alzheimer's disease with cholinesterase inhibitors (TRAIN study).// Rev. Neurol. 2008. V.46(8). P.461-464.

110. Li J., Wu H., Zhou R., Liu G., Dong B. Huperzine A for Alzheimer's disease.// Cochrane Database Syst. Rev. 2008. 2:CD005592.

111. Giacobini E. The cholinergic system in Alzheimer disease.// Prog. Brain Res. 1990. V.84. P.321-323.

112. Lopez-Arrieta J.M., Schneider L. Metrifonate for Alzheimer's disease.// Cochrane Database Syst. Rev. 2006. 2:CD003155.

113. Roberson M.R., Harrell L.E. Cholinergic activity and amyloid precursor protein metabolism. Brain Res. Rev. 1997. V.25(l). P.50-69.

114. Harries M.H., Samson N.A., Cilia J., Hunter A.J. The profile of sabcomeline (SB-202026), a functionally selective Ml receptor partial agonist, in the marmoset.// Br. J. Pharmacol. 1998 May;124(2):409-15

115. Fisher A., Brandeis R., Bar-Ner R.H., Kliger-Spatz M., Natan N., Sonego H., Marcovitch I., Pittel Z. AF150(S) and AF267B: Ml muscarinic agonists as innovative therapies for Alzheimer's disease.// J. Mol. Neurosci. 2002. V. 19(1-2). P. 145-153.

116. Kammer H., Mayhaus M., Albrecht С., Enderich J., Wegner M., Nitsch R.M. Muscarinic acetylcholine receptors activate expression of the EGR gene family of transcription factors.// J. Biol. Chem. 1998. V.273(23). P.14538-14544.

117. Бачурин C.O. Медико-биохимические подходы к направленному поиску лекарственных средств для предупреждения и лечения болезни Альцгеймера.// Электронная библиотека психиатрии. 2001.

118. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Лечение болезни Альцгеймера.// Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. Т.З, №2.

119. Wood S.J., MacKenzie L., Maleeff В., Hurle M.R., Wetzel R. Selective inhibition of Abeta fibril formation.// J. Biol. Chem. 1996. V.271(8). P.4086-4092.

120. Allsop D., Howlett D., Christie G., Karran E. Fibrillogenesis of beta-amyloid.// Biochem. Soc. Trans. 1998. V.26(3). P.459-463.

121. Kisilevsky R., Lemieux L.J., Fraser P.E., Kong X., Hultin P.G., Szarek W.A. Arresting amyloidosis in vivo using small-molecule anionic sulphonates or sulphates: implications for Alzheimer's disease.//Nat. Med. 1995. V.l(2). P.143-148.

122. Ono K., Hasegawa K., Naiki H., Yamada M. Anti-amyloidogenic activity of tannic acid and its activity to destabilize Alzheimer's beta-amyloid fibrils in vitro.// Biochim. Biophys. Acta. 2004. V. 1690(3). P. 193-202.

123. Liu R., Barkhordarian H., Emadi S., Park C.B., Sierks M.R. Trehalose differentially inhibits aggregation and neurotoxicity of beta-amyloid 40 and 42.// Neurobiol. Dis. 2005. V.20(l). P.74-81.

124. Mook-Jung I., Joo I., Sohn S., Kwon H.J., Huh K., Jung M.W. Estrogen blocks neurotoxic effects of beta-amyloid (1-42) and induces neurite extension on В103 cells.//Neurosci. Lett. 1997. V.235(3). P.101-104.

125. Pappolla M., Bozner P., Soto C., Shao H., Robakis N.K., Zagorski M., Frangione В., Ghiso J. Inhibition of Alzheimer beta-fibrillogenesis by melatonin.// J. Biol. Chem. 1998. V.273(13). P.7185-7188.

126. Tjernberg L.O., Naslund J., Lindqvist F., Johansson J., Karlstrom A.R., Thyberg J., Terenius L., Nordstedt C. Arrest of beta-amyloid fibril formation by a pentapeptide ligand.//J. Biol. Chem. 1996. V.271(15). P.8545-8548.

127. Ghanta J., Shen C.L., Kiessling L.L., Murphy R.M. A strategy for designing inhibitors of beta-amyloid toxicity.// J. Biol. Chem. 1996. V.271(47). P.29525-29528.

128. Pallitto M.M., Ghanta J., Heinzelman P., Kiessling L.L., Murphy R.M. Recognition sequence design for peptidyl modulators of beta-amyloid aggregation and toxicity.// Biochemistry. 1999. V.38(12). P. 3570-3578.

129. Hughes E., Burke R.M., Doig A.J. Inhibition of toxicity in the beta-amyloid peptide fragment beta -(25-35) using N-methylated derivatives: a general strategy to prevent amyloid formation.// J. Biol. Chem. 2000. V.275(33). P.25109-25115.

130. Gordon D.J., Tappe R., Meredith SC. Design and characterization of a membrane permeable N-methyl amino acid-containing peptide that inhibits Abetal-40 fibrillogenesis.// J. Pept. Res. 2002. V.60(l). P.37-55.

131. Gordon D.J., Meredith S.C. Probing the role of backbone hydrogen bonding in beta-amyloid fibrils with inhibitor peptides containing ester bonds at alternate positions.// Biochemistry. 2003. V.42(2). P.475-485.

132. Sciarretta K.L., Boire A., Gordon D.J., Meredith SC. Spatial separation of beta-sheet domains of beta-amyloid: disruption of each beta-sheet by N-methyl amino acids.// Biochemistry. 2006. V.45(31). P.9485-9495.

133. Wood S.J., Wetzel R., Martin J.D., Hurle M.R. Prolines and amyloidogenicity in fragments of the Alzheimer's peptide beta/A4.// Biochemistry. 1995. V.34(3). P.724-730.

134. Soto C., Sigurdsson E.M., Morelli L., Kumar R.A., Castaño E.M., Frangione B. Betasheet breaker peptides inhibit fibrillogenesis in a rat brain model of amyloidosis: implications for Alzheimer's therapy.// Nat. Med. 1998. V.4(7). P.822-826.

135. Permanne B., Adessi C., Fraga S., Frossard M.J., Saborio G.P., Soto C. Are beta-sheet breaker peptides dissolving the therapeutic problem of Alzheimer's disease?// J. Neural. Transm. Suppl. 2002. V.62. P.293-301.

136. Chacon M.A., Barría M.I., Soto C., Inestrosa N.C. Beta-sheet breaker peptide prevents Abeta-induced spatial memory impairments with partial reduction of amyloid deposits.// Mol. Psychiatry. 2004. V.9(10). P.953-961.

137. Adessi C, Soto C. Converting a peptide into a drug: strategies to improve stability and bioavailability.// Curr. Med. Chem. 2002. V.9(9). P.963-978.

138. Estrada L.D., Soto C. Disrupting beta-amyloid aggregation for Alzheimer disease treatment.// Curr. Top. Med. Chem. 2007. V.7(l). P.l 15-126.

139. Cummings J.L., Vinters H.V., Cole G.M., Khachaturian Z.S. Alzheimer's disease: etiologies, pathophysiology, cognitive reserve, and treatment opportunities.// Neurology. 1998. V.51(l). S2-17; discussion S65-7.

140. Grundman M. Current therapeutic advances in Alzheimer's disease.// Research and practice in Alzheimer's disease. 2001. V.5. P.172-177.

141. Jacobsen J.S., Reinhart P., Pangalos M.N. Current Concepts in Therapeutic Strategies Targeting Cognitive Decline and Disease Modification in Alzheimer's Disease.// NeuroRx. 2005. V.2. P.612-626.

142. Imbimbo BP. Therapeutic potential of gamma-secretase inhibitors and modulators.// Curr. Top. Med. Chem. 2008. V.8(l). P.54-61.

143. Shenk D., Barbour R., Dunn W. Immunization with amyloid-P attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse.//Nature. 1999. V.400(6740). P. 173-177.

144. Shenk D. Amyloid-P immunotherapy for Alzheimer's disease: the end of the beginning.//Nat. Rev. Neurosci. 2002. V.3(10). P.824-828.

145. Senior K. Dosing in Phasell trial of Alzheimer's vaccine suspended.// Lancet. Neurol. 2002. V.l(l). P.3.

146. Nicoll J.A., Wilkinson D., Holmes C., Steart P., Markham H., Weller R.O. Neuropathology of human Alzheimer's disease after immunization with amyloid-P peptide: a case report.//Nat. Med. 2003. V.9(4). P.448-452.

147. McLaurin J., Cecal R., Kierstead M.E., Tian X., Phinney A.L., Manea M., French J.E., Lambermon M.H., Darabie A.A., Brown M.E., Janus C., Chishti M.A., Home P., Westaway D., Fraser P.E., Mount H.T., Przybylski M., St George-Hyslop P.

148. Therapeutically effective antibodies against amyloid-ß peptide target amyloid-ßresidues 4-10 and inhibit citotoxicity and fibrillogenesis.// Nat. Med. 2002. V.8(ll). P.1263-1269.

149. Wang C.Y., Finstad C.L., Walfield A.M., Sia C., Sokoll K.K., Chang T.Y., et al. Site-specific UBITh amyloid-beta vaccine for immunotherapy of Alzheimer's disease.// Vaccine. 2007. V.25. P.3041-3052.

150. Solomon B., Koppel R., Hanan E., Katzav T. Monoclonal antibodies inhibit in vitro fibrillar aggregation of the Alzheimer ß-amyloid peptide.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1996. V.93(l). P.452-455.

151. Solomon B., Koppel R., Frankel D., Hanan-Aharon E. Disaggregation of Alzheimer ß-amyloid by site-directed mAb.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. V.94(8). P.4109-4112.

152. Billings L.M., Oddo S., Green K.N., McGaugh J.L., LaFerla F.M. Intraneuronal A0 causes the onset of early Alzheimer's disease-related cognitive deficits in transgenic mice.// Neuron. 2005. V.45(5). P.675-688.

153. Gardberg A.S., Dice L.T., Ou S., Rich R.L., Helmbrecht E., Ko J., Wetzel R., Myszka D.G., Patterson P.H., Dealwis C. Molecular basis for passive immunotherapy of Alzheimer's disease.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104(40). P. 15659-15664.

154. Panza F., Frisardi V., Imbimbo B.P., D'Onofrio G., Pietrarossa G„ Seripa D., Pilotto A., Solfrizzi V. Bapineuzumab: anti-p-amyloid monoclonal antibodies for the treatment of Alzheimer's disease.// Immunotherapy. 2010. V.2(6). P.767-782.

155. Mattson M.P., Cheng B., Davis D., Bryant K., Lieberburg I., Rydel R.E. beta-Amyloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity.// J. Neurosci. 1992. V.12(2). P.376-389.

156. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stoffler A., Mobius H.J., Forette F. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia.// A randomized, placebo-controlled trial (MMM 300). Stroke. 2002. V.33. P. 1834-1839.

157. Reitz A.B., Demeter D.A., Lee D.H.S., Wang H.-Y., Chen R.H., Ross T. M., Scott M.K., Plata-Salaman C.R., Carlos R. Method of treating neurodegenerative disoders via inhibition of amyloid beta peptide binding.// 2002. US Patent N 6441049.

158. Reitz A.B., Demeter D.A., Lee D.H.S., Wang H.-Y., Chen R.H., Ross T. M., Scott M.K., Plata-Salaman C.R., Carlos R. Method for treating neurodegenerative disoders. // 2006. US Patent N 7018797.

159. Manning R.W., Reid C.M., Lampe R.A., Davis L.G. Identification in rodents and other species of a mRNA homolodous to the human beta-amyloid precursor.// Mol. Brain Res. 1988. V.3. P.293-298.

160. Hsiao K., Chapman P., Nilsen S., Eckman C., Harigaya Y., Younkin S., Yang F., Cole G. Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice.// Science. 1996. V.274. P.99-102.

161. Brunkan A.L., Goate A.M. Presenilin function and gamma-secretase activity.// J Neurochem. 2005. V.93. p.769-792.

162. Shen J., Bronson R.T., Chen D.F., Xia W., Selkoe D.J., Tonegawa S. Skeletal and CNS defects in Presenilin-1-deficient mice.// Cell. 1997. V.89. P.629-639.

163. Spires T.L., Hyman B.T. Transgenic models of Alzheimer's disease: Learning from animals.//NeuroRx. 2005. V.2. P.423-437.

164. Irizarry M.C., McNamara M., Fedorchak K., Hsiao K., Hyman B.T. APPSw transgenic mice develop age-related A beta deposits and neuropil abnormalities, but no neuronal loss in CAI.// J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997. V.56(9). P.965-973.

165. Martin B., Brenneman R., Becker K.G., Gucek M., Cole R.N., Maudsley S. iTRAQ analysis of complex proteome alterations in 3xTgAD Alzheimer's mice:understanding the interface between physiology and disease.// PLoS One. 2008. V.3(7). P.2750.

166. Han M., Liu Y., Tan Q., Zhang B., Wang W., Liu J., Zhang X.J., Wang Y.Y., Zhang J.M. Therapeutic efficacy of stemazole in a beta-amyloid injection rat model of Alzheimer's disease.// Eur. J. Pharmacol. 2011. V.657(l-3). P.104-110.

167. Kovacs T., Cairns N.J., Lantos P.L. beta-amyloid deposition and neurofibrillary tangle formation in the olfactory bulb in ageing and Alzheimer's disease.// Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1999. V.25(6). P.481-491.

168. Van Hoesen G.W., Parvizi J., Chu C.C. Orbitofrontal cortex pathology in Alzheimer's disease.// Cereb. Cortex. 2000. V.10(3). P.243-251.

169. Attems J., Lintner F., Jellinger K.A. Olfactory involvement in aging and Alzheimer's disease: an autopsy study.// J. Alzheimers Dis. 2005. V.7(2). P.149-157.

170. Ferreyra-Moyano H., Barragan E. The olfactory system and Alzheimer's disease.// Int J Neurosci. 1989. V.49(3-4). P.157-197.

171. Pearson R.C., Esiri M.M., Hiorns R.W., Wilcock G.K., Powell T.P. Anatomical correlates of the distribution of the pathological changes in the neocortex in Alzheimer disease.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V.82(13). P.4531-4534.

172. Brunjes P.C., Frazier L.L. Maturation and plasticity in the olfactory system of vertebrates.// Brain Res. 1986. V.396(l). P.l-45.

173. Christen-Zaech S., Kraftsik R., Pillevuit O., Kiraly M., Martins R., Khalili K., Miklossy J. Early olfactory involvement in Alzheimer's disease.// Can. J. Neurol. Sci. 2003. V.30(l). P.20-25.

174. Loopuijt L.D., Sebens J.B. Loss of dopamine receptors in the olfactory bulb of patients with Alzheimer's disease.// Brain Res. 1990. V.529(l-2). P.239-244.

175. Leonard B.E., Tuite M. Anatomical, physiological, and behavioral aspects of olfactory bulbectomy in the rat.// Int. Rev. Neurobiol. 1981. V.22. P.251-286.

176. Song C., Leonard B.E. The olfactory bulbectomised rat as a model of depression.// Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. V.29(4-5). P.627-647.

177. Yamamoto T., Jin J., Watanabe S. Characteristics of memory dysfunction in olfactory bulbectomized rats and the effects of cholinergic drugs.// Behav. Brain Res. 1997. V.83. P.57-62.

178. Nesterova I.V., Gurevich E.V., Nesterov V.I., Otmakhova N.A., Bobkova N.V. Bulbectomy-induced loss of raphe neurons is counteracted by antidepressant treatment.// Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1997. V.21. P.127-140.

179. Бобкова H.B., Нестерова И.В., Нестеров B.B. Состояние холинергических структур переднего мозга у бульбэктомированных мышей.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т.131. С.427-431.

180. Struble R.G., Dhanraj D.N., Mei Y., Wilson M., Wang R., Ramkumar V. Beta-amyloid precursor protein-like immunoreactivity is upregulated during olfactory nerve regeneration in adult rats.// Brain Res. 1998. V.780. Р.129-137ю

181. Александрова И.Ю., Кувичкин B.B., Кашпаров И.А., Медвиская Н.И., Нестерова И.В., Лунин С.М., Самохин А.Н., Бобкова Н.В. Повышенный уровень р-амилоида в мозге у бульбэктомированных мышей.// Биохимия. 2004. Т.69 (2). С. 176-180.

182. Bobkova N., Vorobyov V., Medvinskaya N., Aleksandrova I., Nesterova I. Interhemispheric EEG differences in olfactory bulbectomized rats with different cognitive abilities and brain beta-amyloid levels.// Brain Res. 2008. V.1232. P. 185194.

183. Новоселова Е.Г., Бобкова H.B., Глушкова O.B., Синотова О.А., Огай В.Б., Медвинская Н.И., Самохин А.Н. Иммунодипрессивное состояние мышей после бульбэктомии.// Известия Академии наук. Серия биологическая. 2004. Т.6. С.732-739.

184. Schaeffer V., Meyer L., Patte-Mensah C., Eckert A., Mensah-Nyagan A. Dose-dependent and sequence-sensitive effects of amyloid-b peptide on neurosteroidogenesis in human neuroblastoma cells.// Neurochem. Int. 2008. V.52. P.948-955.

185. Brejc K., van Dijk W.J., Klaassen R.V., Schuurmans M., van Der Oost J., Smit A.B., Sixma Т.К. Crystal structure of an ACh-binding protein reveals the ligand-binding domain of nicotinic receptors.// Nature. 2001. V.411(6835). P.269-276.

186. Novere N., Grutter Т., Changeux J.P. Models of the extracellular domain of the nicotinic receptors and of agonist- and Ca2+-binding sites. // Proc. Natl. Acad. Sci. 2002. V.99(5). P.3210-3215.

187. Criado М., Hochschwender S., Sarin V., Fox J.L., Lindstrom J. Evidence for unpredicted transmembrane domains in acetylcholine receptor subunits.// Proc. Natl. Acad. Sci. 1985. V. 82(7). P.2004-2008.

188. Chui D.H., Dobo E., Makifuchi Т., Akiyama H., Kawakatsu S., Petit A., Checler F., Araki W., Takahashi K., Tabira T. Apoptotic neurons in Alzheimer's disease frequently show intracellular Abeta42 labeling. J. Alzheimer's Dis. 2001. V.3(2). P.231-239.

189. Purcell A., Zeng W., Mifsud N., Ely L., Macdonald W., Jackson D. Dissecting the role of peptides in the immune response: theory, practice and the application to vaccine design. //J. Pept. Sci. 2003. V.9. P.255-281.

190. О. M. Волышна, M. А. Титова, M. H. Жмак, Д. О. Короев, М. Б. Обозная, Т. Д. Волкова, В. Т. Иванов. Предсказание структуры пептидов, способных индуцировать образование антител у мышей.// Биоорганическая химия. 2002. Т.28(5). С.387-395.

191. Oboznaya MB, Gilch S, Titova MA, Koroev DO, Volkova TD, Volpina OM, Schatzl HM. Antibodies to a nonconjugated prion protein peptide 95-123 interfere with PrP( Sc ) propagation in prion-infected cells.// Cell. Mol. Neurobiol. 2007 V.27(3). P.271-284.

192. Ionov M., Burchell V., Klajnert В., Bryszewska M., Abramov A.Y. Mechanism of neuroprotection of melatonin against beta-amyloid neurotoxicity.// Neuroscience. 2011. V. 180. P.229-237.

193. Fucile S., Renzi M., Lax P., Eusebi F. Fractional Ca(2+) current through human neuronal alpha7 nicotinic acetylcholine receptors.// Cell Calcium. 2003. V.34(2). P.205-209.

194. Ferreiro C.R. Oliveira and C. Pereira, Involvement of endoplasmic reticulum Ca2+ release through ryanodine and inositol 1,4,5-triphosphate receptors in the neurotoxic effects induced by the amyloid-b peptide.// J. Neurosci. Res. 2004. V.76. P.872-880.

195. Ferreiro E., Resende R., Costa R., Oliveira C.R., Pereira C.M. An endoplasmic-reticulum-specific apoptotic pathway is involved in prion and amyloid-beta peptides neurotoxicity.//Neurobiol Dis. 2006. V.23. P.669-678.

196. Ferreiro E., Oliveira C.R., Pereira C.M. The release of calcium from the endoplasmic reticulum induced by amyloid-beta and prion peptides activates the mitochondrial apoptotic pathway.//Neurobiol Dis. 2008. V.30(3). P.331-342.

197. Race В., Meade-White K., Race R., Baumann F., Aguzzi A., Chesebro B. Prion protein on astrocytes or in extracellular fluid impedes neurodegeneration induced by truncated prion protein.// Exp. Neurol. 2009. V.217(2). P.347-352.

198. Yu W.F., Guan Z.Z., Bogdanovic N., Nordberg A. High selective expression of alpha7 nicotinic receptors on astrocytes in the brains of patients with sporadic137

199. Alzheimer's disease and patients carrying Swedish APP 670/671 mutation: a possible association with neuritic plaques.// Exp. Neurol. 2005 V.192(1). P.215-225.

200. Demuro A., Smith M., Parker I. Single-channel Ca(2+) imaging implicates Api-42 amyloid pores in Alzheimer's disease pathology.// J. Cell Biol. 2011. V. 195(3). P.515-524.

201. Abramov A.Y., Canevari L., Duchen M.R. Calcium signals induced by amyloid beta peptide and their consequences in neurons and astrocytes in culture.// Biochim. Biophys. Acta. 2004 V.1742(l-3). P.81-87.

202. Abramov A.Y., Duchen M.R. The role of an astrocytic NADPH oxidase in the neurotoxicity of amyloid beta peptides.// Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2005 V.360(1464). P.2309-2314.

203. DeCoursey Т.Е., Cherny V.V., Zhou W., Thomas L.L. Simultaneous activation of NADPH oxidase-related proton and electron currents in human neutrophils.// PNAS. 2000. V.97(12). P. 6885-6889.

204. Namura S., Zhu J., Fink K., Endres M., Srinivasan A., Tomaselli K.J., Yuan J., Moskowitz M.A. Activation and cleavage of caspase-3 in apoptosis induced by experimental cerebral ischemia.//J. Neurosci. 1998. V.18(10). P.3659-3668.