Иммунологические и генетические маркеры артериальной гипертензии различного сердечно-сосудистого риска у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Горяйнова Светлана Владимировна

• Горяйнова Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Горяйнова Светлана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль артериальной гипертензии в развитии сердечно-сосудистых 15 заболеваний. Суммарный кардиоваскулярный риск

1.2. Гендерные особенности артериальной гипертензии

1.3. Роль воспаления в генезе сердечно-сосудистых заболеваний

1.4. Генетическая обусловленность сердечно-сосудистых заболеваний 32 Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Клиническая характеристика больных

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Лабораторные исследования

2.3.3. Определение уровня цитокинов

2.3.4. Генетическое исследование

2.3.5. Функциональные методы исследования

2.3.6. Консультации специалистов

2.3.7. Статистическая обработка результатов 45 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ данных клинических исследований

3.2. Анализ данных функциональных методов обследования

3.2.1. Ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий

3.2.2. Эхокардиографическое исследование

3.3. Изучение активности интерлейкинов

3.4. Корреляционный анализ результатов клинического, лабораторного и 60 функционального обследования

3.5. Однофакторное прогнозирование

3.5.1. Однофакторное прогнозирование переменной показателя «ИЛ-18»

3.5.2. Однофакторное прогнозирование переменной показателя «ФНО-а»

3.5.3. Однофакторное прогнозирование переменной показателя «ИЛ-6»

3.5.4. Однофакторное прогнозирование переменной показателя «ИЛ-10»

3.5.5. Однофакторное прогнозирование показателя «высокий риск» по 69 категории «биохимический анализ крови»

3.5.6. Однофакторное прогнозирование показателя «высокий риск» на 70 основе клинических параметров

3.6. Формирование рисковых классов развития с построением моделей 72 «дерево решений»

3.6.1. Формирование рисковых классов развития показателя «ИЛ-18» 72 (вариант 1)

3.6.2. Формирование рисковых классов развития показателя «ИЛ-18» 74 (вариант 2)

3.6.3. Формирование рисковых классов развития показателя «ФНО-а»

3.6.4. Формирование рисковых классов развития показателя 78 «диастолическая дисфункция»

3.6.5. Формирование рисковых классов развития показателя «высокий 81 риск» (вариант 1)

3.6.6. Формирование рисковых классов развития показателя «высокий 83 риск» (вариант 2)

3.7. Анализ генетических исследований

3.7.1. Изучение распределения аллелей исследуемых генов у пациентов 85 групп низкого и высокого кардиоваскулярного риска

3.7.2. Изучение распределения генотипов изучаемых генов у пациентов 86 групп низкого и высокого кардиоваскулярного риска

3.7.3. Частотный анализ 90 Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические и генетические маркеры артериальной гипертензии различного сердечно-сосудистого риска у мужчин»

Актуальность исследования

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных заболеваний и основной причиной инвалидизации и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [82]. Усилия медицинского сообщества направлены на поиск способов снижения заболеваемости и осложнений АГ. Современные подходы к терапии АГ учитывают взаимосвязь развития осложнений с уровнем артериального давления (АД) и определяют более низкие значения целевого АД [219]. Особое внимание в международных рекомендациях по ведению пациентов с кардиальной патологией уделяется факторам риска (ФР) развития ССЗ. Кроме АГ, ФР ССЗ включают возраст, курение, наследственность, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемию, ожирение (ОЖ), гиподинамию и другие факторы [21, 75, 110]. Фрамингемское исследование явилось основополагающим по эпидемиологическому изучению ФР развития ССЗ и способствовало разработке прогностических шкал оценки риска неблагоприятного исхода. Подходы к профилактике и лечению ССЗ учитывают не только отдельные ФР, но и оценку суммарного кардиоваскулярного риска. Наличие у пациента нескольких ФР значительно увеличивает сердечно-сосудистый риск (ССР) [22].

Результаты многих клинических исследований подтверждают гендерные особенности развития ССЗ, в том числе АГ [3, 4, 23]. Мужской пол является независимым ФР развития заболеваний сердца. Для мужской популяции характерны большая распространенность ССЗ, более ранние клинические проявления и более высокая смертность от ССЗ. У мужчин чаще отмечаются осложнения - развитие острого инфаркта миокарда (ОИМ) и инсульта, выше риск неблагоприятного исхода и инвалидизации [82, 114]. Более высокий риск развития ССЗ и их осложнений связывают с высокой распространенностью ФР среди мужчин: это курение, работа в экстремальных профессиях, употребление жирной пищи, употребление алкоголя. Исследования выявили более выраженное

негативное влияние уровней липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина (ХС) на организм мужчин по сравнению с организмом женщин [206]. Гендерные различия наиболее выражены в репродуктивном периоде [3, 4, 21, 28]. У мужчин с возрастом происходит снижение уровня тестостерона, что сопровождается метаболическими нарушениями и повышает риск развития ССЗ [23].

Важным аспектом патогенеза ССЗ является внутрисосудистое воспаление [12]. Ведущую роль в развитии воспаления при АГ играют висцеральная жировая ткань и инсулинорезистентность [99]. Выявлено влияние ФР развития ССЗ на активность показателей воспаления [25, 170]. В многочисленных исследованиях обнаружена взаимосвязь показателей воспаления, включая С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, интерлейкины (ИЛ), с риском развития сосудистых событий и их прогнозом. ИЛ играют важную роль в воспалительных реакциях, являясь медиаторами и регуляторами воспаления. В исследованиях выявлена взаимосвязь цитокиновых реакций с прогнозом ОИМ и инсульта, развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также с поражением органов-мишеней у больных с АГ [1, 16, 200].

Одним из основных ФР развития ССЗ является наследственная предрасположенность. АГ относится к мультифакториальным заболеваниям со сложным патогенетическим механизмом развития, включающим нарушение внутренних регуляторных систем, а также влияние неблагоприятных условий внешней среды. В ранее проведенных исследованиях изучались полиморфизмы генов, ассоциированных с сердечно-сосудистой патологией, в том числе с АГ, атеросклерозом, нарушениями сердечного ритма. Выявлены особенности влияния ФР развития ССЗ на пациентов с различными генетическими полиморфизмами [38, 212]. Генетические полиморфизмы могут определять индивидуальную реакцию организма (солечувствительность, стрессоустойчивость и прочее) на вредные факторы воздействия [36, 40, 45]. Изучение и выявление генетической предрасположенности к ССЗ является перспективным направлением кардиологии,

создающим основу для проведения персонифицированных профилактических мероприятий с раннего возраста [15, 38].

Таким образом, изучение патогенетических механизмов ССЗ включает оценку цитокиновой активности и анализ генетических полиморфизмов. Учитывая значение ФР развития ССЗ, гендерные особенности формирования данной патологии, высокий риск развития ССЗ у мужчин, считаем целесообразным комплексное изучение роли ИЛ у пациентов с различным суммарным кардиоваскулярным риском. Изучение цитокиновой активности и анализ генетических полиморфизмов генов позволит оценить их прогностическую значимость у мужчин с высоким и умеренным ССР.

Степень разработанности темы

Результаты российских и зарубежных исследований свидетельствуют о важной роли ФР ССЗ в развитии АГ [25, 206]. Многими исследователями изучалось влияние метаболических нарушений, повышенного потребления соли, курения, стресса на течение и прогноз АГ, а также выполнялась оценка эффективности гипотензивной терапии [24]. Разработаны прогностические шкалы, позволяющие оценить риск развития сердечно-сосудистых событий (ССС) с учетом наличия ФР [92]. Проведенные исследования выявили гендерные различия в развитии АГ с учетом особенностей распространения ФР [3, 4, 206] и влияния гормонального статуса на течение заболевания. Имеющиеся результаты исследований определяют важную роль воспалительных реакций в патогенезе сердечно-сосудистой патологии, выраженность которых в том числе связана с наличием ФР [1, 10]. Исследования по изучению генетического статуса выявили полиморфизмы генов, ассоциированные с риском развития и неблагоприятным прогнозом ССЗ [6, 36, 40].

В большинстве проведенных исследований изучалась роль отдельных ФР в развитии кардиоваскулярной патологии [24, 34]. Комплексные исследования по анализу цитокиновых реакций и генетической обусловленности развития ССЗ у

пациентов мужского пола с различной выраженностью кардиоваскулярного риска до настоящего времени не проводились. Изучение роли воспаления и генетической предрасположенности у пациентов с различным суммарным риском развития ССЗ позволит персонифицировать профилактические мероприятия и повысить их эффективность.

Цель исследования

Определить дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска у мужчин с артериальной гипертензией на основе изучения комплекса клинических, инструментальных, иммунологических и генетических параметров сердечно -сосудистого риска.

Задачи исследования

1. Изучить клинические, лабораторные и инструментальные параметры у мужчин с артериальной гипертензией и определить дополнительные модифицирующие факторы, увеличивающие риск развития сердечно-сосудистых событий.

2. У мужчин с артериальной гипертензией с умеренным и высоким сердечно-сосудистым риском изучить активность ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17, ИЛ-18, фактора некроза опухоли альфа.

3. Изучить взаимосвязь факторов риска развития сердечно-сосудистых событий, параметров клинических, лабораторных и функциональных методов обследования у пациентов с умеренным и высоким сердечно-сосудистым риском с активностью цитокинов.

4. Провести математическое моделирование сердечно-сосудистого риска на основе метода «дерево решений», используя результаты клинических, лабораторных, функциональных методов обследования, результатов изучения цитокинового профиля, и определить дополнительные факторы, имеющие значение для прогноза развития сердечно-сосудистых событий.

5. У пациентов артериальной гипертензией с умеренным и высоким

сердечно-сосудистым риском определить клиническое значение полиморфизмов генов AGT (M235T), AGTR1 (A1166C), AGTR2 (31230A), REN (I9-83G>A), BKR2 (-58T>C), ADRB2 (48A>G и 81C>G), MTHFR (677C>T).

Научная новизна

Впервые у мужчин с артериальной гипертензией проведено математическое моделирование и рассчитан риск влияния дополнительных модифицирующих факторов на основе клинических, лабораторных и инструментальных параметров на степень риска сердечно-сосудистых событий.

Впервые у мужчин с артериальной гипертензией с различными степенями сердечно-сосудистого риска проведен комплексный анализ уровней про- и противовоспалительных цитокинов, участвующих в различных звеньях внутрисосудистого воспаления, и выявлено статистически значимое снижение уровня ИЛ-10 у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий.

Впервые у пациентов мужского пола проведен анализ взаимосвязи активности интерлейкинов с клиническими показателями и выявлена разнонаправленная взаимосвязь ИЛ-10 с длительностью артериальной гипертензии у пациентов с умеренным и высоким сердечно-сосудистым риском: отрицательная корреляция у пациентов с высоким риском и положительная корреляция у пациентов с умеренным риском. Выявлена взаимосвязь активности ИЛ-6 с толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии.

Впервые для выявления дополнительных критериев сердечно-сосудистого риска использован метод математического моделирования с построением «дерева решений», что позволило установить прогностическую роль значений ИЛ-10, ИЛ-18 в степени риска развития сердечно-сосудистых событий.

Впервые у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующими факторами риска изучены полиморфизмы генов, этиологически

связанные с различными звеньями патогенеза артериальной гипертензии. Проведенная оценка влияния полиморфизмов генов на степень сердечнососудистого риска выявила ассоциацию генотипа Т гена БКЯ2 с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий у мужчин с артериальной гипертензией.

Теоретическая и практическая значимость работы

Моделирование высокого риска ССС методом «дерево решений» с включением факторов риска и уровней интерлейкинов в практической медицине позволит индивидуализировать и динамически оценивать программу лечения и реабилитации мужчин с АГ с учетом имеющегося риска неблагоприятного течения. Выявленные изменения цитокиновой активности и полиморфизма гена BKR2 (-58T>C) у мужчин с АГ являются маркерами риска развития осложнений ССЗ и неблагоприятного прогноза, что позволяет формировать группы риска с проведением профилактических мероприятий у пациентов в доклиническом периоде.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертационная работа включает обследование мужчин с АГ с различным суммарным ССР. Объект исследования - пациенты поликлинического отделения ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница № 13 Департамента здравоохранения города Москвы». В исследовании использованы иммунологические методы изучения уровней ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17, ИЛ-18, ФНО-а, методы генетического анализа полиморфизмов генов AGT (M235T), AGTR1 (A1166C), AGTR2 (31230A), REN (I9-83G>A), BKR2 (-58T>C), ADRB2 (48A>G и 81C>G), MTHFR (677C>T), функциональные методы: суточное мониторирование уровня АД, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭХОКГ), а также статистическая обработка полученных результатов, в том числе методы построения «дерева решений» для оценки значения изучаемых показателей в прогнозировании высокого риска развития ССС.

Положения, выносимые на защиту

1. У мужчин с артериальной гипертензией выявлена различная степень влияния на риск развития сердечно-сосудистых событий дополнительных модифицирующих факторов риска, включающих длительность артериальной гипертензии, индекс массы тела, окружность талии, уровень мочевой кислоты, глюкозы сыворотки крови, триглицериды, ЛПОНП, ЛПВП, гипертрофию левого желудочка, эндотелиальную дисфункцию, ангиопатию сетчатки. Полученные результаты позволяют проводить мониторирование риска сердечно-сосудистых событий на фоне лечения и коррекции факторов риска.

2. У мужчин с артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых событий выявлено статистически значимое снижение уровня ИЛ-10 (4,92 [2,96; 6,36] пг/мл) по сравнению с группой здоровых (6,63 [5,90; 9,07] пг/мл, р=0,0178), что может быть использовано в оценке рисков и прогноза заболевания.

3. У мужчин с артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых событий уровень ИЛ-10 отрицательно коррелирует с длительностью заболевания, у пациентов группы с умеренным риском развития сердечно-сосудистых событий уровень ИЛ-10 положительно коррелирует с длительностью заболевания. Выявленная разнонаправленная взаимосвязь может иметь большое значение в патогенезе и прогнозе заболевания. У пациентов группы высокого риска уровень ИЛ-6 положительно коррелирует с толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии, что свидетельствует о роли ИЛ-6 в развитии эндотелиальной дисфункции.

4. Повышение уровня ИЛ-18 > 326,2 пг/мл значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий, повышение уровня ИЛ-10 > 5,7 пг/мл имеет протективное значение для развития сердечно-сосудистых событий.

5. Выявлена ассоциация аллели Т гена BKR2 (-58T>C) с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий, что может быть использовано в оценке рисков и прогнозировании осложнений на ранних стадиях заболевания.

12

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 7 статей в изданиях, выпускаемых в Российской Федерации и рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертационных исследований на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в клиническую практику поликлинического отделения ГБУЗ «ГКБ №13 ДЗМ», ООО «Центр сосудистой патологии» г. Москвы, а также используются в научно-педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии педиатрического факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту специальности

По своей структуре и содержанию диссертация полностью соответствует научной специальности 14.01.05 - кардиология.

Степень достоверности

Достоверность результатов диссертационного исследования обеспечивается всесторонней проработкой ранее выполненных отечественными и зарубежными учеными исследований по изучаемой проблеме, достаточностью объема изучаемой выборки, соблюдением дизайна, объемом проведенных клинических обследований с использованием в работе ранее апробированных современных лабораторных и инструментальных методов исследования на сертифицированных приборах, применением положений доказательной медицины. Особое значение имеют иммунологические и генетические методы исследования.

Полученные данные статистически обработаны с применением современных компьютерных программ, параметрических и непараметрических методов, однофакторного анализа и адекватны для решения поставленных задач. Проведенная проверка первичной документации подтверждает высокую степень достоверности материала, включенного в диссертационную работу.

Сформулированные в диссертации выводы и практические рекомендации, выносимые на защиту, аргументированы и логически вытекают из цели, задач и полученных результатов исследований.

Апробация результатов

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры факультетской терапии педиатрического факультета и кафедры клинической фармакологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России 22 июня 2020 года (протокол заседания № 14).

Основные положения и материалы диссертации представлены в 2014 г. на III Международном форуме кардиологов и терапевтов в Москве, на межвузовской конференции молодых ученых «Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2016, 2018, 2020 гг.), в 2018 г. в Москве на XIV Всероссийском Конгрессе «Артериальная гипертония», в 2018 г. в Москве на VI Евразийском конгрессе кардиологов, в 2020 г. в Ярославле на XVI Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония», в 2020 г. в Москве на VIII Евразийском конгрессе кардиологов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, включает разделы: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследований, обсуждение результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации. Список литературы включает 234 ссылки, в

том числе 46 отечественных и 188 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 53 таблицами и 28 рисунками.

Личный вклад автора

Диссертантом самостоятельно определены цель и задачи исследования, разработан дизайн исследования, проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы о результатах исследований по изучаемой проблеме, самостоятельно проведены набор и клиническое обследование пациентов в соответствии с задачами исследования, подготовлены образцы для проведения иммунологических и генетических исследований. Полученные результаты исследований автором статистически обработаны, проанализированы, обобщены, сформулированы выводы. Подготовлены научные статьи и тезисы по теме работы, а также доклады, с которыми автор выступал на научных конференциях. Самостоятельно написана и оформлена рукопись диссертации.

Благодарность

Автор выражает благодарность своему Учителю, инициатору диссертационного исследования профессору, д.м.н., Заслуженному врачу Российской Федерации Ирине Ивановне Чукаевой за предоставленную тему исследования, за профессиональную помощь при проведении данного диссертационного исследования; научному руководителю профессору Н.В. Орловой за помощь в подготовке диссертации; профессору Л.В. Ганковской и профессору Хоревой М.В. за консультации и помощь в проведении иммунологических анализов; д.б.н., руководителю группы анализа генома человека Т.В. Наседкиной за консультации и помощь в проведении генетических исследований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль артериальной гипертензии в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Суммарный кардиоваскулярный риск

АГ является одним из самых распространенных заболеваний и ведущей причиной смертности от ССЗ [219]. С АГ связывают развитие ишемической болезни сердца (ИБС), ХСН, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и ОИМ. В многочисленных исследованиях подтверждается зависимость развития, течения и осложнений ССЗ от уровня АД [51, 209]. Результаты исследований доказывают, что частота развития ИБС в 3,5 раза выше среди пациентов с повышенным уровнем АД [5, 156]. Исследование INTERSTROKE подтверждает определяющую роль АГ в развитии ОНМК [230].

АГ относится к модифицируемым ФР, однако достижение целевых значений АД связано с рядом проблем, в том числе обусловленных низкой приверженностью пациентов к лечению [159, 219]. В новых Европейских рекомендациях по лечению АГ определены новые подходы к гипотензивной терапии пациентов группы очень высокого ССР, один из них - начало терапии при высоком нормальном АД с целевыми значениями систолического артериального давления (САД) 120-129 мм рт. ст. [219]. Данные рекомендации основаны на результатах проведенного метаанализа 10 многоцентровых клинических исследований, показавших, что снижение уровня АД на 4 мм рт. ст. у пациентов высокого и очень высокого ССР приводит к снижению риска развития ОНМК [196].

Наряду с АГ выделяют другие неспецифические, не зависящие от пола ФР ССЗ: возраст (для мужчин более 55 лет, для женщин - более 65 лет), табакокурение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейный анамнез ССЗ, сахарный диабет (СД), снижение уровня липопротеидов высокой

плотности (ЛПВП), повышение уровня ЛПНП, абдоминальное ОЖ, гиподинамию. Подтверждено влияние психосоциального стресса на риск развития ССЗ [21, 230].

Для выбора стратегии проведения мероприятий по профилактике ССЗ необходимо учитывать не только наличие отдельного ФР, но и оценку суммарного кардиоваскулярного риска. Наличие нескольких значимых факторов аккумулирует их негативный эффект, значительно увеличивая ССР [22]. Суммарный кардиоваскулярный риск - это расчет вероятности кардиоваскулярного события в течение определенного периода времени с учетом определенных ФР [4]. При высоком суммарном кардиоваскулярном риске тактика может предполагать более активные мероприятия, в том числе определение медикаментозного воздействия, выбор схемы терапии и ее дозирование. Суммарный кардиоваскулярный риск обусловливает целевые значения отдельных показателей риска, в том числе уровня ЛПНП. Назначение пациентам более интенсивного лечения статинами по сравнению с умеренными дозами у больных с высоким риском приводит к снижению концентрации комплекса ХС-ЛПНП в крови и частоты развития несмертельных осложнений ССЗ [163].

Необходимость коррекции ФР имеет большое значение не только для пациентов высокого риска, но также для пациентов низкого и умеренного рисков. Это связано с тем, что большинство пациентов относятся именно к этим группам, соответственно среди них общая суммарная смертность выше. Этот общеизвестный феномен получил название «парадокс Роуза». Данный феномен обусловливает необходимость активной профилактики не только среди лиц с высоким риском, но также при низком и умеренном рисках. В то же время выявлено, что наибольшая эффективность от проведения коррекции модифицируемых ФР, включая АГ и уровни ЛПНП, отмечается у пациентов с высоким и очень высоким риском [67, 190].

Для расчета кардиоваскулярного риска используются специальные шкалы, которые разрабатываются на основе результатов многоцентровых исследований о значимости ФР развития ССС. Наибольшее распространение получили: шкала РЯОСЛМ - в США, БШИБК - в Финляндии, а в большинстве стран Европы

используют шкалу SCORE [92]. Такое различие в использовании шкал обусловлено разницей популяций, имеющих свои особенности. Шкала SCORE имеет 2 модификации, учитывающие преобладание степени риска развития ССС в различных странах. В России рекомендована шкала SCORE для стран с высоким риском развития заболеваний сердца. Шкала риска SCORE оценивает риск смерти в ближайшие 10 лет, обусловленный ССЗ. При расчете сердечного риска учитываются следующие факторы: пол, возраст, уровень общего холестерина крови (ОХС), факт курения, степень САД [74]. Расчетная таблица SCORE не включает такие ФР развития ССС, как уровень комплекса ХС-ЛПВП, триглицеридов (ТГ), глюкозы, ОЖ, окружность талии (ОТ), гиподинамию, уровень СРБ, уровень гомоцистеина и др. Это обусловлено меньшей прогностической ценностью этих факторов для прогнозирования фатальных событий, что позволило ограничиться наиболее значимыми и сделать таблицу простой и удобной для практического применения. В то же время существуют другие варианты расчета рисков, учитывающие большее количество ФР [4, 5].

Важная роль в развитии ССЗ и ССС принадлежит СД. В 2019 г. изменилась стратификация ССР у больных СД. К среднему риску отнесены пациенты с дебютом СД 1-го типа до 35 лет; СД 2-го типа до 50 лет, с продолжительностью заболевания менее 10 лет и без ФР, к высокому риску отнесены пациенты с СД длительностью более 10 лет и наличием еще одного ФР, но без поражения органов, к очень высокому риску относятся пациенты с СД и ССЗ, или с поражением органов-мишеней, или при наличии трех и более ФР, или с продолжительностью СД более 20 лет. В качестве органа-мишени рассматриваются почки, а в качестве ФР - возраст, АГ, дислипидемия, курение, ОЖ [75]. В то же время ФР развития ССЗ, не входящие в стратификацию риска по шкале SCORE, остаются под пристальным вниманием медиков. Подтверждением этому являются новые рекомендации Американской Коллегии Кардиологов/Американской Ассоциации Сердца по профилактике ССЗ и назначению статинов. При определении риска ССЗ предлагается учитывать такие состояния, как семейный анамнез ранней манифестации ССЗ, ассоциированных с

атеросклерозом, длительно персистирующее повышение ЛПНП более 4,1 ммоль/л, длительно повышенный уровень ТГ (более 175 мг/мл), липопротеина (а) более 50 мг/дл, аполипопротеина В более 150 мг/дл, уровень высокочувствительного СРБ 2 мг/л и более, лодыжечно-плечевой индекс менее 0,9, хроническая болезнь почек (ХБП), метаболический синдром, специфические состояния у женщин (например, преэклампсия во время беременности, преждевременная менопауза), хронические воспалительные заболевания (особенно, ревматоидный артрит, псориаз, ВИЧ), национальные особенности (например, высокий риск ССЗ у выходцев из Южной Азии [82].

В рекомендациях 2019 г. приводятся аргументы необходимости расчета относительного и абсолютного рисков, пожизненного риска, показателя «сердечно-сосудистый возраст». Для стратификации риска развития ССЗ предложено учитывать данные неинвазивных методов обследования. Наличие бляшек по данным ультразвукового исследования (УЗИ) в сонных или бедренных артериях должно мотивировать на переоценку риска в сторону его повышения. Такому же подходу рекомендовано следовать при выявлении коронарного кальция в процессе компьютерной томографии у бессимптомных пациентов с низким или средним риском [88].

В новых рекомендациях учтены полученные данные многоцентровых исследований о снижении ССР при достижении ЛПНП ниже уровня, определенного предыдущими международными рекомендациями. Результаты метаанализа 26 исследований, включавших 169 138 больных ОКС, ИБС, ХСН и СД, продемонстрировали, что снижение уровня ЛПНП сопровождалось снижением риска развития ССЗ на 24% и более, причем данный эффект отмечен даже при снижении ЛПНП при исходном уровне менее 1,8 ммоль/л [54].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горяйнова Светлана Владимировна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арутюнов, Г.П. Факторы, ассоциированные с уровнем интерлейкинов -18, -8 и -6 у пациентов с гипертонической болезнью высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска / Г.П. Арутюнов [и др.] // Кардиология. - 2017. - Т. 57. - № 3. - С. 69-75.

2. Бахшалиев, А.Б. Гендерные особенности факторов риска развития, возрастные и половые различия по тяжести и генезу хронической сердечной недостаточности / А.Б. Бахшалиев [и др.] // Терапевтический архив. - 2015. - № 4. - С. 13-18.

3. Беленков, Ю.Н. Гендерные различия в распространенности и эффективности лечения артериальной гипертензии в европейской части Российской Федерации: результаты исследования Эпоха-2007. / Ю.Н. Беленков // Проблемы женского здоровья. - 2011. - Т. 4. - № 6. - С. 5-11.

4. Беловол, А.Н. Гендерные особенности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: клиническое значение при артериальной гипертензии / А.Н. Беловол [и др.] // Gender medicine. - 2014. - № 3-4. - С. 18-24.

5. Бойцов, С.А. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации / С.А. Бойцов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2018. - № 6. - С.7-122.

6. Глотов, А.С. Генетические и средовые факторы риска развития гестоза у женщин, артериальной гипертензии и метаболического синдрома у детей: Автореферат дис. ... доктора биологических наук: 03.02.07 / Глотов Андрей Сергеевич. - Санкт-Петербург, 2017. - 34 с.

7. Дадашова, Г.М. Гендерные различия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и их взаимосвязь с гуморальными факторами у пациентов с артериальной гипертензией / Г.М. Дадашова // Системные гипертензии. - 2015. -Т. 12. - № 3. - С. 34-39.

8. Ершова, О.Б. Роль цитокинов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза / О.Б. Ершова [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2011. - Т. 14. -№ 3. - С. 33-35.

9. Закирова, Н.Э. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца / Н.Э. Закирова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2007. - № 2. - С. 16-19.

10. Залова, Т.Б. Взаимосвязь цитокинового статуса с наличием гипертрофии левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией / Т.Б. Залова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2019. - Т. 100. - № 2. - C. 204-213.

11. Иванова, В.И. Геномика - медицине: научное издание / В.И. Иванова, Л.Л. Киселева // М.: Академкнига, 2005. - 392 с.

12. Кириченко, А.А. Ишемическая болезнь сердца и воспаление / А.А. Кириченко // Клиническая медицина. - 2018. - Т. 96. - № 8. - С. 688-695.

13. Кукава, Н.Г. Ассоциация полиморфизмов в белок-кодирующих генах и уровня экспрессии микроРНК с развитием инфаркта миокарда и долгосрочный прогноз после инфаркта миокарда по данным проведенного генетического анализа: Автореферат дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.05 / Кукава Нино Гуриеловна. - Москва, 2017. - 26 с.

14. Латифуллин, И.А. Эволюция взглядов на патогенез и терапию артериальной гипертензии с точки зрения генетической предрасположенности к развитию заболевания / И.А. Латифуллин [и др.]// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - № 2. - С. 28-32.

15. Ливенцева, М.М. Гендерные особенности сердечно-сосудистых заболеваний / М.М. Ливенцева // Медицинские новости. - 2012. - № 9. - С. 11-14.

16. Лутай, М.И. Системное воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца: взаимосвязь с клиническим течением и наличием факторов риска / М.И. Лутай [и др.] // Украинский медицинский журнал. - 2006. - № 2. - С. 80-83.

17. Макеева, О.А. Полиморфизм генов ACE и AGTRI в патогенезе гипертрофии левого желудочка сердца у человека / О.А. Макеева [и др.] // Молекулярная биология. - 2004. - Т. 38. - № 6. - С. 990-996.

18. Меситская, Д.Ф. Клиническая фармакогенетика клопидогреля у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Автореферат дисс. ... кандидата медицинских наук: 14.01.05 / Меситская Динара Фератовна. - Москва. - 2016. -26 с.

19. Минушкина, Л.О. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца / Л.О. Минушкина [и др.] // Кардиология. - 2000. - № 1. - С. 20-24.

20. Мирхамидова, С.М. Особенности распространенности сердечно-сосудистых заболеваний / С.М. Мирхамидова [и др.] // Молодой ученый. - 2016. - № 21. - С. 73-76.

21. Небиеридзе, Д.В. Обзор Европейских рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике / Д.В. Небиеридзе, С.А. Бойцов // Consilium Medicum. - 2016. - Т. 12. - № 18. - С. 8-12.

22. Оганов, Р.Г. Суммарный сердечно-сосудистый риск: от теории к практике / Р.Г. Оганов / М.: Медицинская книга, 2007. - 23 с.

23. Оганов, Р.Г. Гендерные различия кардиоваскулярной патологии / Р.Г. Оганов [и др.] //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - Т. 4. -№ 11. - С. 101-104.

24. Орлова, Н.В. Воспаление и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний: Автореф. дис. ... доктора медицинских наук: 14.00.06 / Орлова Наталья Васильевна. - Москва, 2008. - 48 с.

25. Осадчук, М.А. Медиаторы воспаления: роль в развитии сосудистых поражений и оценке кардиоваскулярного риска / М.А. Осадчук [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2016. - № 4. - С. 63 - 73.

26. Павликова, Е.П. Клиническое значение ИЛ-6 и фактора некроза опухоли при ишемической болезни сердца / Е.П. Павликова [и др.] // Кардиология. - 2003. - № 8. - С. 68-71.

27. Панферова, Е.К. Гендерные особенности вегетативной регуляции сердечнососудистой системы у пациентов с метаболическим синдромом: Автореферат дис.

... кандидата медицинских наук: 14.01.05 / Панферова Елена Константиновна. -Москва, 2010. - 24 с.

28. Подзолков, В.И. Гендерные особенности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с артериальной гипертонией / В.И. Подзолков [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - Т. 3. -№ 6. - С. 306-311.

29. Провоторов, В.М. Провоспалительные цитокины при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких / В.М. Провоторов [и др.] // Клиническая медицина. - 2015. - № 2. - С. 5-8.

30. Прохорович, Е.А. Гендерные аспекты артериальной гипертонии / Е.А Прохорович [и др.] // Справочник поликлинического врача. - 2007. - Т. 3. - № 5. -С. 34-41.

31. Пузырев, В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии у человека / В.П. Пузырев [и др.] // Медицинская генетика. - 2008. - Т. 8. - № 9. -С. 3-9.

32. Пылаева, Е.А. Эффекторные и регуляторные субпопуляции лимфоцитов крови у больных стабильной ишемической болезнью сердца: Автореферат дис. . кандидата медицинских наук: 14.01.05 / Пылаева Екатерина Алексеевна. -Москва, 2015. - 26 с.

33. Кашталап, В.В. Рекомендации Европейского кардиологического общества по дислипидемиям 2019 года: новое для практикующего врача / В.В. Кашталап [и др.] // РМЖ. - 2019. - № 12. - С. 4-7.

34. Сваровская, А.В. Прогнозирование кардиоваскулярных осложнений у больных ИБС, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа, перенесших эндоваскулярную реваскуляризацию, роль биомаркеров: Автореф. дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.05 / Сваровская Алла Владимировна. - Томск, 2017. -46 с.

35. Свиридова, В.С. Цитокиновая регуляция иммунных реакций при ревматоидном артрите / В.С. Свиридова [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9. - № 2. - С. 3-6.

36. Сергеева, Т.В. Генетические аспекты гипертонии / Т.В. Сергеева [и др.] // Врач. - 2000. - № 2. - С. 9-10.

37. Серик, С.А. Про- и противовоспалительные цитокины у больных с ишемической болезнью сердца при прогрессировании хронической сердечной недостаточности / С.А. Серик [и др.] // Украинский кардиологический журнал. -2004. - № 4. - С. 18-21.

38. Страмбовская, Н.Н. Прогностическая роль полиморфных вариантов генов-кандидатов у больных ишемическим инсультом в Забайкалье / Н.Н. Страмбовская // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1. - С. 140-144.

39. Тимашева, Я.Р. Полиморфизм генов бета-адренорецепторов и риск эссенциальной гипертензии / Я.Р. Тимашева [и др.] /Артериальная гипертензия. -2015. - Т. 3. - № 21. - С. 259-266.

40. Тулякова, Г.Х. Полиморфизм генов цитокинов и предрасположенность к инфаркту миокарда и внезапной смерти: Автореф. дис. ... кандидата медицинских наук: 14.00.06; 03.00.15 / Тулякова Гульнара Хамитовна. - Уфа, 2007. - 24 с.

41. Усачева, М.А. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы и системы гемостаза с ишемическим инсультом среди русских Центральной России / М.А. Усачева [и др.] // Молекулярная биология. -2012. - Т. 46. - № 2. - С. 214-223.

42. Устинкина, Т.И. Эндокринология мужской половой системы / Т.И. Устинкина. - СПб: ЭЛБИ-СПб, 2007. - 160 с.

43. Фомина, И.Г. Особенности центральной и почечной гемодинамики у мужчин и женщин в возрасте 40-60 лет, больных гипертонической болезнью / И.Г. Фомина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 7. - № 6. - С. 5-9.

44. Чукаева, И.И., Изучение цитокинового профиля у мужчин с артериальной гипертензией / И.И. Чукаева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. -2018. - № 7. - С. 439-445.

45. Шевченко, О.В. Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии (обзор) / О.В. Шевченко [и др.] //Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7. - № 1. - С. 83-87.

46. Шмидт, Е.А. Прогнозирование неблагоприятных исходов и прогрессирования мультифокального атеросклероза у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на основе клинических и молекулярногенетических маркеров: Автореф. дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.05 / Шмидт Евгения Александровна. - Кемерово, 2018. - 43 с.

47. Aggarwal, P.K. Endothelial nitric oxide synthase, angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen gene polymorphisms in hypertensive disorders of pregnancy / P.K. Aggarwal [et al.] // Hypertens. Res. - 2010. - Vol. 33. - № 5. - P. 473-477.

48. Agita, A. Inflammation, immunity, and hypertension / A. Agita, M. Thaha // The Indonesian Society of Internal Medicine. - 2017. - Vol. 49. - P.158-165.

49. Ahmad, U. Strong association of a renin intronic dimorphism with essential hypertension / U. Ahmad [et al.] // Hypertens. Res. - 2005. - Vol. 28. - P. 339-344.

50. Alfred, L. Molecular and genetic basis of sudden cardiac death / L. Alfred // J. Clin. Invest. - 2013. - Vol. 123. - № 1. - Р.75-83.

51. Alwan, А. World Health Organization. Global status report on non-communicable diseases 2010 / А. Alwan [et al.] // Geneva: WHO. - 2011. - Р. 1-176.

52. Angelovich, T.A. Inflammation-induced foam cell formation in chronic inflammatory disease / T.A. Angelovich [et al.] // Immunol. Cell Biol. - 2015. - Vol. 93. - № 8. - P. 683-693.

53. Anguera, I. Elevation of Serum Levels of the Anti-Inflammatory Cytokine interleukin-10 and Decreased Risk of Coronary Events in Patients with Unstable Angina / I. Anguera [et al.] // Am Heart J. - 2002 - Vol. 144. - № 5. - P. 811-817.

54. Baigent, C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) / C. Baigent [et al.] // Collaboration. Lancet. - 2010. - Vol. 376. - № 9753. - P. 167-181.

55. Baker, M. The C-532T polymorphism of the angiotensinogen gene is associated with pulse pressure: A possible explanation for heterogeneity in genetic association studies of AGT and hypertension / M. Baker [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 2007. - Vol. 36. - № 6. - P. 1356-1362.

56. Bautista, L.E. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-alpha) and essential hypertension / L.E. Bautista [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2005 - Vol. 19. - № 2. - P. 149-154.

57. Bengtsson, K. Beta (2)-adrenergic receptor gene variation and hypertension in subjects with type 2 diabetes / K. Bengtsson [et al.] // Hypertension. - 2001. - Vol. 37. - № 5. - P. 1303-1308.

58. Bernatova, I. Endothelial dysfunction in experimental models of arterial hypertension: cause or consequence? / I. Bernatova // BioMed Res. Int. - 2014. - Vol. 2014, Article ID 598271, 14 p.

59. Berthonneche, C. New insights into the pathological role of TNF-alpha in early cardiac dysfunction and subsequent heart failure after infarction in rats / C. Berthonneche [et al.] // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. 340350.

60. Bhasin, S. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / S. Bhasin [et al.] / J. Clin. Endocrinol. Met. - 2006. - Vol. 91. - № 6. - P. 1995-2010.

61. Bis, J.C. Variation in inflammation-related genes and risk of incident nonfatal myocardial infarction or ischemic stroke /J.C. Bis [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. -Vol. 198. - № 1. - P. 166-173.

62. Blankenberg, S. Interleukin-18 and the risk of coronary heart disease in european men: the prospective epidemiological study of myocardial infarction (PRIME) / S. Blankenberg [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - № 20. - P. 2453-2459.

63. Bomback, A.S. Interaction of Aldosterone and Extracellular Volume in the pathogenesis of obesity-associated kidney Disease: A narrative Review / A.S. Bomback [et al.] // Am. J. Nephrol. - 2009. - Vol. 30. - № 2. - P. 140-146.

64. Burchfield, J.S. Cells Contributes to Cardiac Protection after Myocardial Infarction / J.S. Burchfield [et al.] // Circ Res. - 2008. - Vol. 103. - № 2. - P. 203-211.

65. Burrello, J. Isthere a role for genomics in the management of hypertension? / J. Burrello [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18. - P. 1131-1138.

66. Cannon, C.P. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes / C.P. Cannon [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372. - № 25. - P. 2387-2397.

67. Cannon, C.P. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy / C.P. Cannon [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. -2006. - Vol. 48. - P. 438-445.

68. Cesari, M. Inflammatory markers and onset of cardiovascular events: results from the Health ABC study / M. Cesari [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 108. - P. 23172322.

69. Chamarthi, B. Inflammation and hypertension: the interplay of interleukin-6, dietary sodium, and the renin-angiotensin system in humans / B. Chamarthi [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2011. - Vol. 24. - № 10. - P. 1143-1148.

70. Chatterjee, P. Cotreatment with interleukin 4 and interleukin 10 modulates immune cells and prevents hypertension in pregnant mice / P. Chatterjee [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2015. - Vol. 28. - № 1. - P. 135-142.

71. Cheng, X. The Th17/Treg imbalance in patients with acute coronary syndrome /X. Cheng [et al.] // Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 127. - № 1. - P. 89-97.

72. Chu, N.F. Plasma insulin, leptin and soluble TNF receptors levels in relation to obesity related atherogenic and thrombogenic cardiovascular disease risk factors among men /N.F. Chu et al. // Atherosclerosis. - 2001. - Vol. 157. - № 2. - P. 495-503.

73. Colston, J.T. Interleukin-18 Knockout Mice Display Maladaptive Cardiac Hypertrophy in Response to Pressure Overload / J.T. Colston [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - Vol. 354. - № 2. - P. 552-558.

74. Conroy, R.M. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe the SCORE project / R.M. Conroy [et al.] // Eur. Heart. J. - 2003. - Vol. 24. -P. 987-1003.

75. Consentino, F. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD / F. Consentino [et al.] // Eur. Heart J. - 2019. - Vol. 41. - № 2. - P. 255-323.

76. Contopoulos-Ioannidis, D.G. Meta-analysis of the Association of beta2-adrenergic Receptor Polymorphisms with Asthma Phenotypes / D.G. Contopoulos-Ioannidis [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - № 5. - P. 963-972.

77. Coylewright, M. Menopause and hypertension. An age-old debate / M. Coylewright [et al.] // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - № 4. - P. 952-959.

78. Danesh, J. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review / J. Danesh [et al.] // PLoS Med. - 2008. - Vol. 5. - P. 78-85.

79. Dhamrait, S.S. Variation in bradykinin receptor genes increases the cardiovascular risk associated with hypertension / S.S. Dhamrait [et al.] // Eur. Heart. J.

- 2003. - Vol. 24. - № 18. - P. 1672-1680.

80. Dikalov, S.I. Contribution of mitochondrial oxidative stress to hypertension /S.I.Dikalov // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2016. - Vol. 25. - № 2. - P. 73-80.

81. Dominiczak, A. Genomics and precision medicine forclinicians and scientists in hypertension / A. Dominiczak [et al.] // Hypertension. - 2017. - Vol. 69. - P. 10-13.

82. Donna, K. Arnett 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Executive Summary / K. Donna [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.

- 2019. - Vol. 74. - P. 1376-1414.

83. Elbim, C. Interleukin-18 primes the oxidative burst of neutrophils in response to formyl-peptides: role of cytochrome b558 translocation and n-formyl peptide receptor endocytosis / C. Elbim [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2005. - Vol. 12. -№ 3. -P. 436-446.

84. Erbel, C. Expression of IL-17A in human atherosclerotic lesions is associated with increased inflammation and plaque vulnerability / C. Erbel [et al.] // Basic Res. Cardiol. - 2011. - Vol. 106. - № 1. - P. 125-134.

85. Erbel, C. Inhibition of IL-17A attenuates atherosclerotic lesion development in apoE-deficient mice / C. Erbel [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183. - P. 81678175.

86. Favier, J. Paraganglioma and phaeochromocytoma: from genetics to personalized medicine / J. Favier [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. - 2015. - Vol. 11. - P. 101-111.

87. Ferrario, C.M. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and proinflammatory mediators in cardiovascular disease / C.M. Ferrario, W.B. Strawn // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 98. - № 1. - P. 121-128.

88. Mach F. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. 2019 / Mach F. [et al.] // Eur. Heart J. -2020. - Vol. 41. - № 1. - P. 1-178.

89. Frossard, P.M. Human renin gene BglI dimorpahism associated with hypertension in two independent populations / P.M. Frossard [et al.] // Clin. Genet. - 1999. - Vol. 56. - № 6. - P. 428-433.

90. Gao, Q. A critical function of Th17 proinflammatory cells in the development of atherosclerotic plaque in mice / Q. Gao [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 185. - P. 5820-5827.

91. George, J. Regulatory T cells and IL-10 levels are reduced in patients with vulnerable coronary plaques / J. George [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 222. -№ 2. - P. 519-523.

92. Graham, I. European Atherosclerosis Society (EAS). European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: full text. Fourth Joint Task Force of European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) / I. Graham [et al.] // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2007. - Vol. 14. - № 2. - P. 1-113.

93. Girndt, M. Interleukin-10: an update on its relevance for cardiovascular risk / M. Gimdt, H. Köhler // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. - Vol. 18. - P. 1976-1979.

94. Gokce, N. Predictive value of noninvasively determined endothelial dysfunction for long-term cardiovascular events in patients with peripheral vascular disease / N. Gokce [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - № 10. - P. 1769-1775.

95. Google, S.C. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease / S.C. Google [et al.] // Nat. Immunol. - 2015. - Vol. 16. - № 5. - P. 448-457.

96. Gracie, J.A. Interleukin-18 / J.A. Gracie [et al.] // J. Leukoc. Biol. - 2003. - Vol. 73. - № 2. - P. 213-224.

97. Guzik, T.J. Oxidative stress, inflammation, and vascular aging in hypertension /T.J. Guzik, R.M. Touyz // Hypertension. - 2017. - Vol. 70. - № 4. - P. 660-667.

98. Hamelin, B.A. Increased Risk of Myocardial Infarction Associated with Angiotensin-Converting Enzyme Gene Polymorphism Is Age Dependent / B.A. Hamelin [et al.] // J. Clin. Pharmacol. - 2011. - Vol. 51. - № 9. - P. 1286 - 1292.

99. Harrison, D.G. Inflammation, Immunity, and Hypertension / D.G. Harrison [et al.] // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. - P. 132-140.

100. Hartupee, J. IL-17 enhances chemokine gene expression through mRNA stabilization / J. Hartupee [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179. - P. 4135-4141.

101. He, J. Genetic Variants in the Renin-Angiotensin-Aldosterone System and Blood Pressure Responses to Potassium Intake / J. He [et al.] // J. Hypertens. - 2011. - Vol. 29. - № 9. - P. 1719-1730.

102. He, W. Association between IL-10 Gene Polymorphisms and the Risk of Ischemic Stroke in a Chinese Population / W. He [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. -2015. - Vol. 8. - № 10. - P. 13489-13494.

103. Heeschen, C. Serum level of antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes / C. Heeschen [et al.] // Circulation. - 2003 - Vol. 107. - № 16. - P. 2109-2114.

104. Hernesniemi, J.A. Interleukin 18 gene promoter polymorphism: a link between hypertension and pre-hospital sudden cardiac death: the Helsinki sudden death study / J.A. Hernesniemi [et al.] // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30. - № 23. - P. 2939-2946.

105. Himani, K. Association of serum Interleukin-10, omentin-1 and visfatin concentration with metabolic risk factors in obese children / K. Himani [et al.] // Diabetes Metab. Syndr. - 2019. - Vol. 13. - № 3. - P. 2069-2074.

106. Hojo, Y. Increased levels of monocyte-related cytokines in patients with unstable angina / Y. Hojo [et al.] // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 161. - № 2. - P. 403-408.

107. Hu, Z. Changes of CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with acute coronary syndrome and the effects of atorvastatin / Z. Hu [et al.] // J. Huazhong. Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. - 2007. - Vol. 27. - № 5. - P. 524-527.

108. Hulthe, J. Plasma interleukin (IL)-18 concentrations is elevated in patients with previous myocardial infarction and related to severity of coronary atherosclerosis independently of C-reactive protein and IL-6 /J. Hulthe [et al.] // Atherosclerosis. -2006. - Vol. 188. - № 2. - P. 450-454.

109. Jeffrey, A.T. Alirocumab for High Cholesterol - Preliminary New Evidence Update /A.T. Jeffrey [et al.] // Institute for Clinical and Economic Review. - 2018. - P. 1-7.

110. Jellinger, P.S. American Association of Clinical Endocrinologists and Amrican College of Endocrinology Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease / P.S. Jellinger [et al.] // Endocr. Pract. - 2017. - Vol. 23. -№ 2. - P. 1-87.

111. Jenny, N.S. In the elderly, interleukin-6 plasma levels and the — 174G>C polymorphism are associated with the development of cardiovascular disease / N.S. Jenny [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - Vol. 22. - P. 2066-2071.

112. Jochmann, N. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases / N. Jochmann [et al.] // Eur. Heart. J. - 2005. - Vol. 26. - P. 1585-1595.

113. Jones, A. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension / A. Jones [et al.] // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - № 4. - P. 500-506.

114. Knuuti J. ESC Guidelines on the diagnosis and management of chronic coronary syndromes / J. Knuuti [et al.] // Eur. Heart J. - 2019. - Vol. 10. - P. 1093-1105.

115. Kalkunte, S. Vascular IL-10: a protective role in preeclampsia / S. Kalkunte [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 88. - № 2. - P. 165-169.

116. Kamitani, A. Enhanced Predictability of Myocardial Infarction in Japanese by Combined Genotype Analysis / A. Kamitani [et al.] // Hypertension. - 1995. - Vol. 25.

- № 5. - P. 950-953.

117. Kaptoge, S. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis / S. Kaptoge [et al.] // Eur. Heart J. - 2014.

- Vol. 35. - P. 578-589.

118. Krebs, C.F. Deficiency of the interleukin 17/23 axis accelerates renal injury in mice with deoxycorticosterone acetate+angiotensin II-induced hypertension / C.F. Krebs [et al.] // Hypertension. - 2014. - Vol. 63. - № 3. - P. 565-571.

119. Krishnan, S.M. IL-1ß and IL-18: inflammatory markers or mediators of hypertension? / S.M. Krishnan [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2014. - Vol. 17. - № 24. -P. 5589-5602.

120. Krogh-Madsen, R. Influence of TNF-a and IL-6 infusions on insulin sensitivity and expression of IL-18 in humans / R. Krogh-Madsen [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 291. - № 1. - P. 108-114.

121. Krüttgen, A. Interleukin-6 in sepsis and capillary leakage syndrome / A. Krüttgen, S. Rose-John // J. Inter. Cyt. Res. - 2012. - Vol. 32. - № 2. - P. 60-65.

122. Kulshrestha, H. Interleukin-10 as a Novel Biomarker of Metabolic Risk Factors /H. Kulshrestha [et al.] // Diabetes Metab. Syndr. - 2018. - Vol. 12. - № 4. - P. 543547.

123. Kurland, L. Angiotensinogen Gene Polymorphism: Relationship to Blood Pressure Response to Antihypertensive Treatment. Results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation vs Atenolol (SILVHIA) Trial / L. Kurland [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2004. - Vol. 17. - № 1. - P. 8-13.

124. Lai, N.C. Pressure overload-induced cardiac remodeling and dysfunction in the absence of interleukin 6 in mice / N.C. Lai [et al.] // Lab. Invest. - 2012. - Vol. 92. - № 11. - P. 1518-1526.

125. Lakoski, S.G. The relationship between inflammation, obesity and risk for hypertension in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) / S.G. Lakoski [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2011. - Vol. 25. - № 2. - P. 73-79.

126. Lauren, S. The structural factor of hypertension: large and small artery alterations / S. Laurent, P. Boutouyrie // Circ. Res. - 2015. - Vol. 116. - № 6. - P. 1007-1021.

127. Lenders, J.W. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline / J.W. Lenders [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. -Vol. 99. - P. 1915-1942.

128. Li, L. Faster rates of post-puberty kidney deterioration in males is correlated with elevated oxidative stress in males vs females at early puberty / L. Li [et al.] // BMC Genomics. - 2007. - Vol. 8. - P. 221-227.

129. Li, Q. The role of oxidized low-density lipoprotein in breaking peripheral Th17/Treg balance in patients with acute coronary syndrome / Q. Li [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 9. - № 394. - P. 836-842.

130. Lia, Q.Z. Valsartan reduces interleukin-1h secretion by peripheral blood mononuclear cells in patients with essential hypertension / Q.Z. Lia [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2005. - Vol. 355. - P. 131-136.

131. Lima, V.V. Interleukin-10 limits increased blood pressure and vascular RhoA/Rho-kinase signaling in angiotensin II-infused mice / V.V. Lima [et al.] // Life Sci. - 2016. - Vol. 145. - P. 137-143.

132. Liu, Y. Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis and therapeutics / Y. Liu // Kidney. Int. - 2006. - Vol. 69. - № 2. - P. 213-217.

133. Liu, Z. Correlation of peripheral Th17 cells and Th17-associated cytokines to the severity of carotid artery plaque and its clinical implication / Z. Liu [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 221. - № 1. - P. 232-241.

134. Lo, J. Effects of TNF-a neutralization on adipocytokines and skeletal muscle adiposity in the metabolic syndrome / J. Lo [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. - 2007. - Vol. 293. - P. 102-109.

135. Madhur, M.S. Interleukin 17 promotes angiotensin II-induced hypertension and vascular dysfunction / M.S. Madhur [et al.] // Hypertension. - 2010. - Vol. 55. - № 2. -P. 500-507.

136. Mahmud, A. Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension / A. Mahmud, J. Feely // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - № 5. - P. 1118-1122.

137. Malkin, C.J. Low serum testosterone and increased mortality in men with coronary heart disease / C.J. Malkin [et al.] // Heart. - 2010. - Vol. 96. - № 22. - P. 1821-1825.

138. Mallat, Z. Increased plasma concentrations of interleukin-18 in acute coronary syndromes Medicine Published in Heart / Z. Mallat [et al.] // 2002. - Vol. 88. - № 5. -P. 467-469.

139. Manhiani, M.M. IL 6 suppression provides renal protection independent of blood pressure in a murine model of salt-sensitive hypertension / M.M. Manhiani [et al.] // Kidn. Blood Press. Res. - 2007. - Vol. 30. - № 4. - P. 195-202.

140. Marso, S.P. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes / S.P. Marso [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 375. - № 4. - P. 311-322.

141. Meena, S. Interleukin 17 promotes angiotensin II-induced hypertension and vascular dysfunction / S. Meena, H.E. Madhur, A. Louise // Hypertension. - 2010. -Vol. 55. - P. 500-507.

142. Meléndez, G.C. Interleukin 6 mediates myocardial fibrosis, concentric hypertrophy, and diastolic dysfunction in rats / G.C. Meléndez [et al.] //Hypertension. -2010. - Vol. 56. - № 2. - P. 225-231.

143. Meyerm, T. Serum Levels of interleukin-6 and interleukin-10 in Relation to Depression Scores in Patients With Cardiovascular Risk Factors / T. Meyerm [et al.] // Behav. Med. - 2011. - Vol. 37. - № 3. - P. 105-112.

144. Chen M.-C. Interleukin-18: a strong predictor of the extent of coronary artery disease in patients with unstable angina / M.-C. Chen [et al.] // Heart Vess. - 2007. -Vol. 22. - P. 371-375.

145. Miguez, J.S.G. O-Glycosylation with O-linked ß-N-acetylglucosamine increases vascular contraction: possible modulatory role on Interleukin-10 signaling pathway / J.S.G. Miguez [et al.] // Life Sci. - 2018. - Vol. 209. - P. 78-84.

146. Miner, M. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men: assessing benefits, risks, and best practices /M. Miner [et al.] // Postgrad. Med. - 2008. - Vol. 120. - № 3. - P. 130-153.

147. Moller, D.E. Potential role of TNF-alpha in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes / D.E. Moller // Trends Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 11. - № 6. - P. 212-217.

148. Moraitis, A.Elevated interleukin-10: A New Cause of Dyslipidemia Leading to Severe HDL Deficiency /A. Moraitis [et al.] // J. Clin. Lipidol. - 2015. - Vol.9. - № 1. - P. 81-90.

149. Mosca, L. Effectiveness-Based Guidelines for the Prevention of Cardiovascular Disease in Women 2011 Update: A Guideline from the American Heart Association / L. Mosca [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1243-1262.

150. Mukae, S. Association of polymorphisms of the renin-angiotensin system and bradykinin B2 receptor with ACE-inhibitor-related cough / S. Mukae [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2002. - Vol. 16. - № 12. - P. 857-863.

151. Mulvany, M.J. Small artery remodelling in hypertension / M.J.Mulvany // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2012. - Vol. 110. - № 1. - P. 49-55.

152. Muscelli, E. The Effect of Menopause on Carotid Artery Remodeling, Insulin Sensitivity, and Plasma Adiponectin in Healthy Women / E. Muscelli [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2009. - Vol. 22. - № 4. - P. 364-370.

153. Munkhaugen, J. Prehypertension, obesity, and risk of kidney disease: 20-year follow-up of the HUNT I study in Norway / J. Munkhaugen [et al.] // Am. J. Kidney Dis. - 2009. - Vol. 54. - № 4. - P. 638-646.

154. Naito, Y. Increased circulating interleukin-18 in patients with congestive heart failure / Y. Naito [et al.] // Heart. - 2002. - Vol. 88. - № 3. - P. 296-297.

155. Nakajima, T. Allelic variants in the interleukin-6 gene and essential hypertension in Japanese women / T. Nakajima [et al.] // Gen. Immun. - 1999. - Vol. 1. - № 2. - P. 115-119.

156. Navar, L.G. Intratubular renin-angiotensin system in hypertension / L.G. Navar [et al.] // Hypertension. - 2011. - Vol. 57. - P. 355-362.

157. Naya, M. Plasma interleukin-6 and tumor necrosis factor-a can predict coronary endothelial dysfunction in hypertensive patients / M. Naya [et al.] // Hypertens. Res. -2007. - Vol. 30. - № 6. - P. 541-548.

158. Nevers, T. Uterine Regulatory T Cells, IL-10 and Hypertension / T. Nevers, S. Kalkunte, S. Sharma // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 66. - № 1. - P. 88-92.

159. Nieuwlaat, R. Why are we failing to implement effective therapies in cardiovascular disease? / R. Nieuwlaat [et al.] // Eur. Heart. J. - 2013. - Vol. 34. - № 17. - P. 1262-1269.

160. Nordlohne, J. Aggravated Atherosclerosis and Vascular Inflammation with Reduced Kidney Function Depend on Interleukin-17 Receptor A and Are Normalized by Inhibition of Interleukin-17A / J. Nordlohne [et al.] // JACC Basic. Transl. Sci. -2018. - Vol. 3. - № 1. - P. 54-66.

161. Ôzbïçer, S. Association between Interleukin-18 Level and Left Ventricular Mass Index in Hypertensive Patients / S. Ôzbïçer [et al.] // Korean Circ. J. - 2017. - Vol. 47. - № 2. - P. 238-244.

162. Papp, F. Renin-angiotensin gene polymorphism in children with uremia and essential hypertension /F. Papp [et al.] // Pediatr. Nephrol. - 2003. - Vol. 18. - № 2. -P. 150-154.

163. Pedersen, T.R. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial / T.R. Pedersen [et al.] // JAMA. - 2005. - Vol. 294. - P. 2437-2445.

164. Peng, H. Angiotensin II-induced dilated cardiomyopathy in Balb/c but not C57BL/6J mice /H. Peng [et al.] // Exp. Physiol. - 2011. - Vol. 96. - № 8. - P. 756764.

165. Piemonti, L. Fasting plasma leptin, tumor necrosis factor- receptor 2, and monocyte chemoattracting protein 1 concentration in a population of glucosetolerant and glucoseintolerant women: impact on cardiovascular mortality / L. Piemonti [et al.] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - № 10. - P. 2883-2889.

166. Plouin, P.F. Guideline Working Group. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up ofpatients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma / P.F. Plouin [et al.] / Eur. J. Endocrinol. -2016. - Vol. 174. - P. 1-10.

167. Pontremoli, R. Genetic Polymorphism of the Renin-Angiotensin System and Organ Damage in Essential Hypertension / R. Pontremoli [et al.] // Kidney Int. - 2000.

- Vol. 57. - № 2. - P. 561-569.

168. Profumo, E. Plaque-infiltrating T lymphocytes in patients with carotid atherosclerosis: an insight into the cellular mechanisms associated to plaque destabilization /E. Profumo [et al.] // J. Cardiovasc. Surg. (Torino). - 2013. - Vol. 54. -№ 3. - P. 349-357.

169. Rabkin, S.W. The role of interleukin 18 in the pathogenesis of hypertension-induced vascular disease / S.W. Rabkin // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2009. -Vol. 6. - № 3. - P. 192-199.

170. Ramos, A.M. Inflammatory markers of cardiovascular disease in the elderly / A.M. Ramos [et al.] // Arq. Bras. Cardiol. - 2009. - Vol. 92. - № 3. - P. 221-234.

171. Ridker, P.M. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P.M. Ridker [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - № 15. - P. 1767-1772.

172. Rodriguez, A.D. Association Between Serum Interleukin 10 Level and Development of Heart Failure in Acute Myocardial Infarction Patients Treated by Primary Angioplasty / A.D. Rodriguez [et al.] // Rev. Esp. Cardiol. - 2005. - Vol. 58. -№ 6. - P. 626-630.

173. Ross, R. Atherosclerosis—an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med.

- 1999. - Vol. 340. - № 2. - P. 115-126.

174. Sabat, R. Biology of interleukin-10 / R. Sabat [et al.] // Cyt. Growth Fact. Rev. -2010. - Vol. 21. - № 5. - P. 331-344.

175. Sabatine, M.S. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease / M.S. Sabatine [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2017 - Vol. 376. -№ 18. - P. 1713-1722.

176. Saeed, M. Association of ACE polymorphism with left ventricular hypertrophy / M. Saeed [et al.] // Neuroendocrinol. Lett. - 2005. - Vol. 26. - № 4. - P. 393-396.

177. Salimi, S. Association of angiotensin-converting enzyme intron 16 insertion/deletion and angiotensin II type 1 receptors A1166C gene polymorphisms with preeclampsia in South East of Iran / S. Salimi [et al.] // J. Biomed. Biotechnol. - 2011. -Vol. 10. - P. 515-517.

178. Satoh-Asahara, N. Highly Purified Eicosapentaenoic Acid Increases interleukin-10 Levels of Peripheral Blood Monocytes in Obese Patients with Dyslipidemia / N. Satoh-Asahara [et al.] // Diab. Care. - 2012. - Vol. 35. - № 12. - P. 2631-2639.

179. Satou, R. Costimulation with angiotensin II and interleukin 6 augments angiotensinogen expression in cultured human renal proximal tubular cells / R. Satou [et al.] // Am. J. Physiol. - Renal Physiol. - 2008. - Vol. 295. - № 1. - P. 283-289.

180. Sethi, A.A. Angiotensinogen Single Nucleotide Polymorphisms, Elevated Blood Pressure, and Risk of Cardiovascular Disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. -2003. - Vol. 41. - № 6. - P. 1202-1211.

181. Shabsigh, R. Hypogonadism and erectile dysfunction: the role for testosterone therapy /R. Shabsigh // Int. J. Impot. Res. - 2003. - Vol. 15. - № 4. - P. 9-13.

182. Shiri, R. Cardivascular drug use and the incidence of erectile dysfunction / R. Shiri [et al.] // Int. J. Impot. Res. - 2007. - Vol. 19. - № 2. - P. 208-212.

183. Singh, M.V. Abnormal CD161 + immune cells and retinoic acid receptor-related orphan receptor yt-mediate enhanced IL-17F expression in the setting of genetic hypertension / M.V. Singh [et al.] // J. All. Clin. Immunol. - 2017. - Vol. 140. - № 3. -P. 809-821.

184. Singh, M.V. The immune system and hypertension / M.V. Singh [et al.] // Immunol. Res. - 2014. - Vol. 59. - № 1-3. - P. 243-253.

185. Snapir, A. An insertion/deletion polymorphism in the alpha2B-adrenergic receptor gene is a novel genetic risk factor for acute coronary events / A. Snapir [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37. - № 6. - P. 1516-1522.

186. Spinas, E. Role of mast cells in atherosclerosis: a classical inflammatory disease /E. Spinas [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2014. - Vol. 27. - № 4. - P. 517-521.

187. Stenvinkel, P. Mortality, malnutrition, and atherosclerosis in ESRD: what is the role of interleukin-6? / P. Stenvinkel [et al.] // Kidney Int. - 2002. - Vol. 61. - P. 103108.

188. Stitziel, N.O. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease / N.O. Stitziel [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371. - P. 20722082.

189. Sun, L. Inflammation of different tissues in spontaneously hypertensive rats / L. Sun [et al.] // Sheng Li Xue Bao. - 2006. - Vol. 58. - P.318-323.

190. Sundstrôm, J. Woodward M. Blood Pressure-Lowering Treatment Based on Cardiovascular Risk: A Meta-Analysis of Individual Patient Data / J. Sundstrôm [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 384. - P. 591-598.

191. Suzuki, N. Alpha(2B)-adrenergic receptor deletion polymorphism associates with autonomic nervous system activity in young healthy Japanese / N. Suzuki [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - № 3. - P. 1184-1187.

192. Svartberg, J. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromso Study / J. Svartberg [et al.] // Eur. J. Endocrinol. -2004 - Vol. 150. - № 1. - P. 65-71.

193. Szolnoki, Z. Angiotensin II Type-1 Receptor A1166C Polymorphisms in Associated with Increased Risk of Ischemic Stroke in Hypertensive Smokers / Z. Szolnoki [et al.] // J. Mol. Neurosci. - 2006. - Vol. 28. - № 3. - P. 285-290.

194. Tanase, D. Arterial Hypertension and Interleukins: Potential Therapeutic Target or Future Diagnostic Marker? / D. Tanase [et al.] // Int. J. Hypertens. - 2019. - Vol. 2. -P. 3159283.

195. Tawakol, A.M. Homocysteine impairs coronary microvascular dilator function in humans / A. Tawakol [et al.] // JACC. - 2002. - Vol. 40. - № 6. - P. 1051-1058.

196. Thomopoulos, C. Effects of blood-pressure-loweringtreatment on outcome incidence. 12. Effects in individuals with high-normal andnormal blood pressure: overview and meta-analyses of randomized trials / C. Thomopoulos [et al.] // J. Hypertens. - 2017. - Vol. 35. - P. 2150-2160.

197. Tinsley, J.H. Interleukin-10 reduces inflammation, endothelial dysfunction, and blood pressure in hypertensive pregnant rats /J.H. Tinsley [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2010. - Vol. 298. - № 3. - P. 713-719.

198. Toledo, R.A. Consensus Statement on next-generation-sequencing-based diagnostic testing of hereditary phaeochromocytomas and paraganglio-mas / R.A. Toledo [et al.] // Nat. Rev. Endocrinol. - 2017. - Vol. 13. - P. 233-247.

199. Traylor, M. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE Collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies / M. Traylor [et al.] // Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 11. - P. 951-962.

200. Tsioufis, C. Relation of left ventricular concentric remodeling to levels of C-reactive protein and serum amyloid A in patients with essential hypertension / C. Tsioufis // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 96. - № 2. - P. 252-256.

201. Tso, V. Metabolomic Profiles Are Gender, Disease and Time Specific in the interleukin-10 Gene-Deficient Mouse Model of Inflammatory Bowel Disease / V. Tso [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - № 7. - e67654.

202. Tsoupras, A. Inflammation, not cholesterol, is a cause of chronic disease /A. Tsoupras, R. Lordan, I. Zabetakis // Nutrients. - 2018. - Vol. 10. - № 5. - P. 604.

203. Tsoupras, A.B. The implication of platelet activating factor in cancer growth and metastasis: potent beneficial role of PAF-inhibitors and antioxidants / A.B. Tsoupras [et al.] // Inf. Disor. - Drug Targ. - 2009. - Vol. 9. - № 4. - P. 390-399.

204. Van Es, T. Attenuated atherosclerosis upon IL-17R signaling disruption in LDLr deficient mice / T. Van Es, [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2009. - Vol. 388. - P. 261-265.

205. Van Excel, E. Inflammation and stroke: the Leiden 85 - Plus Study / E. Van Excel [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 1135-1138.

206. Vitale, C. Gender-specific characteristics of atherosclerosis in menopausal women: risk factors, clinical course and strategies for prevention / C. Vitale [et al.] // Climacteric. - 2007. - Vol. 10. - № 2. - P. 16-20.

207. Volpato, S. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk of mortality in older women: the Women.s Health and Aging Study / S. Volpato [et al.] // Circulation. -2001. - Vol. 103. - P. 947-953.

208. Von Vietinghoff, S. Interleukin 17 in vascular inflammation / S. Von Vietinghoff [et al.] // Cyt. Growth Factor Rev. - 2010. - Vol. 21. - № 6. - P. 463-469.

209. Waeber, B. Target organ damage: how to detect it and how to treat it? / B. Waeber [et al.] // J. Hypertens. Suppl. - 2009. - Vol. 27. - P. 13-18.

210. Wang, M. Interleukin 18 in the heart / M. Wang [et al.] // Shock. - 2008. - Vol. 30. - № 1. - P. 3-10.

211. Wang, Y. Association between obesity and kidney disease: A systematic review and meta-analysis / Y. Wang [et al.] // Kidney Int. - 2008. - Vol. 73. - № 1. - P. 19-33.

212. Warren, H.R. Genome-wide association analysis identifies novel blood pressure loci and offers biological insights into cardiovascular risk / H.R. Warren [et al.] // Nat. Genet. - 2017. - Vol. 49. - P. 403-415.

213. Warren, C. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine / C. Warren // Prog. Cardiovasc. Nurs. - 2002. - Vol. 17. - P. 35-41.

214. Watts, G.F. Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation / G.F. Watts [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2014. -Vol. 171. - № 3. - P. 309-325.

215. Weis, F. Stress Doses of Hydrocortisone in High-Risk Patients Undergoing Cardiac Surgery: Effects on interleukin-6 to interleukin-10 Ratio and Early Outcome / F. Weis [et al.] // Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 37. - № 5. - P. 1685-1690.

216. Welsh, P. Murray Circulating interleukin-10 and risk of cardiovascular events: a prospective study in the elderly at risk / P. Welsh [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31. - № 10. - P. 2338-2344.

217. Whaley-Connell, A. Mineralocorticoid Receptor Antagonism Attenuates glomerular Filtration barrier Remodeling in the transgenic Ren2 rat / A. Whaley-Connell [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2009. - Vol. 296. - № 5. - P. 10131022.

218. Williams, A.G. Bradykinin receptor gene variant and human physical performance / S.S. Dhamrait [et al.] // J. Appl. Physiol. - 2004. - Vol. 96. - № 3. - P. 938942.

219. Williams, B. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension / B. Williams [et al.] // Eur. Heart J. - 2018. - Vol. 39. - № 33. - P. 30213104.

220. Wotherspoon, F. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus / F. Wotherspoon [et al.] // Br. J. Diab. Vasc. Dis. - 2003. -Vol. 3. - № 5. - P. 334-340.

221. Wu, J.H. Oral exposure to low-dose bisphenol aggravate testosterone-induced benign hyperplasia prostate in rats / J.H. Wu [et al.] // Toxicol. Ind. Health. - 2011. -Vol. 27. - № 9. - P. 810-819.

222. Xie, G. Relationship of genetic variants and cardiovascular risk factors with interleukin-6 and interleukin-10 secreted by monocytes / G. Xie [et al.] // J. Peking Univer. - 2014. - Vol. 46. - № 4. - P. 589-595.

223. Xie, G. Relationship of Serum interleukin-10 and Its Genetic Variations with Ischemic Stroke in a Chinese General Population / G. Xie [et al.] // PLoS One. - 2013. -Vol. 8. - № 9. - e74126.

224. Yamagami, H. Higher levels of interleukin-6 are associated with lower echogenicity of carotid artery plaques / H. Yamagami [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - № 3. - P. 677-681.

225. Yan, A.T. Relationship of interleukin-6 with regional and global left-ventricular function in asymptomatic individuals without clinical cardiovascular disease: insights from the multi-ethnic study of atherosclerosis / A.T. Yan [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31. - № 7. - P. 875-882.

226. Yan, X. Deleterious effect of the IL-23/IL-17A axis and y5T cells on left ventricular remodeling after myocardial infarction / X. Yan [et al.]// J. Am. Heart Ass. -2012. - Vol. 1. - № 5. - e004408.

227. Yanes, L.L. Testosterone-dependent hypertension and upregulation of intrarenal angiotensinogen in Dahl salt-sensitive rats / L.L. Yanes [et al.] // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2009. - Vol. 296. - P. 771-779.

228. Yang, Z.F. Induction of long-term liver allograft survival by delayed immunosuppression is dependent on interleukin-1 / Z.F. Yang [et al.] // Liv. Transpl. -2007. - Vol. 13. - № 4. - P. 571-578.

229. Ye, S.M. An Age-Related Decline in interleukin-10 May Contribute to the Increased Expression of interleukin-6 in Brain of Aged Mice / S.M. Ye, R. W. Johnson // Neuroimmunomodulation. - 2001. - Vol. 9. - № 4. - P. 183-192.

230. Yusuf, S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-Scontrol study / S. Yusuf [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - № 9438. - P. 937-952.

231. Zemse, S.M. Interleukin-10 inhibits the in vivo and in vitro adverse effects of TNF-a on the endothelium of murine aorta / S.M. Zemse [et al.] // Am. J. Physiol.-Heart Circ. Physiol. - 2010. - Vol. 299. - № 4. - P. 1160-1167.

232. Zennaro, M.C. An update on novel mechanismsof primary aldosteronism / M.C. Zennaro [et al.] // J. Endocrinol. - 2015. - Vol. 224. - P. 63-77.

233. Zhang, H. Association between Angiotensin II Type 1 Receptor Gene Polymorphisms and Ischemic Stroke: A Meta-Analysis / H. Zhang [et al.]/ / Cerebrovasc. Dis. - 2011. - Vol. 32. - № 5. - P. 341-438.

234. Zinman, B. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes / B. Zinman [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373. - № 22. - P. 21172128.