Иммуномодулирующая и терапевтическая активность 'бета'-гептилгликозид-мурамилдипептида при инфекционных и опухолевых заболеваниях в эксперименте и клинике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Шкалев, Михаил Владимирович

• Шкалев, Михаил Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шкалев, Михаил Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. ПОДХОДЫ К ИММУНОТЕРАПИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

1.1. Защитные реакции организма на внедрение инфекционных агентов.

1.2. Иммунотерапия хронических воспалительных заболеваний.

1.3. Иммунотерапия острых воспалительных заболеваний.

Глава 2. ИММУНОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ.

2.1. Методы специфической иммунотерапии опухолей.

2.1.1. Антительная терапия.

2.1.2. Адоптивная клеточная специфическая иммунотерапия.

2.2. Неспецифическая иммунотерапия в онкологии.

2.2.1. Использование иммуномодуляторов в терапии опухолей.

2.2.2. Неспецифическая адоптивная клеточная иммунотерапия.

Глава 3. БИОЛОГИЧЕСКАЯ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МУРАМИЛПЕПТИДОВ.

3.1. Общая характеристика мурамилпептидов.

3.2. Механизм биологического действия мурамилпептидов.

3.3. Направления повышения биологической активности мурамилпептидов и снижения побочных токсических эффектов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Методика синтеза р-гептилгликозид-Ы-ацетилмурамил-Ьал анил-Б-изу глутамина.

2. Материалы и методы экспериментальных исследований in vitro и in vivo.

3. Материалы и методы клинических исследований.

4. Статистическая обработка результатов исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 1. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ Р-ГЕПТИЛГЛИКОЗИД-МДП (ГЛИМУРИДА) В МОДЕЛЬНЫХ СИСТЕМАХ IN VIVO.

1.1. Влияние производного МДП на резистентность к бактериальным инфекциям.

1.1.1. Влияние профилактического внутрибрюшинного введения Р-гептилгликозид-МДП на летальность животных в модели сепсиса, вызванного

S. typhimurium.

1.1.2. Влияние перорального и внутривенного профилактического применения Р-гептилгликозид-МДП на выживаемость животных с экспериментальной сальмонеллезной (S. typhi) септикотоксемией.

1.1.3. Оценка терапевтической и иммуномодулирующей эффективности перорального применения Глимурида на фоне развивающегося сепсиса, вызванного

S. typhimurium.

1.2. Экспериментальная терапия опухолей.

1.2.1. Экспериментальная терапия лимфомы EL-4.

1.2.2. Иммунотерапия меланомы В-16.

1.2.3. Экспериментальная терапия эпидермоидной карциномы Льюиса.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЛИМУРИДА ПРИ ПАРАЗИТАРНЫХ ИНФЕКЦИЯХ И ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

2.1. Коррекция вторичных иммунных нарушений у пациентов в резидуальную фазу хронического описторхоза.

2.2. Коррекция гематологических и иммунных нарушений у пациентов, оперированных по поводу рака гастроинтестинальной локализации и подвергнутых адъювантной химиотерапии.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуномодулирующая и терапевтическая активность 'бета'-гептилгликозид-мурамилдипептида при инфекционных и опухолевых заболеваниях в эксперименте и клинике»

Актуальность темы

Участие иммунной системы во многих жизненно важных биологических процессах, с одной стороны затрагивающих реакции организма на чужеродные агенты и повреждение тканей, а с другой - лежащих в основе развития целого ряда патологических состояний, делает крайне актуальной задачу создания методов лечения и профилактики болезней, основанных на регуляции иммунных реакций.

Разработка новых высокоэффективных и безопасных иммунотропных средств представляет собой важнейшую часть этой задачи.

На рубеже ХХ-ХХ1 веков сформулированы основные принципы применения иммунотропных препаратов в лечении и профилактике инфекционных и опухолевых заболеваний. Несмотря на то, что за последние 2-3 десятилетия было создано достаточно много лекарственных средств, обладающих в той или иной ст епени иммунотропной активностью, по-прежнему существует дефицит высокоэффективных и безопасных иммунокорригирующих препаратов. Большое внимание исследователей всегда привлекали бактериальные иммуномодуляторы [32]. Создан целый ряд препаратов, включающих целые бактериальные клетки. Пожалуй, наиболее изученными из них являются ВСв и ОК-432. Однако, в настоящее время ученые отдают предпочтение низкомолекулярным продуктам бактерий или их структурным компонентам с известными химической формулой и механизмом действия. Ярким примером иммуномодуляторов. представляющих собой производные пептидогликана клеточной стенки ряда бактерий, является мурамилдипептид. В 1974 году Е.Ьеёегег и соавторы обнаружили, что именно мурамилдипептид (МДП) является минимальным компонентом. обусловливающим иммуностимулирующий эффект полного адьюванта Фрейнда и способным заменить в его составе микобактерию туберкулеза [66]. Но МДП обладал достаточно высокой пирогенностью и быстро выводился из организма с мочой вследствие высокой гидрофильности. не успевая эффективно воздействовать на иммунокомпетентные клетки. В дальнейшем были детально изучены биологические эффекты мурамилпептидов и синтезировано более сотни синтетических производных МДП [31, 99]. Основная область применения этих веществ - это модуляция иммунных реакций, в частности стимуляция противоопухолевого и противоинфекционного иммунного ответа. Некоторые мурамилпептиды, в том числе отечественный препарат Ликопид, уже нашли применение в клинике.

В тест-системах in vitro доказано, что оригинальный дериват МДП - Р-гептилгликозид-МДП - превышает по биологической активности немодифицированный МДП и многие его производные [19,88], что связано, по крайней мере, отчасти с его преимуществами в проникновении через биологические мембраны внутрь иммунокомпетентных клеток [20,88]. Тем не менее, вопрос о иммунотропной ативности этого соединения in vivo и о перспективах его клинического использования оставался открытым.

Вышесказанное говорит об актуальности определения способности (3-гептилгликозид-МДП (Глимурида) стимулировать противоинфекционный и противоопухолевый иммунный ответ в модельных системах in vivo и корригировать иммунные расстройства при паразитарных инфекциях и у онкологических больных в клинике.

Цель работы - исследовать иммуномодулирующую активность и терапевтическую эффективность синтетического деривата мурамилдипептида -Р-гептилгликозид-МДП (Глимурида) - при инфекционных и опухолевых заболеваниях в эксперименте и клинике.

Задачи исследования

1. Изучить профилактическое и терапевтическое действие Глимурида на мышиных моделях септических состояний.

2. Исследовать противоопухолевую активность Р-гептилгликозид-МДП на моделях меланомы В16, лимфомы EL-4, карциномы Льюиса.

3. Изучить иммуиомодулирующую активность и клиническую эффективность Глимурида у больных в резидуальную фазу хронического описторхоза.

4. Оценить способность Глимурида корригировать иммунные и гематологические нарушения у больных, оперированных по поводу онкозаболеваний желудка и кишечника и подвергнутых адъювантной химиотерапии 5-фторурацилом.

Научная новизна

Новизна диссертационной работы заключается в экспериментальном и клиническом изучении биологических и терапевтических эффектов оригинального синтетического производного МДП - р-гептилгликозид-МДП (Глимурида).

В работе представлены новые данные, свидетельствующие о высокой эффективности Р-гептилгликозид-МДП в профилактике и лечении экспериментального сепсиса.

Продемонстрирована способность этого вещества угнетать рост и метастазирование опухолей в эксперименте, потенцировать противоопухолевые эффекты циклофосфамида.

Впервые предложено и обосновано использование Р-гептилгликозид-МДП в качестве иммуномодулятора, биологически активной добавки к пище, а также как компонента противоопухолевой фармацевтической композиции.

Материалы диссертации легли в основу 3 патентов на изобретения Российской Федерации и 1 патента в странах Европейского Сообщества.

Теоретическая и практическая значимость

Результатом исследования являются данные об иммунотропной. противоинфекцйонной и противоопухолевой активности нового производного МДП в модельных системах in vivo и в клинике, а также создание нового препарата для профилактики вторичной иммунной недостаточности и комплексного лечения заболеваний, сопровождающихся иммунными расстройствами.

Теоретическое значение работы заключается в том, что сформулированы новые подходы к иммунотерапии и реабилитации больных с бактериальными и паразитарными инфекциями, а также злокачественными опухолями.

Прикладное значение имеет создание нового иммунотропного препарата для клинического использования. Широкий спектр биологической активности мурамилпептидов позволяет рекомендовать препарат для профилактики вторичной иммунологической недостаточности, инфекционных и опухолевых заболеваний, а также как компонент комплексной терапии для лечения заболеваний, сопровождающихся угнетением клеточного и гуморального иммунитета. Также препарат можно потенциально применять для профилактики и коррекции нарушений иммуногенеза и кроветворения у больных, получающих лучевую и химиотерапию, профилактики гнойных осложнений хирургических операций, ускорения заживления ран и ожогов, предупреждения метастазирования опухолей у онкологических больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Р-Гептилгликозид-МДП как средство профилактики и лечения существенно снижает летальность животных в условиях мышиных моделей сепсиса, оказывая системный иммуномодулирующий эффект.

2. Р-Гептилгликозид-МДП как средство монотерапии и в комбинации с цитостатиком угнетает рост и метастазирование ряда экспериментальных опухолей, увеличивает продолжительность жизни животных-опухоленосителей.

3. Р-Гептилгликозид-МДП как компонент биологически активной добавки к пище Глимурид проявляет выраженную клиническую эффективность и иммунотропную активность у больных в резидуальную фазу хронического описторхоза.

4. Глимурид корригирует биохимические, иммунологические и гематологические нарушения, вызванные адъювантной химиотерапией 5-фторурацилом у пациентов, оперированных по поводу рака желудка и толстой кишки.

Практическое внедрение полученных результатов

Результатом диссертационной работы является внедрение в клинику нового иммунотропного вещества - р-гептилгликозид-МДП, - в качестве биологически активной добавки к пище Глимурид, рекомендованной Комиссией по препаратам природного происхождения и гомеопатическим средствам Фармакологического государственного комитета РФ для профилактики и комплексного лечения заболеваний, связанных с вторичной иммунной недостаточностью. Глимурид успешно прошел необходимые испытания в Центре гигиенической сертификации пищевой продукции при Институте питания РАМН и допущен Департаментом государственного санитарно-эпидемиологического надзора Минздрава РФ к производству, поставке, реализации и использованию на территории Российской Федерации как биологически активная добавка к пище Глимурид (заключение ЦГС ИП № 72/э-1247-97 от 25 ноября 1997 года; гигиенический сертификат № 77.72.09.916.П.04809.11.97 от 27 ноября 1997 года).

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были представлены на II Съезде иммунологов России (Россия, Сочи, 1999), VI и VIII Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Россия, Москва. 1999, 2001 гг.).

Апробация диссертации состоялась 21 января 2002 года на совместной научной конференции лабораторий клеточной иммунопатологии и биотехнологии, иммуноморфологии воспаления, инфекционной патологии, функциональной анатомии, развития нервной системы, центральной патологоанатомической лаборатории. группы иммунодиагностических технологий НИИ Морфологии человека РАМН, кафедры клинической иммунологии и аллергологии факультета последипломного профессионального образования и кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова, лаборатории риккетсиозов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 2 статьи в центральной отечественной печати, 3 патента на изобретения Российской Федерации, 1 патент в странах Европейского Содружества, 8 тезисных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы (3 главы), материалы и методы, результаты собственных исследований (2 главы), обсуждение, выводы, практические рекомендации, библиографический указатель литературы. Указатель литературы содержит 43 отечественных и 121 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Шкалев, Михаил Владимирович

выводы

1. Р-Гептилликозид-мурамилдипептид (Глимурид) при профилактическом внутрибрюшинном введении эффективнее, чем мурамилдипептид (МДП), снижает летальность мышей, зараженных внутрибрюшинно культурой S. typhimurium.

2. Р-Гептилликозид-МДП при профилактическом пероральном и внутривенном введении в широком диапазоне доз снижает летальность в модели септикотоксемии, вызванной внутрибрюшинным введением культуры S. typhi.

3.Терапевтическое применение р-гептилликозид-МДП на фоне развивающегося сепсиса снижает летальность и бактериальную обсемененность внутренних органов мышей, зараженных внутрибрюшинно культурой S. typhimurium, а также стимулирует фагоцитарную функцию перитонеальных макрофагов.

4. Р-Гептилгликозид-МДП как средство монотерапии и в комбинации с цитостатиком угнетает опухолевый рост и увеличивает продолжительность жизни животных-опухоленосителей на мышиных моделях лимфомы EL-4, меланомы В-16 и карциномы Льюиса. Отмечен выраженный антиметастатический эффект препарата на модели меланомы В16.

5. Биологически активная добавка к пище Глимурид, включающая в качестве активного компонента Р-гептилгликозид-МДП, при использовании в реабилитации больных резидуальным описторхозом способствует стойкому восстановлению в периферической крови нормального абсолютного и относительного числа В-клеток, основных субпопуляций Т-лимфоцитов, нормализует концентрации разных классов иммуноглобулинов в сыворотке крови и функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов. В течение

12 месяцев после курса приема Глимурида существенно снижается частота клинических проявлений вторичной иммунной недостаточности.

6. Глимурид при применении в комплексе с 5-фторурацилом у больных оперированных по поводу рака желудка и толстой кишки корригирует вызванные адъювантной химиотерапией иммунологические, гематологические и биохимические нарушения. У пациентов, получавших Глимурид на протяжении двух последовательных курсов химиотерапии, через 12 месяцев после операции ф отмечен более низкий уровень опухолевых маркеров, характерных для карцином желудка и толстой кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно включение Р-гептилгликозид-МДП (Глимурида) в реабилитацию больных, оперированных по поводу рака желудка и толстой кишки и подвергнутых адъювантной химиотерапии 5-фторурацилом. Препарат применять по 1 капсуле каждый день утром натощак в период проведения химиотерапии.

2. Рекомендуется применение Р-гептилгликозид-МДП (Глимурида) для коррекции иммунных нарушений у больных в резидуальную фазу хронического описторхоза после эффективной дегельминтизации. Препарат применять по 1 капсуле каждый день утром натощак в сочетании с никодином (по 1 таблетке /0,5 г/ 3 раза в день). Курсовая доза - 10 капсул.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шкалев, Михаил Владимирович, 2002 год

1. Баранова И. Д. Эффективность применения ликопида у больных хроническим рецидивирующим фурункулезом (ХФР). // 1.t. J. Immunorehabilitation. - 1998. - № 8. - С. 97.

2. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistical Статистический анализ и обработка в среде Windows®. - М.: Филинъ. -1997.

3. Брондз Б.Д., Балашов К.Е. Направленное усиление противоопухолевого иммунитета. // Эксперим. онкология. 1991. - Т.13. - № 2. - С.10-18.

4. Валякина Т.И., Малахов A.A., Комалева Р.Л. и др. Дифференциальный эффект глюкозаминилмурамилдипептида на фенотип сублиний меланомы, различающихся метастатическим потенциалом. // Мол. биология. 1996. -Т. 30.-С. 1394-1401.

5. Валякина Т.И., Малахов A.A., Макаров Е.А. и др. Мурамилпептиды модулируют экспрессию опухолеассоциированных антигенов. // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 32-36.

6. Винницкий Л.И., Бунатян К.А., Пинегин Б.В. и др. Отечественный иммуномодулятор нового поколения ликопид в комплексном лечении и профилактике инфекционных осложнений в хирургической практике. // Вестник РАМН. 1997. - № 11. - С. 46-48;.

7. Виноградов Г.И., Гончар Л.М., Белоножко Н.Г. и др. Иммунологические и гематологические эффекты малоинтенсивных электромагнитных полей СВЧ диапазона. // Гигиена населенных мест. Киев. - 1981. - Вып. 20. - С. 29-33.

8. Воробьев A.A., Васильев H.H. Адъюванты. М.: Медицина. - 1969.

9. Глебов Р.Ф. Эндоцитоз и экзоцитоз. М.: Высш. шк. - 1987.

10. Громов СЛ., Окулов В.Б., Войтенков Б.О. Стимуляция способности макрофагов, активированных иммуномодулирующими препаратами, усиливать рост опухолевых клеток. // Цитология. 1988. - Т. 30. - С. 11271128.

11. Земляков А.Е., Чирва В.Я. Синтез гликозидных аналогов N-ацетилмурамоил-Ь-аланил-О-изоглутамина. // Химия природн. соедин. -1987.-№5.-С. 714.

12. Иванов В.Т., Андронова Т.М., Несмеянов В.А., Пинегин Б.В., Ledger Р.,

13. Bomford R., Хаитов P.M. Механизм действия и клиническая эффективность иммуномодулятора глюкозаминилмурамил дипептида (ликопида). // Клиническая медицина. 1997. - № 3. - С. 11-15.

14. Иванов В.Т., Хаитов P.M., Андронова Т.М., Пинегин Б.В. Ликопид (ГМДП) новый отечественный высокоэффективный иммуномодулятор для лечения и профилактики заболеваний, связанных со вторичной иммунной недостаточностью. // Иммунология.- 1996. - №2. - С. 4-6.

15. Калюжин О.В., Калюжин В.В., Земляков А.Е. и др. Стимуляция неспецифической резистентности мышей ß-гептилгликозид-мурамилдипептидом. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 127. - № 5. - С. 543-545.

16. Калюжин О.В., Мулик Е.Л., Сергеев В.В. и др. Применение ß-гептилгликозид-мурамилдипептида в экспериментальной терапии генерализованных бактериальных инфекций. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - № 4. - С. 73-77.

17. Калюжин О.В. Производные мурамилдипептида в эксперименте и клинике. //Журн. микробиол. 1998. - № 1. - С. 104-108.

18. Калюжин O.B., Фукс Б.Б., Бовин H.B. и др. Иммуномодулирующая активность новых производных мурамилдипептида in vitro. II Бюл. экспер. биол. 1994. - Т. 117.-№5.-С. 510-513.

19. Калюжин О.В., Фукс Б.Б. Влияние гидро-липофильного баланса производных мурамилдипептида на их взаимодейсмвие с биомембранами и включение в клетки. // Бюл. экспер. биол. 1996. - Т. 122. - № 12. - С. 658661.

20. Караулов A.B., Сокуренко С.И., Калюжин О.В., Евсегнеева И.В. Направленная регуляция иммунных реакций в профилактике и лечении заболеваний человека. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2000.-№1.-С. 7-13.

21. Майчук Ю.Ф., Андронова Т.М., Казаченко М.А., Позднякова В.В. Применение иммуномодулятора Ликопида в офтальмологии. // Тега Medica. -2001.-№1.-С. 38-39.

22. Несмеянов В.А. Глюкозаминилмурамоилпептиды: на пути к пониманию молекулярного механизма биологической активности. // Int. J. Immunorehabilitation. 1998. - N. 10. - P. 19-28.

23. Несмеянов B.A. Иммуномодуляторы группы мурамилпетидов: на пути к пониманию механизма биологической активности. // Сборник трудов 1-ой национальной конференции РААКИ (Москва). 1997. - С. 153-159.

24. Несмеянов В.А., Хайдуков C.B., Комалева Р.Л. и др. Влияние N-ацетилглюкозаминил-ß 1 -4-Ы-ацетилмурамоилаланил-0-изоглутамина на экспрессию 1а-антигенов макрофагами мыши. // Биол. мембраны. 1989. -Т. 6. - С. 245-249.

25. Новиков B.C., Смирнов B.C. Иммунофизиология экстремальных состояний. -СПб.: Наука.- 1995.

26. Окулов В.Б. Актуальные проблемы иммунотерапии опухолей в контексте эволюционно закрепленной реакции макрофага на повреждение тканей. // Вопросы онкологии. 1997. - Т. 43. - № 1. - С. 102-106.

27. Переводчикова Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой химиотерапии (лекция). // Терапевтический архив. -1996.-№10.- С. 37-41.

28. Петров Р.В. Я или не я. Иммунологические мобили. М.: Молодая Гвардия.- 1987.

29. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. Препараты мурамилдипептидового ряда иммунотропные лекарственные средства нового поколения. // Int. J. Immunorehabilitation. - 1997. - N. 6. - С. 27-34.

30. Рахмилевич A.JI. Бактериальные иммуномодуляторы в экспериментальной иммуноонкологии. // Успехи современной биологии. 1990. - Т. 109. - № 3. - С. 379-392.

31. Рахмилевич A.JL, Мигдал Т.Л., Пелевина М. А. Продукция фактора некроза опухолей и интерлейкина-1 мононуклеарами периферической крови при стимуляции липополисахаридом и мурамилди-пептидом in vitro.- Иммунология. 1989. - № 2. - С. 80-82.

32. Рахмилевич А.Л., Рахимова М.С., Андронова Т.М., Бовин Н.В. Иммуностимулирующее действие мурамилдипептида, глюкозаминилмурамилдипептида и их синтетических производных в системе in vitro. II Антибиотики и химиотерапия. 1989. - Т. 34. - №8. - С. 586-589.

33. Салимов P.M. Основные методы статистической обработки результатов фармакологических экспериментов. // В книге "Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ". М.: ИИА «Ремедиум». - 2000. - С. 349-355.

34. Соколов В.В., Иванова Л.А., Горизонтова М.Н. Цитохимические и цитогенетьческие изменения в лимфоцитах крови при воздействии на организм малых доз ионизирующих излучений. // Медицинская радиология. 1977. - № 1. - С. 10-12.

35. Трапезников H.H., Шайн A.A. Онкология. М.: Медицина. - 1992.

36. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Бутаков A.A. и др. Иммунотерапия инфекционных послеоперационных осложнений с помощью нового иммуностимулятора ликопида. // Иммунология. 1994. - № 2. - С 47-44.

37. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Принципы применения иммуномодуляторов при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы. // В книге «Успехи клинической иммунологии и аллергологии» под ред. A.B.Караулова. Т. 1. - М. - 2000. - С. 22-37.

38. Яблоков Д.Д. Описторхоз человека. Томск: изд-во Томского ун-та. - 1979.

39. Adam A., Lederer Е. Muramyl peptides: Immunomodulators, sleep factors, and vitamins. // Stevens D.G., ed. Medical research reviews. Vol. 4. - N.Y.: Wiley and Sons.- 1984.-P. 111-152.

40. Akasaki M., Takasaki T., Kita Y., Tsukada W. Augmentation of immune responses by a muramyl dipeptide analog, MDP-Lys (LI8). // Agents and Actions. 1987. - Vol. 22 (1/2). - P. 144-150.

41. Andus T., Geiger N., Hirano T. at al. Action of recombinant human interleukin 6, interleukin lp and tumor necrosis factor a on the m RNA induction of acute-phase proteins. // Earopean J. Immunol. 1988. - Vol. 18. - P. 739-746.

42. Barratt G.M., Pulsieux F., Yu W.-P. et al. Antimetastatic activity of MDP-L-alanyl-cholesterol incorporated into various types of nanocapsules. // Int. J. Immunopharmacol. 1994. - Vol. 16 (5/6). - P. 457-461.

43. Bjork P. Development of denritic cells and their use in tumor therapy. // Clinical Immunonology. 1999. - Vol. 92. - No. 2. - pp. 119-127.

44. Broudy V.C., Kaushanovsky K., Shaemaker S.G. et al. Muramyl dipeptide induces production of hemopoietic growth factors in vivo by mechanism independent of tumor necrosis factor. // J. Immunol. 1990. - Vol. 144 (10). -P. 3789-3794.

45. Brummer E., Stevens D.A. Mechanisms in opposite modulation of spleen cell and lymph node cell responses to mitogens following muramyl dipeptide treatment in vitro. II Cell. Immunol. 1985. - Vol. 91 (2). - P. 505-514.

46. Casadevall A. Passive antibody therapies: progress and continuing challenges. // Clin. Immunol. 1999.-Vol. 93.-No. l.-P. 5-15.

47. Celis E., Tsai V., Crimi C. et al. Induction of anti-tumor cytotoxic T lymphocytes in normal humans using primary cultures and synthetic peptides epitopes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P. 2105-2114.

48. Chedid L. Muramyl peptides as possible endogenous immunopharmacological mediators. // Microbiol. Immunol. 1983. - Vol. 27 (9). - P. 723-732.

49. Chedid L.A., Parant M.A., Audlbert F.M. et al. Biological activity of new synthetic muramyl peptide adjuvant devoid of pyrogenicity. // Infect. Immunol. -1982.-Vol. 35.-P. 417-424.

50. Clifford C.A., Mackin A.J., Henry C.J. Treatment of canine hemangiosarcoma: 2000 and beyond. // J. Vet. Intern. Med. 2000. - Vol. 14 (5). - P. 479-485.

51. Cohen J., Exley A.R. Treatment of septic shock with antibodies to TNF. // Schweiz. Med. Wochenschr. 1993. - Vol. 21. - P. 318-327.

52. Crowley N.J., Slingluff C.L., Darrow T.L. & Siegler H.F. Generation of human autologous melanoma specific cytotoxic T cells using HLA-A2-matched allogeneic melanomas. // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 492-501.

53. Cursio R., Gugenheim J., Panaia-Ferrari P. et al. Improvement of normothermic rat liver ischemia/reperfusion by muramyl dipeptide. // J. Surg. Res. 1998. -Vol. 80(2).-P. 339-344.

54. Daemen T., Regts J., Scherphof G.L. Liposomal phosphatidylserine inhibits tumor cytotoxicity of liver macrophages induced by muramyl dipeptide and lipopolysaccharide. // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - Vol. 1285(2). - P. 219228.

55. Darcissac E.C., Truong M.J., Dewulf J. et al. The synthetic immunomodulator murabutide controls human immunodeficiency virus type 1 replication at multiple levels in macrophages and dendritic cells. // J. Virol. 2000. - Vol. 74 (17).-P. 7794-7802.

56. Dohertu P.C., Knowles B.B., Wettster P.J. Immunological surveillance of tumors in the context of major histocompatibility complex restriction of T cell function. // Adv. Cancer Res. 1984. - Vol. 42. - P. 1-65.

57. Elion G.B., Hitchings G.H. Azathioprine. // Handb. Exp. Pharmacol. 1975. -Vol. 38/2. - 404-425.

58. Ellouz F., Adam A., Ciobaru R., Lederer E. Minimal strustural requirements for adjuvant activity of bacterial peptidoglycan derivatives. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1974. - Vol. 59. - P. 1317-1325.

59. Faradji A., Bohbot A., Frost. H. et al. Phase 1 study of liposomal MTP-PE-activated autologous monocytes administrated intraperitonealy to patients with peritoneal carcinomatosis. // J. Clin. Oncol. 1991. - Vol. 9 (7). - P. 12511260.

60. Fearon E.R., Pardoll D.M., Itaya T. et al. Interleukin-2 production by tumor cells bypasses T helper function in the generation of an antitumor response. // Ibid. -1990. Vol. 60 (3). - P. 397-403.

61. Fidler I. Inhibition of pulmonary metastases by intravenous injection of specifically activated macrophages. // Cancer Res. 1974. - Vol. 34. - P. 10741079.

62. Fidler I.J., Kleinerman E.S. Clinical application of phospholipid liposomes containing macrophage activators for therapy of cancer metastasis. // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1994. - Vol. 13 (3). - P. 325-340.

63. Fogler W.E., Fidler I.J. The activation of tumoricidal properties in human blood monocytes by muramyl dipeptide requires specific intracellular interaction. // J. Immunol. 1986. - Vol. 136 (6). - P. 2311-2317.

64. Foley E.L. Antigenic properties of methylcholanthrene induced tumors in mice of the strain of origin. // Cancer Res. 1953. - Vol. 13. - P. 835-837.

65. Freund J., Casals J., Hismer E.P. Sensitization and antibody formation after injection of tubercle bacilli and paraffin oil. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1937. -Vol. 37.-P. 590.

66. Freund J. Some aspects of active immunization. // Annu. Rev. Microbiol. 1947. -Vol. I.-P. 291-308.

67. Fuchs B.B., Rachmilevich A.L. Glycoconjugates as modifiers of antitumor immunity. // Soc. Med. Rev. D. Immonol. 1991. - Vol. 3. - P. 1-104.

68. Glauser M.P., Zanetti G., Baumgartner J.D., Cohen J. Septic shok: patogenesis. // Lanset. 1991. - Vol. 338. - P. 732-736.

69. Goldstein D., Laszlo J. Interferon therapy in cancer: From imaginon to interferon. // Cancer Res. 1986. - Vol. 46. - P. 4315-4329.

70. Golovina T., Fattakhova G., Swiderek K. et al. Specific binding of glucosaminylmuramyl peptides to histones. // FEBS Lett. 1999. - Vol. 454 (1-2).-P. 152-156.

71. Golovina T.N., Sumaroka M.V., Samokhvalova L.V. et al. Biochemical characterization of glucosaminyl-muramylpeptide binding sites of murine macrophages. // FEBS Letters. 1994. - Vol. 356. - P. 9-12.

72. Grubhofer N. An adjuvant formulation based on N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine with dimethyldloctadecylammonium chloride and zinc-L-proline complex as synergists. // Immunol. Lett. 1995. -Vol. 44(1).-P. 19-24.

73. Hasegawa J., Satoh A., Yagi K., Chida K. Augmentation of immune defense mechanisms of the lung by romurtide. (Japanese). // Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1995. - Vol. 33(6). - P. 605-611.

74. Heinzelmann M., Polk H.C., Chernobelsky A. et al. Endotoxin and muramyl dipeptide modulate surface receptor expression on human mononuclear cells. // Immunopharmacology. 2000. - Vol. 48 (2). - P. 117-128.

75. Hellstrom K.E., Hellstrom I., Nepom J.J. Specific blocking factors are they important? // BBA Reviews on Cancer. - 1977. - Vol. 473. - P. 121-148.

76. Johanssen L., Obal F.Jr., Kapas L. et al. Somnogenic activity of muramyl peptide-derived immune adjuvants. // Int. J. Immunopharmacol. 1994. - Vol. 16 (2).-P. 109-116.

77. Kalyuzhin O.V., Zemlyakov A.E. & Fuchs B.B. Distinctive immunomodulating properties and interactivity with model membranes and cells of two homologous muramyl dipeptide derivatives. // Int. J. Immunopharmacol. 1996. - Vol. 18. -No. 11.-P. 651-659.

78. Karaulov A.V., Kalyuzhina M.I., Kalyuzhin O.V., Evsegneeva I.V. Muramyl dipeptide derivative corrects immune disorders in patients with residual opisthorchiasis. // Allergy. 2000. - Vol. 55. - Suppl. 63. - P. 79.

79. Karaulov A.V., Kalyuzhin O.V., Sokurenko S.I., Evsegneeva I.V. // Azithromycin and muramyl dipeptide analog in treatment of chronic bronchitis. // World Congress of Lung Health and 10th ERS Annual Congress. Florence, Italy.-2000.-P. 2030.

80. Karnovsky M.L. Murarmyl peptides in mammalian tissues and their effects at the cellular level. // Federat. Proc. 1986. - Vol.45 (11). - P. 2556-2560.

81. Kasid A., Director E.P., Rosenberg S.A. Induction of endogenous cytokine mRNA in circulating peripheral blood mononuclear cell bu IL-2 administration to cancer patients. // J. Immunol. 1989. - Vol. 143 (2). - P. 736-739.

82. Kirch M., Fischer H., Schackert G. Activated monocytes kill malignant brain tumor cells in vitro. II J. Neurooncol. 1994. - Vol. 20 (1). - P. 25-45.

83. Kleinerman E.S. Biologic therapy for osteosarcoma using liposome-encapsulated muramyl tripeptide. // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1995. - Vol. 9 (4). -P. 927-938.

84. Kleinerman E.S., Gano J.B., Johnston D.A. et al. Efficacy of liposomal muramyl tripeptide (CGP 19835A) in the treatment of relapsed osteosarcoma. // Am. J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 18(2). - P.93-99.

85. Klein G., Sjogren H.O., Klein E., Hellstrom K.E. Demonstration of resistance against methylcholanthrene-induced sarcomas in the primary authochtonous host. // Cancer Res. 1960. - Vol. 20. - P. 1561-1572.

86. Klimp A.H., De-Vries. E.G., Scherphof G.L., Daemen T. Chemo-immunotherapy of ovarian cancer in a murine tumour model. // Anticancer Res. -2000. Vol. 20 (4). - P. 2585-2592.

87. Kotani S., Azuma I., Tacada H. et al. Muramyl dipeptides: prospect for cancertreatment and immunostimulation. // Klein T., Specter S., Freldman H.,

88. Szentlvanyl A., eds. Biological response modifiers In human oncology and Immunology. N.Y.: Plenum. - 1983. - P. 117-158.

89. Kotani S., Tsujimoto M., Koga T. et al. Chemical structure and biological activity relationship of bacterial cell walls and muramyl peptides. // Federat. Proc. 1986. - Vol. 45 (11). - P. 2534-2540.

90. Kradin R.I., Kurnick J.T., Lazarus D.S. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in treatment of advanced cancer. // Lancet. 1989. - N. 8638. - P. 577-580.

91. Leclerc C., Bourgeois E., Chedid L. Demonstration of muramyl dipeptide (MDP)-induced T-suppressor cells responsible for MDP immunosuppressive activity. // Eur. J. Immunol. 1982. - Vol. 12. - P. 249-252.

92. Leclerc C., Chedid L. Suppression of IL-2 production by muramyl dipeptide and derivatives. // Oppenheim J.J., ed. Interleukins, lymphokines and cytokines. -N.Y.: Academic Press. 1983. - P. 699-705.

93. Lynch D.H., Andreasen A., Maraskovsky E. et al. Ftl-3 ligand induces tumor regression and antitumor immune responses in vivo. // Nature Med. 1997. -Vol.3.-P. 625-631.

94. Maeda H., Saiki I., Ishida H. et al. Adjuvant activities of synthetic lipid A subunit analogues and its conjugates with muramyl dipeptide derivatives. // Vaccine. 1989. - Vol. 7 (3). - P. 275-281.

95. Masek K. Multiplicity of biological effects of muramyl dipeptide. // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. 1986. - Vol. 8 (2). - P. 97-99.

96. Morin C., Barratt G., Fessi H. et al. Improved intracellular delivery o#f muramyl dipeptide analog by means of nanocapsules. // Int. J. Immunopharmacol. 1994. -Vol. 16 (5/6).-P.451-456.

97. Mule J.J., Mcintosh J.K., Jablons D.M., Rosenberg S.A. Antitumor acrivity of recombinant interleukin 6 in mice. // J. Exp. Med. 1990. - Vol. 171 (3). - P. 629-636.

98. Munjal I.D., Schmidt D., Spector S. Role of endogenous morphine in the attenuation of opiate withdrawal syndrome by N-acetylmuramyl-L-alanine-D-isoglutamine (MDP). // Neuropsychopharmacology. 1996. - Vol. 15(1). - P. 99-103.

99. Nelson D.S. Alterations in macrophage function in tumor-bearing hosts. // In "Immune Responses to Metastases" R.B.Herberman, R.H.Wiltroyt, E.Gorelik (eds.)- 1987.-Vol.1.-P. 79-103.

100. Nelson D.S. Non-specific immunoregulation by products of macrophages and other cells. // D.S.Nelson, ed. Immunobiology of the Macrophage. N.Y.: Academic Press. - 1976. - P. 235-257.

101. Nelson M., Nelson D.S. Evasion of host defences by tumors. // Immunol. Cell. Biol. 1987. - Vol. 65. - P. 287-304.

102. Nesmeyanov V.A., Khaidukov S.V., Komeleva R.L. et al. Muramylpeptides augment expression of la-antigens on mouse macrophages. // Biomed. Sei. -1990.-Vol. l.-P. 151-154.

103. Nestle F.O., Alijagic S., Gilliet M. et al. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells. // Nat. Med. 1998. - Vol. 4. - P. 328-332.

104. Nitta Y., Sugita T., Ikuta Y., Murakami T. Inhibitory effect of liposomal MDP-Lys on lung metastasis of transplantable osteosarcoma in hamster. // Oncol. Res. -2000.-Vol. 12(1).-P. 25-31.

105. North R.J., Neubauer R.H., Huang J.J. et al. Interleukin 1-induced T cellmediated regression of immunogenic murine tumors. Requirement for an adequate level of already acquired host concomitant immunity. // Ibid. 1988. -Vol. 168 (6).-P. 2031-2043.

106. Parant M. Influence of synthetic adjuvants on nonspecific resistance to infections. // Int. J. Immunopharmac. 1994. - Vol. 16 (5-6). - P. 445-449.

107. Parant M.s Parant F., Chedid L. et al. Fate of the synthetic immunoadjuvant, muramyl dipeptide (,4C-labeled) in the mouse. // Int. J. Immunopharmac. 1979. -Vol. 1(1).-P. 35-41.

108. Rayner A.A., Grimm E.A., Lotze M.T. et al. Lymphokine activated killer (LAK) cells. Analysis of factor relevant to the immunotherapy of human cancer. // Cancer. 1985. - Vol. 55. - P. 1327-1333.

109. Richerson H.B., Adams P.A., Iwai Y., Barfknecht C.F. Uptake of muramyl dipeptide fluorescent congeners by normal rabbit bronchoalveolar lavage cells: a study using flow cytometry. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1990. - Vol. 2. - P. 171-181.

110. Riddell S.R., Greenberg P.D. Principles for adoptive T cell therapy of human viral diseases. // Annu. Rev. Immunol. 1995. - Vol. 13. - P. 545-586.

111. Rinehart J.J., Lange P., Gormus B.J. et al. Human monocyte-induced tumor cell cytotoxicity. // Blood. 1978. - Vol.52. - P. 211-220.

112. Rosenberg S.A. Clinical immunotherapy studies in Surgery branch of the US National Cancer Institute: brief review. // Cancer Treat. Rev. 1989. - Vol. 16. -Suppl. A.-P. 115-121.

113. Rosenberg S.A. Immunotherapy and gene therapy of cancer. // Cancer Res. -1991.-Vol. 51.-P. 5074-5079.

114. Rosenberg S.A. Immunotherapy of cancer using interleukin 2: Current status and future prospects. // Immunol. Today. 1988. - Vol. 9. - N. 2. - P. 58-62.

115. Rosenberg S. Lymphokine-activated killer cells: A new approach to immunotherapy of cancer. // J. Natl. Cancer. Inst. 1985. - Vol. 75. - N. 4. - P. 595-603.

116. Rosenberg S.A., Packard B.C., Aebersold P.M. et al. Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report. // New Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319 (25). -P. 1676-1680.

117. Rosenberg S.A., Spiess P., Lafreniere R. A new approach to the adoptive immunotherapy of cancer with tumor-infiltrating lymphocytes. // Science. -1986.-Vol. 223. P. 1318-1321.

118. Rosenberg S.A., Yannelli J.R., Yang J.C. et al. Treatment of patients with metastatic melanoma using autologous tumor infiltrating lymphocytes. // J. Nat. Cancer Inst. -1994. Vol. 86. - P. 1159-1169.

119. Saiki I., Fidler I.J. Synergistic activation by recombinant mouse interferon-y and muramyl dipeptide of tumoricidal properties in mouse macrophages. // J. Immunol. 1985. - Vol. 135. - P. 684-688.

120. Saiki I., Saito S., Fujita C. et al. Induction of tumoricidal macrophages and production of cytokines by synthetic muramyl dipeptide analogues. // Vaccine. -1988.-Vol. 6(3).-P. 238-244.

121. Saiki I., Sone S., Fogler W.E. et al. Synergism between human recombinant gamma interferon and muramyl dipeptide encapsulated in liposomes for activation of antitumor properties in human blood monocytes. // Cancer Res. -1985.-Vol. 45.-P. 6188-6198.

122. Sanceau J., Falcoff R., Beranger F. et al. Secretion of interleukin-6 (IL-6) by human monocytes stimulated by muramyl dipeptide and tumor necrosis factor alpha. // Immunology. 1990. - Vol. 69 (1). - P. 52-56.

123. Sharma S.D., Tsai V. Krahenbuhl J., Remington J. Augmentation of mouse natural killer cell activity by muramyl dipeptide and its analogues. // Cell. Immunol. 1981. - Vol. 52. - P. 101-109.

124. Silverman D.H.S., Imam K., Karnovsky M.L. Muramylpeptide/serotonin receptors in brain-derived preparations. // Peptide Res. 1989. - Vol. 2. - P. 338-344.

125. Silverman D., Krueger J., Karnovsky M. Specific binding sites for muramyl peptides on murine macrophages. // J. Immunol. 1986. - Vol. 136. - P. 21952201.

126. Silverman D., Wu H., Karnovsky M. Muramyl peptides and serotonin interact at specific binding sites on macrophages and enhance superoxide release. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1985. - Vol. 131. - P. 1160-1167.

127. Slesarev V.I., Ellithorpe R., Dimitroff T. Inhibition of systemic TNF-alpha cytotoxicity in cancer patients by D-peptidoglycan. // Med. Oncol. 1998. - Vol. 15(1).- P. 37-43.

128. Small M. Tumor enhancing T lymphocytes in mice: Further studies on characteristics and mechanism of activity. // Int. J. Cancer. 1982. - Vol. 29. -P. 465-469.

129. Souwannavong Y., Braun S., Adam A. Murarnyl dipeptide (MDP) synergizes with interleukin 2 and interleukin 4 to stimulate, respectively, the differentiation and proliferation of B cells. // Cell. Immunol. 1990. - Vol. 126 (1). - P. 106116.

130. Steinerman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity. // Annu. Rev. Immunol. 1991. - Vol. 9. - P. 271-296.

131. Stevenson H.C., Foon K.A., Sugarbaker P.H. Ex vivo activated monocytes and adoptive immunotherapy trials in colon cancer patients. // Prog. Clin. Biol. Res. -1986.-Vol. 211.-P. 75-82.

132. Sulitxaenu D. Human cancer-associated antigens: Present status and implications for immunodiagnosis. // Adv. Cancer. Res. 1985. - Vol. 44. - P. 1-42.

133. Sumaroka M.V., Livinov I.S., Khaidukov S.V. et al. Muramyl peptide-binding sites are located inside target cells. // FEBS Letters. 1991. - Vol. 295. - P. 4850.

134. Tanaka A., Nagao S., Saito R. et al. Correlation of stereochemically specific structure in muramyl dipeptide between macrophage activation and adjuvantactivity. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1977. - Vol. 77. - P. 621-627.

135. Tepper R.I., Pattengale P., Leder P. Murine interleukin-4 displays potent antitumor activity in vivo. II Cell. 1989. - Vol. 57 (3). - P. 503-512.

136. Trajkovic V., Samardzic T., Stosic-Grujicic S. et al. Muramyl dipeptide potentiates cytokine-induced activation of inducible nitric oxide synthase in rat astrocytes. // Brain Res. 2000. - Vol. 883 (1). - P. 157-163.

137. Valyakina T.I., Malakhov A., Malakhova N. et al. Glucosaminylmuramyldipeptide-induced changes in phenotype of melanoma cells result in their increased lysis by peripheral blood cells. // Int. J. Oncol. -1996.-Vol. 9.-P. 885-891.

138. Watson K., Edwards R.J., Shaunak S. et al. Extra-nuclear location of histones in activated human periferal blood lymphocytes and cultured T-cells. // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol. 50. - P. 299-309.

139. Weber J.S., Rosenberg S.A. Modulation of murine tumor major histocompatibility antigens by cytokines in vivo and in vitro. II Cancer Res. -1988.-48 (20).-P. 5818-5824.

140. Weidermann B., Schletter J., Dziarski R. et al. Specific binding of soluble peptidoglican and muramyldipeptide to CD 14 on human monocytes. // Infect. Immunol. 1997. - Vol. 65. - P. 858-864.

141. Wheelock E.F., Robinson M.K. Biology of disease: endogeneous control of the neoplastic process. // Lab. Investigation. 1983. - Vol. 2. - P. 120-139.

142. Wolglom W.H. Immunity to transplantable tumors. // Cancer Rev. 1929. - Vol. 4.-P. 129-214.

143. Yanagawa H., Haku T., Takeuchi E. et al. Intrapleural therapy with MDP-Lys (LI8), a synthetic derivative of muramyl dipeptide, against malignant pleurisy associated with lung cancer. // Lung Cancer. 2000. - Vol. 27 (2). - P. 67-73.

144. Yang S., Tamai R., Akashi S. et al. Synergistic effect of muramyldipeptide with lipopolysaccharide or lipoteichoic acid to induce inflammatory cytokines in human monocytic cells in culture. // Infect. Immun. 2001. - Vol 69 (4). - P. 2045-2053.

145. Youan B.B., Benoit M.A., Rollmann B. et al. Protein-loaded poly(epsilon-caprolactone) microparticles. II. Muramyl dipeptide for oral controlled release of adjuvant. // J. Microencapsul. 1999. - Vol. 16 (5). - P. 601-612.

146. Zidek Z., Masek K., Sedevy F. Antiinflammatory effects of muramyl dipeptide in experimental models of acute inflammation. // Agents Actions. 1984. - Vol. 14.-P. 72-75.