Иммуномодулирующие и гепатопротекторные свойства некоторых полусинтетических макролидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Лунева, Юлия Владимировна

• Лунева, Юлия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лунева, Юлия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

Раздел I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Фармакодинамические эффекты макролидов.

2. Иммуномодулирующие и гепатопротекторные свойства макролидов.

Раздел II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. Материалы и методы исследования.

3.1. Объект исследования.

3.2. Исследуемые соединения и экспериментальные модели.

3.3. Приготовление антигена. Схемы иммунизации. Оценка интенсивности развития иммунного ответа.

3.4. Выделение, фракционирование клеток селезенки и определение их иммуномодулирующей активности.

3.5. Оценка выраженности перекисного окисления липидов и функционального состояния печени.

3.6. Морфологические методы.

3.7. Статистическая обработка материала.

4. Особенности влияния макролидов на приобретенный и врожденный иммунитет.

5. Корригирующие эффекты макролидов в условиях нарушения иммунной реактивности.

6. Роль спленоцитов в реализации иммуномодулирующих эффектов макролидов.

7. Изучение репаративных и гепатопротекторных свойств макролидов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуномодулирующие и гепатопротекторные свойства некоторых полусинтетических макролидов»

Применение антибиотиков в качестве лечебных и профилактических средств является обязательным в комплексной терапии многих видов патологии, и в первую очередь, инфекционной. Вместе с тем, большинство антибиотиков обладают выраженной иммуномодулирующей, в большей степени супрессивной, активностью в отношении иммунной системы (56).

В настоящее время одним из наиболее интересных и перспективных классов антибиотиков являются макролиды, т.к. обладают высокой эффективностью и в то же время считаются одной из наиболее безопасных групп антибактериальных препаратов: они не оказывают токсического действия на макроорганизм, реже по сравнению со многими другими антибиотиками вызывают аллергические реакции (78, 127). Уникальность макролидов определяется, прежде всего, благоприятными фармакокинетическими свойствами, наиболее важным из которых является хорошее проникновение во многие ткани и органы, и создание при этом высоких концентраций в клетках. Клиническое значение макролидов в лечении заболеваний, вызванных внутриклеточными возбудителями, такими как хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактерии, трудно переоценить (79, 170). Традиционными показаниями к применению макролидов являются инфекции верхних дыхательных путей, бронхо-легочные и ородентальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, урогенитальные инфекции. Работы последних лет выявили ранее неизвестные стороны действия этих препаратов, например, при атеросклерозе, саркоидозе, бронхиальной астме, при этом многие из вышеназванных патологий, сопровождаются развитием вторичных иммунодефицитных состояний (128, 143).

Высокую клиническую эффективность макролидов, особенно при хронических заболеваниях респираторного тракта, связывают с их противовоспалительным действием и воздействием на функциональную активность макрофагов. Известна выраженная антиоксидантная активность и способность снижать процессы окислительного метаболизма в фагоцитах отдельными представителями макролидов (138). В последние годы появились отдельные исследования влияния макролидов на продукцию медиаторов иммунного ответа (98, 156).

Однако, гепатопротекторная, регенерационная и иммуномодулирующая активность, механизмы реализации этих эффектов изучены недостаточно. Вышесказанное обуславливает необходимость системного изучения иммуномодулирующих и гепатопротекторных эффектов представителей различных классов макролидов с целью использования изученных свойств в рациональной терапии различных заболеваний.

Цель работы - изучение гепатопротекторных, регенерационных и иммуномодулирующих эффектов макролидов в норме и в условиях токсического поражения печени.

Задачи работы.

1. Изучить репаративные и антиоксидантные свойства рокситромицина, кларитромицина и азитромицина в норме и в условиях экспериментального острого токсического поражения печени.

2. Выявить закономерности влияния некоторых макролидов различных классов на развитие гуморального иммунного ответа (ГИО), гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и факторы врожденного иммунитета.

3. Изучить иммунокорригирующие эффекты макролидов в условиях нарушения иммунной реактивности.

4. Выяснить роль спленоцитов в реализации гепатопротекторных и иммуномодулирующих свойств макролидов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Рокситромицин, кларитромицин и азитромицин стимулируют формирование ГИО и I ЗТ, повышают уровень факторов неспецифической резистентности у здоровых животных. Иммуностимулирующие эффекты зависят от времени поступления препаратов относительно иммунизации.

2. Иммуномодулирующие свойства исследованных макролидов проявляются в условиях нарушения иммунной реактивности, при этом наибольший эффект выявлен у азитромицина.

3. Рокситромицин, кларитромицин и азитромицин снижают процессы репаративной регенерации, оказывают выраженные гепатопротекторные и антиоксидантные эффекты в условиях острого токсического поражения печени, вызванного введением различных по химической природе токсикантов.

4. Фракция спленоцитов интактных животных, обогащенных макрофагами, инкубированных in vitro с рокситромицином, кларитромицином и азитромицином стимулирует развитие ГИО у здоровых аллогенных реципиентов. Иммуностимулирующие свойства не прилипающих к стеклу спленоцитов повышаются только после воздействия азитромицина.

Научная новизна. Установлены иммуностимулирующие эффекты рокситромицина, кларитромицина и азитромицина на формирование гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа, факторы неспецифической резистентности. Выявлено, что все исследуемые макролиды корригируют нарушения иммунной реактивности в условиях острого токсического поражения печени. Выявлена роль спленоцитов в реализации иммуномодулирующих эффектов макролидов. Установлено гепатопротекторное и антиоксидантное действие исследуемых макролидов в условиях острого токсического поражения печени. Показано свойство всех исследуемых макролидов снижать процессы репаративной регенерации.

Практическая значимость. Показана высокая иммунокорригирующая активность рокситромицина, кларитромицина и азитромицина в условиях нарушенной иммунной реактивности, индуцированной введением различных по химической природе гепатотропных токсикантов. Экспериментально обоснована возможность уменьшения процессов репаративной регенерации с помощью рокситромицина, кларитромицина и азитромицина. Расшифрованы некоторые механизмы гепатопротекторных, антиоксидантных и иммуномодулирующих эффектов макролидов. Экспериментально доказана возможность применения данных препаратов в качестве иммуномодуляторов и гепатопротекторов.

Полученные данные вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры пропедевтики внутренних болезней, фармакологии с курсом ФТЛ и ФПО, клинической фармакологии и фармакотерапии, кафедры внутренних болезней № 1 Курского государственного медицинского университета, а также в практической работе пульмонологического отделения областной клинической больницы № 1 г. Курска, МУЗ городской клинической инфекционной больницы им. Семашко г. Курска и больнично-поликлинического объединения медицинского отдела УВД Курской области.

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации изложены на научных сессиях университета и конференциях молодых ученых КГМУ (2001, 2002 гг.), I и II Международных конференциях «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2001,2002 гг.), V конгрессе Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2002), Международном конгрессе «Практикующий врач» (Сочи, 2002), совместном заседании кафедр фармакологии с курсом ФТЛ и ФПО, клинической фармакологии и фармакотерапии, пропедевтики внутренних болезней, биологической химии, микробиологии, патологической анатомии, спортивной медицины и медицинской реабилитации КГМУ(2002 г.).

Публикации. Основные положения диссертации изложены в 10 научных работах в местной и центральной печати.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, двух глав обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 195 источников (90 на русском языке и 105 источников на иностранном языке). Работа изложена на 114 страницах машинописного текста и содержит 20 таблиц и 9 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Лунева, Юлия Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Рокситромицин, кларитромицин и азитромицин оказывают выраженные гепатопротекторные и антиоксидантные эффекты, снижают процессы репаративной регенерации в условиях острого токсического поражения печени, вызванного введением различных по химической природе токсикантов. Наибольший эффект наблюдается при введении рокситромицина.

2. Десятикратное введение рокситромицина, кларитромицина и азитромицина здоровым животным не влияет на показатели перекисного окисления липидов и функциональную активность гепатоцитов. Рокситромицин и кларитромицин не изменяют, а азитромицин стимулирует процессы физиологической регенерации в гепатоцитах.

3. Пятикратное пероральное введение рокситромицина, кларитромицина или азитромицина до иммунизации, десятикратное по 5 раз до и после иммунизации стимулирует формирование гуморального иммунного ответа, реакции гиперчувствительности замедленного типа и повышает уровень факторов неспецифической резистентности. Наиболее выраженный иммуностимулирующий эффект наблюдается при введении азитромицина. При пятикратном введении макролидов после иммунизации только рокситромицин обладает иммуностимулирующими свойствами.

4. Рокситромицин, кларитромицин и, особенно, азитромицин препятствуют развитию иммуносупрессии, индуцируемой введением парацетамола. Введение всех исследуемых макролидов снижает повышенную иммунную реактивность в условиях острого токсического поражения печени, вызванного четыреххлористым углеродом.

5. Введение спленоцитов интактных животных, обработанных in vitro рокситромицином, кларитромицином или азитромицином стимулирует развитие гуморального иммунного ответа у здоровых аллогенных реципиентов. Данные эффекты проявляются только у прилипающих к стеклу спленоцитов, инкубированных с данными препаратами. Иммуностимулирующие свойства не прилипающих к стеклу спленоцитов выявлены только после воздействия ка них азитромицина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты исследований, основные положения которых оформлены и опубликованы в виде научных статей в центральной и местной печати, могут использоваться в учебном процессе медицинских вузов с целью расширения знаний о закономерностях иммуномодулирующего действия рокситромицина, кларитромицина и азитромицина, их гепатопротекторного, репаративного и антиоксидантного действия в условиях патологии печени, а также в практической работе различных лечебно-профилактических учреждений.

Материалы диссертации вошли в рабочие учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедр фармакологии с курсом ФТЛ и ФИО, клинической фармакологии и фармакотерапии, биохимии, внутренних болезней № 1, иммунологии и пропедевтики внутренних болезней Курского государственного медицинского университета.

Полученные данные свидетельствуют о том, что рокситромицин, кларитромицин и азитромицин могут быть рекомендованы в качестве препаратов выбора при лечении инфекционной и неинфекционной патологии, сопровождающейся нарушением иммунореактивности (в условиях вторичных иммунодефицитов и в условиях повышенной иммунореактивности), а также при сопутствующих заболеваниях печени, связанных с острым токсическим поражением гепатоцитов.

Рекомендации внедрены в работу пульмонологического отделения областной клинической больницы № 1 г. Курска, МУЗ городской клинической инфекционной больницы им. Семашко г. Курска и больнично-поликлинического объединения медицинского отдела УВД Курской области.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лунева, Юлия Владимировна, 2003 год

1. Априкян, B.C. Влияние различных доз антибиотиков на иммунный ответ/

2. B.C. Априкян, А.А. Михайлова, Р.В. Петров// Иммунология. 1992. - № 2.1. C. 16-18,

3. Арцимович, Н.Г. Антибиотики как регуляторы иммунитета/ Н.Г. Арцимович, Н.Н. Настоящая// Гематология и трансфузиология. 1994. -Т 39, № 6. - С.42 - 45.

4. Ахметова, Л.И. Сравнительная характеристика антибиотикочувствительности стафилококков/ Л.И. Ахметова, Е.Ю. Перевалова, С.М. Розанова// 3-й Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 1996.-С. 71.

5. Бабаева, А. Г. Иммунология процессов адаптивного роста, пролиферации и их нарушений/ А.Г. Бабаева, Е.А. Зотиков. М.: Наука, 1987. - 208 с.

6. Бабаева, А.Г. Прошлое, настоящее и будущее проблемы лимфоидной регуляции пролиферации нелимфоидных клеток/ А.Г. Бабаева// Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1995. - № 9. - С. 230-234.

7. Барабой,В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов/

8. C.П. Гордиенко, В.И. Литвинова. М., 1994,- С. 199-210.

9. Блатун, Л.А. Местная антибактериальная химиотерапия раневой инфекции/ JI.A. Блатун// 1-й Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 1992. - С. 10.

10. М.Виксман, М.Е. Методические рекомендации по определению резерва функциональной активности нейтрофилов периферической крови человека/ М.Е. Виксман, А.Н. Маянский. Казань, 1979. - 15 с.

11. Влияние p-каротина на фагоцитарную активность клеток периферической крови (ФАК) у часто болеющих детей /В.И. Макарова, В.А. Плаксин, О.В. Буюклинская, И.В. Евсеева// International journal on immunology.-1997,- № 4,- P.28.

12. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. 1983. - №3. - С.33-36.

13. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов/ Е.В. Гублер. Л.: Медицина, 1978. - 294 с.

14. Гуляев, А.Е. Клеточная фармакокинетика антибиотиков/ А.Е. Гуляев, Г.Я. Кивман // 1-й Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. М., 1992. -С. 12.

15. Гурин, Н.Г. Рациональное применение антибиотиков основа профилактики побочных эффектов/ Н.Г. Гурин, Г.Г. Бурак, А.Г. Захаренко// Антибиотики и химиотерапия. - 1996. - № 3. - С. 40.

16. Дерфлинг, П. Выделение макрофагов из суспензии спленоцитов/ П. Дерфлинг, 3. Вихнер// Иммунологические методы: Пер. с нем./ Под ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1987.-С. 373-378.22.3ауэр, X. Метод иммунных розеток/ X. Зауэр// Иммунологические методы:

17. Пер. с нем./ Под ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1987. - С.57-72. 23.3емсков, A.M. Клиническая иммунология и аллергология: Крат, справ./ A.M. Земсков, А.В. Караулов. - Воронеж: Изд-во Воронеж, гос. ун-та, 1997. - 106 с.

18. Игнатьева, Г.А. Иммунная система и патология/ Г.А. Игнатьева//Патол. физиология и эксперим. терапия. 1998. - № 1. - С. 35-41.

19. Изменения функционального состояния субклеточных структур гепатоцитов при жировом гепатозе в клинике и эксперименте. / Э.С. Горштейн, Л.Б. Дудник, А.Я. Майоре и др.// Успехи гепатологии,- Рига, 1989,- Т.23.- С.46-54.

20. Изучение иммуностимулирующего фактора, выделяемого клетками селезенки при токсическом поражении печени. / А.И. Конопля, В.А. Козлов, В.Е. Ивакин, Л.Г. Прокопенко // Патол. физиология и эксперим. терапия,- 1985 N 6 - С.45-50.

21. Иммунотропная активность (3 лактамных антибиотиков и экосистема «мать - плод»/ Ю.В. Редькин, И.И. Степина, Н.А. Пеньевская и др.// Материалы Омск. гос. мед. акад. - Омск, 1995. - С. 71 - 77.

22. ЗГИегер, Л. Клиническая иммунология и аллергология: В 3 т./ Л. Йегер. М.: Медицина, 1990. - Т. 1-3.

23. Карпов, О.И. Клиническая и экономическая эффективность коротких курсов азитромицина при остром синусите/ О.И. Карпов// Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т.44, № 10. - С.28-32.

24. Кашкин, К.П. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия/ К.П. Кашкин, 3.0. Караев. Л.: Медицина, 1984. - С. 200.

25. Кения, М.В. Роль низко- молекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе/ М.В. Кения, А.И. Лукаш, Е.П. Гуськов// Успехи соврем.биологии.-1993,- N 4,- С.456-470.

26. Кетлинский, СЛ. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета/ С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина// Иммунология. 1995. - №3. - С. 30-44.

27. Кетлицкий, С.А. Эндогенные иммуномодуляторы/ С.А. Кетлицкий, А.С. Симбирцев, А.А. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. - 255 с.

28. Клиническая иммунология для врачей/ В.П. Лесков, А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, В.Г. Новоженов. М., 1997. - 120 с.

29. Лакин, Г.Ф. Биометрия/ Г.Ф. Биометрия. 3-е изд., перераб. и доп.- М.: Высш.шк., 1980. -293 с.

30. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология: В 2 т./ Д.Р. Лоуренс, П.Н. Беннит.-М.: Медицина, 1991.-Т. 1.-С. 337 365.

31. Луговская, С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов/ С.А. Луговская// Клинич. и лаб. диагностика. 1997. - № 9. - С. 10-16.

32. Макролиды/ JI.А. Алексанян, АЛ. Верткин, К.Г. Гуревич и др.; Ред. Попкова A.M., Верткин А.Л., Колобов С.В. М., 2000. - С. 28-32.

33. Мальберг, К. Метод локального гемолиза/ К. Мальберг, Э. Зигль// Иммунологические методы: Пер. с нем./ Под ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1987,-С.57-72.

34. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т./ М.Д. Машковский. -М.: Медицина, 1994. Т. 2. - С. 199 - 425.

35. Маянский, Д.Н. Иммунологические свойства синусоидных клеток печени/ Д.Н. Маянский//Успехи современ. биологии.- 1992,- Т.112, Вып.1. --С.100-114.

36. Меньшикова, В.Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов/ В.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков// Успехи современ. биологии.-1993,- Т.113, Вып.4,- С.442-455.

37. Мирзоян, С.А. Церебральные вазоконстрикторные эффекты малонового диальдегида/ С.А. Мирзоян, С.А. Мкртчян, А.А. Манукян// Фармакология токсикология.-1993,- N 4,- С. 18-19.

38. Навашип, С.М. Наука об антибиотиках: ретроспектива и взгляд в будущее/ С.М. Навашин// Антибиотики и химиотерапия.-1997. Т. 42, № 5. - С.З -10.

39. Нагорнев, В.А Цитокины, иммунное воспаление и атерогенез/ В.А. Нагорнев, Е.Г. Зота// Успехи современной биологии. 1996. - Т.116, Вып. 3.-1996. -С. 320-329.

40. Назаров, И.П. Состояние нейроэндокринных систем и иммунитета у больных с ожогами/ И.П. Назаров, АЛ. Попов, М.А. Мальцева// Анестезиология и реаниматология. 1994. - № 1. - С. 5-8.

41. Нестеренко, В.Г. Регуляторные клетки и системные взаимодействия в иммунной системе/ В.Г. Нестеренко// Клеточные факторы регуляции иммуногенеза: Сб. ст. М.,1985. - 42 с.

42. Нефедова, В.Е. Первичные и вторичные иммунодефицитные состояния/ В.Е. Нефедова// Гематология и трансфузиология. 1993. - № 4. - С.37-41.

43. Никитин, А.В. Влияние современных химиотерапевтических препаратов на активность фагоцитов и реакции иммунитета/ А.В. Никитин, П.С. Навашин, Т.В. Смолкина// Антибиотики и химиотерапия. 1996. - Т. 41, № 7-8. - С. 49 - 56.

44. Никитин, А.В. Методические подходы к изучению действия антибиотиков на иммунную систему/ А.В. Никитин// Антибиотики и химиотерапия. -1990.-Т. 35, №8.-С. 45 -48.

45. Петров, Р. Научно методические аспекты биологических исследований новых лекарственных препаратов/ Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Кожинова// Всесоюз. симп. по целенаправленному изысканию физиологически активных веществ. - М., 1987. - С. 272 - 286.

46. Петров, Р.В. Иммунология/Р.В. Петров. -М.: Медицина, 1997. -415 с.

47. Подымова, С.Д. Состояние иммунной системы при хронических заболеваниях печени/ С.Д. Подымова, В.Я. Арион, С.В. Саркисян //Развитие идей академика В.И. Василенко в современной гастроэнтерологии/ Моск. мед. акад. М„ 1993. - Т.2. - С. 28-29.

48. Покровский, В.И. Иммунология инфекционного процесса/ В.И. Покровский, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинов. М., 1994. - С. 26 - 28.

49. Прокопенко, Л.Г. Влияние CCL 4 на выделение иммуностимулирующего фактора спленоцитами животных/ Л.Г. Прокопенко, А.И. Конопля// Фармакология и токсикология,- 1982,- N 6,- С.61-65.

50. Протеазы и иммунитет / Л.Г. Прокопенко, Г.А. Чалый, А.И. Конопля и др. Курск, 1994.-211 с.

51. Роит, А. Основы иммунологии: Пер. с англ./ А. Ройт. М.: Мир, 1994. - 399 с.

52. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях/ В.Н. Федосеева, Г.В. Порядин, Л.В. Ковальчук и др. М.: Промедэк, 1993. - 320 с.

53. Сазыкин, Ю.О. Кларитромицин и химиотерапия опухолей/ Ю.О. Сазыкин, И.Н. Крестьянова, В.П. Иванов// Антибиотики и химиотерапия. 2000. -Т.45, №11.- С. 3-5.

54. Самсыгина, Г.А. Функциональная характеристика фагоцитов периферической крови при лечении Рулидом (рокситромицином)/ Г.А. Самсыгина, И.Б. Левшин, Г.М. Бородина// Клинич. фармакология и терапия. 1997. - Т. 6, № 3. - С.78-81.

55. Сейфулла, Р.Д. Проблема фармакологии антиоксидантами. Классификация препаратов/ Р.Д. Сейфулла, И.Г. Борисова// Фармакология и токсикология.-1990,-N6,-С.3-10.

56. Синдром вторичной иммунной недостаточности/ Н.И. Ильина, Т.В. Латышева, Б.В. Пинегин, Н.Х. Сетдикова// Иммунология. 2000. - № 5. -С.8-9.

57. Скакун, Н.П. Экспериментальная фармакотерапия поражений печени, вызванных индометацином/ Н.П. Скакун, Е.В. Климнюк// Фармакология и токсикология.-1990.- Т.53, N 6,- С.52-54.

58. Соколов, Е.И. Клиническая иммунология/ Е.И. Соколов.-М.: Медицина,! 998. С.79-92.

59. Сохин, А. А. Прикладная иммунология/ А.А. Сохин, Е.К. Чернушенко. -Киев, 1984. С. 5-15.

60. Стальная, Н.Д. Метод определения диеновой коньюгации ненасыщенных высших жирных кислот/ Н.Д. Стальная //Современные методы в биохимии / Под. ред. В.Н. Ореховича. М., 1977. - С. 63-64.

61. Стальная, Н.Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты/ Н.Д. Стальная, Т.Г. Гаришвилли //Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. М., 1977. - С. 66-68.

62. Страчунекий, J1.C. Макролиды в современной клинической практике/ JI.C. Страчунский, С.Н. Козлов. Смоленск: Русич, 1998. - С. 105-198.

63. Страчу некий, Л.С. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/ Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлов. М., 2002. -С. 79-84.

64. Тихомиров, А.Л. Рулид в лечении эндоцервицита/ А.Л. Тихомиров, А.А. Коротаев// Клинич. фармакология и терапия. 1997. - Т.6, № 2. - С. 39.

65. Тихонов В.Г. Бактериологическое фармакокинетическое обоснование применения макролидных антибиотиков при гнойных гайморитах. Автореф. дис. . канд. мед. наук/В.Г. Тихонов. -М., 1995. -28 с.

66. Турищев, С. Особенности коррекции репаративных процессов иммунотропными препаратами/ С. Турищев// Врач 1997. - № 4. - С. 32-33.

67. Фомина, И.П. Современные макролиды особенности действия, значение в лечении бактериальных инфекций/ И.П. Фомина// Антибиотики и химиотерапия. - 1995,- Т.40, № 9. - С. 33-37.

68. Фримель, X. Основы иммунологии: Пер. с нем/ X. Фримель, Й. Брок. М.: Мир, 1986.-254 с.

69. Характеристика нарушений целостности мембран клеток печени при некоторых видах поражения органа/ А.Ф. Блюгер, А.Я. Майоре, Э.С.Горштейн и др. //Успехи гепатологии. /Под ред. А.Ф. Блюгера. -Рига, 1981.-Вып. 9.-С. 5-24.

70. Хмелевской, В.И. Фторхинолоны и неспецифические факторы защиты организма/ В.И. Хмелевской, А.И. Конопля// Актуальные вопросы дерматовенерологии: Сб.ст./ КГМУ.-Курск, 1997.-С. 60-61.

71. Цитокины в регуляции противоопухолевой активности макрофагов; экспериментальное обоснование адоптивной макрофаготерапии при злокачественном росте/ Л.В. Ковальчук, J1.B. Ганковская, Е.В. Соколова, В.Т. Титовец// Иммунология. 1995. - № 3. - С. 52-55.

72. Чеботарев, В.В., Левшин И.Б., «новые возможности лечения азитромицином (Сумамедом) осложненных форм урогенитального хламидиоза»/ В.В. Чеботарев, И.Б. Левшин// Клинич. фармакология и терапия. 2001. - Т. 10. - С. 23-25.

73. Шичкин, В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/ антицитокиновой терапии/ В.П. Шичкин// Иммунология. -1998 -№ 1. С. 9-12.

74. A new macrolide, TE-031 (A-56268), in treatment of experimental Legionnair's disease/ S. Konno, H. Koga, K. Yamaguchi et al// J. Antimicrob. Chemother. -1989.-Vol. 24.-P. 397-405.

75. Abdelghaffar, H. Comparison of various macrolides for stimulation of human neutrophil degranulation in vitro/ H. Abdelghaffar, D. Vazifeh, M. Labro// J. Antimicrob. Chemother. 1996. - Vol. 38. - P. 81-93.

76. Abdelghaffar, H. Effects of dirithromycin and erythromycin on human neutrophil degranulation/ H. Abdelghaffar, E. Mtairag, M. Labro// Antimicrob. Ag. Chemother. 1994. - Vol. 38. - P 1548-1554.

77. Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta-analysis on efficacy and safety/ A.M. Galloe et al// Europ. J. of Clinic. Pharmacol. -1995.-Vol. 48, N 1,-P.39-43.

78. Anderson, R. Membrane-stabilizing, anti-inflammatory interactions of macrolide with human neutrophils/ R. Anderson, A. Theron, C. Feldman// 3rd Int. Conf. on the Macrolides, Azahdes and Streptogramins. Lisbon, 1996. - P. 73.

79. Anti-inflammatory actions of macrolides: potential for preventing lung damage in cystic fibrosis/ S. Brennan, P. Isly, M. Everard et al// 3rd Int. Conf. On the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996 - P.75.

80. Azitroinycin vs Cefuroxime Plus Erythromycin for Empirical Treatment of Community-Acquired Pneumonia in Hospitalized Patients/ E.N. Vergis, A. Indorf, T.M. File et al// Arch. Intern. Med. 2000. - Vol.160, May 8. - P. 12941297.

81. Barnes, P.J. Free Radicals/ P.J. Barnes// Biol, and Med.- 1990. Vol. 9. -P.235.

82. Barret, J. The immunomodulatory activities of antibacterials/ J. Barret// Expert Opinion Invest. Drugs. 1995. - Vol. 4. - P. 551-557.

83. Bast, A. Oxidants and antioxidants: stake of the ort/ A. Bast, G. Haenen, J.A. Doelman Cus// Amer. J. Med. -1991,- Vol. 91, N 3.-P.2-13.

84. Baurenfeind, A. In vitro activity of dirithromycin in comparison with other new and established macrolides/ A. Baurenfeind// J. Antimicrob. Chemother. -1993. Vol.31 (suppl. C). - P. 39-49.

85. Bergan, Т. Pharmacokinetics of new macrolide.s/ T. Bergan //New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice/ Eds. H.C. Neu, L.S. Yung, S.H. Zinner, J.F. Acar. New York, 1995. - P. 51-60.

86. Bryskier, A. Macrolide antibiotics and the heart/ A. Bryskier, C. Agouridas// Expert Opinion Invest. Drugs. -1994. Vol.3. - P.1213-1219.

87. Bryskier, A. Macrolides/ A. Bryskier, J.P. Bytzler// Antibiotic and chemotherapy: anti-infective agents and their use in therapy/ Eds. F. O' Grady, H.P. Lambert, R.G. Finch, D. Greenwood. New York: Churcill Livingstone, 1997. - P. 377-393.

88. Bryskier, A. Newer macrolides and their potential target organisms/ A. Bryskier// Curr. Opinion inf. Dis. -1992. Vol.5. - P. 764-772.

89. Chang, H.R. In vitro effects of four macrolides on T. Gondii/ H.R. Chang// Antimicrob. agents Chemother. -1988. Vol.35. - P. 524-529.

90. Chemistry and mode of action macrolides/ T. Mazzei, E. Mini, A. Novelli et al//J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol.31 (suppl. C). - P. 1-9.

91. Chlamidia pneumoniae asthma roxithromycin multinational study (CARM):iLseroprevalence results/ C. Jenkins, F. Blasi, L. Allegra et al// The 4 International

92. Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins & Ketolides. -Barcelona, 1998. abstr. 4.22.

93. Chlamidial infectons in the fields of ginecology and obstetrics/ A. Narimatsu, T. Ito, M. Ono et al// The 18th International Congress of Chemotherapy. -Stockholm, 1993. abstr. 283.

94. Craft, J.C. Overview of the safety profile of clarithromycin suspension in pediatric patients/ J.C. Craft, N. Siepman// Pediatr. Infect. Dis. J. -1993. Vol. 12.-P. 142-147.

95. Craig, W.A. Postantibiotic effect/ W.A. Craig, S. Gudmundson// Antibiotics in Laboratory Medicine/ Ed. V. Lorian. Baltimore, 1996. - P. 403-431.

96. De Campora, E. Comparative efficacy and safety of roxithromycin and clarithromycin in upper respiratory tract infections/ E. De Campora, A. Cainaioni, M. Leonardi// Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1992. - Vol. 15 (suppl.4). - P. 119S-122S.

97. Delivery of biologically active azitromycin migrating polymorphonuclear leukocytes to and killing of chlamydia in infected polarized human epithelia/ S.rrl

98. Knight, T. Paul, J. Raulston et al// The 3 International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996. - abstr. 2.02.

99. Descotes, J. Chemical structures and safety of spiramycin/ J. Descotes// Drug Invest. 1993. -Vol.6 (suppl.l). - P.43-48.

100. Detection of the cholestatic factor in the liver tissue of patients with acute intrahepatic cholestasis/ Y. Mizoguchi, K. Miyajima, Y. Sakagami. et al// Ann. Allergy. 1986. - Vol. 56, N 4. - P 304-307.

101. Djokic, S. Antibacterial in vitro evaluation of 10-dihydro-10-deoxo-l 1-azaerythromycin A: synthesis and structure activity relationship of its acyl derivatives/ S. Djokic, G. Kobrehel, G. Lazarevski// J. Antibiot. 1987. - Vol. 40. - P. 1006-1015.

102. Effects of C02 incubation of macrolides/ A. Bolmstrom, K. Esberg, A. Wiman et al// The 36th international Conference on antimicrobial Agents and Chemotherapy.- New Orleans, 1996. abstr.D38.

103. Effects of macrolide antibiotics on neurally mediated contraction of human bronchus/ J. Tamaoki, E. Tagaya, A. Sakai, K. Konno// J. Allergy Clin. Immunol.- 1995. Vol. 95. - P. 853-859.

104. Effects of roxithromycin and erythromycin on interleukin 8-induced neutrophil recruitment and goblet cell secretion in guinea pig tracheas/ J. Tamaoli, J. Nakata, E. Tagaya et al// Antimicrob. Ag. Chemother. 1996. - Vol. 40. - P.1726-1728.

105. Endtz, H.P. In vitro susceptibility of quinolon-resistant Campilobacter jejuni to new macrolide antibiotics/ H.P. Endtz, M. Broeren, R.P. Mouton// Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -1993. Vol. 12. - P. 48-50.

106. Erythromycin suppresses interleukin-6-expression by human bronchial epithelial cells: a potential mechanism of its anti-inflammatory action/ H. Takizawa, M. Desaki, T. Ohtoshi et al// Biochem. Biophys. Res. Com. 1995. -Vol. 210. - P. 781-786.

107. Esteban, A. Acute cholestatic hepatitis due to roxithromycin/ A. Esteban// Rev. Clin. Esp. 1993. - Vol. 192. - P. 352-353.

108. Gillissen, A. Oxidantien and der protektive effekt von Glutation in der lunge/ A. Gillissen// Atemwegs und Lungenkrankh. -1993. - Vol.19, N 6,-P.225-231

109. Goddard, A.F. Antimicrobial resistance and helicobacter pylori/ A.F. Goddard, R.P.H. Logan// J. Antimicrob Chemother. 1996. - Vol. 37. - P. 639643.

110. Guay, D.R.P. Macrolide antibiotics in pediatric infectious diseases/ D.R.P. Guay// Drugs. 1996. - Vol. 51. -P. 515-536.

111. Immune regulatory effect of hepatic factor assoctated with thymus alteration/ T.S Lie, Y. Nakajima, Ch. Hohnke, H. Nakano// Res. Exp. Med. 1985. - Vol. 185, N3. -P 245-252.

112. Immunomodulatory effects of three macrolides, midecamycin acetate, josamycin and clarithromycin on human T-lymphocyte function in vitro/ K. Morikawa, F. Oseko, S. Morikawa et al// Antimicrob. Ag. Chemother. 1994. -Vol. 38.-P. 2643-2647.

113. In vitro and ex vivo effects of recent and new macrolide antibiotics on chemotaxis of human polymorphonuclear leukocytes/ D. Torre, M. Broggini, V. Botta et al// J. Chemother. 1991. - Vol. 3. - P. 236-239.

114. Inhibition by erythromycin of superoxide anion production by human polymorphonuclear leukocyte through the action of cytic AMP-dependent proteinkinase/ Т. Mitsuyama, Т. Tanaka, К. Hidaka et al// Respiration. 1995. - Vol. 62. - P. 269-273.

115. Inhibitory effect of erythromycin on interleukin-8 production by 1 alpha, 25-dihydroroxyvitamin D3-stimulated THP-1 cells/ T. Fujii, J. Kadota, T. Morikawa et al// Antimicrob. Ag. Chemother. 1996. - Vol. 40. - P. 1548-1551.

116. Interaction of roxithromycin and polynuclear neutrophil human in vitro and ex vivo/ M. Labro, A. Bryskier, C. Babin-Chevaye, J. Hakim// Patholog. Biol. -1988.-Vol. 36.-P. 711-714.

117. Kenny, G.E. Effect of pH on killing of Mycoplasma pneumoniae by azitromycin/ G.E. Kenny, F.D. Cartwright// The 36th international Conference on antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996. - abstr.E69.

118. Kobayashi, H. Biofilm disease: its clinical manifestation and therapeutic possibilities of macrolides/ H. Kobayashi// Am J. Med. 1995. - Vol.99 (suppl.6A). - P. 26S-30S.

119. Konno, S. Anti-allergic activity of roxithromycin: inhibition of interleukin-5 production from mouse T- lymphocytes/ S. Konno, K. Adachi// Life Sciences. -1993. Vol. 52. - P. 25-30.

120. Labro, M. Anti-inflammatory activity of macrolides, new therapeutic abilities?/ M. Labro// J. Antimicrob. Chemother.-1998.-№ 41 (suppl. B).-C.37-46.

121. Labro, M. Effects of roxithromycin and erythromycin on human neutrophil functions ex vivo/ M. Labro, J. El Benna, J. Barret// 1st Int. Conf. On the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1992. - P. 175.

122. Labro, M., Pharmacology of spiramicin/ M. Labro// Drug Invest. -1993. -Vol. 6 (suppl. 1). — P. 15-28.

123. Labro, M.T. Modulation of human polymorphonuclear neutrophil function by macrolides. preliminary data concerning dirithromycin/ M.T. Labro, J. El Benna, H. Abdelghaffar// J. Antimicrob.Chemother. 1993. - Vol.31 (suppl.C). - P. 5164.

124. Lecrerq, R. Resistance to macrolides, azalides and streptogramins/ R. Lecrerq, P. Courvalin// New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice/ H.C. Neu, L.S. Young, S.H. Zinner, J.F. Acar. New York, 1995.-P. 31-40.

125. Long-term administration study on TE-031 (A-56268) in treatment of diffuse panbrfonchiolitis/ H. Takeda, H. Miura, M. Kawahira et al// Kansenshogaku Zasshi. 1989. - Vol. 63. - P. 71-78.

126. Lorian, V. Bacterial resistance to other agents/ V. Lorian// Antibiotics in laboratory Medicine. 3rd ed. - Baltimore, 1991. - P.714-722.

127. Low dose erythromycin is highly efficacious in patients with active bronchoectasis/ K.W.T. Tsang, P.L. Ho, C.S. Ho et al// European Respiratory Society. Annual congress. Berlin, 1997. - abstr.740.

128. Macrolides and Azalides attenuate the effects of bioactive phospholipids on human ciliated epithelium in vitro/ C. Feldman, A. Theron, G. Ramafi et al// 3rd Int. Conf. On the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996. -P.75.

129. Markham, A. Roxithromycin: an update of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use/ A. Markham, D. Faulds// Drugs.- 1994.-Vol. 48.-P. 297-326.

130. Martin, D. A controlled trial of single dose of azitromycin for the treatment of chlamidial urethritis and cervicitis/ D. Martin, T. Mroczkowski, Z. Dalu// N. Engl. J. Ned. -1992. -Vol. 327. P. 921-925.

131. Mills, W.H. Clinical evaluation of spiramycin and erythromycin in control of periodontal disease/ W.H. Mills, G.W. Thompson, G.S. Beagrie// J. Clin. Periodontol. 1979. - Vol. 6. - P. 308-316.

132. Mustafa, M.G. Free Radicals/ M.G. Mustafa// Biol, and Med. 1990. - Vol.9.- P.245.

133. Naik, S. In vitro activities of several new macrolide antibiotics against Mycobacterium avium complex/ S. Naik, R. Ruck// Antimicrob. Agents Chemother. 1989. -Vol. 33. - P. 1614-1616.

134. Nakayoshi, T. Effects of macrolide antibiotics on gastrointestinal motility in fasting and digestive states/ T. Nakayoshi, M. Izumi, K. Tatsuta// Drugs ExptL Clin. Res. 1992. - Vol.18. - P. 103-109,

135. Overview of the tolerability profile of clarithromycin in preclinical and clinical trials/ D. Guay, D. Patterson, N. Seipman et al// Drug Safety. 1993. -Vol. 8(5).-P. 350-364.

136. Pedersen, F.M. Acute hepatitis and roxithromycin/ F.M. Pedersen, L. Bathum, C. Fenger// Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 251- 252.

137. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides/ P. Periti, T. Mazzei, E. Mini et al// Clin. Pharmacokinet. 1992. - Vol. 23. - P. 106-131.

138. Potential effects of erythromycin on host defense systems and virulence of P. Aeruginosa/ Y. Hirakata, M. Kaku, R. Mzukane et al// Antimicrob. Ag. Chemother. 1992 - Vol. 36. - P. 1922-1927.

139. Pozzi, E. Azitromycin versus clarithromycin in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis/ E. Pozzi, E. Grossi// Curr. Ther. Res. 1994. -Vol. 5. - P. 759-764.

140. Randomised trial of roxithromycin in non Q-wave coronary syndromes: ROXIS pilot study/ E. Gurfinkel, G. Bozovich, A. Daroca et al// Lancet. 1997. -Vol. 350.-P. 404-407.

141. Resistance to erythromycin in group A streptococci/ H. Seppala, A. Nissinen, H. Jarvinen et al// N. Engl. J. Med. -1992. -Vol. 326. P.292-297.

142. Role of phospholipase D-derived diradylglycerol in the activation of the human neutrophil respiratory burst oxidase/ D. Perry, W. Hand, D. Edmondson et al// J. Immunol. 1992. - Vol. 149. - P. 2749-2758

143. Roxithromycin versus penicillin in the treatment of erysipelas in adults: a comparative study/ P. Bernard, P. Plantin, H. Roger et al// Br. J. Dermatol. -1992.-Vol. 127.-P. 155-159.

144. Scrock, C.G. Clarithromycin vs penicillin in the treatment of streptococcal pharyngitis/ C.G. Scrock// J. Fam. Pract. 1992. - Vol. 35. - P. 622-626.

145. Serensen, F.B. Letal necrosis of the liver after poisoing with paracetamol/ F.B. Serensen// Udes. Leager.-1986.-Vol. 148, N 42. P.2683-2690.

146. Spiritus, E. Clarithromycin in the treatment of bacterial exacerbations of chronic bronchitis in smokers/ E. Spiritus// Curr. Ther. Res. 1995. - Vol. 56. -P. 16-23.

147. Stamler, D. Pharmacokinetics of a new once-daily formulation of clarithromycin/ D. Stamler// The 20th International Congress of Chemotherapy. Abstracts of symposium Innovations in Macrolide therapy. Sydney, 1997. - P.5.

148. Steigbigel, N.H. Macrolides and clindamycin/ N.H. Steigbigel// Princeples and Practice of Infectious Disease/ Eds. G.L. Mandell, J.E. Bennet, R.Dolin. -New York, 1995.-P. 334-346.

149. Study on eradication of Helicobacter pylori by the combination use of roxithromycin, bismuth subnitrate, and omeprazole/ S. Okamoto, K. Haruma, H. Kawaguchi et al// The 18lh International Congress of Chemotherapy. -Stockholm, 1993.-P. 282.

150. Sugiyama, Y. Cytokines production from alveolar macrophages of rats fed by long term, low dose erythromycin/ Y. Sugiyama, S. Kitamura, T Kasahara// European Respiratory society: Annual Congress. Berlin, 1997. - abstr.P0432.

151. Susceptibility of legionella pneumophila to eight antimicrobial agents including four macrolides under different assay conditions/ D.M. Liebers, A.L. Baltch, R.P. Smith et al// J.Antimicrob. Chemother. 1989. - Vol. 23. -P.37-41.

152. Synergism between azitromycin and TNF-primed PMNs in tidal activitythagainst Chlamidia/ L. Moore, P. Summers, J. Humbert et al// The 30 interscience conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Atlanta, 1990.-abstr.157.

153. Tanaka, S.K. New and unusual antimicrobial properties of clarithromycin/ S.K. Tanaka, R.N. Jones, P. Lartey// New macrolides? Azalides andstreptogramins in Clinical Practice/ H.C. Neu, L.S. Young, S.H. Zinner, J.F. Acar. New York, 1995. - P. 225-230.

154. The anti-inflammatory effect of erythromycin in zimozan induced peritonitis of mice/ K. Misaka, E. Kita, M. Sawaki et al// J. Antimicrob. Chemother. 1992. -Vol. 30.-P. 339-348.

155. The effect of nonviral liver damage on the T-lymphocyte helper/supressor ratio / S.M. Klein, S.C. Pappas, P. Gordon// Clin.Immunol, and Immunopathol.-1988.-Vol.46, N 2.-P.214-220.

156. The pharmacokinetics of roxithromycin in dialysis patient/ D. Hoffler, P. Koeppe, F. Sorgel et al// The 18th International Congress of chemotherapy. -Stockholm, 1993. abstr. 260.

157. Treadway, G. Pediatric safety of azitromycin: world-wide experience/ G. Treadway, D. Pontani// J. Antimicrob. Chemother 1996. - Vol. 37 (suppl. C). -P. 143-149.

158. Treatment of community-acquired pneumonia: a multicenter, double-blind, randomized study comparing clarithrromycin with erythromycin/ S. Chien, P. Pichotta, N. Siepman et al// Chest. 1993. - Vol. 103. - P. 697-701.

159. Vanuffel, P. Mechanism of action of streptogramins and macrolides/ P. Vanuffel, C. Cocito// Drugs. -1996. Vol. 51 (suppl. 1). - P.20-30.

160. Vaudaux, B.P. Tonsillar / adenoid tissue concentrarions of azitromycin/ B.P. Vaudaux, J. Cheprillod, P. Dayer// The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996. -mabstr. 4.12,

161. Wang Hui, Peng Ren-Xiu. Liver intoxication decreasing in mice induced by paracetamol// Acta. Pharmacol, sin. -1994.-Vol.15, N1.-P.81-83.

162. Weippl, G., Multicentre comparison of azitromycin versus erythromycin in the treatment of paediatric pharyngitis or tonsillitis caused by group A streptococci/ G. Weippl// J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol.31 (suppl. E). -P. 95-101.

163. Williams, J.D. Comparison of macrolide antibiotics/ J.D. Williams, A.M. Sefton// J. Antimicrob. Chemother. 1993. - Vol. 31 (suppl. С). - P. 11-26.

164. Young, L.S. Macrolides as antimycobacterial agents/ L.S. Young// New Macrolides, Azalides and Streptogramins in Clinical Practice/ Eds. H.C. Neu, L.S. Young, S.H. Zinner, J.F. Acar. New York, 1995. - P. 121-129.T