Иммунорегуляторные эффекты опиоидных пептидов у лиц различных возрастных групп тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Гилёва, Светлана Геннадьевна

• Гилёва, Светлана Геннадьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Гилёва, Светлана Геннадьевна

оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1. Возрастные изменения иммунной системы

1.1. Возрастные изменения центральных и периферических лимфоидных органов

1.2. Возрастные изменения врожденного иммунитета

1.3. Возрастные изменения адаптивного иммунитета

1.3.1. Изменения Т-клеточного звена адаптивного иммунитета

1.3.2. Изменения В-клеточного звена адаптивного иммунитета

2. Тендерные различия функционирования иммунной системы

3. Эндогенная опиоидная система

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Собственные исследования

3.1 Влияние бета-эндорфина и энкефалинов на пролиферативный ответ лимфоцитов мужчин и женщин различных возрастных групп

3.2 Влияние опиоидных пептидов на фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов у доноров мужского и женского пола различного возраста

3.3 Влияние бета-эндорфина на кислородзависимую микробицидную активность лейкоцитов доноров мужского и женского пола различных возрастных

групп

Глава 6. Заключение

Выводы

Список сокращений

Литература

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунорегуляторные эффекты опиоидных пептидов у лиц различных возрастных групп»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Опиоидные пептиды являются важными факторами регуляции целого ряда функций и систем организма [45; 249]. Данное семейство биорегуляторов было впервые описано во второй половине 70-х годов XX века [66]. Тогда были выделены и описаны три основных семейства эндогенных опиоидных пептидов: эндорфины, энкефалины и динорфины, образующиеся в результате расщепления крупных молекул-предшественников проопиомеланокортина, проэнкефалина и продинорфина соотвественно. Опиоидные пептиды реализуют свои эффекты через связывание с опиатными рецепторами трех основных типов (|и, 8, к), экспрессия которых на клетках иммунной системы доказана методами радиолигандного связывания и детекции соответствующей РНК [42]. Опиоидные пептиды широко представлены как в ЦНС, так и на периферии. Первоначально продукты расщепления проопиомеланокортина, проэнкефалина и продинорфина были идентифицированы в центральной нервной системе, гипоталамусе, гипофизе. Однако, впоследствии они были обнаружены в эпидермальных клетках различного происхождения, периферических нервных окончаниях, желудочно-кишечном тракте, сердце, легких, щитовидной железе, половых железах, плаценте, в экстрактах тимуса, селезенки и костного мозга, а также в стимулированных и не стимулированных клетках иммунной системы [162; 201; 214]. В очаге воспаления под воздействием антигена или высоких концентраций провоспалительных цитокинов опиоидные пептиды всех семейств продуцируется в непрогнозируемых соотношениях, обусловливая широкий спектр иммунорегуляторных эффектов, реализуемых по пара- и аутокринному механизму и купируя в очаге воспаления боль [234].

Выделение эндогенных опиоидных пептидов в организме носит импульсный характер и наблюдается при различных стрессах, травмах, психоэмоциональных состояниях и физических нагрузках [15, 16, 18; 1, 2; 21; 39; 173; 78, 79; 129; 243]. Одним из основных показателей стресса является

повышение содержания бета-эндорфина в плазме крови [111; 128]. В настоящее время известно, что секреция бета-эндорфина, в частности, его продукция лимфоцитами в норме и при стрессе существенно изменяется в течение жизни, при этом изменений его концентрации в периферической крови с возрастом не отмечено [66]. У возрастных субъектов повышена концентрация бета-эндорфина в нестимулированных мононуклеарах периферической крови, и в условиях стимуляции клеток лектинами, концентрация внутриклеточного бета-эндорфина у возрастных субъектов снижается более выражено, нежели у молодых [197]. Помимо этого, в процессе старения организма наблюдаются нарушения механизмов адаптации к внешним воздействиям [25]. Другим важным фактором, определяющим иммунологическую реактивность организма, является пол [141], что, в свою очередь, определяет возникновение и течение различных заболеваний [73], а также различную продолжительность жизни мужчин и женщин [112].

Цель исследования - исследовать влияние эндогенных опиоидных пептидов на отдельные функции клеток врожденного и адаптивного иммунитета у здоровых доноров - добровольцев мужского и женского пола различных возрастных групп.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние бета-эндорфина на пролиферативный ответ лимфоцитов периферической крови у лиц мужского и женского пола различных возрастных групп.

2. Исследовать влияние мет- и лей-энкефалинов на пролиферативный ответ лимфоцитов периферической крови у лиц мужского и женского пола различных возрастных групп.

3. Исследовать влияние бета - эндорфина и энкефалинов на фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови у лиц мужского и женского пола различных возрастных групп.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в лаборатории биохимии развития микроорганизмов Института экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН г. Пермь.

Объектом исследования в опытах in vitro служили лейкоциты периферической венозной крови, полученной от 82-х соматически здоровых людей - добровольцев 20-59 лет, при отсутствии клинических и лабораторных признаков острого воспаления или обострения хронического воспалительного процесса. У доноров-женщин 20-49 лет забор крови производился в первую фазу овуляторного цикла. Все исследования проводились в соответствии с этическими нормами, с согласия доноров-добровольцев после ознакомления их с условиями и задачами эксперимента.

Таблица 1 - Распределение доноров-добровольцев по возрасту и полу

Пол/возраст 20-29 лет 30-39 лет 40-49 лет 50-59 лет

Мужчины 22,1 (п=12) 35,3 (п=9) 45,8 (п=12) 52,5 (п=8)

Женщины 22,8 (п=10) 33,9 (п=11) 44,1 (п=10) 53,9 (п=10)

Всего п=22 п=20 п=22 п=18

Фагоцитарную активность нейтрофильных лейкоцитов оценивали по результатам модифицированного метода Каплина. В микропробирках с антиадгезивным покрытием смешивали 25 мкл гепаринизированной крови и 25 мкл бета-эндорфина («Skytek laboratories», США), мет- и лей-энкефалины в концентрациях 10"7 - Ю"10 М, пробы инкубировали в течение 1 ч при температуре 37°С. После инкубации к пробам добавляли 25 мкл суспензии формалинизированных эритроцитов барана (ФЭБ) (100х106/мл в среде 199 с

добавлением 10 мМ HEPES и 2 мМ Z-глутамина). Пробы инкубировали 20 минут при 37° С, после чего готовили мазки, которые после фиксации окрашивали по Романовскому. Активность фагоцитарной функции оценивали по фагоцитарному числу (количество объектов фагоцитоза, которое в среднем приходится на 1 из 300 подсчитанных фагоцитов) и активности фагоцитоза (количество клеток, захвативших объекты фагоцитоза, из 100 подсчитанных фагоцитов), всего просчитано 1100 мазков. Дифференцированный подсчёт клеток проводился по морфологическим признакам биомикроскопическим методом.

Пролиферативную активность лимфоцитов оценивали по результатам реакции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ). Гепаринизированную кровь перемешивали и помещали в термостат при температуре 37°С на 60-90 мин. После отстаивания верхний слой плазмы с лейкоцитами снимали и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 15 минут. После центрифугирования верхний слой плазмы снимали, а осадок ресуспендировали в 2 мл полной культуральной среде, которую готовили ех tempore, на основе питательной среды 199 с добавлением 2 мМ L-глутамина (Reanal, Венгрия), 10 мМ HEPES (М-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы'-2-этансульфоновая кислота, «Sigma»), 100 мкг/мл гентамицина сульфата. Использовали микрометод культивирования лимфоцитов в пластиковых круглодонных 96-луночных планшетах (завод "Медполимер", Санкт-Петербург). Каждая культура содержала 2*105 клеток в 0,2 мл полной культуральной среде, 10% ЭТС («Биолот», С-Петербург), фитогемагглютинин П (ФГА, «Sigma») в концентрациях 2,5 и 20 мкг/мл.

1 П

Культивирование осуществляли во влажной атмосфере с 5% СО при 37 С в течение 72 часов. За 18 часов до окончания культивирования в каждую лунку вносили по 2 мкКи Н-метилтимидина в объеме 10 мкл. Радиоактивность проб определяли на жидкостном сцинтилляционном счетчике «Guardian» («Wallac», Финляндия). При подсчете использовали сцинтиляционную жидкость ЖС-107. В экспериментах in vitro использовали бета-эндорфин

(«Skytek laboratories», США) в концентрациях 10"7 - 10"10 M, мет-энкефалин и лей-энкефалин («Skytek laboratories», США) в тех же концентрациях.

Оценку кислородзависимой микробоцидной активности лейкоцитов осуществляли с использованием реакции люминолзависимой хемилюминесценции (JI3XJI). В качестве индуктора JI3XJI использовали опсонизированный зимозан в концентрации 15 мкг/мл и 150 мкг/мл. Агонист ji/5-опиатных рецепторов бета-эндорфин человека («Sigma», США) вносили в культуры одновременно с индуктором в концентрации 10'7М. В качестве маркера выраженности реакции JIX3JI использовался люминол (10"5М). Регистрация результатов проводилась в течение часа с помощью многофункционального спектрофотометра TECAN (Австрия).

Полученные результаты были обработаны статистически с помощью однофакторного дисперсионного анализа для парных данных и LSD-критерия Фишера для межгруппового сравнения. Результаты, полученные в опытах с JI3XJI, обрабатывали с помощью парного t-критерия Стьюдента.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Вся экспериментальная работа проведена соискателем лично на всех этапах получения исходных данных, научных экспериментов, обработке и интерпретации полученных результатов. Подготовка основных публикаций по выполненной работе производилась автором при непосредственной консультативной помощи научного руководителя.

Основные положения диссертационной работы представлены на X Молодежной научной конференции «Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2011 г.), IX конференция иммунологов Урала (г. Челябинск, 2011г.), XI Молодежной научной конференции «Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике» (г. Сыктывкар, 2012 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что модуляция пролиферативной активности лимфоцитов бета-эндорфином у доноров мужского пола наблюдается преимущественно в более молодом возрасте в группах 20-29 и 30-39 лет и с его увеличением снижается, фактически исчезая в группе доноров 50-59 лет. В то же время у женщин модулирующий эффект пептида на пролиферацию лимфоцитов сохраняется более длительное время. Мет- и лей-энкефалины модулировали пролиферативный ответ лимфоцитов преимущественно у доноров мужского пола только в возрастной группе 30-39 лет. Мет-энкефалин модулировал пролиферативный ответ у женщин в группе 50-59 лет.

2. У доноров мужского пола бета-эндорфин стимулирует поглотительную способность нейтрофилов в группе 20-29 лет и угнетает - в группе доноров 50-59 лет. У доноров женского пола во всех возрастных группах влияния бета-эндорфина на фагоцитарную активность нейтрофилов зарегистрировано не было. Лей- и мет-энкефалины в высоких концентрациях в группе доноров женского пола 30-39 лет угнетают фагоцитарную активность нейтрофилов. В то же время, на поглотительную активность моноцитов и эозинофйлов опиоидные пептиды не оказывают влияния во всех возрастных группах независимо от пола.

3. Продукцию активных форм кислорода лейкоцитами бета-эндорфин угнетает с различной выраженностью во всех исследуемых возрастных группах независимо от пола.

Научная новизна

В работе впервые проанализировано влияние опиоидных пептидов на реакции адаптивного и врождённого иммунитета в зависимости от пола и возраста. В работе установлено, что модуляция пролиферативной активности лимфоцитов бета-эндорфином у доноров мужского пола наблюдается преимущественно в более молодом возрасте в группах 20-29 и 30-39 лет и с его увеличением снижается, фактически исчезая в группе доноров 50-60 лет.

В то же время у женщин модулирующий эффект пептида на пролиферацию сохраняется более длительное время. Мет- и лей-энкефалины модулировали пролиферативный ответ лимфоцитов у доноров мужского пола только в возрастной группе 30-39 лет. В группах доноров женского пола модулирующих эффектов лей-энкефалина не зарегистрировано, а мет-энкефалин модулировал пролиферативный ответ у женщин в группе 50-59 лет.

У доноров мужского пола бета-эндорфин стимулирует поглотительную способность нейтрофилов в группе 20-29 лет и угнетает - в группе доноров 50-59 лет. У доноров женского пола во всех возрастных группах влияния бета-эндорфина на фагоцитарную активность нейтрофилов зарегистрировано не было. Продукцию активных форм кислорода бета-эндорфин угнетал во всех возрастных группах независимо от пола.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты существенно расширяют существующие представления о роли эндогенной опиоидной системы в нейроэндокринной регуляции иммунных реакций. В работе доказано, что способность опиоидных пептидов модулировать пролиферативную активность лимфоцитов и поглотительную способность гранулоцитов зависит от пола и возраста. В то же время регуляция микробоцидной активности лейкоцитов не зависит от пола и возраста. Бета-эндорфин снижает продукцию активных форм кислорода у доноров обоих полов во всех возрастных группах. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии и иммунологии Пермского государственного университета (специальные лекционные курсы «Экспериментальная иммунопатология и иммунотерапия», «Молекулярные механизмы межклеточных коммуникаций»).

Основные результаты проведенных исследований представлены в 9 печатных работах, из них 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок, 14 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных результатов исследований и их обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 267 источников, из них 30 отечественных и 237 зарубежных.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в лаборатории биохимии развития микроорганизмов ИЭГМ УрО РАН в рамках Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине».

и

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В течение многих лет феномен старения рассматривался в рамках этических и социальных проблем. Старение — самая сложная проблема медицины и биологии. Процесс старения - это постепенная инволюция тканей и нарушение функций организма [3; 26; 27; 114; 134]. Симптомы старости появляются уже в конце репродуктивного периода и становятся более интенсивными по мере дальнейшего старения. Существует единодушное мнение, что, как и у многих других физиологических систем, иммунная система с возрастом подвергается дисрегуляции [15; 26; 27]. Этот процесс дисрегуляции, который подтвержден в большой степени экспериментальными данными и клиническими наблюдениями у человека известен как иммуностарение. Исследования в геронтологии показали, что иммунная защита организма является первой системной функцией, которая нарушается при старении [38; 120].

Считается, что иммуностарение вносит вклад в заболеваемость и смертность из-за повышения чувствительности организма к условно-патогенным инфекциям, а также развитий аутоиммунных процессов и рака [241; 55; 157]. До сих пор существуют споры в отношении природы, степени и скорости возрастных изменений в иммунной системе.

1. Возрастные изменения иммунной системы 1.1. Возрастные изменения центральных и периферических лимфоидных органов

Как известно, старению иммунной системы прежде всего предшествуют инволюционные изменения тимуса. Максимального размера (25 см ) тимус у человека достигает в возрасте 12 мес. В дальнейшем объем так называемого эпителиального пространства тимуса неуклонно, хотя и неравномерно, уменьшается [233]. Причем, кора тимуса атрофируется

быстрее, чем мозговое вещество. В период полового созревания (13-15 лет) начинается значительное ускорение темпа атрофии коры [19]; подобное ускорение атрофии медуллярного слоя регистрируется после 23-25 лет. Таким образом, постепенно с возрастом стирается граница между корой и медуллой. В тимусе наблюдаются следующие изменения: возрастает объем периваскулярных пространств, фибриллярных структур, жировой ткани [84]. Численность дендритных клеток (осуществляющих отрицательную селекцию клонов тимоцитов) с возрастом уменьшается [154], атрофируются тельца Гассаля, нарушается правильное расположение эпителиальных клеток, уменьшается общее число лимфоцитов, накапливаются макрофаги, содержащие разные включения и обломки клеток, плазматические и тучные клетки. Имеются данные, что при старении изменения затрагивают тимические эпителиальные клетки (ТЭК), которые подвергаются дегенерации, их секреторная активность снижается и ослабляется способность поддерживать развитие Т-лимфоцитов. Несмотря на то, что лимфоидная составляющая тимуса к 60 годам резко уменьшена [77], лимфоидные клетки в тимусе сохраняются до глубокой старости [84], минимальное число Т-лимфоцитов продолжает экспортироваться из органа [239].

Данные о динамике секреции тимусных гормонов в настоящее время противоречивы. По одним источникам уровень агтимозина в сыворотке крови с возрастом не изменяется [108], по другим — закономерно снижается [257], причем у человека снижение его уровня (как и уровня тимопоэтина) в циркуляции регистрируется уже в 10-летнем возрасте [44]. Секреция наиболее специфичного гормона тимуса — тимулина нарастает до 5-10 лет, затем сохраняется на уровне плато до 13-15 лет (половое созревание), после чего снижается до 36 лет и вновь стабилизируется до 80 лет [64]. С возрастом в тимусе нарушается секреция и экспрессия генов ряда цитокинов — IL-2, IL-9, IL-10, IL-13, IL-14 (экспрессия IL-7, ГМ-КСФ, IL-15 не изменяется) [223]. В то же время в ТЭК усиливается экспресия мРНК-фактора стволовых клеток

и моноцитарного колониестимулирующего фактора, а также цитокинов семейства 1Ь-6 — самого 1Ь-6, фактора ингибирующего лейкемию (ЛИФ) и онкостатина М (ОСМ) [223]. Известно, что ЛИФ и ОСМ «инвертируют» Т-лимфопоэз, ослабляя его реализацию в тимусе и усиливая — вне тимуса. Имеются сведения об ослаблении экспрессии на поверхности ТЭК молекул главного комплекса гистосовместимости класса II.

В норме размер лимфатических узлов и селезенки у взрослых с возрастом не меняется или незначительно уменьшается, в клеточном составе этих тканей происходят определенные сдвиги - уменьшается число зародышевых центров, увеличивается численность плазматических клеток и макрофагов и происходит разрастание соединительной ткани [60; 101]. Содержание дендритных клеток в лимфатических узлах также уменьшено. На их поверхности определяется меньше молекул адгезии, продуктов генов главного комплекса гистосовместимости, костимулирующих молекул и как следствие ослаблена их способность презентировать антигенный пептид Т-хелперам.

Повышенная численность Т-ге§ клеток была обнаружена в селезенке и лимфоузлах старых Ва1Ь/с мышей, однако функциональная активность, оцениваемая по супрессии индуцированной аллоантигенами реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) или продукции цитокинов (1Ь-2, №N7), была понижена по сравнению с Т-ге§ от молодых мышей [263]. Все перечисленные изменения приводят к ослаблению клеточного и гуморального иммунитета.

1.2. Возрастные изменения врожденного иммунитета

Известно, что врожденный иммунитет страдает при старении в меньшей степени, чем адаптивный [19]. Это объясняется меньшей подверженностью возрастным изменениям основных эффекторов

врожденного иммунитета — миелоидных клеток по сравнению с лимфоидными клетками, ответственными за адаптивный иммунитет.

Фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов с возрастом может даже усиливаться [177], в то время как внутриклеточная бактерицидность, являющаяся мерой эффективности фагоцитарной реакции, при старении, как правило, ослабевает. При старении наиболее заметно страдают «кислородный взрыв» и свободно-радикальные процессы [95; 71], а в макрофагах — формирование активной формы оксида азота [133]. Эта функция моноцитов и макрофагов зависит от действия на эти клетки продукта активированных Т-лимфоцитов INF-y. В то же время показано, что моноциты старых животных слабее реагируют на стимулирующее действие INF-y [72]. Все это приводит к ослаблению антибактериальной и туморицидной активности макрофагов. Способность же моноцитов и макрофагов вырабатывать цитокины, в частности провоспалительные, как правило, усиливается [80; 167; 186].

Численность клеток Лангерганса в коже уменьшается. Ослабляется их миграция из кожи под влиянием ФНО-а, являющаяся необходимым этапом перемещения этих клеток в лимфатические узлы [41]. С возрастом увеличивается содержание в кровотоке NK-клеток [93; 187; 228, 229]. В то же время большинство исследователей указывают на ослабление киллерной активности NK-клеток [49; 71; 187; 229]. Установлено возрастное ослабление секреции NK-клетками цитокинов, включая INF-y [49; 229]. NK-клетки старых людей при ответе на IL-2 слабее дифференцируются в JIAK-клетки [186].

Известно, что нарушения врожденного иммунитета проявляются более низкой продукцией про- и противовоспалительных цитокинов после стимуляции клеток ЛПС (липополисахарид). Индивидуумы старше 85 лет, продуцирующие более низкие уровни 1Ь-1Д IL-6, TNF а, IL-lRa и IL-10, подвержены более высокому риску общей смертности, независимо от хронических заболеваний, по сравнению со своими ровесниками, имеющими

более высокую продукцию любых про- и/или противовоспалительных цитокинов [248]. Так как макрофаги являются главным источником провоспалительных цитокинов, в ряде работ исследовались связанные с возрастом изменения в продукции TNF а и IL-6 и экспрессии митоген-активированных протеин киназ (МАРК) макрофагами мышей. Макрофаги, полученные от старых мышей, демонстрировали сниженную продукцию провоспалительных цитокинов, что коррелировало с пониженной активацией двух MAPKs, р38 и JNK [204].

Недостаточно изучено влияние старения на функции антиген-презентирующих клеток (АРС). Показано, что IL-10, цитокин, который супрессирует созревание дендритных клеток, повышен у здоровых пожилых людей, тогда как уровни IL-12 снижены [245], что существенно влияет на функции Т-клеток [102]. Старение сопровождается снижением отвечаемости макрофагов на IFN-/ и ЛПС, что коррелирует с внутренним дефектом JakSTAT в клетках, предупреждающим их полноценную реакцию на IFN-/[259]. В работе, проведенной на крысах, было сделано предположение о том, что связанные с возрастом изменения в активности макрофагов (в отношении продукции TNFör и IL-6) не только являются следствием внутренних изменений, но могут модулироваться внешней средой [100]. Известно, что по мере старения меняется продукция цитокинов, сопровождающаяся заметным снижением продукции IL-2 и повышенной продукцией IL-6. С возрастом снижается экспрессия рецепторов к хемокинам CCR1, CCR3, CCR5 и IL-2 на Т клетках и макрофагах [89]. Аналогично, несущественные различия были обнаружены в спонтанной и индуцированной секреции хемокинов и MIP-1« у пожилых субъектов [92; 166].

1.3. Возрастные изменения адаптивного иммунитета

1.3.1. Изменения Т-клеточного звена

С возрастом в большей степени снижается численность CD4+, чем CD8+ клеток, как у людей [58; 157], так и у животных, в частности мышей [58; 161]. Снижается численность недавних мигрантов из тимуса, которые определяют по наличию в них «Т-рецепторпых эксцизионных колец», формирующихся в процессе ре-аранжировки генов Т-клеточного рецептора [115; 140]. С возрастом численность «наивных» (CD3+CD45RA+), то есть не успевших проконтактировать с антигеном Т-лимфоцитов, снижается быстрее, чем Т-клеток памяти (CD3+CD45R0+), количество которых практически не изменяется [58; 95; 244]. В обеих фракциях в большей степени страдает субпопуляция CD4+ клеток; в результате в наибольшей степени снижается уровень CD4+CD45RA+ клеток [209]. CD8+CD28~ клетки рассматриваются как супрессорные Т-лимфоциты [62]. Молекула CD28 может утрачиваться и CD4+ клетками, что имеет прямое отношение к последствиям презентации антигена: в отсутствие CD28 она оказывается неэффективной. С возрастом снижается экспрессия CD28 и Т-клетки подвергаются анергии. В кровотоке пожилых людей определяются CD4+CD8+ клетки, практически отсутствующие у молодых. Вероятнее всего, они формируются как результат коэкспрессии молекулы CD4 на CD8+ клетках. А увеличенное с возрастом содержание в крови NKT (CD3+CD56+) клеток [183; 229], иногда рассматривается как компенсаторная реакция на ослабление Т-лимфопоэза в тимусе. Активация CD4+ клеток подавляется с возрастом сильнее, чем активация CD8+ клеток [216]. Отмечено, что при ослаблении пролиферативного ответа риск смерти у людей старше 85 лет в ближайшие 2 года резко увеличивается [200].

По другим более ранним литературным данным, старение характеризуется значительным снижением уровня СБ8+клеток, нежели CD4+KneTOK [172]. Обнаружено, что общий уровень С02+-клеток остается примерно одинаковым у пожилых и молодых лиц, однако эта «стабильность»

происходит на фоне уменьшения численности Т-лимфоцитов и увеличения содержания NK-клеток при старении [34]. С возрастом снижается как количество клеток, несущих на своей поверхности основной маркер зрелых Т-лимфоцитов - антиген CD3 [4; 34], так и плотность его распределения на мембране тимусзависимых лимфоцитов. Увеличивается количество незрелых форм Т-лимфоцитов, в частности CD38+- клеток [113].

С увеличением возраста отмечено развитие существенных изменений как в функциональном, так и морфологическом профиле Т-клеток. В процессе старения в лимфоцитах происходят следующие изменения: увеличивается процент лимфоцитов, в которых отсутствует половая хромосома; увеличивается микровязкость мембраны лимфоцитов, зависящая от молярного соотношения холестерина и фосфолипидов [46].

В соответствии с последними работами, разнообразие компартмента наивных CD4+ Т клеток поддерживается приблизительно до 70 лет. После этого происходит резкое и внезапное снижение разнообразия, приводящее к сильно сокращенному репертуару [189]. Причины внезапного и резкого снижения репертуара нужно искать в факторах, которые контролируют гомеостаз. Вполне возможно, что гомеостатическая пролиферация имеет физиологические границы. Длина теломеров наивных CD4+ Т клеток у пожилых людей снижается до уровня, наблюдаемого у клеток памяти, ограничивая способность хозяина восстанавливать пул наивных CD4+ Т клеток. Средняя длина теломера наивных CD4+ Т клеток снижается от 7.3 kb у молодых до 4.9 kb у пожилых людей [205; 189]. Кроме того, Song et al. 2005 показали, что популяции наивных CD4+ Т клеток экспрессируют рецепторы хемокинов CXCR3 и CCR4, и демонстрируют паттерны экспрессии генов и функциональных ответов, характерных для клеток памяти. Пролиферативная активность и Т- клеточный репертуар этих клеток наводит на предположение о том, что они являются очень ранними CD4+ Т клетками памяти, и что их дифференцировка останавливается до того, как они приобретут фенотипы Т клеток «центральной» и «эффекторной» памяти .

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гилёва, Светлана Геннадьевна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абрамов, B.B. Взаимодействие иммунной и нервной систем / В.В.Абрамов - Новосибирск: Наука, 1988. - 163с.

2. Абрамов, В.В. Интеграция иммунной и нервной систем / В.В.Абрамов -Новосибирск: Наука. Сибирское отделение, 1991. - 166 с.

3. Анисимов, В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения /

B.Н.Анисимов - СПб.: Наука, 2003. - 468 с.

4. Бутенко, Г.М. Проблема оценки иммунного статуса человека и возрастные изменения иммунитета / Г.М. Бутенко // Иммунология. - 1993. — №4. —

C.4-6.

5. Гейн, C.B. Влияние ß-эндорфина на антителогенез и продукцию ИЛ-4 в условиях блокады опиатных рецепторов / С.В.Гейн, Т.А.Баева, O.A. Кичанова // Бюл. эксперим. биол. мед. - 2006. - Т. 142, № 8. - С. 192-195.

6. Гейн, C.B. Оценка влияния ß-эндорфина на продукцию ИЛ-4 и g-ИФН С04+-лимфоцигами / С.В.Гейн, К.Г. Горшкова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - Т. 145, N 10. - С. 427430.

7. Долгушин, И.И. Нейтрофильные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов / И.И. Долгушин, Ю.С. Андреева, А.Ю. Савочкина - Москва, издательство РАМН, 2009. - 204 с.

8. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллерология / Г.Н. Дранник -Одесса: мед. инф. агенство, 1999. - 604 с.

9. Дымарский, Л. Ю. Рак молочной железы / Л.Ю. Дымарский. - М., «Медицина», 1980. - 178 с.

Ю.Зозуля, A.A. Опиоиды и иммунитет / A.A. Зозуля, С.Ф. Пшеничкин // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Иммунология. - 1990. - Т. 25. - С. 48120.

12.Каплин, В.H. Нетрадиционная иммунология инфекций / В.Н. Каплин. -Пермь: Изд-во Пермск. гос. мед. акад., 1996. - 163 с.

13.Кеворков, H.H. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета / H.H. Кеворков, Ю.И. Шилов, C.B. Ширшев, В.А. Черешнев. -Екатеринбург: УИФ Наука, 1993. - 171 с.

14.Ковалицкая, Ю.А. Неопиоидное действие бета-эндорфина / Ю.А. Ковалицкая, Е.В. Наволоцкая // Биохимия. - 2011. - Т. 76. - С. 469 - 486.

15.Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек. -Л.: Наука, 1988. -251с.

16.Корнева, Е.А. Интерлейкин 1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы / Е.А. Корнева, С.Н. Шанин, Е.Г. Рыбакина // Российский физиол. журнал им.И.М.Сеченова. - 2000. - Т.86, № 3. -С.292-302.

17.Корнева, Е.А. Ведение в иммунофизиологию / Корнева, Е.А. - Элби-Санкт-Петербург, 2003. - 48 с.

18.Корнева, Е.А. Взаимодействие нервной и иммунной систем. Молекулярно-клеточные аспекты / Е.А. Корнева, Н.С. Новикова, К.З. Шаинидзе, C.B. Перекрест. - Санкт-Петербург: «Наука», 2012. - 173 с.

19.Макинодан, Т. Иммунология старения / Т. Макинодан, Э. Юнис.- М.: Мир, 1980. - 277с.

20.Пшенникова, М.Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс / М.Г. Пшенникова // Пат. физиол. эксп. мед. - 1987. - №3. - С. 8590.

21.Рыбакина, Е.Г. Интерлейкин-1 в молекулярных механизмах нейроиммунных взаимодействий / Е.Г. Рыбакина. Автореф. дис. д-ра биол. наук. СПб, 2001. - 44с.

22.Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович - М.: медицинское информационное агенство, 1997 - 592с.

23.Тепперман, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Тепперман, X. Тепперман. - М.: Мир, 1989. - 653 с.

24.Фримель, Г. Иммунологические методы / Г. Фримель. - М.: Медицина, 1987.-472 с.

25. Фрольксис, В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни / В.В.Фрольксис. - JI: «Наука», 1988. - 239 с.

26.Хавинсон, В. X. Возрастная инволюция органов и тканей / В.Х. Хавинсон И.М. Кветной, И.Э. Ингель и соавт. // Успехи физиологических наук. -2003.-Т. 34.-С. 78-91.

27.Хавинсон, В.Х. Пептидная регуляция иммунобиологических механизмов старения / В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин // Аллергол. и иммунол. — 2008. — Т. 9, №4. —С. 443-444.

28.Цырлова, И. Г. Регуляция гуморального иммунного ответа андрогенами. Роль пролиферации и миграции стволовых кроветворных клеток костного мозга / И.Г. Цырлова, В.А. Козлов // Иммунология . - 1981. - №5. - С. 3134.

29.Чекнев, С.Б. Возрастная и половая вариабельность активности естественных киллеров у здоровых доноров / С.Б. Чекнев, М.З. Саидов, В.В. Цветков и др.// Иммунология. - 1991. - №1. - С. 39-43.

30.Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -749 с.

31.Abedin, S. Diversity of NKR expression in aging T cells and in T cells of the aged: the new frontier into the exploration of protective immunity in the elderly / S Abedin,, J.J Michel, В Lemster et al.H Exp Gerontol. - 2005. - V.40. -P.537-548.

32.Aggarwal, S.Increased TNF-alpha-induced apoptosis in lymphocytes from aged humans: changes in TNF-alpha receptor expression and activation of caspases / S.Aggarwal, S. Gollapudi, S. Gupta // J. Immunol. - 1999. - V.162. - P.2154-2161.

34.Ales-Martiner, J. Decreased TcR-CD3+ T cell numbers in healthy aged humans. Evidence that T cell defects are masked by a reciprocal increase of TcR-CD3-CD2+ natural killer cells / J. Ales-Martiner, M.Alvarez-Mon, F.Merino // Eur. J. Immunol. -1988. - V.18. - P.1827-1830.

35.Alessio, L. Age-related changes of methionine-enkephalin and beta-endorphin /beta-lipotropin immunoreactivity in human csf / L. Alessio, S. Govoni, Salar et al H Sciences. - 1988. - V.43. -P.1545-1550.

36.Andjelkov, N. Opiate regulation of IL-lß and TNF-a in cultured human articular chondrocytes / N.Andjelkov, J.Elvenes, J.Martin et al. II Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - V. 333. - P. 1295-1299.

37.Barreca, T. Effects of dynorphin on the PHA-induced lymphocyte proliferation in vitro / T. Barreca, G. Di Benedetto, G. Corsini et al. II Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 1987. - V. 9. - P. 467.

38.Bellamy, D. The thymus in relation to problems of cellular growth and aging / D. Bellamy // Gerontologia. - 1973. - V.19. - P.162-184.

39.Besedovsky, H.O. Immune-neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses/ H.O. Besedovsky, A. Rey // Endocr. Rev. - 1996. - V.17. - P. 64-102.

40.Bessler, H. Beta-endorphin modulation of IL-1-induced IL-2 production / H. Bessler, M.B. Sztein, S.A. Serrate // Immunopharmacol. - 1990. - V. 19. - P. 5-14.

41.Bhushman, M. Tumor necrosis factor a -induced migration of Langergans cells: the influense of aging / M. Bhushman, M. Cumberbatch, R.J. Daerman et al. H Br. J. Dermatol. - 2002. - V.146. - P.32-40.

42.Bidlack, J. M. Detection and Funktion of Opioids Receptor on Cells from the Immune System / J. M. Bidlack // Clin. Diagnostic Lab. Immunol. - 2000. - V. 7. -P.719 - 723.

43.Blumm, M. Lowering effect of estrogen replacement treatment on immunoglobulins in menopausal women / M. Blum, D. Zacharovich, J. Pery et al. II Rev. Fr. Gynecol. Obstet. - 1990. - V.162. - P.56-67.

44.Bodey, B. Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging / B. Bodey, S.E. Siegel, H.E. Kaiser // In vivo. - 1997. - V.l 1. - P. 421-440.

45.Bodnar, R.J. Endogenous opiates and behavior: 2010 / R.J. Bodnar // Peptides. - 2011. - V. 32. - H. 2522-2552.

46.Bonomo L. Humoral immune response in aged humans: suppressor effect of monocytes on spontaneous plaque forming cell generation / L. Bonomo, S. Antonaci, E. Jirillo et al. II Clin Exp Immunol. - 1983. - V.52. - P.387-392.

47.Brown, S.L. Opioid peptides modulate production of interferon gamma by human mononuclear cells / S.L .Brown, D.E. Van Epps // Cell. Immunol. -1986.-V. 103.-P. 19-26.

48.Bruneiii, R. Hormone replacement therapy affects various immune cell subsets and natural cytotoxity / R. Bruneiii, D. Frasca, G. Perrone et al. II Gynecol. Obstet. Invest. - 1996. - V. 88. - P. 25-28.

49.Bruunsgaard, H Decreased natural killer cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans / H. Bruunsgaard, A.N. Pederson, M. Schroll etal. // Exp. Gerontol. - 2001. -V. 37. - P. 127-136.

50.Cabot, P. J. Methionine- enkephalin-and Dynorphin A-release from immune cells and control of inflammatory pain / P. J. Cabot, L. Carter, M. Schafer et al Il Pain. - 2001. - V.93. - P.207-212.

51.Carolyn, M. Beta-endorphin levels in longtailed and pigtailed macaques vary by abnormal behavior rating and sex / M. Carolyn, A. Crockett, P. Gene et al. II Peptides. - 2007. - V.28. - P.1987 - 1997.

52.Carr, D. J. Differential effect of opioids on immunoglobulin production by lymphocytes isolated from Peyer's Patches and spleen / D. J. Carr, R. T. Radulescu, B. R. de Costa et al. H Life Sei. - 1990. - V. 47. - P. 1059-1069.

53.Carr, D. J. Naloxone administration in vivo stereoselectively alters antigen-dependent and antigen-independent immune responses / D. J. Carr, J.E. Blalock //Psychoneuroendocrinology. - 1991. -V. 16. - P. 407-415.

54.Carr, D. J. Opioid modulation of immunoglobulin production by lymphocytes isolated from Peyer's patches and spleen / D. J Carr, R. T. Radulescu, B. R. de Costa et al II Ann. NY Acad. Sci. - 1992. - V. 650. - P. 125-127.

55.Castle, S.C. Impact of age-related immune dysfunction on risk of infections / S.C Castle // Z. Gerontol Geriatr. - 2000. - V.33. - P.341-349.

56.Chadzinska, M. Morphine-induced changes in the activity of proopiomelanocortin and prodynorphin systems in zymosan-induced peritonitis in mice / M. Chadzinska, K. Starowicz, A. Scislowska-Czarnecka et al II Immunology Letters. - 2005. - V. 101. - P. 185-192.

57.Chakravarti, B. Aging and T-cell-mediated immunity / B Chakravarti, G.N. Abraham // Mec. Ageing Dev. - 1999. - V.108. - P. 183-206.

58.Chen, J. A reduced peripheral blood CD4(+) lymphocyte proportion is a consistent ageing phenotype / J. Chen, K. Flurkey, D.E. Harrison // Mech. Ageing Dev. - 2002. - V. 123. - P. 145-153.

59.Chernyshov, V.P. Immune disorders in Women with premature ovarian failure in initial period / V.P. Chernyshov, T.V. Radysh, I.V. Gura et al. II Am. J. of Reprod. Immunology. - 2001. -V. 46. - P. 220-225.

60.Chino, F. The immune systems of mice reared in clean and in dirty conventional laboratory farms. I. Life expectancy and pathology of mice with long life-spans / F. Chino, T. Makinodan, W.E. Lever et al. II J. Gerontol. -1971. - V.26. - P.497-507.

61. Cicero, T.J. Gender-linked differences in the expression of physical dependence in the rat / T.J. Cicero, B. Nock, E.R. Meyer // Pharmacol Biochem Behav. -2002. — V.72. - P.691-697.

62.Ciubotariu, R. Specific suppression of human CD4+ Th cell responses to pig MHC antigens by CD8+CD28- regulatory T cells / R. Ciubotariu, A.l. Colovai, G. Pennesi et al.// J. Immunol. - 1998. - V. 161. - P. 5193-5202.

63.Colonna-Romano, G. Impairment of gamma/delta T lymphocytes in elderly: implications for immunosenescence / G. Colonna-Romano, A. Aquino, M. Bulati et al II Exp Gerontol. - 2004. - V.39. - P. 1439-1446.

64.Consolini, R. Distribution of age-related thymulin titres in normal subjects through the course of life / R. Consolini, A. Legitimo, A. Calleri // Exp. Immunol. - 2000. - V. 121. - P. 444- 447.

65.Crisp, T. Age-related changes in the spinal antinociceptive effects of DAGO, DPDPE and beta-endorphin in the rat / T. Crisp, J.L. Stafinsky, D.L. Hoskins et «/.//Brain Res. - 1994. - V.643. -P.282-286.

66.Dalayeun, J.F. Physiology of P-endorphins. A close-up view and a review of the literature / J.F. Dalayeun, J.M. Nores, S. Bergal // Biomed & Pharmacorher. 1993.-V. 47.- P. 311-320.

67.Das, K.P. Modulatory effects of [Met5]-enkephalin on interleukin-1 beta secretion from microglia in mixed brain cell cultures / K.P. Das, M.K. McMillian, G. Bing et al II J. Neuroimmunol. - 1995. - V. 62. - P. 9-17.

68.Das, K. P .Ultralow concentrations of proenkephalin and [met5]-enkephalin differentially affect IgM and IgG production by B cells / K. P. Das, J.S. Hong, V.M. Sanders // J. Neuroimmunol. - 1997. - V. 73. - P. 37-46.

69.Deborah, J. Immunologic aspects of menopause / J. Deborah // Menopaus. Biology and Pathology. - 2000. - P. 353-356.

70.Desjardins, G.C. Estrogen-induced hypothalamic beta-endorphin neuron loss: a possible model of hypothalamic aging / G.C. Desjardins, A. Beaudet, M.J. Meaney et al // Exp Gerontol. - 1995. - V. 30. - P.253-267.

71.Di Lorenzo, G. Granulocyte and natural killer activity in the elderly / G. Di Lorenzo, C.R. Balistreri, G. Candore et all I Mech Ageing Dev. - 1999. -V.108. -P.25-38.

72.Ding, A.S. Effect of aging on murine macrophages. Diminished response to IFN-gamma for enhanced oxidative metabolism / A.S. Ding A., Hwang, R. Schwab //J. Immunol. - 1994. - V. 153. - P. 2146-2152.

73.Drackmann, R. Female sex hormones, autoimmune diseases and immune Response / R. Drackmann // Gynecol. Endocrinol. - 2001. - V. 15. - P. 69-76.

74.D'Souza, D.N. Sexually dimorphic effects of morphine and MK-801: sex steroid-dependent and -independent mechanisms / D.N. D'Souza, R.E. Harlan, M.M. Garcia // J Appl Physiol. - 2002 - V.92. - P.493-503.

75.Dubinin, K. V. Immunomodu-lating effect of met-enkephalin on different stages of lymphocyte proliferation induced with concanavalin A in vitro / K. V. Dubinin, L.A. Zakharova, L.A. Khegai et al.!I Immunopharmacol. Immunotoxicol. - 1994. - V. 16. - P. 463.

76.Eckersell, C.B. Estrogen-induced alteration of mu-opioid receptor immunoreactivity in the medial preoptic nucleus and medial amygdale / C.B. Eckersell, P. Popper, P.E. Micevych // J. Neurosci. - 1998. - V.18. - P.3967-3976.

77.Effros, R.B. Decline in CD28+ T cells in centenarians and in long-term T cell cultures: a possible cause for both in vivo and in vitro immunosenescence / R.B. Effros, N. Boucher, V. Porter et al //Exp. Gerontol. - 1994. - V. 96. - P. 601-609.

78.Elenkov, I.J. Stress hormones, Thl/Th2 patterns, pro/anti-inflammatory cytokines and susceptibility to disease / I.J. Elenkov, G.P. Chrousos // Trends Endocrinol. Metabol. - 1999. - V. 10. - P. 359-368.

79.Elenkov, I.J. Systemic stress-induced Th2 shift and its clinical implications / I.J. Elenkov // Neurobiology of the Immune System (Series: International Review of Neurobiology). - 2002. - V. 52. - P. 163-186.

80.Ershler, W.B. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, late-life diseases, and frailty / W.B. Ershler, E.T. Keller // Ann. Rev. Med. - 2000. -V.51. -P.245-270.

81.Faith, R.E. Neuroimmunomodulation with enkephalins: Enhancement of human natural killer (NK) cell activity in vitro / R.E. Faith, H.J. Liang, A.J. Murgo et al I I Clinical Immunology and Immunopathology. - 1984. - V. 31. - P. 412418.

82.Fernandez-Gutierrez, B. Early lymphocyte activation in elderly humans: Impaired T and T-dependent B cell responses / B. Fernandez-Gutierrez, J.A. Jover., S. De Miguel et al II Exp. Gerontol. - 1999. - V.34. - P.217-229.

83.Finley, M.J. Opioid and nociceptin receptors regulate cytokine and cytokine receptor expression / MJ. Finley, C.M. Happel, D.E. Kaminsky et al II Cell Immunol. - 2008. - V. 252. - P. 146-154.

84.Flores, K.G. Analysis of the human thymic perivascular space during aging / K.G. Flores, G.D. Sempowski, B.F. Haynes, L.P. Hale // J. Clin. Invest. -1999. -V. 104.-P. 1031-1039.

85.Frasca, D. Age-related differences in the E2A-encoded transcription factor E47 in bone marrow-derived B cell precursors and in splenic B cells / D. Frasca, E. Van Der Put, R.L. Riley et al.ll Exp. Gerontol. - 2004. - V. 39. - P.481-489.

86.Frasca, D. Tristetraprolin, a negative regulator of mRNA stability, is increased in old B cells and is involved in the degradation of E47 mRNA / D. Frasca, A.M. Landin, J.P. Alvarez et al IIJ .Immunol. - 2007. - V.179. - P.918-927.

87.Frasca, D. Mechanisms for decreased function of B cells in aged mice and humans / D. Frasca, A.M. Landin, R.L. Riley // J. Immunol. - 2008. - V.180. -P.2741-2746.

88.Frasca, D. Aging down-regulates the transcription factor E2A, activation-induced cytidine deaminase, and Ig class switch in human B cells / D. Frasca, A.M. Landin, S.C. Lechner et al II J. Immunol. - 2008. - V.180. - P.5283-5290.

89.Fulop, T. Cytokine receptor signalling and aging / T. Fulop, A. Larbi, N. Douziech et al // Mech Ageing Dev. - 2006. - V.127. - P.526-537.

90.Gabrilovac, J. In vivo biderectional regulation of mouse natural killer (NK) cell cytotoxic activities by Leu-Enkephalin: Reversibility by naloxone / J. Gabrilovac, M. Antica, M. Osmak II Life Sciences. - 1992. - V. 50. - P. 29-37.

91. Gang, L. Methionine-enkephalin alteration of mitogenic and mixed lymphocyte culture responses in zinc-deficient mice / L. Gang, P.J. Fraker // Acta Pharmacol. Sin. - 1989. - V. 10. - P. 216.

92.Gardner, E.M. Age-related changes in Type 1 and Type 2 cytokine production in humans / E.M. Gardner, D.M. Murasko // Biogerontology. - 2002. - Y.3. -P.271-290.

93.George, AJ.T. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping?/ AJ.T. George, M.A. Ritter // Immunol. Today. - 1996. - V. 17. -P. 267-271.

94.Gibson, K.L. B-cell diversity decreases in old age and iscorrelated with poor health status / K.L. Gibson, C. Wu Y, Y. Barnett et al. I I Aging Cell. - 2009. -V. 8.-P. 18-25.

95.Ginaldi, L. The immune system in the elderly: II. Specific cellular immunity / L. Ginaldi, M. De Martinis, A. D'Ostilio et al II Immunol. Res. - 1999. - V. 20. -P. 109-115.

96.Ginaldi, L. The immune system in the elderly: III. Innate immunity / L. Ginaldi M., De Martinis, A. D'Ostilio et al. II Immunol. Res. - 1999. - V. 20. - P. 117126.

97.Ginn-Pease, M.E. Alterations in the expression of interleukin-2R subunits by activated T cells from elderly humans are uncoupled from aberrancies in Gl/S progression / M.E. Ginn-Pease, R.L. Whisler // J. Inlerferon Cytokine Res. -2001.-V. 21.-P. 515-521.

98.Goldstein, A. Dynorphin (1-13), an extraordinarily potent opioid peptide / A. Goldstein, S. Tachibana, L.I. Lowney et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1979. -V. 76. - P. 6666-6669.

99.Goldstein, A. Immunoreactive dynorfin in pituitary and brain / A. Goldstein, V.E. Chazarossian // Proc. Nat. Acad. Sci. US. - 1980. - V. 77. - P. 6207-6210.

100. Gómez, C.R. Serum from aged F344 rats conditions the activation of young macrophages / C.R. Gómez, C. Acuña-Castillo, S. Nishimura // Mech Ageing Dev. - 2006. - V. 127. -P.257-263.

101. Good, R.A. Involution of the thymus dependent lymphoid system / R.A. Good, E.J. Yunis, G. Fernandes et al./I Adv Exp Med Biol. - 1973. - V.29. -P.301-306.

102. Gorczynski, R.M. An alteration in the levels of populations of CD4+ Treg is in part responsible for altered cytokine production by cells of aged mice which follows injection with a fetal liver extract / R.M. Gorczynski, C. Alexander, W. Bessler et al // Immunol Lett. - 2007. - V. 109. - P. 101-112.

103. Gorczynski, R.M. Aging and the immune system / R.M. Gorczynski, E. Terzioglu // Int. Urol Nephrol. - 2008. - V. 40. - P.l 117-1125.

104. Gorgas, G. Diminished activation of the MAP kinase pathway in CD3-snimulated T lymphocytes from old mice / G. Gorgas, E.R. Butch, K.L. Guan et al II Mech. Aging. Dev. - 1997. - V.94. - P.71-83.

105. Grossman, C.J. Bilateral communication between the endocrine and immune systems / C.J. Grossman, A.B. Me Cruden, W.H. Stimson // Springer-Verlag. -1994.-P. 36-43.

106. Gruenewald, D.A. Age-Related Decrease in Proopiomelanocortin Gene Expression in the Arcuate Nucleus of the Male Rat Brain / D.A. Gruenewald, A.M. Matsumoto // Neurobiology of Aging. - 1991. - V. 12. - P.l 13-121.

107. Guildi, L. Changes in the amount and level of phosphorylation of p56(lck) in PBL from aging humans / L. Guildi, L. Antico, C.Bartoloni et al II Mec. Ageing Dev. - 1998. - V. 102.-P. 177-186.

108. Hadden, J.W. Thymic involution in aging. Prospects for correction / J.W. Hadden, P.H. Malec, J. Goto et al II Acad. Sci. - 1992. - V. 673. - P. 231-239.

109. Hadjipetrou-Kourounakis, L. Immunosuppression by a novel analgesic-opioid agonist / L. Hadjipetrou-Kourounakis, E. Karagounis, E. Rekka et al II Scand. J. Immunol. - 1989. - V. 29. - P. 449-458.

110. Hadley, M.E. The proopiomelanocortin system / M.E. Hadley, C. Haskell-Luevano // Ann. N.Y.Acad.Sci. - 1999. -V. 885. - P. 1-21.

111. Hale K.D. Effects of rotational stress of different duration on NK cell activity, proinflammatory cytokines, and POMC-derived peptides in mice / K.D. Hale, V.K. Ghanta, D.K. Gauthier et al II Neuroimmunomodul. - 2001.-V.9.-P.34-40.

112. Hall, J.E. Neuroendocrine changes with reproductive aging in women / J.E. Hall // Semin Reprod Med. Review. - 2007. -V.25. - P.344-351.

113. Hallgren, H.M. Unusual pattern of surface marker expression on peripheral lymphocytes from aged humans suggestive of a population of less differentiated cells / H.M. Hallgren, D.R. Jackola, J.J. O'Leary // J. Immunol. -1983. - V. 131. -P.191-194.

114. Hayflick, L. The future of ageing / L. Hayflick // Nature. 2000. - V.408. - P. 267-269.

115. Haynes, B.F. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection / B.F.Haynes, M.L. Marker, G.D. Sempowski et al II Ann. Rev. Immunol. - 2000. - V. 18. - P. 529-560.

116. Hefiton, J.M. Immunologic studies of aging. V. Impaired proliferation of PHA responsive human lymphocytes in culture / J.M. Hefiton, G.J. Darlington, B.A. Casazzaetal. //J. Immunol. - 1980.-V. 125. - P. 1007-1010.

117. Herndon, F.J. Increased apoptosis of CD45RO- T cells with aging / F.J. Herndon, H.C. Hsu, J.D. Mountz II Mech Ageing Dev. - 1997. - V.94. - P.123-134.

118. Hiller, J.M. Age-related changes in kappa- opiod receptor in the guinea - pig brain: a quantitative autoradiographic study / J.M. Hiller, L.Q. Fan, E.J. Simon // Neuroscience. - 1992. - V.50. - P. 663-673.

119. Hiller, J.M. Alterations in delta opioid receptor levels in discrete areas of the neocortex and in the globus pallidus of the aging guinea pig: a quantitative autoradiographic study / J.M. Hiller, L.Q. Fan, E.J. Simon // Brain Res. - 1993.

- V.614. -P.86-98.

120. Hirokawa, K. The thymus and aging / K.Hirokawa // Immunology and aging. New York; London. - 1977. - P. 51-72.

121. Hosoi, J. Beta-endorphin binding and regulation of cytokine expression in Langerhans cells / J. Hosoi, H. Ozawa, R.D. Granstein // Ann. N. Y. Acad. Sci.

- 1999.-V. 885. -P.405-413.

122. Hoskins, D.L. The effects of aging on mu and delta opioid receptors in the spinal cord of Fischer-344 rats / D.L. Hoskins, T.L.Gordon, T. Crisp // Brain Res. - 1998. - V.791. - P.299-302.

123. Hsueh, C.M. Expression of the conditioned NK cell activity is (3-endorphin dependent / C.M. Hsueh, S.F. Chen, S.K. Tyring et al. II Brain Res. - 1995. -V. 678.-P. 76-82.

124. Hucklebridge, F. H. Methionine-enkephalin stimulates in vitro proliferation of human peripheral lymphocytes via 8-opioid receptors / F. H. Hucklebridge, B.N. Hudspith, J. Muhamed et al. II Brain Behav. Immunol. - 1989. - V. 3. - P. 183.

125. Hughes, J. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity / J. Hughes, T. W. Smith, H.W. Kolsterlitz et al. II Nature. - 1975. - V. 258. - P. 577-579.

126. Ichinose, M. beta-Endorphin enhances phagocytosis of latex particles in mouse peritoneal macrophages / M. Ichinose, M. Asai, M. Sawada // J. Immunol. - 1995. - V. 42. - P. 311-316.

127. Ichinose, M. Enhancement of phagocytosis by dynorphin A in mouse peritoneal macrophages / M. Ichinose, M. Asai, M. Sawada // Neuroimmunol. -1995.-V. 60. -P.37-43.

128. Iwai, K. Immobilization stress inhibits intimal fibromuscular proliferation in the process of arterial remodeling in rats / K. Iwai, T. Takahashi, T. Nakahashi et al. I I Hypertens Res. - 2008. - V. 31. - P. 977-986.

129. Igarashi, H. Age and stage dependency of estrogen receptor expression by lymphocyte precursors / H. Igarashi, T. Kouro, T. Yokota et al. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001.-V.98.-P.15131-15136.

130. Jianga, C. Interleukin-2: structural and biological relatedness to opioid peptides / C. Jianga, D. Xu, C. Lu et al. II Neuroimmunomodul. - 2000. - V. 8. -P. 20-24.

132. Kamphuis, S. T helper 2 cytokines induce preproenkephalin mRNA expression and proenkephalin A in human peripheral blood mononuclear cells / S. Kamphuis, A. Kavelaars, R. Brooimans et al. II Journal of Neuroimmunology. - 1997. - V. 79. - P. 91-99.

133. Khare, V. Age-dependent alterations in the tumoricidal functions of tumor-associated macrophages / V. Khare, A. Sodhi, S.M. Singh .// Tumour Biol. -1999. — V.20. - P.30-43.

134. Khavinson, V.Kh. Health and Aging in Russia. / V.Kh. Khavinson, O.N. Mikhailova. // Global Health and Global Aging. / (ed. by Mary Robinson et al.); foreword by Robert Butler. - 1st ed. - 2007. - P. 226-237.

135. King, A.M. Accelerated Notch-dependent degradation of E47 proteins in aged B cell precursors is associated with increased ERK MAPK activation / A.M. King, E. Van der Put, B.B. Blomberg et al II J. Immunol. - 2007. -V.178. -P.3521-3529.

136. Kincade, P.W. Estrogen rehulates lymphopoesis / P.W. Kincade, K.L. Medina, K.J. Payne et al. II The Menopause at the Millennium. - 2000. - V.2. -P.171-174.

137. Kirk. C.J. Analysis of Raf-1 activation in response to TCR activation and costimulation in murine T-lymphocytes: effect of age / C.J. Kirk, R.A. Miller // Cell Immunol. - 1998. - V.190. - V.33-42.

138. Kirk, C.J. Age-related decline in activation of JNK by TCR- and CD28-mediated signals in murine T-lymphocytes / C.J. Kirk, A.M. Freilich, R.A. Miller // Cell Immunol. - 1999. - V.197. - P.75-82.

139. Kline, G.H. B cell maintenance in aged mice reflects both increased B cell longevity and decreased B cell generation / G.H. Kline, T.A. Hayden, N.R. Klinman // J. Immunol. - 1999. - V. 162. - P.3342-3349.

t

140. Kong, F. Thymic function can be accurately monitored by the level of recent T cell emigrants in the circulation / F. Kong, C.H. Chen, M.D. Cooper // Immunity. - 1998. -V. 8. - P. 97-104.

141. Kovaiou, R.D. Age-associated changes within CD4+ T cells / R.D. Kovaiou, B. Grubeck-Loebenstein // Immunology Letters. - 2006. - V.107. - P. 8-14.

142. Kovalovsky, D. Differential regulation of interleukin-1 receptor antagonist by proopiomelanocortin peptides adrenocorticotropic hormone and beta-endorphin / D. Kovalovsky, M.P. Pereda, G.K. Stalla et al. II Neuroimmunomodulation. - 1999. -V. 6. - P. 367-372.

143. Kowalski, J. Augmenting effect of methionine-enkephalin on interleukin-6 production by cytokine-stimulated murine macrophages / J. Kowalski, K. Makowiecka, D. Belowski et al. II Neuropeptides. - 2000. - V. 34. - P. 187192.

144. Kowalski, J. Methionine-enkephalin and leucine-enkephalin increase interleukin-1 beta release in mixed glia cultures / J. Kowalski, B. Gabryel, K. Labuzek et al. II Neuropeptides. - 2002. - V. 36. - P.401-406.

145. Kraus, J. Interferon-y down-regulates transcription of the p-opioid receptor gene in neuronal and immune cells / J. Kraus, C. Borner, U. Lendeckel et al. I I J. Neuroimmunology. - 2006. - V. 181. - P. 13-18.

146. Labrie, J.E. Bone marrow microenvironmental changes underlie reduced RAG-mediated recombination and B cell generation in aged mice / J.E. Labrie, A.P Sah, D.M. Allman // J. Exp Med. - 2004. - V.200. - P.411-423.

147. Lang, K. Neurotransmitters regulate the migration and cytotoxicity in natural killer cells / K. Lang, T.L. Drell, B. Niggemann et all I Immunol. Lett. - 2003. -V. 90.-P. 165-172.

148. Laudat, M.H. Etat hormonal de la grosseesse modification du Cortisol et de la testosterone / M.H. Laudat, B. Guilhaumt, P. Blat et al. II Ann. Endocrinol. -1987. - V.48. - P.334-338.

149. Law, P.Y. Regulation of opioid receptor activities / P.Y. Law, H.H. Loh // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1999. - V. 289. - P. 607-624.

150. Li, C.H. Isolation and structure of an untriakontapeptide with opiate activity from camel pituitary glands / C.H. Li, D. Chung // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1976. - V. 73. - P. 1145-1148.

151. Li, M. Impaired signal transduction in mitogen activated rat splenic lymphocytes during aging / M. Li, R. Walter, C. Torres et al. I I Mech. Aging Dev. - 2000.-V.113.-P.85-99.

152. Li X.Y. Immunomodulating effects of methionine enkephalin / X.Y. Li // Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1998. - V. 19. - P. 3-6.

153. Lam, I. P. Multiple actions of secretin in the human body/ I. P. Lam, F. K. Siu, J. Y. Chu et al II Int. Rev. Cytol. - 2008. - V. 265. - P. 159-190.

154. Liang, S.B. The relationship between thymus involution and disease in childhood /S.B. Liang, M. Zhang, X.Z. Yang // Chung hia Ping Li Hseh Tsa Chili. - 1994. - V. 23. - P. 93-96.

155. Lin, J. Effects of the enkephalins on natural killer cytotoxicity / J. Lin // Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 1990. - V. 12. - P. 457-460.

156. Lin, J. Ageing suppresses the enhancement of T cell mitogenesis by opioid peptides and enkephalinsincrease phagocytosis of murines macrophage / J. Lin II Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. - 1992. - V.14. - P.233-236.

157. Linton, P.J. Antigen-independent changes in naive CD4 T cells with aging / P.J. Linton, L. Haynes, N.R. Klinman, S.L. Swain // J. Exp. Med. - 1996. - V. 184.-P. 1891-1900.

158. Longcope, C. Effect of human chorionic gonadotropin on plasma steroid levels in young and old men / C. Longcope II Steroids 1973. - V. 21. - P. 583590.

159. Machelska, H. Immune mechanisms in pain control / H. Machelska, C. Stein // Anesthesia and Analgesia. - 2002. - V. 95. - P. 1002-1008.

160. Machelska, H. Targeting of opioid-producing leukocytes for pain control / H. Machelska // Neuropeptides. - 2007. -V. 41. - P.355-363.

161. Mackall, C.L. Distictions between CD8+ and CD4+ T-cell regenerative pathways result in prolonged T-cell subset imbalance after intensive

chemotherapy / C.L. Mackall, T.A. Fleiacher, M.R. Brown // Blood. - 1997. -V.89. -P.3700-3707.

162. Madden, K. Experimental basis for neural-immune interactions / K. Madden, D. Felten // Physiol. Rev. - 1995. - V.75. - P.77-105.

163. Madden, J.J. Opiate binding sites in the cellular immune system: expression and regulation / J.J. Madden, L.W. William, D. Ketelsen // J. Neuroimmunol. -1998.-V. 83.-P. 57-62.

164. Mandler, R.N. Beta-endorphin augments the cytolytic activity and interferon production of natural killer cells / R.N. Mandler, W.E. Biddison, R. Mandler // J. Immunol. -1986. - V. 136. - P. 934-939.

165. Manfredi, B. Age-Related Changes in Mitogen-Induced B-Endorphin Release From Human Peripheral Blood Mononuclear Cells / B. Manfredi, E. Clementi, P. Sacerdote et al. //Peptides. - 1995. - V.16. - P. 699-706.

166. Mariani, E. RANTES and MIP-1 alpha production by T lymphocytes, monocytes and NK cells from nonagenarian subjects / E. Mariani, L. Pulsatelli, S. Neri et al. // Exp Gerontol. - 2002. - V.37. - P.219-226.

167. Marik, P.E. The effect of aging on circulating levels of proinflammatory cytokines during septic shock. Norasept II Study Investigators / P.E. Marik, G.P. Zaloga // J. Am. Geriatr. Soc. - 2001. - V.49. - P.5-9.

168. Marotti T. A., Rabatic S., Gabrilovac J. A characterization of the in vivo immunomodulation by Met-enkephalin in mice / T. A. Marotti, S. Rabatic, J. Gabrilovac // Int. J. Immunopharmacol. - 1993. - V. 15. - P. 919-926.

169. Marotti, T. Modulation of lipopolysaccharide-induced production of cytokines by methionine-enkephalin / T. Marotti, B. Burek, S. Rabatic et al.// Immunol Lett. - 1994. - V. 40. - P.43-47.

170. Marotti, T. The role of cytokines in MET-enkephalin-modulated nitric oxide release / T. Marotti, T. Balog., R. Mazuran et al. // Neuropeptides. - 1998. - V. 32. -P. 57-62.

171. Mather, M. W. The inhibition of calcium signaling in T lymphocytes from old mice results from enhanced activation of the mitochondrial permeability

transition pore / M. W. Mather, H. Rotternberg // Mech. Ageing Dev. - 2002. -V.123.-P. 707-724.

172. Matour, D. The role of T cell phenotypes in decreased lymphoproliferation of the elderly / D. Matour, M. Melnicoff, D. Kaye et al. // Clin. Immunol Immunopathol. - 1989. - V.50. - P.82-99.

173. McEwen, B.S. The role of adrenocorticoids as modulators of immune function in health and disease: neural, endocrine and immune interactionse / B.S. McEwen, C.A. Biron, K.W. Brunson et al. II Brain Research Reviews.-1997.-V.23.- P.79-133.

174. McLeod, J.D. Apoptotic capability in ageing T cells / J.D. McLeod // Mech Ageing Dev. - 2000. - V. 121. - P. 151 -159.

175. Menzebach, A. Effects of endogenous and synthetic opioid peptides on neutrophil function in vitro / A. Menzebach, J. Hirsch, G. Hempelmann et al.lI Br. J. Anaesth. - 2003. - V. 91. - P. 546-550.

176. Mercadante, S. Opioid escalation in patients with cancer pain: the effect of age / S. Mercadante, P. Ferrera, P. Villari et al II J. Pain Symptom Manage. — 2006. - V.32. -P.413-419.

177. Meyer, K.C. Variation of bronchoalveolar lymphocyte phenotypes with age in the physiologically normal human lung / K.C. Meyer, P. Soergel // Thorax. -1999.-V. 54.-P. 697-700.

178. Miller, R.A. Early activation defects in T lymphocytes from aged mice / R.A. Miller, G. Garcia, C.J.Kirk et al. II Immunol. Rev. - 1997. - V. 160. - P. 79-90.

179. Miller, R.A. Telomere diminution as a cause of immune failure in old age: an unfashionable demurral / R.A. Miller // Biochem Soc Trans. - 2000. - V.28. -P.241-245.

180. Miller, R.A. Effect of aging on T lymphocyte activation / R.A. Miller // Vaccine. -2000. - V.18. -P. 1654-1660.

181. Mills, R.H. Estrogen-induced mu-opioid receptor internalization in the medial preoptic nucleus is mediated via neuropeptide Y-Yl receptor activation

in the arcuate nucleus of female rats / R.H. Mills, R.K. Sohn, P.E. Micevych // J Neurosci. - 2004. -V.24. - P.947-955.

182. Milson, I. Vaginal immunoglobulin A (Ig A) levels in post-menopausal women: influence of oestriol therapy /1. Milson, L.A. Nilsson, A. Brandberg et al //Maturitas. - 1991.- V. 13. -P. 129-135.

183. Miyamji, C. Functional alteration of granulocytes, NK cells, and natural killer T cells in centenarians / C. F. Miyamji, H. Watanabe, H. Toma et al II Hum. Immunol. - 2000. - V. 61. - P. 908-916.

184. Molland, J.G. Susceptibility of postmenopausal women to infection with HIV during vaginal intercourse (letter) / J.G. Molland, B.H. Barraclough, V. Gebski et al. II Med. J. Aust. - 1990. - V.299. - P.24-37.

185. Mountz, J.D. Cell death and longevity: implications of Fas-mediated apoptosis in T-cell senescence / J.D. Mountz, J. Wu, T. Zhou et al. II Immunol Rev. - 1997. - V.160. - P.19-30.152.

186. Mysliwska, J. Increase of interleukin 6 and decrease of interleukin 2 production during the ageing process are influenced by the health status / J. Mysliwska., E. Bryl, J. Foerster et al. II Mech. Ageing Dev. - 1998. - V.100. -P.313-328.

187. Mysliwska, J. Bryl E., Tronkowski P., Mysliwski A. Compensatory effect of TNFalpha on low natural killer activity in the elderly / J. Mysliwska, E. Bryl, P. Tronkowski. et al. II Acta Biochim. Pol. - 2000. - V. 47. - P. 301-311.

188. Nandhra, T.S. Beta-endorphin inhibits the production of interleukin-8 by human chorio-decidual cells in culture / T.S. Nandhra, R.J. Carson // Mol. Hum. Reprod. - 2000. - V.6. - P.555-560.

189. Naylor, K. The influence of age on T cell generation and TCR diversity / K. Naylor, G. Li, A.N. Vallejo et al. I I J. Immunol. - 2005. - V.174. - P.7446 -7452.

191. Oldenhave, A. Pathogenesis of climacteric complaints: ready for the ctauge? / A. Oldenhave, C. Netelenbos // Lancet. - 1994. - V.343. - P. 651-652.

192. Oleson, D. Augmentation of natural cytotoxicity by leucine enkephalin in cultured peripheral blood mononuclear cells from patients infected with human immunodeficiency virus / D. Oleson, H. Grierson, J. Goldsmith et al. II Clinical Immunology and Immunopathology. - 1989. - V. 51. - P. 386-395.

193. Ortega, E. Effect of beta-endorphin on adherence, chemotaxis and phagocytosis of Candida Albicans by peritoneal macrophages / E. Ortega, M.A. Forner, C. Barriga // Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. - 1996. - V. 19. -P.267-274.

194. Owens, P.C. Opioid peptides in blood and cerebrospinal fluid during acute stress / P.C. Owens, R. Smith // Baillieres Clin Endocrinol Metab. - 1987. - V. 1. -P.415-437.

195. Pahlavani, M.A. Age-related decreases in IL-2 production by human T cells are associated with impaired activation of nuclear transcriptional factors AP-1 and NF-AT / M.A. Pahlavani, M.D. Harris, A. Richardson // Cell Immunol. -1995.-V.165.-P. 84-91.

196. Pahlavani, M.A. Aging but not dietary restriction alters the activation-induced apoptosis in rat T cells / M.A. Pahlavani, D.A. Vargas // FEBS Lett. -2001. - V.491.-P.114-118.

197. Panerai, A.E. Beta-endorphin in the immune system: A role at last / A.E. Panerai, P. Sacerdote // Trends Immunol. Today. - 1997. - V. 18. - P.317-319.

198. Pasnik, J. Priming effect of met-enkephalin and beta-endorphin on chemiluminescence, chemotaxis and CD lib molecule expression on human neutrophils in vitro / J. Pasnik, H. Tchorzewski, Z. Baj et al. II Immunol. Lett. -1999.-V. 67. -P.77-83.

199. Pasotti, D. The nervous system and the immune system: the role of morphine and opioid peptides in the function of neutrophilic granulocytes / D. Pasotti, A. Mazzone, G. Ricevuti II Minerva Med. - 1992. - V. 83. - P. 433438.

k*

200. Pawelec, G. Human T-cell clones in long-term culture as a model of immunosenescence / G. Pawelec, A. Rehbein, K. Haehnel et al II Immunol Rev.-1997.-V. 160.-P.31-42.

201. Pepe, S. Cross-talk of opioid peptide receptor and P-adrenergic receptor signalling in the heart / S. Pepe, O. van den Brinka, E.G. Lakattab et al. I I Cardiovascular Research. - 2004. - Vol. 63. - P. 414- 422.

202. Peterson, P.K. The opioid-cytokine connection / P.K. Peterson, T.W. Molitor, C.C. Chao // J. Neuroimmunol. - 1998. - V. 83. - P. 63-69.

203. Pedersen, B.K. Exercise and the immune system: regulation, integration and adaptation / B.K. Pedersen, L. Hoffman-Goetz // Physiol, rev. - 2000. - V.80 -P. 1055-1081.

204. Plackett, T.P. Aging and innate immune cells / T.P. Plackett, E.D. Boehmer, D.E. Faunce et al. I I J. Leukoc. Biol. - 2004. - V.76. - P.291-299.

205. Pfister, G. Naive T cells in the elderly: are they still there? / G. Pfister, D. Weiskopf, L. Lazuardi et al. II Ann N Y Acad Sci. - 2006. - V.1067. - P. 152157.

206. Plotnikoff, N.P. Cytokines: stress and immunity / N.P. Plotnikoff // Boca Raton, FL. CRC Press. - 1999. - 510 p.

207. Ponnappan, U. Regulation Of Transcription Factor Nf Kappa B In Immune Senescence / U. Ponnappan // Front. Biosci. - 1998. - V.3. - P. 152-168.

208. Ponnappan, U. Ubiquitin-proteasome pathway is compromised in CD45RO+ and CD45RA+ T lymphocyte subsets during aging / U. Ponnappan // Exp. Gerontol. - 2002. - V. 37. - P.359-367.

209. Rea, I.M. Changes in lymphocyte subsets, interleukin 2, and soluble interleukin 2 receptor in old and very old age / I.M. Rea, M. Stewart, P. Campbell et all I Gerontology. - 1996. - V. 42. - P. 69-78.

210. Riley, R.L. B cell precursors are decreased in senescent BALB/c mice, but retain normal mitotic activity in vivo and in vitro / R.L. Riley, M.G. Kruger, J. Elia // Clin Immunol Immunopathol. - 1991. - V.59. - P.301-313.

i f.

211. Rinne, J.O. Human brain methionine- and leucine-enkephalins and their receptors during ageing / J.O. Rinne, P. Lönnberg, P. Marjamäki // Brain Res. -1993. - V.624. -P.131-136.

212. Sacerdote, P. Age-Related Changes of Beta-Endorphin and Cholecystokinin in Human and Rat Mononuclear Cells / P. Sacerdote, M. Breda, W. Barcellini et al. II Peptides. - 1991. - V.12. - P.1353-1356.

213. Salzet, M. Crosstalk between nervous and immune systems through the animal kingdom: focus on opioids / M. Salzet, D. Vieau, R. Day // Trends Neurosci. - 2000. - V. 23. - P. 550-555.

214. Salzet, M. Neuroimmunology of opioids from invertebrates to human / M. Salzet // Neuroendocrinol. Lett. - 2001. - V. 22. - P. 467-474.

215. Sapolsky, S.M. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions / S.M. Sapolsky, M. Romero, A.U. Muncka et al. II Endocrine Reviews. - 2000. - V .21. -P.55-89.

216. Schindowski, K. Age-related impairment of human T lymphocytes' activation: specific differences between CD4(+) and CD8(+) subsets / K. Schindowski, L. Fröhlich, K. Maurer et al.H Mech Ageing Dev. - 2002. -V.123. -P.375-390.

217. Schmucker, D.L. Expression of lymphocyte homing receptors alpha4beta7 and MAdCAM-1 in young and old rats / D.L. Schmucker, T.M. Owen, T.B. Issekutz et al. II Exp. Gerontol. - 2002. - V.37. - P. 1089-1095.

218. Schwarzer, C. 30 years of dynorphins — New insights on their functions in neuropsychiatric diseases / C. Schwarzer // Pharmacology & Therapeutics. -2009.-V. 123. -P.353-370.

219. Sharp, B.M. Opioid peptides rapidly stimulate superoxide production by human polymorphonuclear leukocytes and macrophages / B.M. Sharp, W.F. Keane, H.J. Suh et al II Endocrinology. - 1985. - V. 117. - P. 793-795.

221. Seifert, R. Lack of effect of opioid peptides, morphine and naloxone on superoxide formation in human neutrophils and HL-60 leukemic cells / R. Seifert, R. Bürde, G. Schultz // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. -1989.-V. 340.-P. 101-106.

222. Sherwood, E.M. B cell precursors in senescent mice exhibit decreased recruitment into proliferative compartments and altered expression of Bcl-2 family members / E.M. Sherwood, W. Xu, R.L. Riley // Mech Ageing Dev. -2003. - V.124. -P.147-153.

223. Sempowski, S.D. Emerging strategies to boost thymic function / S.D. Sempowski, L.P. Hair, J.S. Sundy et al II J. Immunol. - 2000. - V. 164. - P. 2180-2187.

224. Sitte, N. Lymphocytes upregulate signal sequence-encoding proopiomelanocortin mRNA and beta-endorphin during painful inflammation in vivo / N. Sitte, M. Busch, S.A. Mousa et al // J. Neuroimmunol. - 2007. -V.183. -P.133-145.

225. Smith, E.M. Neuropeptides as signal molecules in common with leukocytes and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis / E.M. Smith // Brain Behav. Immun. - 2008. - V. 22. - P. 3-14.

226. Sobocanec, S. Met-enkephalin modulation of age-related changes in red cell antioxidant status / S. Sobocanec, T. Balog, V. Sverko et al.// Physiol Res. -2005.-V. 54.-P. 97-104.

227. Sobocanec, S. Methionine-enkephalin modulated regulation of oxidant/antioxidant status in liver of CBA mice / S. Sobocanec, B. Kusic, V. Sverko et.al. II Biogerontology. - 2006. - V.7. - P.53-62.

228. Solana, R. Natural killer cells in healthy aging / R. Solana, M.C. Alonso, J. Pena II Exp. Geronlol. - 1999. - V. 34. - P. 435-443.

i

»I

229. Solana, R. NK and NK/T cells in human senescence / R. Solana, E. Mariani //Vaccine. - 2000.-V. 18.-P. 1613-1620.

230. Song, L.J. Comparison of CD3 and CD2 activation pathways in T cells from young and elderly adults / L.J. Song, J.E. Nagel, F.J. Chrest et al II Aging (Milano). - 1992. - V.4. - P.307-315.

231. Stanojevic, S. Exposure to acute physical and psychological stress alters the response of rat macrophages to corticosterone, neuropeptide Y and beta-endorphin / S. Stanojevic, K. Mitic, V. Vujic et al II Stress. - 2007. - V. 10. -P. 65-73.

232. Stanojevic, S. The influence of stress and methionine-enkephalin on macrophage functions in two inbred rat strains / S. Stanojevic, K. Mitic, V. Vujic et all I Life Sei. - 2007. - V. 80. - P. 901-909.

233. Stcinmann, G.G. Changes in the human thymus during aging / G.G. Stcinmann // Curr. Topics Pathol. - 1986. - V.75. - P. 43-88.

234. Stein C. Peripheral mechanisms of opioid analgesia / C. Stein, L.J. Lang // Current Opinion in Pharmacology. - 2009. - V. 9. - P. 3-8.

235. Stephan, R.P. Stage-specific alterations in murine B lymphopoiesis with age / R.P. Stephan, V.M. Sanders, P.L. Witte // Int Immunol. - 1996. - V.8. -P.509-518.

236. Straub, R.H. Tonic neurogenic inhibition of interleukin-6 secretion from murine spleen caused by opioidergic transmission / R.H. Straub, M. Dorner, J. Riedel et all I Am. J. Physiol. - 1998. - V. 274. - P. 997-1003.

237. Sulowska, Z. Influence of opioid peptides on human neutrophil apoptosis and activation in vitro / Z. Sulowska, E. Majewska, K. Krawczyk et al. II Mediators Inflamm. - 2002. - V. 11. - P. 245-250.

238. Tamura, T. Molecular mechanism of the impairment in activation signal transduction in CD4(+) T cells from old mice / T. Tamura // Int. Immunol. -2000.-V. 12.-P. 1205-1215.

240. Taniguchi, T. Molecular analysis of the interleukin-2 system / T. Taniguchi, H. Matsui, T. Fujita et al. II Immunol. Rev. - 1986. - V.92. - P. 121-133.

241. Tarazona, R Basic biology and clinical impact of immunosenescence / R. Tarazona, R. Solana, Q. Ouyang et al II Exp Gerontol. - 2002. - V.37. - P. 183189.

242. Tranchot-Diallo, J. Modulations of cytokine expression in pregnant women / J. Tranchot-Diallo, G. Gras, F. Parnet-Mathieu // Am. J. Reprod. Immunol. -1997.- V.37. -P.215-216.

243. Tracey, K.J. The inflammatory reflex / K.J. Tracey // Nature. 2002. - V. 420. -P. 853-859.

244. Utsuyama, M. Differential age-change in the numbers of CD4+CD45RA+ and CD4+CD29+ T cell subsets in human peripheral blood / M. Utsuyama, K. Hirokawa, C. Kurashima et al. II Mech. Ageing Dev. - 1992. - V. 63. - P. 5768.

245. Uyemura, K. The frail elderly: role of dendritic cells in the susceptibility of infection / K. Uyemura, S.C. Castle, T. Makinodan // Mech Ageing Dev. -2002. - V.123. -P.955-962.

246. Van den Bergh, P. J3-endorphin stimulates la expression on mouse B cells by inducing interleukin-4 secretion by CD4+ T cells / P. Van den Bergh, J. Rosing, LNagelkerken//Cell. Immunol.- 1993.-V. 149.-P. 180-192.

247. Van den Bergh, P. Role of opioid peptides in the regulation of cytokine production by murine CD4+ cells / P. Van den Bergh, R. Dobber, S. Ramlal et al II Cell. Immunol. - 1994. - V. 54. - P. 109-122.

248. Van den Biggelaar, A.H. Long-term treatme of intestinal helminthes increases mite skin- test reactivity in Gabonese schoolchildren / A.H. Van den Biggelaar, L.C. Rodrigues, R. Van Ree et al. II J.Infect Dis. - 2004. - V.189. -P.892-900.

249. Verburg-van Kemenade, B.M.L. Neuroendocrine-immune interaction: Regulation of inflammation via G-protein coupled receptors / Verburg-van Kemenade B.M.L., L.M. Van der Aa, M. Chadzinska // General and Comparative Endocrinology. - 2013. - V.188. - P. 94-101.

250. Wang, Z.P. Age-Related Changes in the Contents of Neuropeptides in the Rat Brain and Pituitary / Z.P. Wang, S.Y. Man, F. Tang // Neurobiology of Aging. - 1993. - V.14. - P. 529-534.

251. Whisler, R.L. Age-related decreases in IL-2 production by human T cells are associated with impaired activation of nuclear transcriptional factors AP-1 and NF-AT / R.L. Whisler, L. Beiqing, M. Chen // Cell Immunol. - 1996. - V. 169. -P. 185-195.

252. Whisler, R.L. Age-related impairments in TCR/CD3 activation of ZAP-70 are associated with reduced tyrosine phosphorylations of zeta-chains and p59fyn/p561ck in human T cells / R.L. Whisler, M. Chen, B. Liu et al. II Mech. Ageing Dev. - 1999. - V. 111. - P. 49-66.

253. White, H.D. CD3+, CD8+, CTL-activity nithin the human female reproductine tract: influence of stage of the menstrnal cycle and menopause / H.D. White, K.M. Crassi, A.L. Givan et al. II J. Immunolog. - 1997. - V.158. -P.3017-3027.

254. Williams, T.J. Age- and hormone-regulation of opioid peptides and synaptic proteins in the rat dorsal hippocampal formation / T.J. Williams, K.L. Mitterling, L.I. Thompson et al. II Brainresearch. - 2011. - V. 1379. - P. 71-85.

255. Wu, J. Signal pathway of mitogen-induced Ca2+-activated K+ currents in young and aged T-cell clones of C57BL/6 mice / J. Wu, Y.X. Zeng, K. Hirokawa//Cell Signal.- 1999. -V. 11.-P. 391-398.

256. Xia, Y. Ontogeny and distribution of opioid receptors in the rat brainstem / Y. Xia, G.G. Haddad // Brain Res. - 1991. - V.549. - P.181-193.

257. Yarilin, A.A. «Consequences of the Chernobyl catastrophe on human health» / A.A. Yarilin // Nova Publish-ers, Inc., Commal, New York, 1999. - P. 81-104.

258. Yen S., Jaffe R. Reproductive endocrinology / S. Yen, R. Jaffe // Philadelphia, London, Toronto: W. B. Saunders CoTp. - 1986. - 283 p.

259. Yoon, P. Macrophage hypo-responsiveness to interferon-gamma in aged mice is associated with impaired signaling through Jak-STAT / P. Yoon, K.T. Keylock, M.E. Hartman // Mech Ageing Dev. - 2004. - V.125. - P.137-143.

260. Zalys R., Zagon I.S., Bonneau R.H. et al In vivo effects of chronic treatment with [MET5]-enkephalin on hematological values and natural killer cell activity in athymic mice / R. Zalys, I.S. Zagon, R.H. Bonneau et al. II Life Sci. - 2000. -V. 66.-P. 829-834.

261. Zeng, Y.X. Signal pathway of mitogen-induced Ca2+-activated K+ currents in young and aged T-cell clones of C57BL/6 mice / Y.X. Zeng, J. Wu, K. Hirokawa // Cell Signal. - 1999. - V.l 1. -P.391-398.

262. Zhang, C. Age-related/x-, 8-and K-opioid ligands in respiratory-related brain regions of piglets: effect of prenatal cocaine / C. Zhang, R. Immanuela // Brain Research. - 1995.-V. 87.-P.188-193.

263. Zhao, L. The changes of CD4+CD25+ regulatory T cells in aged mice / L. Zhao, H.J. Wang, L.G. Sun et. al II J. of Leukocyte Biology. - 2007. - V.81. -P.1386-1394.

264. Zhong, F. Methionine-enkephalin augments interleukin-6 production and gene expression / F. Zhong, X.Y. Li, S.L. Yang // Zhongguo Yao Li Xue Bao. -1995.-V. 16.-P. 205-209.

265. Zhong, F. Methionine-enkephalin stimulates interleukin-6 mRNA expression: human plasma levels in coronary artery bypass grafting / F. Zhong, X.Y. Li, S.L. Yang et al II Int. J. Cardiol. - 1998. - V. 30. - P. 53-59.

266. Zubieta, J.K. Gender and age influences on human brain mu-opioid receptor binding measured by PET / J.K. Zubieta, R.F. Dannals, J.J. Frost // Am J. Psychiatry. - 1999. - V. 156. - P.842-848.

267. Zubieta, J.K. mu-opioid receptor-mediated antinociceptive responses differ in men and women / J.K. Zubieta, Y.R. Smith, J.A. Bueller et al II J. Neurosci. - 2002. - V.22. - P. 5100-5107.