Иммунопатогенетические реакции при хроническом алкогольном гепатите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Матвеева, Любовь Васильевна

• Матвеева, Любовь Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Матвеева, Любовь Васильевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Патофизиологические эффекты алкоголя. Клинические и диагностические особенности больных хроническим алкогольным гепатитом.

1.2. Воздействие алкоголя на механизмы неспецифической резистентности и лимфоидного специфического иммунитета.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы исследования иммунного статуса.

2.3.1. Методы оценки фагоцитарной реакции лейкоцитов.

2.3.2. Методы оценки клеточного звена иммунной системы.

2.3.3. Методы оценки гуморального иммунитета.

2.3.4. Методы оценки цитокинового профиля.

2.4. Вирусологическое исследование.

2.5. Методы статистической обработки.

Глава 3. Характеристика больных хроническим алкогольным гепатитом.

Глава 4. Иммунные реакции при хроническом алкогольном гепатите.

4.1. Функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов у больных хроническим алкогольным гепатитом.

4.2. Состояние клеточных иммунных реакций у больных.

4.3. Гуморальные иммунные реакции при хроническом алкогольном гепатите.

Глава 5. Цитокиновый профиль при хроническом алкогольном гепатите.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопатогенетические реакции при хроническом алкогольном гепатите»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. В последние годы стала весьма актуальной и приоритетной проблема изучения воздействия на организм человека неблагоприятных факторов, в частности - алкоголя. Негативные последствия алкоголизации общества, в том числе социальные, криминальные, экономические и медицинские, прямо связаны с количеством употребляемого населением этанола в расчете на одного жителя в год при условном переводе в 100% спирт (Мещеряков J1.B., 1988; Заиграев Г.Г., 1992). В России этот показатель по данным Госкомстата РФ (1998 г) составил 13 л, тогда как в Европе в среднем 9,8 л. Сообщается и о 15-15,5 л на каждого россиянина (Энтин Г.М., 1994; Немцов A.B., 1995). По данным Н.Ф. Герасименко (1997), в РФ регистрируются очень высокие показатели потребления алкоголя населением: по официальным данным - 15 л на 1 человека в год, а по неофициальным - 21 л. Среди европейских стран с наибольшим потреблением алкоголя Россия лидирует (Мухин H.A., 1998; Хазанов А.И., 2003). Кроме того, в России суммируются такие негативные факторы, как положительная алкогольная установка у большинства населения, употребление крепких напитков большими дозами (наиболее неблагоприятный "северный" тип потребления), наличие в обороте большого количества фальсифицированной продукции, несбалансированный и дефицитный рацион питания (Махов В.И., Галлямова С.А., 2000). Употребляют алкогольные напитки, по данным ВОЗ, более 90% населения, причем 40-45% (преимущественно мужчины) употребляют алкоголь ежемесячно в течение 1-2 дней, в связи с чем у них возникают проблемы со здоровьем. Ежедневно алкоголь употребляют 10% мужчин и 3-5% женщин. Среди причин смерти населения алкоголизм стоит на 3-4 месте в большинстве стран мира (Щукин М.А., 1997; Огурцов П.П., 1998; Пауков B.C., 1998; Калинин A.B., 2001). Если вычесть из общего числа населения детей, частично женщин и невыпивающих мужчин, то на 1 пьющего приходится 50-60 литров в год. Потеря дней временной нетрудоспособности за счет заболеваемости внутренних органов алкогольного генеза составляет не менее 30%, поэтому своевременная диагностика и лечение этих больных представляет важную государственную и социальную проблему (Огурцов П.П., 1998; Жоголе-ва И.С., 2003).

Злоупотребление алкоголем - одна из важнейших причин хронического гепатита. И.Р. Рубис, A.B. Бондаренко и др. (2000) среди ведущих этиологических факторов диффузных заболеваний печени выделяют вирусные поражения (50,6 %), алкоголь (29,8 %), реже - аутоиммунные (5,3 %), смешанные (7,5 %), неуточненной этиологии (6,8 %). Алкогольные гепатопатии по частоте занимают в некоторых западных странах первое место среди всех поражений печени (Златкина А.Р., 1994). Доля алкогольных поражений в общей структуре заболеваний печени в некоторых странах достигает 30-40% (Блю-гер А.Ф., Новицкий И.Н., 1994). Ш. Шерлок (2002) приводит следующие данные: из 5 тысяч обследованных алкоголиков у 25% оказалась нормальная печень, у 25% был стеатоз, у 25% - алкогольный гепатит и только у 25% -цирроз. Алкогольный гепатит формируется приблизительно у 15 - 50% больных хроническим алкоголизмом (Коршикова Ю.И., Брагинский Д.М., 1988; Маевская М.В, 2002). Эти данные подтверждают тот факт, что злоупотребление алкоголем приводит к развитию гепатопатий, в том числе и хронического гепатита (Филипенко П.С., 2002). Число больных хроническим гепатитом за последние 10 лет увеличилось в 3 раза. До 1993 г. преобладали лица среднего возраста (47 %); в последующие годы значительно возросло количество молодых лиц (72 %). Среди больных алкогольным гепатитом преобладали мужчины в возрасте 32-58 лет и женщины в возрасте 27-41 года. В последние годы число больных мужчин составило 68,5% (Ефанов А.Н., 1989; Рубис И.Р., Бондаренко A.B., 2000).

Степень выраженности поражения печени зависит от количества и длительности приема алкоголя. Большинство исследователей сходятся во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5 лет (Ивашкин В.Т., 2002). Продолжительное ежедневное употребление алкоголя более опасно, чем периодический прием, при котором печень имеет возможность регенерировать. М. 81^нпо1:о, У. МасЫёа (1989) считают, что женщины более чувствительны к воздействию алкоголя на печень, алкогольный гепатит у них развивается в более короткие сроки, чем у мужчин. Также этанол сильнее воздействует на людей пожилых (Филипенко П.С., 2002).

При хроническом алкогольном гепатите разными исследователями выявлены неоднозначные изменения в иммунных реакциях. Однако иммунные нарушения могут влиять на течение заболевания, вожможность выработки аутоантител и развитие иммунокомплексного синдрома. Кроме того, несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению механизмов фиброгенеза, до конца не выяснена роль цитокинов в регуляции воспалительного процесса и фиброза печени у больных хроническим алкогольным гепатитом. Остается открытым и вопрос о возможности оценки степени активности заболевания на основании определения сывороточных концентраций цитокинов с различным спектром действия, что, в конечном счете, может способствовать разработке новых подходов к лечению болезней печени.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - изучить реакции иммунной системы у лиц, страдающих хроническим алкогольным гепатитом и определить их роль в патогенезе заболевания.

В процессе выполнения работы решались следующие ЗАДАЧИ:

1. Выявить у больных хроническим алкогольным гепатитом наличие клинических признаков патологии иммунной системы.

2. Изучить состояние нейтрофильных гранулоцитов, особенности гуморальных и клеточных иммунных реакций у больных хроническим алкогольным гепатитом.

3. Определить цитокиновый профиль у обследуемых больных.

4. Оценить роль выявленных иммунных нарушений в патогенезе хронического алкогольного гепатита. НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

У больных дифференцированы признаки патологии иммунной системы, в частности, иммунной недостаточности в виде трех клинических синдромов: инфекционного, аутоиммунного и инфекционно - аллергического.

Выявлено, что при хроническом алкогольном гепатите развивается вторичная гранулоцитопатия, характеризующаяся депрессией рецепторного аппарата и поглотительной способности нейтрофилов с повышением содержания в них активных форм кислорода.

Обнаружена селективная недостаточность супрессорных лимфоцитов на фоне повышения пула хелперных клеток, что отражает степень поражения гепатоцитов и повышает риск развития аутоаллергических реакций за счет развивающейся гипериммуноглобулинемии А, Е, М, в.

Выявленная у больных длительная циркуляция в крови иммунных комплексов, особенно мелких размеров, свидетельствует о глубоком поражении макрофагов печени, что приводит к развитию хронического эндотоксикоза и иммунокомплексного синдрома. Синдром эндогенной интоксикации четко прослеживается у больных хроническим алкогольным гепатитом и усиливается с нарастанием степени активности заболевания.

Установлена прямая зависимость количества больных с повышенным титром антистрептолизина-О в сыворотке крови, свидетельствующего о наличии в организме очагов хронической стрептококковой инфекции, от степени активности хронического алкогольного гепатита.

Впервые у больных хроническим алкогольным гепатитом исследовано соотношение про- и противовоспалительных цитокинов. Показано, что от их соотношения в цитокиновой сети зависит степень активности патологического процесса. Выявлено, что диагностическое значение имеет определение у больных провоспалительных цитокинов - интерлейкинов -1(3, -2, -8, интер-ферона-у и противовоспалительных цитокинов - интерлейкинов -4, -10.

Определены иммунные нарушения, поддерживающие хроническое течение алкогольного гепатита.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Показана необходимость использования в клинической практике иммунологических методов исследования у больных хроническим алкогольным гепатитом.

Обнаруженные иммунопатологические сдвиги вызывают необходимость включения в программу лечения больных хроническим алкогольным гепатитом адекватной дезинтоксикационной терапии, иммуномодулирующих и ан-тиоксидантных препаратов. Наличие у больных в крови циркулирующих иммунных комплексов позволяет рекомендовать комплекс мероприятий, направленных на их выведение из организма.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У больных хроническим алкогольным гепатитом имеется нестабильность иммунофизиологических процессов. Развивающиеся иммунопатологические процессы в различных эффекторных звеньях иммунных гомеостати-ческих механизмов могут быть основными патогенетическими факторами, определяющими хроническое течение заболевания.

2. Выраженная вторичная гранулоцитопатия у больных хроническим алкогольным гепатитом характеризуется депрессией рецепторного аппарата и поглотительной способности нейтрофилов на фоне гиперактивации их ки-слородзависимой системы цитотоксичности. Значительная дисфункция ней-трофильных гранулоцитов наблюдается у лиц, имеющих длительный алкогольный анамнез и клиническую картину полиорганных поражений.

3. Дисбаланс в системе Т-клеточного иммунитета у больных создает условия для развития и усугубления патологического процесса. Формирование на этом фоне гиперактивного гуморального иммунного ответа с образованием иммунных комплексов приводит к развитию патологического «им-мунокомплексного синдрома», наблюдаемого у всех групп больных хроническим алкогольным гепатитом.

4. Изменения в цитокиновой сети за счет накопления в кровотоке регу-ляторных цитокинов с разнонаправленными эффектами действия может приводить к иммунопатологическим реакциям, усиливающим повреждение ге-патоцитов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева «Огаревские чтения» (Саранск, 2003 - 2007), научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов (Саранск, 2004 - 2006), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006). Работа заняла первое место в 1 Поволжском Федеральном окружном конкурсе научно-исследовательских работ в области гастроэнтерологии и гепатологии (Н. Новгород, 2006).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 2 статьи в центральных журналах.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного текста, состоит из введения, пяти глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка из работ цитируемых авторов (отечественных - 206, иностранных - 63). Текст иллюстрирован 13 таблицами, 23 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Матвеева, Любовь Васильевна

выводы

1. Развитие хронического алкогольного гепатита происходит на фоне иммунопатологических процессов и эндотоксикоза. У 89,2% больных хроническим алкогольным гепатитом выявлены клиническо-лабораторные признаки иммунной недостаточности. Уровень эндогенной интоксикации взаимосвязан со степенью активности заболевания и сопровождается увеличением лейкоцитарного индекса интоксикации и уровня среднемолекулярных пептидов, что ведет к усилению органной патологии.

2. У больных хроническим алкогольным гепатитом имеет место выраженная вторичная гранулоцитопатия. Выявлена депрессия рецепторного аппарата и поглотительной способности нейтрофилов на фоне гиперактивации их кислородзависимой системы цитотоксичности.

3. Выявлен дисбаланс в системе Т-клеточного иммунитета. Парциальная недостаточность супрессорных клеток сопровождается повышением всей популяции лимфоцитов, пула хелперных клеток и индекса иммунорегуляции, что повышает риск развития аутоиммунных процессов и их участие в патогенезе хронического алкогольного гепатита.

4. У обследованных больных наблюдалось взаимосвязанное со степенью активности хронического алкогольного гепатита повышение уровня В-лимфоцитов, иммуноглобулинов изотипов М, в, А, Е, иммунных комплексов всех размеров на фоне нарушения иммунорегуляции и фагоцитарных процессов. Данные изменения свидетельствуют о развитии гиперактивного гуморального иммунного ответа и формировании патологического «иммуно-комплексного синдрома», утяжеляющего течение основного заболевания.

5. Накопление в кровотоке регуляторных цитокинов с разнонаправленными эффектами действия может приводить к иммунопатологическим реакциям, усиливающим повреждение гепатоцитов. Уровень цитокинов изменялся пропорционально степени активности патологического процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В программу обследования больных хроническим алкогольным гепатитом целесообразно включить методы оценки иммунного статуса. Иммунологическое обследование рекомендуем проводить в условиях специализированного стационара до и после курса лечения, при дальнейшем диспансерном наблюдении - регулярно, не реже двух раз в год.

2. Учитывая, что основными механизмами повреждения гепатоцитов при алкогольиндуцированном поражении печени является оксидативный стресс и нарушение целостности мембран, патогенетически обоснованным становится назначение мембранопротекторов и антиоксидантов (эссенциаль-ные фосфолипиды). Считаем целесообразным применение у больных хроническим алкогольным гепатитом лечебно-профилактических мероприятий, направленных на выведение цитотоксичных иммунных комплексов (препараты, улучшающие микроциркуляцию, энтеросорбенты и др.) и рациональной иммунокорригирующей терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Матвеева, Любовь Васильевна, 2007 год

1. Айвазян С.А. Прикладная статистика: Исследование зависимостей / С.А. Айвазян, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин // М.: Финансы и статистика. -1985.-487 с.

2. Анохина И.П. Нейробиологические аспекты алкоголизма / И.П. Анохина // Вестн. АМН СССР. 1988. - №3. - С. 21 - 27.

3. Антонов Ю.В. Исследование иммунного статуса у больных хроническим гепатитом и циррозом печени / Ю.В. Антонов, В.В. Недогода, A.A. Панина // Сб. тр.: Современные проблемы аллергологии и иммунофармаколо-гии. Москва.- 2001. - Т.2. - С. 405.

4. Баранова Н.И. Методы оценки иммунного статуса / Н.И. Баранова, Т.А. Дружинина // Метод, рекомендации. Пенза. - 2004. - 36 с.

5. Бардина Л.Р. Системы обмена этанола и ацетальдегида печени коротко и долгоспящих крыс / Л.Р. Бардина, В.И. Сатановская, П.С. Пронько // Пробл. соврем, наркологии: Респ. сб. научн. тр. / РСФСР. 2-й Моск. гос. мед. ин-т.-М. 1991.-С. 105 - 107.

6. Безносюк Е.В. К характеристике заболеваемости и некоторых особенностях выявления больных хроническим алкоголизмом / Е.В. Безносюк, И.А. Евстигнеев // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1988. -№9.-С. 1369-1374.

7. Белоусов A.C. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение болезней органов пищеварения / A.C. Белоусов, В.Д. Водолагин, В.П. Жаков // М.: Медицина. 2002. - С. 274 - 299.

8. Бережная Н.М. Биологическая роль иммуноглобулина Е / Н.М. Бережная, С.И. Ялкут // Киев. 1983.-24 с.

9. Билибин Д.П. Патофизиология алкогольной болезни и наркомании / Д.П. Билибин, В.Е. Дворников // М.: Изд-во РУДН. 1991. - 103 с.

10. И. Блюгер А.Ф. Практическая гепатология / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий // М.: Медицина. 1994. - С. 279-284.

11. Болезни печени и желчных путей: Руководство для врачей / Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ООО «Издат. дом «М - Вести». - 2002. - С. 103 - 111.

12. Бородина Г.Л. Состояние иммунитета липоперекисного окисления у больных алкоголизмом / Г.Л. Бородина // 4 Научный съезд спец. по клин. лаб. диагност. Респ. Беларусь, 17-18 сент., 1992: Тез. докл. Гродн. гос. мед. инт. - Гродно. - 1992. - С. 178 - 179.

13. Бочков Н.П. Алкоголь и наследственность / Н.П. Бочков, Т.В. Фил-липова, Г.Н. Колесова // Вестник АМН СССР. 1998. - №3. - С. 32 - 36.

14. Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени / А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. -Т.8, №5. - С. 18-21.

15. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени / А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Болезни органов пищеварения. т.З. - № 2. - 2001.

16. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени / А.О. Буеверов // Бол. орг. пищевар. 2001. - №3 (1). - С. 16-18.

17. Буеверов А.О. Алкогольная болезнь печени // В кн.: Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: Издательский дом «М-Вести». 2002. — С. 102 — 112.

18. Бурмистров С.О. Роль свободно-радикальных реакций в действии этанола на центральную нервную систему / С.О. Бурмистров // Вопр. наркологии. 1993. - № 6. - С. 2 - 5.

19. Венгеровский А.И. Влияние гепатоксинов на активность органеллос-пецифических ферментов и метаболизм липидов печени / А.И. Венгеровский, A.C. Саратиков // Вопр. мед. химии. 1989. - №3. - С. 87 - 91.

20. Вермель А.Е. Восьмая объединенная Европейская гастроэнтерологическая неделя / А.Е. Вермель // Клин, медицина. 2001. - №12 - С. 64 - 66.

21. Вобликов И.В. Функция иммунной системы при хронических гепа-тотоксических воздействиях / И.В. Вобликов // Автореферат дисс. канд. мед. наук. С. - Петербург. - 1992.

22. Высокогорский В.Е. Роль оксидоредуктаз и их множественных форм в метаболических процессах при алкоголизации и развитии алкогольной мотивации / В.Е. Высокогорский // Автореферат дис. д-ра. мед. наук. Томск, 1992.-42 с.

23. Герасименко Н.Ф. Здоровое население как фактор обеспечения национальной безопасности России / Н.Ф. Герасименко // Российский медицинский вестник. 1997. - №3. - С. 5 - 14.

24. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц // М. 1998. -180 с.

25. Голованова Е.В. Цитокины при первичном билиарном циррозе (диагностическое и прогностическое значение) / Е.В. Голованова // Тер. архив. -2004. №2.-С. 8- 11.

26. Гончаров M.B. Популяционно-генетический подход к проблемам распространенности наркологических заболеваний / М.В. Гончаров // Вопр. нарколологии. 1994. - № 1. - С. 88 - 94.

27. Григорьев П.Я. Болезни печени при алкоголизме / П.Я. Григорьев, A.B. Яковенко // Росс. мед. журнал. №4. - 1999. - С. 18-21.

28. Григорьев П.Я. Клиническая гастроэнтерология. / П.Я. Григорьев, A.B. Яковенко //М.: МИА, 2001.-С. 693.

29. Гриневич В.Б. Алкогольная болезнь печени: часть I. Алкогольный гепатоз и алкогольный гепатит (клиника, диагностика, принципы терапии): Метод, рекомендации / В.Б. Гриневич, С.Н. Мехтиев, Ю.П. Успенский // М.: ИнтелТек. 2004. - 62 с.

30. Груздева К.Н. Ферменты окисления этанола и его метаболитов при острой алкогольной интоксикации и иммобилизационном стрессе / К.Н. Груздева, В.Е. Высокогорский, В.Г. Купор // Вопр. наркологии. 1991. - № 4. -С. 2-4.

31. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин // JL: Медицина. 1973. - 144 с.

32. Диагностическое значение изоформ гамма-глутамилтранспептидазы при алкогольных поражениях печени / A.C. Логинов и др. // Клин, медицина. 1984. - №7-С. 93-96.

33. Диагностическая и прогностическая значимость показателей уровней цитокинов и интерферона-а при гепатитах и циррозах печени / В.А. Алешкин и др. // Аллергология и иммунология. 2004. - Т.5, №1. - С. 114.

34. Достижения в лечении хронических заболеваний печени с применением эссенциальных фосфолипидов. // Материалы симпозиума 12 апреля 1997 г. / Под ред. В.Т. Ивашкина. 1997. - 10 с.

35. Дранник Г.Н. Клиническая аллергология и иммунология / Г.Н. Дран-ник // М.: ООО «МИА». 2003. - С. 85 - 86.

36. Ефанов А.Н. Иммунологические изменения у больных хроническим алкогольным гепатитом / А.Н. Ефанов // Сб. науч. тр.: Хронические гепатиты и циррозы печени. М. - 1989. - С. 21 - 24.

37. Ефанов А.Н. Прогностическая оценка течения хронических заболеваний печени на основании иммунологических исследований / А.Н. Ефанов, A.JI. Петров // Сб. науч. тр.: Хронические гепатиты и циррозы печени. М. -1989.-С. 8-9.

38. Ешану B.C. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени / B.C. Ешану // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. №5. - 2004. - С. 11-16.

39. Жоголева И.С. К вопросу об алкогольной зависимости судентов / И.С. Жоголева // Современные аспекты теоретической и клинической медицины: проблемы диагностики, лечения и реабилитации. Сб.науч.тр. Вып.Н. -Саранск.-2003.-С. 140- 142.

40. Журавлева JI.B. Функциональное состояние печени при алкогольном ее поражении в динамике лечения / Л.В. Журавлева // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Харьков. - 1988.

41. Заиграев Г.Г. Общество и алкоголь / Г.Г. Заиграев // М.: Медицина. -1992.-С. 196.

42. Златкина А.Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения /

43. A.Р. Златкина // М.: Медицина. 1994. - С. 265 - 271.

44. Иванец H.H. Алкоголизм / H.H. Иванец, Ю.В. Валентик // М.: Наука. 1988.- 174 с.

45. Иваников И.О. Общая гепатология: Учеб.пособие / И.О. Иваников,

46. B.Е. Сюткин, В.Е. Ноников // М.: МАКС Пресс. 2002. - С. 20 - 27.

47. Иванов Ю.И. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам / Ю.И. Иванов, О.Н. Погорелюк // М.: Медицина. 1990. - 224 с.

48. Ивашкин В.Т. Материалы Всерос. форума «Алкоголь и здоровье населения России 1900-2000» / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // М. 1998. - С. 182-184.

49. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология (справочник) / В.Т. Ивашкин, С.И. Рапопорт // М.: Изд. дом «Русский врач». 1998. - С. 43 - 67.

50. Игнатова Т.М. Хронические заболевания печени у беременных (обзор) / Т.М. Игнатова // Тер. архив. 2002. - №10.- С. 55 - 59.

51. Иммунный статус при хронических заболеваниях печени / Л.Ю. Ильченко и др. // Аллергология и иммунология. 2004. - Т.5, №1 - С .113.

52. Иммунодиагностика хронического гепатита. / A.C. Логинов и др. // Сб. науч. тр.: Хронический гепатит. М.: Медицина - 1988. - С. 29 - 33.

53. Иммунодиагностика хронических заболеваний печени / Т.И. Серова и др. // Медицинская Иммунология. 2002. - Т.4. - №2 - С. 162.

54. Калинин A.B. Алкогольная болезнь печени / A.B. Калинин // Клин, перспективы гастроэнтерол., гепатол. М. - 2001. - №4. - С. 8 - 14.

55. Калинин A.B. Алкогольная болезнь печени / Под ред. A.B. Калинина, А.И. Хазанова // Клин, лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. М. -2003.-С. 171 -202.

56. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении / Я.Я. Кальф-Калиф // Врачебное дело. 1941. - №1. -С. 31-35.

57. Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) / А.И. Карпищенко // СПб.: «Интермедика». 1997. -С. 246-265.

58. Карсонова М.И. Некоторые общие вопросы иммунитета, иммунодиагностики и иммунотерапии на модели хирургических инфекций / М.И. Карсонова, Т.И. Юдина, Б.В. Пинегин // Медицинская иммунология. 1999. -Т.2. - №1-2. - С. 119-132.

59. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клин.лаб.диагн. 1998. -№11.-С. 21 -32.

60. Кершенгольц Б.М. Биферментная система окисления этанола и ее роль в развитии алкоголизма / Б.М. Кершенгольц, В.Г. Алексеев, P.C. Тазло-ва // Биохимия алкоголизма: Тез. докл. Всесоюз. симп. Минск: Наука и техника. - 1990. - С. 69.

61. Кершенгольц Б.М. Некоторые методические подходы к изучению метаболизма этанола / Б.М. Кершенгольц, Е.В. Серкина // Лабор. дело. -1991.-№2.-С. 126.

62. Клиническая иммунология и аллергология: В 3-х т. / Под ред. Л. Йе-гера//М.: Медицина. 1986.

63. Клиническая иммунология. Руководство для врачей / Под ред. Е.И. Соколова // М.: Медицина. 1998.- 272 с.

64. Клиническая иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов / Под ред. A.B. Караулова // М.: МИА. 1999. - 604 с.

65. Козаченко Н.В. Проблемы диагностики иммунной недостаточности / Н.В. Козаченко, С.Ю. Старикова // Медицинская иммунология. 2003. - Т.5. - №3-4.-С. 278.

66. Комиссарова И.А. Механизмы формирования алкоголизма / И.А. Комиссарова // Вопр. наркологии. 1994. - № 4. - С. 19 - 22.

67. Комов В.П. Биохимия / В.П. Комов, В.Н. Шведова // М. Дрофа. -2004. - 640 с.

68. Коноплицкая К.Л. Ферменты обмена этанола печени крыс с различной алкогольной мотивацией при острой алкоголизации / К.Л. Коноплицкая, Т.П. Мышенко, Т.Е. Запашун // Укр. биох. ж. 1993. - Т. 65, № 4. - С. 33 - 39.

69. Корнева Е.А. О взаимодействии нервной и иммунной систем / Е.А. Корнева // Иммунофизиология. JI. - 1993. - С. 7 - 10.

70. Корнеев A.A. О биологическом значении ацетальдегида как клеточного регулятора дыхательной цепи митохондрий / A.A. Корнеев, И.А. Комиссарова//Успехи совр. биол.- 1994.-Т. 114, №2.-С. 212-221.

71. Корой П.В. Механизмы нарушения и особенности регуляции функции тромбоцитов при хронических заболеваниях печени / П.В. Корой // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Ставрополь. - 2003.

72. Коршикова Ю.И. Некоторые клинико-биохимические соотношения при алкогольном гепатите в зависимости от тяжести хронической алкогольной интоксикации / Ю.И. Коршикова, Д.М. Брагинский // Сб. науч. тр.: Хронический гепатит. М. - 1988. - С. 77 - 83.

73. Кошкина Е.А. К вопросу о профилактике алкоголизма среди женщин / Е.А. Кошкина // Сб. науч. тр.: Социология в медицине: теоретические и практические аспекты. Вып. II. М. - 1990. - С. 158.

74. Кошкина Е.А. Оценка алкогольной ситуации в России / Е.А. Кошкина, И.Д. Паронян, Н.И. Павловская // Русский Медицинский Журнал. 1996. - Т.З, №7. - С. 26-28.

75. Кошкина Е.А. Проблема алкоголизма и наркомании на современном этапе / Е.А. Кошкина // Вопросы наркологии. 1993. - №4. - С. 65 - 70.

76. Кузьмина Т.И. Диагностика хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) / Т.И. Кузьмина // Мед. иммунология. 2002. - т.4.- №2. - С. 153.

77. Кузьмина Е.Г. Разработка подходов к созданию обобщенного показателя состояния иммунного статуса / Е.Г. Кузьмина, Ж.М. Ниязова, И.К. Никитина // Сборник трудов 4-го Конгресса РААКИ. М. - ВИНИТИ РАН. -2001. - Т.2. - С.83.

78. Курдыбайло Ф.В. Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических гепатитов и циррозов печени / Ф.В. Курдыбайло // Сб. науч. тр.: Хронические гепатиты и циррозы печени. М. - 1989. - С. 4 - 8.

79. Лебедев К.А. Иммунограмма в клинической практике / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина // М.: Наука. 1990. - 224 с.

80. Лесков В.П. Клиническая иммунология для врачей / В.П. Лесков, А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина // М. Фармарус Принт. - 1997. - 120 с.

81. Логинов A.C. Иммунная система и болезни органов пищеварения / A.C. Логинов, Т.М. Царегородцева, М.М. Зотина // М. 1986. - С. 42 - 65.

82. Логинов A.C. Активность монооксигеназ при заболеваниях печени по данным метаболизма антипирина / A.C. Логинов, Э.А. Бендиков, Ж.А. Кельня // Тер. арх. 1987. - №2. - С. 84 - 89.

83. Логинов A.C. Иммунологические аспекты при хронических заболеваниях печени / A.C. Логинов // Сб. науч. тр.: Заболевания органов пищеварения, ЦНИИГ. М. 1988. - №12 (3). - С. 16 - 23.

84. Локотош М.С. Клинико-диагностическое значение противопеченоч-ных мембранных антител у больных хроническими диффузными заболеваниями печени / М.С. Локотош // Автореферат дисс. канд. мед. наук. Астрахань.- 1996.

85. Ляшенко A.A. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации / A.A. Ляшенко, В.Ю. Уваров // Доказательная медицина и молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. М. - 1999. - С. 150 - 168.

86. Маевская М.В. Клинические варианты алкогольной болезни печени / М.В. Маевская // Врач. 2002. - С.23 - 24.

87. Маевская М.В. Старые и новые подходы к лечению алкогольной болезни печени / М.В. Маевская, А.О. Буеверов // Росс. ж. гастроэнтерол. гепа-тол. колопроктол. 2003. - № 6. - С. 65-68.

88. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нем. / Под ред. А.А. Шептулина // М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 432 с.

89. МакНелли П.Р. Секреты гастроэнтерологии / П.Р. МакНелли // Пер. с англ. М.-СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский Диалект». 1998. -С. 1023.

90. Маколкин В.И. Внутренние болезни / В.И. Маколкин, С.И. Овчарен-ко, ИН. Семенков // М. Медицина. - 1998. - С. 241 - 242.

91. Маколкин В.И. Материалы Всерос. форума «Алкоголь и здоровье населения России 1900-2000» / В.И. Маколкин, В.М. Махов // М. 1998. - С. 173-177.

92. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации / М.Я. Малахова // Пособие для врачей. СПб.: СПбМАПО. - 1995. - 33 с.

93. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. 1995. - №1. - С. 61 -64.

94. Маммаев С.Н. Регуляция воспаления и фиброза печени цитокинами при ее хронических поражениях / С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина, Ю.О. Шульпе-кова // Клин. лаб. диагн. 2001. - №12. - С. 37 - 39.

95. Масевич Ц.Г. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии / Ц.Г. Масевич, Л.Г. Ермолаева // Тер. архив. 2002. - № 2. - С. 35 - 37.

96. Матвеев Л.Н. Диагностика заболеваний печени / Л.Н. Матвеев // Метод. рекомендации М.: Изд. ММСИ. - 1992. - С. 46 - 49.

97. Махов В.М. Поражение ЖКТ при острой и хронической алкогольной интоксикации / В.М. Махов, С.А. Галлямова // Российский медицинский журнал. 2000. - №2. - С. 24-25.