Иммунорегуляторные свойства биосурфактанта Rhodococcus ruber тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Кочина Олеся Алексеевна

• Кочина Олеся Алексеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кочина Олеся Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика гликолипидных биосурфактантов продуцируемых актинобактериями родов mycobacterium и rhodococcus

1.2. Рецепторы гликолипидных биосурфактантов

1.3. Биологическая активность и иммуномодулирующие свойства трегалолипидных биосурфактантов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЕДОВАНИЙ

2.1. Приготовление Rhodococcus-бшсурфактанта.

Выделение доминирующей фракции из гликолипидного комплекса Rhodococcus rubber ИЭГМ

2.2. Экспериментальные подходы in vitro

2.2.1 Объект исследования in vitro

2.2.2. Оценка микробицидной активности лейкоцитов периферической крови. Постановка люминолзависимой хемилюминесценции

2.2.3. Оценка продукции цитокинов гранулоцитами периферической крови

2.2.4. Конфокальная и атомно-силовая микроскопия моноцитов

2.3. Экспериментальные подходы in vivo

2.3.1. Объект исследования in vivo

2.3.2. Оценка количества антителообразующих клеток методом Ерне

2.3.3. Оценка окислительной активности перитонеальных лейкоцитов мыши in vivo методом люминолзависимой хемилюминесценции

2.3.4. Оценка продукции цитокинов перитонеальными лейкоцитами и спленоцитами мыши

2.3.5. Реакция бласттрансформации лимфоцитов

2.4. Статистический анализ результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ

3.1. Результаты исследований in vitro

3.1.1. Влияние Rhodococcus-бшсурфактанта на продукцию активных форм кислорода, IL-ip, IL-8 лейкоцитами и гранулоцитами периферической крови in vitro

3.1.2. Влияние биосурфактантного гликолипидного комплекса из Rhodococcus ruber на морфологическую структуру моноцитов периферической крови человека in vitro

3.2. Результаты исследований in vivo

3.2.1. Влияние Rhodococcus-бшсурфактанта на функциональную активность спленоцитов in vivo

3.2.2. Влияние Rhodococcus-бшсурфактанта на продукцию активных форм кислорода, про- и противовоспалительных цитокинов перитонеальными лейкоцитами, а также антителогенез в селезенке при различных способах введения гликолипида

3.2.3. Влияние доминирующей фракции Rhodococcus-бшсурфактанта на продукцию активных форм кислорода перитонеальными лейкоцитами мыши, а также антителогенз в селезенке при различных способах введения гликолипида

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунорегуляторные свойства биосурфактанта Rhodococcus ruber»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Биосурфактанты - это поверхностно-активные соединения биологического проихождения, продуцируемые животными и растениями, а также микроорганизмами. В силу химического разнообразия, многофункциональных характеристик и низкой токсичности, по сравнению с синтетическими поверхностно-активными соединениями, микробные биосурфактанты становятся все более интересными для многих отраслей промышленности. В последнее десятилетие микробные биосурфактанты, наряду с традиционным применением в качестве эмульгаторов и солюбилизаторов гидрофобных веществ, привлекают внимание как возможные агенты биомедицины [32, 88]. Это обусловлено уникальными проявлениями биологической активности биосурфактантов, не обнаруживаемыми у синтетических аналогов, а также возрастанием потребности фармакологической промышленности в биологически активных субстанциях многоцелевого назначения, обладающих антимикробной, иммуномодулирующей, противоопухолевой активностью [61, 99, 106]. Наиболее перспективными для медико-биологических исследований являются гликолипидные биосурфактантные комплексы, состоящие из моно-и дисахаров, соединённых с а-разветвленными Р-гидроксилированными жирными (миколовыми) кислотами [111]. Повышенным содержанием подобных структур характеризуются гликолипиды наружной оболочки коринеформных и нокардиоформных актинобактерий. В настоящее время предполагают, что именно структура миколовых кислот и их процентное содержание в клеточной стенке бактерий определяют токсичность, персистенцию и иммунногенность ряда микроорганизмов, в частности, микобактерий, нокардий и коринебактерий [154, 168, 182]. В ряде работ была продемонстрирована способность гликолипидных биосурфактантных

комплексов модулировать врожденный, ранний приобретенный, клеточный и гуморальный иммунный ответ [154, 157]. Наиболее изучены в этом плане гликолипиды патогенных бактерий (Mycobacterium tuberculosis, Corynebacterium diphtheriae и др.), однако явная или потенциальная опасность штаммов-продуцентов, а также высокая токсичность синтезируемых ими гликолипидов представляют собой серьезный ограничивающий фактор в плане их практического применения [180]. Перспективным объектом при скрининге новых продуцентов биосурфактантов являются непатогенные актинобактерии рода Rhodococcus, обладающие уникальными биологическими свойствами и широкими катаболическими способностями [143].

Цель исследования

Оценка иммунорегуляторных эффектов гликолипидного биосурфактанта, выделенного из штамма Rhodococcus ruber Институт экологии и генетики микроорганизмов (ИЭГМ) 231, в системах in vitro и in vivo.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние Rhodococcus-бшсурфактанта на продукцию активных форм кислорода, интерлейкина-1р (IL-1Р), интерлейкина-8 (IL-8) гранулоцитами периферической крови in vitro.

2. Оценить влияние Rhodococcus-бшсурфактанта на пролиферативный ответ спленоцитов, продукцию интерлейкина-4 (IL-4), интерлейкина-2 (IL-2), интерлейкина-1р, интерферона-у (IFN-y) in vivo.

3. Исследовать влияние Rhodococcus-бшсурфактанта на антителогенез в селезенке, продукцию активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов клетками перитонеальной полости при различных путях введения трегалолипида.

4. Оценить влияние доминирующей фракции Rhodococcus-биосурфактанта на антителогенез в селезенке и продукцию активных форм

кислорода клетками перитонеальной полости при различных путях введения трегалолипида.

Методология и методы исследования

Методология настоящей работы была спланирована в соответствии с целью и задачами исследования.

В ходе проведения научных исследований в системе in vitro была использована кровь 15 условно здоровых доноров в возрасте от 20 до 35 лет для выделения лейкоцитов. Оценку микробицидной активности проводили методом люминолзависимой хемилюминесценции, уровень секреции цитокинов гранулоцитами периферической крови определяли иммуноферментным твердофазным анализом. Морфология и жизнеспособность клеток определялось совмещенной конфокальной лазерной и атомно-силовой микроскопией.

Экспериментальные исследования in vivo выполнены на белых нелинейных беспородных мышах-самцах массой 20±2 г. в соответствии с Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 1986). Исследуемый трегалолипид вводили животным двумя способами: внутрибрюшинно и внутримышечно. Оценивали пролиферативную активность спленоцитов, а также уровень продукции активных форм кислорода и цитокинов перитонеальными лейкоцитами. Выраженность гуморального иммунного ответа оценивали по числу антителообразующих клеток в селезенке.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие

автора

Экспериментальная часть работы выполнена на сертифицированном лабораторном оборудовании: микроскоп «Axiostar plus» (Carl Zeiss

л

Microscopy, Германия), оборудование для культуральных работ (СО -инкубатор, ламинарный шкаф), многофункциональный спектрофотометр

«Infinite» M200 (Tecan, Австрия), люминометр «Luminoskan Ascent Microplate Luminometer» (Thermo Scientific, США), жидкостно-сцинтилляционный счетчик «Guardian» (Wallac, Финляндия), атомно-сило вой микроскоп «Asylum-MFP-3D-BIO» (Asylum Research, США), конфокальный лазерный сканирующий микроскоп «Olympus FV1000» (Olympus Corporation, Япония). Обработка данных проведена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 6.0. Все вышеперечисленное подтверждает достоверность полученных результатов.

Основные положения работы были доложены и обсуждались на XIII Всероссийской молодежной научной конференции «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2014 г.), на VII Всероссийском Конгрессе молодых биологов. «Симбиоз-Росси» 2014» (Екатеринбург, 2014 г.) и на II Всероссийской школе-конференции молодых учёных «Современные проблемы микробиологии, иммунологии и биотехнологии» в рамках Пермского научного форума (Пермь, 2015 г.).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Планирование научной работы, постановка проблемы, экспериментальная часть работы и подготовка статей проводились совместно с научными руководителями. Анализ отечественной и зарубежной научной литературы, статистическая обработка полученных данных с описанием результатов, их систематизацией, написание и оформление рукописи диссертации выполнялись лично автором под контролем научных руководителей.

Положения, выносимые на защиту

1. В системе in vitro Rhodococcus-бшсурфактант усиливает продукцию интерлейкина-1р и интерлейкина-8 не стимулированными гранулоцитами периферической крови. Изменения продукции свободных радикалов гранулоцитами под воздействием Rhodococcus-биосурфактанта

носили разнонаправленный характер, зависящий от степени активации клеток.

2. В системе in vivo гликолипидный биосурфактантный комплекс актинобактерий штамма Rhodococcus ruber Институт экологии и генетики микроорганизмов 231 оказывал угнетающее влияние на врожденный и приобретенный иммунитет при разных способах введения.

3. Доминирующей фракцией Rhodococcus-биосурфактанта явилась моноацилтрегалоза, которая оказывала угнетающее действие на антителогенез и продукцию активных форм кислорода независимо от пути введения.

Научная новизна

Впервые показаны существенные различия в направленности иммунорегуляторного действия Rhodococcus-биосурфактанта в системах in vivo и in vitro. Показано, что в системе in vitro Rhodococcus-бшсурфактант оказывал стимулирующий эффект на продукцию активных форм кислорода в спонтанных культурах лейкоцитов и гранулоцитов, а также усиливал продукцию IL-1Р и IL-8 не активированными гранулоцитами. В зимозан-индуцированных культурах гликолипидный биосурфактантный комплекс не влиял на продукцию активных форм кислорода лейкоцитами, не изменял динамики продукции IL-1Р и IL-8 гранулоцитами. Изменения продукции свободных радикалов гранулоцитами под воздействием Rhodococcus-биосурфактанта носили разнонаправленный характер, зависящий от концентрации зимозана. Впервые установлено, что в системе in vivo Rhodococcus-бшсурфактант независимо от пути введения угнетал функциональную активность клеток иммунной системы, включая антителогенез, продукцию активных форм кислорода и продукцию цитокинов. Впервые установлено, что основной эффект in vivo оказывает доминирующая фракция биосурфактанта, по химической структуре представляющая собой моноацилтрегалозу.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы расширяют существующие представления о роли гликолипидов в регуляции функций клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Полученные данные позволяют утверждать, что микробный гликолипидный биосурфактантный комплекс Rhodococcus ruber ИЭГМ 231 является перспективной основой для создания лекарственного препарата с иммуномодулирующей активностью.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты работ внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии и иммунологии Пермского государственного национального исследовательского университета (614600, г. Пермь, ул. Букирева, 15).

Конкурсная поддержка Диссертационная работа была выполнена в лаборатории биохимии и развития микроорганизмов ИЭГМ УрО РАН, поддержана грантом Программы поддержки ведущих научных школ (НШ-5589.2012.4), Программой Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология» (12-П-4-1052) и Госзаданием 6.3330.2017/4.6.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Характеристика гликолипидных биосурфактантов продуцируемых актинобактериями родов тусоЪас1вгшт и гкойососст

В настоящее время выделяют две большие группы поверхностно-активных веществ (ПАВ): сурфактанты синтезируемые химическим путем и биологического происхождения. ПАВ сурфактанты имеют широкое применение в различных областях промышленности, однако большинство из них являются токсичными для окружающей среды агентами, а также дорогостоящими в производстве [61, 99, 106]. Поэтому в последние годы наблюдается повышенный интерес к биогенным сурфактантам [140]. Молекулы биосурфактантов содержат два функциональных домена: гидрофильную полярную группу - «голову», и гидрофобную неполярную -«хвост». Благодаря такой амфифильной природе, биологические ПАВ обладают способностью к снижению межфазного натяжения в жидкостях и двухфазных системах (газ/жидкость, жидкость/жидкость, твердая фаза/жидкость), а также обладают эмульгирующими свойствами [17, 33]. Биосурфактанты имеют ряд преимуществ по сравнению с синтетическими аналогами, а именно: высокую биодеградабельность, отсутствие токсичности, устойчивую активность в экстремальных условиях среды (в том числе термо- и рН- стабильность) и высокую биологическую активность в малых дозах [2, 165, 178]. Продуцентами биосурфактантов являются растения, животные, а также микроорганизмы [97, 109]. Наиболее изученными являются биосурфактанты микробного происхождения. Обладая широким спектром химических структур, биосурфактанты могут быть ассоциированы с клеточной стенкой бактерий или секретироваться ими внеклеточно [152].

Современная классификация разделяет биосурфактанты по молекулярному весу, а именно на высоко- и низкомолекулярные [60].

Наиболее широко изучены низкомолекулярные биосурфактанты, к которым относятся гликолипиды и липопептиды. Эти группы подразделяются на семейства, так к гликолипидам относятся: рамнолипиды, софоролипиды, трегалолипиды и маннозилэритритоллипиды; к липопептидам: сурфактины, фунгицины и итурины [78].

Среди изученных низкомолекулярных биосурфактантов наиболее интересны в биомедицинском применении гликолипиды. Гликолипидные биосурфактанты имеют общую сходную структуру: гидрофобная часть представлена длинной цепочкой жирных кислот (они могут быть алифатическими, ацилированными, гидроксилированными,

ненасыщенными), а гидрофильный углеводный компонент может быть представлен остатком трегалозы, глюкозы, галактозы, софорозы, рамнозы [126, 127]. Различаются гликолипиды также и по количеству углеродных атомов в составе своих цепей (С20-С90) [47].

Первый микробный гликолипид был описан в 1933 году при изучении туберкулезной палочки Mycobacterium tuberculosis [9]. А в 1956 г. совместными исследованиями H. Noll с сотруд. и E. Lederer с сотруд. установлена химическая структура «корд-фактора» M.tuberculosis, представляющего собой смесь трегалозо-6,6-дикориномиколатов (ТДМ) общей формулы C186H366O17±10CH2 [131]. Их гидрофильная часть представлена трегалозой, состоящей из двух остатков глюкозы, соединенных а, а-1,1-гликозидной связью [47, 142]. Трегалоза - это не восстановленный дисахарид с высокой термостабильностью, устойчивостью к кислотному гидролизу, благодаря чему является привлекательным соединением для применения в производстве [69, 159]. Трегалоза также обладает и биологической активностью, таким образом, являясь частью трегалолипидов, она способствует проявлению данного свойства [140]. Позднее «корд-фактор» и «лизо-корд-фактор», представленный монокориномиколатом трегалозы, были обнаружены в клетках других патогенных микобактерий

(включая так называемых «мягких» оппортунистических патогенов группы M. avium - M. intracellulare), нокардий (Nocardia asteroides) и коринебактерий (Corynebacterium diphtheriae, C. matruchotii, C. xerosis) [49, 50, 56, 112, 144, 147, 161]. Выявленная поверхностная и особенно выраженная межфазная активность моно- и димиколатов трегалозы обусловили биотехнологическую значимость данных соединений в качестве эффективных биоэмульгаторов и детергентов [91, 169]. Однако явная или потенциальная патогенность штаммов-продуцентов, а также высокая токсичность синтезируемых гликолипидов существенно ограничивали их биотехнологическое применение [180]. В связи с этим был предпринят поиск новых продуцентов гликолипидных сурфактантов среди непатогенных представителей группы «миколат», то есть актинобактерий, содержащих в составе клеточных липидов высокомолекулярные a-разветвленные Р-гидроксилированные жирные (миколовые) кислоты [36], в частности представителей родов Rhodococcus, Gordonia, Dietzia, Tsukamurella, Skermania, Williamsia и др. [47]. Особенно большое число исследований выполнено в последние годы на трегалозолипидных биосурфактантах, синтезируемых родококками [47, 95, 183]. Следует отметить, что среди актинобактериальных родов, входящих в семейства Corynebacteriaceae, Dietziaceae, Gordoniaceae, Mycobacteriaceae, Nocardiaceae и Tsukamurellaceae, объединенные в подпорядок Corynebacterineae [164], род Rhodococcus характеризуется минимальным числом патогенных и условно патогенных видов и, следовательно, представляют интерес в качестве промышленных продуцентов биосурфактантов [64].

Трегалолипиды родококков характеризуются чрезвычайно высоким структурным разнообразием, они часто представляют собой сложную смесь, состав которой варьирует в зависимости от физиологии и условия роста бактериальной культуры [95]. Кроме ТДМ, моно- и тримиколата трегалозы также описаны другие моно-, ди-, тетра-, гекса -, окта-ацилированные

производные трегалозы, составляющие большую группу неионогенных трегалозолипидов [92] (рисунок 1, А). Тетраэфиры и сукциноилы трегалозы представляют анионные молекулы (рисунок 1, Б). Очевидно, что столь высокое структурное разнообразие трегалозолипидов у родококков предоставляет широкие возможности для выбора наиболее биологически активных молекул с более низкой токсичностью [95].

Рисунок 1 - Химическая структура наиболее известных трегалолипидов рода Ккойососст. А - неионогенные трегалолипиды, Б -анионные трегалолипиды [47].

Исследуя связь между структурой молекулы и токсичностью гликолипидных биосурфактантов, B. Munstermann с соавт. (1992) показали с помощью биотестирования, что ТДМ и трегалозо-тетраэфиры из Rhodococcus erythropolis были менее токсичными, чем рамнолипиды из Pseudomonas aeruginosa и синтетические ПАВ [128]. Позднее I. B. Ivshina и соавт. (1998) обнаружили, что неочищенный гликолипидный комплекс из Rhodococcus

ruber был менее токсичен, чем все биосурфактанты, приведенные в предыдущей работе [77]. Возможное объяснение низкой токсичности трегалозолипидов родококков заключается в том, что это преимущественно неионогенные молекулы, в то время как рамнолипиды псевдомонад являются анионными, что может быть причиной их более высокой токсичности. Кроме того, наличие в молекуле трегалозы - дисахарида с известной протекторной активностью [5], способствует более низкой токсичности трегалозолипидов по сравнению с рамнолипидами и другими бактериальными гликолипидами. Низкая токсичность гликолипидов из Rhodococcus spp. была выявлена и в отношении высших организмов. Так трегалолипиды, выделенные из штамма R. ruber ИЭГМ 231, не влияли на смертность, изменение массы тела или поведение беспородных белых мышей-самцов и не оказывали цитотоксического действия на лимфоциты человека [55, 94]. Трегалолипиды из R. erythropolis 51T7 были менее токсичными для мышиных фибробластов и кератиноцитов человека, и, следовательно, вызывали меньшее раздражение кожи, чем коммерческий синтетический сурфактант - додецилсульфат натрия [110]. Сукциноил трегалозолипид из R. erythropolis CD-74 был не токсичен для нормальных зародышевых клеток легких человека, но заметно ингибировал рост лейкозных моноцитоидных клеток, что свидетельствует о его избирательной цитотоксичности в отношении раковых клеток [74]. В тестах на токсичность in vivo показано, что ТДМ из Rhodococcus sp. 4306 был в 40 раз менее токсичен для мышей, чем ТДМ из M. tuberculosis, предположительно, вследствие значительно меньшей длины углеродной цепи миколовых кислот (С34-С38 против С74-С86) [157]. Позднее этой группой авторов было высказано предположение, что длина молекулы миколовых кислот в ТДМ и трегалозомономиколатом (ТММ) из Rhodococcus sp. 4306 является ключевым фактором, определяющим более низкую токсичность и более слабую грануломатогенную активность по сравнению с ТДМ из микобактерий туберкулеза [174]. Очевидно, что оба компонента молекулы

трегалозолипида - сахар и длина жирных кислот, влияют на биологическую активность и токсичность данных гликолипидов. Аналогично, мономиколаты глюкозы с более длинной углеродной цепью способствовали повышенной вирулентности патогенных штаммов R. equi для мышей [58]. Наличие в микробиологических образцах глюкозомономиколатов даже было предложено в качестве индикаторов патогенных микобактерий, случайно присутствующих в окружающей среде [119, 122]. Скорее всего, интенсивность изучения иммунологических свойств трегалозолипидов из непатогенных родококков будет нарастать в ближайшем будущем вследствие обнаружения новых разнообразных структур и их более низкой токсичности по сравнению с микобактериальными ТДМ.

Исследуемый гликолипидный биосурфактантный комплекс, выделенный из непатогенного штамма Rhodococcus ruber ИЭГМ 231 из Региональной профилированной коллекции алканотрофных микроорганизмов (www.iegmcol.ru), является перспективным соединением, так как обладает иммунорегулирующими и адгезивными свойствами [4]. Клетки R.ruber синтезируют биосурфактанты в ответ на присутствие в среде жидких н-алканов, что можно использовать для культивирования их в лабораторных условиях. При этом существует возможность управления ферментативным процессом биосинтеза без энергетических и материальных затрат [151].

Синтезируемый биосурфактант выделяется методом экстрагирования метил-трет^-бутиловым эфиром в режиме ультразвуковой обработки. Неочищенный экстракт Rhodococcus-бшсурфактанта содержит 36-63% липидов, 0,5-4,3% белка, 0,01-0.35% свободных гексоз и 36-60% остаточного н-гексадекана. Липидная фракция состоит из полярных (8,2-15,4%) и неполярных (26-50%) компонентов [77]. Молекулярная структура очищенного Rhodococcus-бшсурфактанта представлена тремя компонентами: GL1 (трегалозодимиколатом), GL2 (диацилтрегалозой) и GL3

(моноацилтрегалозой) (рисунок 2). Во всех трех гликолипидах в качестве гидрофильной части молекулы выступает дисахарид трегалозы, липофильная часть представлена миколовыми кислотами. Компонент ОЬ1 составляет 24,2% от массы гликолипида и отличается содержанием более высокомолекулярных а-разветвленных Р-гидроксилированных жирных

Рисунок 2 - Молекулярный состав биосурфактанта выделенного из штамма Rhodococcus ruber ИЭГМ 231 [4].

(миколовых) кислот (С40). Данный трегалозодимиколат обуславливает повышенную гидрофобность поверхности родококков. В составе компонента GL2 (25,3%) обнаружено два ацильных остатка (С^п), ковалентно связанных с молекулой трегалозы. ОЬ3 является доминирующим компонентом (50,5%) и содержит одну жирнокислотную цепочку (С^б) с

насыщенными и ненасыщенными связями и именно он характеризуется более выраженной полярностью среди известных трегалозодимиколатов [4].

Понимание обширной природы биосурфактантов, продуцируемых актиномицетами, позволяет найти новые биосурфактанты с возможностью в дальнейшем использовать в различных направлениях исследований.

1.2. Рецепторы гликолипидных биосурфактантов

Паттерн-распознающие рецепторы (PRRs) играют важную роль во врожденном иммунитете. Они способны к распознаванию специфических молекулярных структур, таких как: самоассоциированные молекулярные образцы (SAMPs), молекулярные образцы, ассоциированные с повреждениями (DAMPs), микробные молекулярные образцы (MAMPs) и патоген-ассоциированные образцы (PAMPs) [163]. К группе PRRs относятся Толл-подобные рецепторы (TLRs), внутриклеточные нуклеотид связывающие NOD-подобные рецепторы (NLRs), RIG-I-подобные рецепторы и лектиновые рецепторы С-типа (CLRs) [8, 82]. Одновременный запуск нескольких PRRs вызывает активацию внутриклеточного каскада реакций, приводящих к различным врожденным иммунным ответам, необходимым для формирования эффективного адаптивного иммунного ответа [54].

CLRs представляют большое семейство консервативных рецепторов позвоночных животных, которые связывают остатки углеводов [191]. Они распознают различные классы эндогенных и экзогенных патогенов, таких как грибы, бактерии и паразиты [83].

Макрофагальный индуцибельный С-типа лектин (Mincle или CLEC4e, Clecsf9) и макрофагальный лектин С-типа (MCL или CLEC4d, ClecSf8) являются рецепторами «корд-фактора» (^M, трегалоза-6,6'-димиколат), представляющего собой уникальный гликолипид, входящий в клеточную стенку Micobacterium tuberculosis [52]. Данные рецепторы относятся к отдельной группе лектинов С-типа, т. к. для осуществления связывания

лиганда в углевод распознающем домене им необходимо присутствие ионов Ca2+ [191].

Miucle-рецептор

Впервые рецептор Mincle был идентифицирован M. Matsumoto и соавторами (1999) как белок, который экспрессируется в ответ на стимуляцию липополисахаридом (ЛПС) и некоторыми провоспалительными цитокинами, такими как IFN-y, IL-6, и TNF-a [114]. Он относится ко II типу трансмембранных лектиновых рецепторов С-типа, которые экспрессируются у человека и грызунов на макрофагах, моноцитах, нейтрофилах, дендритных клетках и некоторых субпопуляциях В-лимфоцитов при их стимуляции [81, 101, 114, 185]. У морских свинок Mincle также присутствует на клетках лимфоузлов, селезенки и перитонеальных макрофагах [173].

Структурно Mincle состоит из внеклеточной части, которая несет углевод-распознающий домен (CRD), отделенный от мембраны короткой ножкой, а также трансмембранный участок и короткий цитоплазматический хвост, не имеющий сигнальной последовательности (рисунок 3) [114]. В своем трансмембранном участке Mincle содержит положительно заряженный аргинин, который опосредует взаимодействие рецептора с иммунорецепторной тирозиновой активирующей последовательностью (ITAM) Fc рецептора у-цепи (FcRy), тем самым осуществляя передачу сигнала внутрь клетки [185]. Распознавание лиганда приводит к фосфорилированию ITAM и активации Syk, запуская каскад реакций через Card9-Bcl10-MALT1 высвобождая транскрипционный фактор NFkB (рисунок 5) [87].

or^o o^ro

N

or^o

OrirO

с

CRD

Рисунок 3 - Структура рецептора Mincle, состоящая из короткого N-концевого цитоплазматического домена, трансмембранного домена и С-терминального участка CRD, отделенный от мембраны короткой ножкой

Детальные исследования лигандов Mincle показали, что CLEC4e связывает гликолипиды, выделенные из M. tuberculosis, такие как трегалоза димиколат, трегалозо-мономиколат и глицерол-мономиколат (ГлиММ) [67, 73]. Однако ГлиММ приводит к меньшей активации Mincle и распознается избирательно только человеческим рецептором, но не мышиным [67]. Кроме того, лигандом Mincle является и синтетический аналог ТДМ - трегалозо-дибегенат (ТДБ) [45]. Также Mincle способен распознавать целый ряд грибных патогенов, включая Candida albicans и нестандартные глицерогликолипиды гриба Malassezia [29, 181, 184].

Взаимодействие лигандов с человеческим или мышиным CRD-доменом Mincle осуществляется благодаря наличию консервативной для лектинов последовательности: глутаминовая кислота-пролин-аспарагин (EPN, остатки 169-171), которая является также необходимой для связывания с ТДМ [73].

[145].

N. D. S. Rambaruth с соавторами (2015) были проведены сравнительные исследования биохимических характеристик связывания ТДМ с мышиными, человеческими и коровьими углевод-распознающими доменами рецептора Mincle [145]. Результаты показали сохранение способности к распознаванию гликолипида у Mincle различного происхождения, что свидетельствует о возможности проведения исследований данного рецептора на различных объектах и интерпретации полученных данных на человека при построении экспериментов на животных.

Понимание механизмов распознавания углеводов рецептором Mincle было получено с помощью комплекса бычьего рецептора Mincle с ТДМ. В этом комплексе, один из двух остатков глюкозы, входящий в состав ТДМ, распознается первичным углевод-связывающим сайтом. Он состоит из 5 аминокислотных остатков, связанных с ионом Ca2+, 4 из которых (Glu-176, Asn-192, Glu-168 и Asn-170) образуют водородные связи с 3ей и 4ой ОН-группами глюкозы, также взаимодействующими с ионом Ca2+. Второй остаток глюкозы связывается с вторичным углевод-связывающим сайтом, в котором Glu-135 и Arg-182 формируют водородные связи со 2ой OH группой остатка глюкозы [45]. Вблизи первичного углевод-связывающего сайта располагается небольшой участок, состоящий из гидрофобных аминокислот, отсутствующий у большинства классических доменов С-типа. Он вмещает в себя ацильные цепи, присоединяющиеся к 6ой ОН-группе остатка глюкозы, в первичном сайте связывания [46] (рисунок 4). Авторами показано, что достаточно одной ацильной цепи для связывания с Mincle, однако, обязательным условием является длина липидного фрагмента, которая должна быть не менее 10 углеродных остатков (С10). Эти сайты могут вмещать разветвленные ацильные цепи миколовых кислот, содержащиеся в ТДМ и ТММ [46].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кочина Олеся Алексеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гейн, С.В. Влияние Rrhodococcus-биосурфактанта на секрецию IL-1-P, IL-6, TNF-a при различных способах его внесения в культуры / С.В. Гейн, Т.А Баева, М.С. Куюкина [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2011. - Т. 2/1 (35). - С. 22-23.

2. Гоготов, И.Н. Биосурфактанты: продуценты, свойства и практическое использование / И.Н. Гоготов, С.В. Белоножкин, Р.С. Ходаков [и др.] // Материалы 3-й Межд. конф. "Международное сотрудничество в биотехнологии: ожидания и реальность". - 2006. - С. 104-111.

3. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник / Н.Ф. Измеров, И.В. Саноцкий, К.К. Сидоров [и др.] // Медицина, 1977. - 240 с.

4. Куюкина, М.С. Биосурфактанты актинобактерий рода Rhodococcus: индуцированный биосинтез, свойства, применение: диссертация ... доктора био. наук / М.С Куюкина; Пермь, 2006. - 295 c.: ил.

5. Феофилова, Е.П. Трегалоза: особенности химического строения, биологические функции и практическое значение / Е.П. Феофилова, А.И. Усов, И.С. Мысякина [и др.] // Микробиология. - 2014. - Т. 83 (3). - С. 271.

6. Черешнев, В.А. Модуляция цитокиновой секреции и окислительного метаболизма эффекторов врожденного иммунитета под влиянием Rhodococcus-бшсурфактанта / В.А. Черешнев, С.В. Гейн, Т.А. Баева [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149 (6). -С. 673-677.

7. Adams, E.J. Lipid presentation by human CD1 molecules and the diverse T cell populations that respond to them / E.J. Adams // Curr. Opin. Immunol. - 2014. -Vol. 26. - P. 1-6.

8. Akira, S. TLR signaling / S. Akira // Curr. Top Microbiol. Immunol. - 2006. -Vol. 311. - P. 1-16.

9. Anderson, R.J. The chemistry of the lipids of tubercle bacilli: XXXIII. Isolation of trehalose from the acetone-soluble fat of the human tubercle bacillus / R.J.Anderson, M.S. Newman // Biol. Chem. - 1933. - Vol. 101. - P. 499-504.

10. Anderson, B.L. Stimulation of natural killer T cells by glycolipids / B.L. Anderson, L. Teyton, A. Bendelac [et al.] // Molecules. - 2013. - Vol. 18 (12). - P. 15662-15688.

11. Angenieux, C. The cellular pathway of CD1e in immature and maturing dendritic cells / C. Angenieux, V. Fraisier, B. Maître [et al.] // Traffic. - 2005. -Vol. 6 (4). - P. 286-302.

12. Aranda, F.J. Palacios-Lidón E., Ortiz A. Domain formation by a Rhodococcus sp. biosurfactant trehalose lipid incorporated into phosphatidylcholine membranes / F.J. Aranda, J.A. Teruel, M.J. Espuny [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. -2007. - Vol. 1768. - P. 2596-2604.

13. Arce, I.The human C-type lectin CLECSF8 is a novel monocyte/macrophage endocytic receptor / I. Arce, L. Martínez-Muñoz, P. Roda-Navarro [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2004. - Vol. 34 (1). - P. 210-20.

14. Ashrafuzzaman, M. Membrane Biophysics / M. Ashrafuzzaman, J. Tuszynski // Springer-Verlag Berlin Heidelberg. - 2012. - P. 182.

15. Baeva, T.A. Effect of glycolipid Rhodococcus biosurfactant on secretory activity of neutrophils in vitro / T.A. Baeva, S.V. Gein, M.S. Kuyukina [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2014. - Vol. 157. - P. 238-242.

16. Balch, S.G. Cloning of a novel C-type lectin expressed by murine macrophages / S.G. Balch, A.J., McKnight, M.F. Seldin [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273 (29). - P. 18656-18664.

17. Banat, I.M. Microbial biofilms: biosurfactants as antibiofilm agents / I.M. Banat, M.A. De Rienzo, G.A. Quinn // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2014a. -Vol. 98. - P. 9915-9929.

18. Barot-Ciorbaru, R. Enhancement ofnatural killer cell activity by Nocardia opaca fractions / R. Barot-Ciorbaru, T.J. Linna, M.R. Patel [et al.] // Scand. J. Immunol. - 1989. Vol. 29 - P. 133-141.

19. Barral, D.C. CD1 antigen presentation: how it works / D.C. Barral, M.B. Brenner // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. (12). - P. 929-941.

20. Beckman, E.M. Recognition of a lipid antigen by CD1-restricted alpha beta+ T cells / E.M. Beckman, S.A. Porcelli, C.T. Morita [et al.] // Nature. - 1994. - Vol. 372 (6507). - P. 691-594.

21. Behling, C.A. Induction of pulmonaryrgranulomas, macrophage procoagulant activity, and tumor necrosis factoralpha by trehalose glycolipids / C.A. Behling, R.L. Perez, M.R. Kidd [et al.] // Ann. Clin. Lab. Sci. - 1993. - Vol. 23. - P. 256266.

22. Bekierkunst, A. Immune response to sheep red blood cells in mice pretreated with mycobacterial fractions / E. Yarkoni, I. Flechner, S. Morecki [et al.] // Infect. Immun. - 1971. - Vol. 4. - P. 256-263.

23. Bendelac, A. The Biology of NKT Cells / A. Bendelac, P.B. Savage, L. Teyton // Annu. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 25. - P. 297-336.

24. Bhunia, D. Design, Synthesis, and Evaluation of Novel 1,2,3-Triazole-Tethered Glycolipids as Vaccine Adjuvants / P.M. Pallavi, S.R. Bonam, S.A. Reddy [et al.] // Arch. Pharm. - 2015. - Vol. 348. - P. 689-703.

25. Borders, C.W. Requisite role for complement C5 and the C5a receptor in granulomatous response to mycobacterial glycolipid trehalose 6,60-dimycolate / C.W. Borders, A. Courtney, K. Ronen [et al.] // Scand J. Immunol. - 2005. - Vol. 62. - P. 123-130.

26. Bradbury, A. Mouse CD1 is distinct from and co-exists with TL in the same thymus / A. Bradbury, K.T. Belt, T.M. Neri [et al.] // EMBO J. - 1988. - Vol. 7 (10). - P. 3081-1086.

27. Brennan, P. J. Invariant natural killer T cells: an innate activation scheme linked to diverse effector functions / P.J. Brennan, M. Brigl, M.B. Brenner // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 13. - P. 101-117.

28. Buckland, A.G. Anionic phospholipids, interfacial bonding and the regulation of cell function / A.G. Buckland, D.C. Wilton // Biochim. Biophys. Acta. - 2000. -Vol. 1483. - P. 199-216.

29. Bugarcic, A. Human and mouse macrophage-inducible C-type lectin (Mincle) bind Candida albicans / A. Bugarcic, K. Hitchens, A.G. Beckhouse [et al.] / Glycobiology. - 2008. - Vol. 18 (9). - P. 679-685.

30. Calabi, F. A novel family of human major histocompatibility complex-related genes not mapping to chromosome 6 / F. Calabi, C. Milstein // Nature. - 1986. -Vol. 323 (6088). - P. 540-543.

31. Calabi, F. Two classes of CD1 genes / F. Calabi, J.M. Jarvis, L. Martin [et al.] // Eur. J. Immunol. - 1989. - Vol. 19. - P. 285-292.

32. Cameotra, S.S. Recent applications of biosurfactants as biological and immunological molecules / S.S. Cameotra, R.S. Makkar // Curr. Opin. Microbiol. -2004. - Vol. 7 (3). - P. 262-266.

33. Cameotra, S.S. Biosurfactant-enhanced bioremediation of hydrophobic pollutants / S.S. Cameotra, R.S. Makkar // Pure. Appl. Chem. - 2010. - Vol. 82. -P. 97-116.

34. Cameotra, S.S. Synthesis of biosurfactants and their advantages to microorganisms and mankind / S.S. Cameotra, R.S. Makkar, S.K. Mehta // Adv. Exp. Med. Biol. - 2010. - Vol. 672. - P. 261-280.

35. Chereshnev, V.A. Modulation of cytokine secretion and oxidative metabolism of innate immune effectors by Rhodococcus biosurfactant / V.A. Chereshnev, S.V. Gein, T.A. Baeva [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2010. - Vol. 149. - P. 734-738.

36. Chun, J. Phylogenyof mycolic acid-containing Actinomycetes / J. Chun, S.O. Kang, Y.C. Hah [et al.] // Journal of Industrial Microbiology. - 1996. - Vol. 17. -P. 205-213.

37. de Boer, E.C. Immunostimulation in the urinary bladder by local application of Nocardia rubra cell-wall skeletons (Rubratin) and bacillus Calmette-Guerin as therapy for superficial bladder cancer: a comparative study / E.C. de Boer, T.M. De Reijke, P.C. Vos [et al.] // Clin. Infec. Dis. - 2000. - Vol. 31. - P. 109-14.

38. de Lalla, C. High-frequency and adaptive-like dynamics of human CD1 self-reactive T cells / C. de Lalla, M. Lepore, F. M. Piccolo[et al.] // Eur. J. Immunol. -2011. - Vol. 41. - P. 602-610.

39. de la Salle, H. Assistance of microbial glycolipid antigen processing by CD1e / H. de la Salle, S. Mariotti, C. Angenieux [et al.] // Science. - 2005. - Vol. 310 (5752). - P. 1321-1324.

40. De Libero, G. How the immune system detects lipid antigens / G. De Libero, L. Mori // Prog. Lipid. Res. - 2010. - Vol. 49(2). - P. 120-7.

41. Dougan, S.K. Microsomal triglyceride transfer protein lipidation and control of CD1d on antigen-presenting cells / S.K. Dougan, A. Salas, P. Rava [et al.] // J. Exp. Med. - 2005. -Vol. 202 (4). - P. 529-539.

42. Edwards, M.J. A review of complementary mechanisms which protect the developing marsupial pouch young / M.J. Edwards, L.A. Hinds, E.M. Deane // Dev. Comp. Immunol. - 2012. - Vol. 37. - P. 213-220.

43. Emoto, M. Induction of IFN-y-producing CD4+ natural killer T cells by Mycobacterium bovis bacillus Calmette Guerin / M. Emoto, Y. Emoto, I.B. Buchwalow [et al.] // Eur. J. Immunol. - 1999. - Vol. 29. - P. 650-659.

44. Facciotti, F. Fine tuning by human CD1e of lipid-specific immune responses / F. Facciotti, M. Cavallari, C. Angenieux [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2011. - Vol. 108 (34). - P. 14228-14233.

45. Feinberg, H. Mechanism for recognition of an unusual mycobacterial glycolipid by the macrophage receptor mincle / H. Feinberg, S.A. Jegouzo, T.J. Rowntree [et al.] // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol. 288 (40). - P. 28457-28465.

46. Flornes, L.M. Identification of lectin-like receptors expressed by antigen presenting cells and neutrophils and their mapping to a novel gene complex / L.M.

Flornes, Y.T. Bryceson, A. Spurkland [et al.] // Immunogenetics. - 2004. - Vol. 56 (7). - P. 506-517.

47. Franzetti, A.Production and applications of trehalose lipid biosurfactants / A. Franzetti, I. Gandolfi, G. Bestetti [et al.] // Eur. J. Lipid Sci. Technol. - 2010. -Vol. 112. - P. 617-627.

48. Fujita, T. Induction of interferons (IFNs) and tumor necrosis factor (TNF) in mice by a novel glycolipid trehalose 2,3,60-trimycolate from Rhodococcus aurantiacus (Gordona aurantiaca) / T. Fujita, N. Sugimoto, F. Yokoi [et al.] // Microbiol. Immunol. - 1990. - Vol. 34. - P. 523-532.

49. Fujita, Y. Intact molecular characterization of cord factor (trehalose 6, 60-dimycolate) from nine species of mycobacteria by MALDI-TOF mass spectrometry / Y. Fujita, T. Naka, M.R. McNeil [et al.] // Microbiology. - 2005. -Vol. 151. - P. 3403-3416.

50. Fujiwara, N.Production and partial characterization of antibody to cord factor (trehalose 6,6'-dimycolate) in mice / N. Fujiwara, S. Oka, M. Ide [et al.] // Microbiol. Immunol. - 1999. - Vol. 43. - P. 785-793.

51. Fujiwara, N.Production and partial characterization of anti-cord factor (trehalose-6,6'-dimycolate) IgG antibody in rabbits recognizing mycolic acid subclasses of Mycobacterium tuberculosis or Mycobacterium avium / N. Fujiwara, J. Pan, K. Enomoto [et al.] // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 1999. - Vol. 24.

- p. 141-149.

52. Furukawa, A. Structural analysis for glycolipid recognition by the C-type lectins Mincle and MCL / A. Furukawa, J. Kamishikiryo, D. Mori [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2013. - Vol. 22;110(43). - P. 17438-43.

53. Gadola, S.D. Structure of human CD1b with bound ligands at 2.3 A, a maze for alkyl chains / S.D. Gadola, N.R. Zaccai, K. Harlos [et al.] // Nat Immunol. - 2002.

- Vol. 3 (8). - P. 721-726.

54. Geijtenbeek, T.B. Signalling through C-type lectin receptors: shaping immune responses / T.B. Geijtenbeek, S.I. Gringhuis // Nat. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9 (7). - P. 465-479.

55. Gein, S.V. In vitro cytokine stimulation assay for glycolipid biosurfactant from Rhodococcus ruber: role of monocyte adhesion / S.V. Gein, M.S. Kuyukina, I.B. Ivshina [et al.] // Cytotechnology. - 2011. - Vol. 63. - P. 559-566.

56. Gerson, D.F. The effect of substrate on inhibition of Corynebacterium lepus by isonicotinic acid hydrazide (Isoniazid) / D.F. Gerson, D.G. Cooper, B. Ramsay [et al.] // Can. J. Microbiol. - 1980. - Vol. 26(12). - P. 1498-500.

57. Godfrey, D.I.Going both ways: immune regulation via CD1d-dependent NKT cells / D.I. Godfrey, M. Kronenberg // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114 (10). - P. 1379-1388.

58. Gotoh, K. Mycolic acid-containing glycolipid as a possible virulence factor of Rhodococcus equi for mice / K. Gotoh, M. Mitsuyama, S. Imaizumi [et al.] // Microbiol. Immunol. - 1991. - Vol. 35 (3). - P. 175-185.

59. Graham, L.M.The C-type lectin receptor CLECSF8 (CLEC4D) is expressed by myeloid cells and triggers cellular activation through Syk kinase / L.M. Graham, V. Gupta, G. Schafer [et al.] // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287 (31). - P. 2596425974.

60. Gudiña, E.J. Potential therapeutic applications of biosurfactants / E.J. Gudiña, V. Rangarajan, R. Sen [et al.] // Trends Pharmacol. - 2013. - Vol. 34. - P. 667675.

61. Gudiña, E.J. Bioconversion of agro-industrial by-products in rhamnolipids toward applications in enhanced oil recovery and bioremediation / E.J. Gudiña, A.I. Rodrigues, E. Alves [et al.] // Bioresour. Technol. - 2015. - Vol. 177. - P. 8793.

62. Guidry, T.V. CD3+ cells transfer the hypersensitive granulomatous response to mycobacterial glycolipid trehalose 6,60-dimycolate in mice / T.V. Guidry, Jr R.L. Hunter, J.K. Actor [et al.] // Microbiology. - 2006. - Vol. 152. - P. 3765-3775.

63. Guillemard, E. Antiviral action of trehalose dimycolate against EMC virus: role of macrophages and interferon a/p / E. Guillemard, M. Geniteau-Legendre, B. Mabboux [et al.] // Antiviral Research. - 1993. - Vol. 22. - P. 201-213.

64. Haburchak, D.R. Infections caused by Rhodochrous / D.R. Haburchak, B. Jeffery, J.W. Higbee [et al.] // Am. J. Med. - 1978. - Vol. 65. - P. 298-302.

65. Harris, S.P. Identification of Rhodococcus equi lipids recognized by host cytotoxic T lymphocytes / S.P. Harris, N. Fujiwara, R.H. Mealey [et al.] // Microbiology. - 2010. - Vol. 156. - P. 1836-1847.

66. Hasko, G. IL-12 as a therapeutic target for pharmacological modulation in immune-mediated and inflammatory diseases: regulation of T helper 1/T helper 2 responses / G. Hasko, C. Szabo // Br. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 127. - P. 12951304.

67. Hattori, Y. Glycerol monomycolate is a novel ligand for the human, but not mouse macrophage inducible C-type lectin, Mincle / Y. Hattori, D. Morita, N. Fujiwara [et al.] // J. Biol. Chem. - 2014. - Vol. 289 (22). - P. 15405-15412.

68. Hayashi, T. High glucose downregulates the number of caveolae in monocytes through oxidative stress from NADPH oxidase: implications for atherosclerosis / T. Hayashi, P.A. Juliet, A. Miyazaki [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. -Vol. 1772(3). - P. 364-372.

69. Higashima, T. Novel functions and applications of trehalose / T. Higashima // Pure. Appl. Chem. - 2002. - Vol. 74. - P. 1263-1269.

70. Hoq, M.M. Role of gamma delta TCR+ lymphocytes in the augmented resistance of trehalose 6,6'-dimycolate-treated mice to influenza virus infection / M. M. Hoq, T. Suzutani, T. Toyoda [et al.] // J. Gen. Virol. - 1997. - Vol.78. - P. 1597-1603.

71. Hu, M. Nanostructure and force spectroscopy analysis of human peripheral blood CD4+ T cells using atomic force microscopy / M. Hu, J. Wang, J. Cai [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 374(1). - P. 90-104.

72. Indrigo, J. Influence of trehalose 6,6'-dimycolate (TDM) during mycobacterial infection of bone marrow macrophages / J. Indrigo, R.L. Hunter, J.K. Actor // Microbiology.- 2002. - Vol. 7. - P. 1991-1998.

73. Ishikawa, E. Direct recognition of the mycobacterial glycolipid, trehalose dimycolate, by C-type lectin Mincle / E. Ishikawa, T. Ishikawa, Y.S. Morita [et al.] // J. Exp. Med. - 2009. - Vol. 206. - P. 2879-2888.

74. Isoda, H. Succinoyl trehalose lipid induced differentiation of human monocytoid leukemic cell line U937 into monocyte-macrophages / H. Isoda, H. Shinmoto, M. Matsumura [et al.] // Cytotechnology. - 1996. - Vol. 19. - P. 79-88.

75. Isoda, H. Microbial extracellular glycolipid induction of differentiation and inhibition of the protein kinase C activity of human promyelocytic leukemia cell line HL60 / H. Isoda, D. Kitamoto // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 1997. - Vol. 61(4). - P. 609-614.

76. Ito, T. The linkage of innate and adaptive immune response during granulomatous development / T. Ito, J.M. Connett, S.L. Kunkel [et al.] // Front. Immunol. - 2013. - Vol. 4. - P. 10.

77. Ivshina, I.B. Oil desorption from mineral and organic materials using biosurfactant complexes prodused by Rhodococcus species / I.B. Ivshina, M.S. Kuyukina, J.C. Philp [et al.] // World J. Microbiol. Biotechnol. - 1998. - V.14. -P.711-717.

78. Jacques, P. Surfactin and other lipopeptides from Bacillus spp. / P. Jacques // Biosurfactants, microbiology monographs. - 2011. - P. 57-92.

79. Kaneda, K. Granuloma formation and hemopoiesis induced by C36-48-mycolic acid-containing glycolipids from Nocardia rubra / K. Kaneda, Y. Sumi, F. Kurano [et al.] // Infect. Immun. - 1986. - Vol. 54. - P. 869-875.

80. Kato, M. Antibody formation to trehalose-6,6'-dimycolate (cord factor) of Mycobacterium tuberculosis / Kato, M. // Infect. Immun. - 1972. - Vol. 5. - P. 203-212.

81. Kawata, K. Mincle and human B cell function / K. Kawata, P. Illarionov, G.X. Yang [et al.] // J. Autoimmun. - 2012. - Vol. 39 (4). - P. 315-322.

82. Kawai, T. TLR signaling / T. Kawai, S. Akira // Cell Death Differ. - 2006. -Vol. 13 (5). - P. 816-825.

83. Kerscher, B. The Dectin-2 family of C-type lectin-like receptors: an update / B. Kerscher, J.A. Willment, G.D. Brown // Int. Immunol. - 2013. - Vol. 25 (5). - P. 271-277.

84. Kerscher, B. Signalling through MyD88 drives surface expression of the mycobacterial receptors MCL (Clecsf8, Clec4d) and Mincle (Clec4e) following microbial stimulation / B. Kerscher, I.M. Dambuza, M. Christofi [et al.] // Microbes Infect. - 2016. - Vol. 18 (7-8). - P. 505-509.

85. Kerscher, B. Mycobacterial receptor, Clec4d (CLECSF8, MCL), is coregulated with Mincle and upregulated on mouse myeloid cells following microbial challenge / B. Kerscher, G. J. Wilson, D.M. Reid [et al.] // Eur. J. Immunol. -2016. - Vol. 46 (2). - P. 381-389.

86. Kierszenbaum, E. Macrophage activation by cord factor (trehalose 6,6'-dimycolate) enhanced association with and intracellular killing of Trypanozoma cruzi / E. Kierszenbaum, A. Zenian, J.J. Wirth // Infect. Immun. - 1984. - Vol. 43.

- P. 531-535.

87. Kingeter, L.M. C-type lectin receptor-induced NF-kB activation in innate immune and inflammatory responses / L.M. Kingeter, X. Lin // Cell Mol. Immunol. - 2012. - Vol. 9 (2). - P. 105-112.

88. Kitamoto, D. Functions and potential applications of glycolipid biosurfactants from energy-saving materials to gene delivery carriers / D. Kitamoto, H. Isoda, T. Nakahara // J. Biosci. Bioeng. - 2002. - Vol. 94 (3). - P. 187-201.

89. Kiyotake, R. Human mincle binds to cholesterol crystals and triggers innate immune responses / R. Kiyotake, M. Oh-Hora, E. Ishikawa [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2015. - Vol. 290 (42). - P. 25322-25332.

90. Khan, A.A.Trehalose glycolipids—synthesis and biological activities / A.A. Khan, B.L.Stocker, M.S. Timmer // Carbohydrate Research - 2012. - Vol. 356. -P. 25-36.

91. Kretschmer, A. Chemical and Physical Characterization of Interfacial-Active Lipids from Rhodococcus erythropolis Grown on n-Alkanes / A. Kretschmer, H. Bock, F. Wagner /[et al.] / Appl. Environ. Microbiol. - 1982. - Vol. 44 (4). - P. 864-870.

92. Kügler, J.H. Trehalose lipid biosurfactants produced by the actinomycetes Tsukamurella spumae and T. pseudospumae / J.H. Kügler, C. Muhle-Goll, B. Kühl [et al.] // Appl Microbiol Biotechnol. - 2014. - Vol. 98. - P. 8905-8915.

93. Kumar, V.Different subsets of natural killer T cells may vary in their roles in health and disease / V. Kumar, T.L. Delovitch // Immunology. - 2014. - Vol. 142 (3). - P. 321-336.

94. Kuyukina, M.S. In vitro immunomodulating activity of biosurfactant glycolipid complex from Rhodococcus ruber /M.S. Kuyukina, I.B. Ivshina, S.V. Gein [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2007. - V. 144. - P. 326-330.

95. Kuyukina, M.S. Application of Rhodococcus in bioremediation of contaminated environments, Biology of Rhodococcus / M.S. Kuyukina, I.B. Ivshina // Microbiology Monographs. - 2010. - Vol. 16. - P. 231-262.

96. Kuyukina, M.S. Trehalolipid biosurfactants from nonpathogenic Rhodococcus actinobacteria with diverse immunomodulatory activities / M.S. Kuyukina, I.B. Ivshina, T.A. Baeva [et al.] // N. Biotechnol. - 2015. - Vol. 32(6). - P. 559-568.

97. Lang, S. Antimicrobial effects of biosurfactants/ S. Lang, E. Katsiwela, F. Wagner // Fett. Wiss. Technol. - 1989. - Vol. 91. - P. 363-366.

98. Layre, E. Mycolic acids constitute a scaffold for mycobacterial lipid antigens stimulating CD1-restricted T cells / E. Layre, A. Collmann, M. Bastian [et al.] // Chem. Biol. - 2009. - Vol. 16 (1). - P. 82-92.

99. Lechuga, M. Acutetoxicity ofanionicandnon-ionicsurfactantstoaquatic organisms / M. Lechuga, M. Fernández-Serrano, E. Jurado [et al.] // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2016. - Vol. 125. - P. 1-8.

100. Le Bourhis, L. MAIT cells, surveyors of a new class of antigen: development and functions / L. Le Bourhis, Y.K. Mburu, O. Lantz // Curr. Opin. Immunol. -2013. - Vol. 25. - P. 174-180.

101. Lee, W.B. Neutrophils promote Mycobacterial trehalose dimycolate-induced lung Inflammation via the Mincle pathway / W.B. Lee, J.S. Kang, J.J. Yan [et al.] // PLoS Pathog. - 2012. - Vol. 8 (4).

102. Leibovici, J. Antitumoral activity of an immunomodulatory fraction of Nocardia opaca: mechanism of action / J. Leibovici, S. Hoenig, A. Pinchassov [et al.] // Int. J. Immunopharmacol. - 1994. - Vol. 16. - P. 475-480.

103. Leite-De-Moraes, M.C. A distinct IL-18-induced pathway to fully activate NK T lymphocytes independently from TCR engagement / M.C. Leite-De-Moraes, A. Hameg, A. Arnould [et al.] // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 5871-5876.

104. Lepore, M. A novel self-lipid antigen targets human T cells against CD1c+ leukemias / M. Lepore, C. de Lalla, S.R. Gundimeda [et al.] // J. Exp. Med. - 2014. - Vol. 211. - P. 1363-1377.

105. Li, Y. The Va14 invariant natural killer T cell TCR forces microbial glycolipids and CD1d into a conserved binding mode / Y. Li, E. Girardi, J. Wang [et al.] // J. Exp. Med. - 2010. - Vol. 207 (11). - P. 2383-2393.

106. Liu, J. Screening and evaluation of biosurfactant-producing strains isolated from oilfield wastewater / J. Liu, Y. Chen, R. Xu [et al.] // Indian J. Microbiol. -2013. - Vol. 53. - P. 168-174.

107. Lima, V.M. Role of trehalose dimycolate in recruitment of cells and modulation of cytokines and NO in tuberculosis / V.M. Lima, V.L. Bonato, K.M. Lima [et al.] // Infect. Immun. - 2001. - Vol. 69. - P. 5305-5312.

108. Lobato-Pascual, A. Mincle, the receptor for mycobacterial cord factor, forms a functional receptor complex with MCL and FcsRI-y / A. Lobato-Pascual, P.C.

Saether, S. Fossum [et al.] // Eur J. Immunol. - 2013. - Vol. 43 (12). - P. 31673174.

109. Luna, J.M. Evaluation antimicrobial and antiadhesive properties of the biosurfactant Lunasan produced by Candida sphaerica UCP 0995 / J.M. Luna, R.D. Rufino, L.A. Sarubbo // Curr. Microbiol. - 2011. - Vol. 62. - P. 1527-1534.

110. Marques, A.M. The physicochemical properties and chemical composition of trehalose lipids produced by Rhodococcus erythropolis 51T7 / A.M. Marques, A. Pinazo, M. Farfan [et al.] // Chem. Phys. Lipids. - 2009. - Vol. 158. - P. 110-117.

111. Maier, R.M. Pseudomonas aeruginosa rhamnolipids: biosynthesis and potential applications / R.M. Maier, G. Soberon-Chavez // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2000. - Vol. 54 (5). - P. 625-633.

112. Margaritis, A. Production and surface-active properties of microbial surfactants / A. Margaritis, J.E. Zajic, D.F. Gerson // Biotechnol. Bioeng. - 1979.

- Vol. 21. - P. 1151-1162

113. Martin, B. Interleukin-17-producing gammadelta T cells selectively expand in response to pathogen products and environmental signals / B. Martin, K. Hirota, D.J. Cua [et al.] // Immunity. - 2009. - Vol. 31 (2). - P. 21-30.

114. Matsumoto, M. A novel LPS-inducible C-type lectin is a transcriptional target of NF-IL6 in macrophages / M. Matsumoto, T. Tanaka, T. Kaisho [et al.] // J Immunol. - 1999. - Vol. 163 (9). - P. 5039-5048.

115. Matsunaga, I. Mycoloyl glycolipids stimulate macrophages to release a chemotactic factor / I. Matsunaga, S. Oka, T. Inue [et al.] // FEMS Microbiol. Lett.

- 1990. - Vol. 55. - P. 49-53.

116. Matsunaga, I. Relationship between induction of macrophage chemotactic factors and formation of granulomas caused by mycoloyl glycolipids from Rhodococcus ruber (Nocardia rubra) / I. Matsunaga, S. Oka, N. Fujiwara [et al.] // J. Biochem. - 1996. - Vol. 120. - P. 663-670.

117. Miyake, Y. C-type lectin MCL is an FcRy-coupled receptor that mediates the adjuvanticity of mycobacterial cord factor / Y. Miyake, K. Toyonaga, D. Mori [et al.] // Immunity. - 2013. - Vol. 38 (5). - P. 1050-1062.

118. Moody, D.B. Lipid length controls antigen entry into endosomal and nonendosomal pathways for CD1b presentation / D.B. Moody, V. Briken, T.Y. Cheng [et al.] // Nat .Immunol. - 2002. - Vol. 3(5). - P. 435-442.

119. Moody, D.B. Cdlb- mediated T cell recognition of a glycolipid antigen generated from mycobac-terial lipid and host carbohydrate during infection / D.B. Moody, M.R. Guy, E. Grant [et al.] // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192. - P. 965976.

120. Moody, D.B. Structural requirements for glycolipid antigen recognition by CD1b-restricted T cells / D.B. Moody, B.B. Reinhold, M.R. Guy [et al.] // Science. - 1997. - Vol. 278. - P. 283-286.

121. Moody, D.B. The CD1-restricted T-cell response to mycobacteria / D.B Moody, M. Sugita, P.J. Peters [et al.] // Res. Immunol. - 1996. - Vol. 147. - P. 550-559.

122. Moody, D.B. CD1c-mediated T-cell recognition of isoprenoid glycolipids in Mycobacterium tuberculosis infection / D.B. Moody, T. Ulrichs, W. Muhlecker [et al.] // Nature. - 2000. Vol. 404. - P. 884-888.

123. Moody D.B. T cell activation by lipopeptide antigens / D.B. Moody, D.C. Young, T.Y. Cheng [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 303. - P. 527-531.

124. Moody D.B. Anatomy of CD1-lipid antigen complexes / D.B. Moody, D.M. Zajonc, I.A. Wilson // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5(5). - P. 387-399.

125. Mori, L. The Immunology of CD1- and MR1-Restricted T Cells / L. Mori, M. Lepore, G. De Libero // Annu. Rev. Immunol. - 2016. - Vol. 34. - P. 479-510.

126. Mukherjee, A.K. Microbial surfactants and their potential applications: an overview / A.K. Mukherjee, K. Das // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2010. - Vol. 672. - P. 54-64.

127. Muller, M.M. Regulatory and metabolic network of rhamnolipid biosynthesis: traditional and advanced engineering towards biotechnological production / M.M. Muller, R. Hausamann // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2011. - Vol. 91. - P. 251-264.

128. Munstermann, B. Studies on environmental compatibility: Influence of (bio)surfactants on marine microbial and enzymatic systems / B. Munstermann, K. Poremba, S. Lang [et al.] // In Proceedings of the International Symposium on Soil Decontamination Using Biological Processes. - 1992. - P. 414-420.

129. Nagarajan, N.A. Invariant NKT cells amplify the innate immune response to lipopolysaccharide / N.A. Nagarajan, M. Kronenberg // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P. 2706-2713.

130. Neu, T. Significance of bacterial surface-active compounds in interaction of bacteria with interfaces / T. Neu // Microbiol. Rev. - 1996. - Vol. 60. - P. 151166.

131. Noll, H. The chemical structure of the cord factor of Mycobacterium tuberculosis / H. Noll, H. Bloch, J. Asselineau [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. -1956. - Vol. 20. - P. 299-309.

132. Ofek, I. Chemotactic response of leukocytes to cord factor (trehalose-6,6'-dimycolate) / I. Ofek, A. Bekierkunst // J. Natl. Cancer Inst. - 1976. - Vol. 53. - P. 1379-1381.

133. Ortiz, A. Interactions of a Rhodococcus sp. biosurfactant trehalose lipid with phosphatidylethanolamine membranes / A. Ortiz, J.A. Teruel, M.J. Espuny [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. - 2008. - Vol. 1778. - P. 2806-2813.

134. Ortiz, A. Interactions of a bacterial biosurfactant trehalose lipid with phosphatidylserine membranes / A. Ortiz, J.A. Teruel, M.J. Espuny [et al.] // Chemistry and Physics of Lipids. - 2009. - Vol. 158. - P. 46-53.

135. Ortiz, A. Effects of a bacterial trehalose lipid on phosphatidylglycerol membranes / A. Ortiz, J.A. Teruel, A. Manresa [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta.- 2011. - Vol. 1808. - P. 2067-2072.

136. Ostrop, J. Contribution of MINCLE-SYK signaling to activation of primary human APCs by mycobacterial cord factor and the novel adjuvant TDB / J. Ostrop, K. Jozefowski, S. Zimmermann [et al.] // J. Immunol. - 2015. - Vol. 195. - P. 2417-2428.

137. Oswald I.P., Interleukin-12 synthesis is a required step in trehalose dimycolate-induced activation of mouse peritoneal macrophages / I.P. Oswald, E.M. Dowis, J.E. Petit [et al.] // Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65. - P. 1364-1369.

138. Ozinsky, A. The repertoire for pattern recognition of pathogens by the innate immune system is defined by cooperation between toll-like receptors / A. Ozinsky, D.M. Underhill, J.D. Fontenot [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2000. -Vol. 97(25). - P. 13766-13771.

139. Pan, J. Anti-cord factor (trehalose 6,6'dimycolate) IgG antibody in tuberculosis patients recognizes mycolic acid subclasses / J. Pan, N. Fujiwara, S. Oka [et al.] // Microbiol. Immunol. - 1999. - Vol. 43. - P. 863-869.

140. Paulino, B.N. Current status in biotechnological production and applications of glycolipid biosurfactants / B.N. Paulino, M.G. Pessôa, M.C. Mano [et al.] // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2016. - Vol. 100 (24). - P. 10265-10293.

141. Perez, R.L. Cytokine message and protein expression during lung granuloma formation and resolution induced by the mycobacterial cord factor trehalose-6,6'-dimycolate / R.L. Perez, J. Roman, S. Roser [et al.] // J. Interferon Cytokine Res. -2000. - Vol. 20. - P. 795-804.

142. Petrikov, K. Glycolipids of Pseudomonas and Rhodococcus oil-degrading bacteria used in bioremediation preparations: formation and structure / K. Petrikov, Y. Delegan, A. Surin [et al.] // Process Biochem. - 2013. - Vol. 48. - P. 931-935.

143. Philp, J.C. Alkanotrophic Rhodococcus ruber as a biosurfactant producer / J.C. Philp, M.S. Kuyukina, I.B. Ivshina [et al.] // Appl. Microbiol. Biotechnol. -2002. - Vol. 59. - P. 318-324.

144. Puech, V. Structure of the cell envelope of corynebacteria: importance of the non-covalently bound lipids in the formation of the cell wall permeability barrier

and fracture plane / V. Puech, M. Chami, A. Lemassu [et al.] // Microbiology. -2001. - Vol. 147. - P. 1365-1382.

145. Rambaruth, N.D. Mouse mincle: characterization as a model for human mincle and evolutionary implications / N.D. Rambaruth, S.A. Jegouzo, H. Marlor [et al.] // Molecules. - 2015. - Vol. 20 (4). - P. 6670-6682.

146. Relloso, M. pH-dependent interdomain tethers of CD1b regulate its antigen capture / M. Relloso, T.Y. Cheng, J.S. Im [et al.] // Immunity. - 2008. - Vol. 28 (6). - P. 774-786.

147. Retzinger, G.S. The role of surface in the biological activities of trehalose 6,6'-dimycolate. Surface properties and development of a model system / G.S. Retzinger, S.C. Meredith, K. Takayama [et al.] // J. Biol. Chem. -1981. - Vol. 256 (15). - P. 8208-8216.

148. Ribi, E. Induction of resistance to tuberculosis in mice with defined components of mycobacteria and with some unrelated materials / E. Ribi, D.L. Granger, K.C. Milner [et al.] // Immunology. - 1982. - Vol. 46. - P. 297-305.

149. Richardson, M.B. MCL and Mincle: C-Type lectin receptors hat sense damaged self and pathogen-associated molecular patterns / M.B. Richardson, S.J. Williams // Front. Immunol. - 2014. - Vol. 23.

150. Ristau, E. Formation of novel anionic trehalosetetraesters from Rhodococcus erythropolis under growth limiting conditions / E. Ristau, F Wagner. // Biotechnol. Lett. - 1983. - Vol. 5. - P. 95-100.

151. Rosenberg, E. Exploiting microbial growth on hydrocarbons - new markets / E. Rosenberg // Trends Biotechnol. - 1993. - V.11. - P.419-423.

152. Rosenberg, E. High- and low-molecular-mass microbial surfactants / E. Rosenberg, E.Z. Ron // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 1999. - Vol. 52 (2). - P. 154-62.

153. Rossjohn, J. cell antigen receptor recognition of antigen-presenting molecules / J. Rossjohn, S. Gras, J.J. Miles [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 2015. - Vol. 33. - P. 169-200.

154. Ryll, R. Mycobacterial cord factor, but not sulfolipid, causes depletion of NKT cells and upregulation of CD1d1 on murine macrophages / R. Ryll, K. Watanabe, N. Fujiwara [et al.] // Microbes and Infection. - 2001. - Vol. 3. - P. 611-619.

155. Saavedra, R. Mycobacterial di-O-acyl-trehalose inhibits mitogen- and antigen-induced proliferation of murine T cells in vitro / R. Saavedra, E. Segura, R. Leyva [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2001. - Vol. 8. - P. 1081-1088.

156. Saavedra, R. Mycobacterial trehalose-containing glycolipid with immunomodulatory activity on human CD4+ and CD8+ T-cells / Saavedra R. Segura E., Tenorio E. P. [et al.] // Microbes. Infect. - 2006. - Vol. 8(2). - P. 533540.

157. Sakaguchi, I. Trehalose 6,6-dimycolate cord factor neovascularization trough vascular endothelial growthfactor production by neutrophiles and macrophages / I. Sakaguchi, N. Ikeda, N. Nakayama [et al.] // Infect. Immunity. - 2000. - Vol. 68. -P. 2043-2052.

158. Salio, M. Biology of CD1- and MR1-restricted T cells / Salio M., Silk J.D., Jones E.Y. [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 2014. - Vol. 32. - P. 323-366.

159. Shao, Z. Trehalolipids / Z. Shao // Biosurfactants, microbiology monographs. - 2011. - P. 121-149.

160. Sharma, A. Cellular immune responsiveness in rabbits with Setaria digitata antigen and TDM adjuvant / A. Sharma, S.N. Upadhyay// Int. J. Immunopharmacol. - 1993. - Vol. 15. - P. 395-400.

161. Shimakata, T. Essential role of trehalose in the synthesis and subsequent metabolism of corynomycolic acid in Corynebacterium matruchotii / T. Shimakata, Y. Minatogawa // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. - Vol. 380 (2). - P. 331-338.

162. Silva, C.L. Role of cord factor in the modulation of infection caused by mycobacteria / C.L. Silva, S.M. Ekizlerian, R.A. Fazioli // Am. J. Pathol. - 1985. -Vol. 118. - P. 238-247.

163. Smith, D.G. Immune sensing of microbial glycolipids and related conjugates by T cells and the pattern recognition receptors MCL and Mincle / D.G. Smith, S.J. Williams // Carbohydr. Res. - 2016. - Vol. 420. - P. 32-45.

164. Stackebrandt, E. Proposal for a new hierarchic classification system Actinobacteria classis nov. / E. Stackebrandt, F.A. Rainey, N.L. Ward-Rainey // Int. J. Syst. Bacteriol. - 1997. - Vol. 47. - P. 479-491.

165. Soberon-Chavez, G. Biosurfactants: a general overview / G. Soberon-Chavez, R.M. Maier // Biosurfactants, microbiology monographs. - 2011. - P. 1-11.

166. Sudo, T. Induction of the differentiation of human HL-60 promyelocytic leukemia cell line by succinoyl trehalose lipids / T. Sudo, X. Zhao, Y. Wakamatsu [et al.] // Cytotechnology. - 2000. - Vol. 33. - P. 259-264.

167. Sugita, M. Pathways of CD1 and lipid antigen delivery, trafficking, processing, loading, and presentation / M. Sugita, D.C. Barral, M.B. Brenner // Curr. Top Microbiol. Immunol. - 2007. - Vol. 314. - P. 143-164.

168. Sutcliffe, I.C. Cell envelope composition and organization in the genus Rhodococcus / I.C. Sutcliffe // Antonie Van Leeuwenhoek. - 1998. - Vol. 74. - P. 49-58.

169. Suzuki, T. Trehalose lipid and a-branchedP-hydroxy fatty acid formed by bacteria grown on n-alkanes / T. Suzuki, K. Tanaka, I. Matsubara [et al.] // Agricultural and Biological Chemistry . - 1969. - Vol. 33 (11). - P. 1619-1627.

170. Teruel, J.A. Interactions of a bacterial trehalose lipid with phosphatidylglycerolmembranes at low ionic strength / J.A. Teruel, A. Ortiz, F.J. Aranda // Chemistry and Physics of Lipids. - 2014. - Vol. 181. - P. 34-39.

171. Tilloy, F. An invariant T cell receptor alpha chain defines a novel TAP-independent major histocompatibility complex class Ib-restricted alpha/beta T cell subpopulation in mammals / F. Tilloy, E. Treiner, S.H. Park [et al.] // J. Exp. Med. - 1999. - Vol. 189 (12). - P. 1907-1921.

172. Tima, H.G. Inflammatory Properties and Adjuvant Potential of Synthetic Glycolipids Homologous to Mycolate Esters of the Cell Wall of Mycobacterium

tuberculosis / H.G. Tima, J.R. Al Dulayymi, O. Denis [et al.] // J. Innate Immun. -2017. - Vol. 9. - P. 162-180.

173. Toyonaga, K. Characterization of the receptors for mycobacterial cord factor in Guinea pig / K. Toyonaga, Y. Miyake, S. Yamasaki // PLoS One. - 2014. - Vol.

9 (2).

174. Ueda, S. Structure-activity relationship of mycoloyl glycolipids derived from Rhodococcus sp. 4306 / S. Ueda, N. Fujiwara, T. Naka [et al.] // Microb. Pathog. -2001. - Vol. 30. - P. 91-99.

175. Van Rhijn, I. A conserved human T cell population targets mycobacterial antigens presented by CD1b / I. Van Rhijn, A. Kasmar, A. de Jong [et al.] // Nat. Immunol. - 2013. - Vol. 14 (7). - P. 706-713.

176. Van Rhijn, I. Human autoreactive T cells recognize CD1b and phospholipids / I. Van Rhijn, T. van Berlo, T. Hilmenyuk [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2016. - Vol. 113 (2). - P. 380-385.

177. Vartabedian, V.F. The processing and presentation of lipids and glycolipids to the immune system / V.F. Vartabedian, P.B. Savage, L. Teyton // Immunol. Rev. -2016. - Vol. 272 (1). - P. 109-119.

178. Varvaresou, A. Biosurfactants in cosmetic and biopharmaceuticals / A. Varvaresou, K. Iakovou // Lett. Appl. Microbiol. - 2015. - Vol. 61. - P. 214-223.

179. Vollbrecht, E. Production and structure elucidation of diandoligosaccharide lipids (biosurfactants) from Tsukamurella sp.nov / E. Vollbrecht, R. Heckmann, V. Wray [et al.] // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 1998. - Vol. 50. - P. 530-537.

180. Watanabe, M. A new glycolipid from Mycobacterium avium-Mycobacterium intracellulare complex / M. Watanabe, S. Kudoh, Y. Yamada [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 1992. - Vol. 1165 (1). - P. 53-60.

181. Wells, C.A. The macrophage-inducible C-type lectin, mincle, is an essential component of the innate immune response to Candida albicans / C.A. Wells, J.A. Salvage-Jones, X. Li [et al.] // J. Immunol. - 2008. - Vol. 180 (11). - P. 74047413.

182. Welsh, K.J. Trehalose 6,6'-dimycolate—a coat to regulate tuberculosis immunopathogenesis / K.J. Welsh, R.L. Hunter, J.K. Actor // Tuberculosis. - 2013. - Vol. 93. - P. 3-9.

183. White, D.A. Production and characterization of a trehalolipid biosurfactant produced by the novel marine bacterium Rhodococcus sp., strain PML026 / D.A. White, L.C. Hird, S.T. Ali // J. Appl. Microbiol. - 2013. - Vol. 115 (3). - P. 744755.

184. Yamasaki, S. Mincle, as a sensor for damaged cells / S. Yamasaki // Tanpakushitsu Kakusan Koso. - 2009. - Vol. 54(8). - P. 1125-1259.

185. Yamasaki, S. Mincle is an ITAM-coupled activating receptor that senses damaged cells / S. Yamasaki, E. Ishikawa, M. Sakuma [et al.] // Nat. Immunol. -2008. - Vol. 9. - P. 1179-1188.

186. Yarkoni, E. Non-specific resistance against infection with Salmonella typhi and Salmonella typhimurium induced in mice by cord factor (trehalose-6,6'-dimycolate) and its analogues / E. Yarkoni, A. Bekierkunst // Infect. Immun. -1976. - Vol. 14. - P. 1125-1129.

187. Yasuda, K. Complement activation by mycoloyl glycolipids from Mycobacterium tuberculosis and Rhodococcus ruber / K. Yasuda // Osaka City Med. J. - 1999. - Vol. 45. - P. 159-174.

188. Zajonc, D.M. CD1, MR1, NKT, and MAIT: evolution and origins of non-peptidic antigen recognition by T lymphocytes / D.M. Zajonc, M.F. Flajnik // Immunogenetics. - 2016. - Vol. 68 (8). - P. 489-490.

189. Zaragoza, A. Mechanism of Membrane Permeabilization by a Bacterial Trehalose Lipid Biosurfactant Produced by Rhodococcus sp. / A. Zaragoza, F.J. Aranda, M. J. Espuny [et al.] // Langmuir. - 2009. - Vol. 25 (14). - P. 7892-7898.

190. Zaragoza, A. Hemolytic Activity of a Bacterial Trehalose Lipid Biosurfactant Produced by Rhodococcus sp.: Evidence for a Colloid-Osmotic Mechanism / A. Zaragoza, F.J. Aranda, M.J. Espuny [et al.] // Langmuir. - 2010. - Vol. 26 (11). -P. 8567-8572.

191. Zelensky, A.N. The C-type lectin-like domain superfamily / A.N. Zelensky, J.E. Gready // FEBS J. - 2005. - Vol. 272 (24). - P. 6179-6217.