Иммунологическая характеристика морфологических вариантов В-клеточного хронического лимфолейкоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Шибинская, Анна Владимировна

• Шибинская, Анна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шибинская, Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Исторические сведения, эпидемиология, этиология.

1.2. Онтогенез В-лимфоцитов и В-клеточные лимфоидные новообразования.

1.3. Диагностика В-ХЛЛ.

1.4. Особенности В-ХЛЛ у больных разных возрастных групп.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Морфологическая характеристика лимфоидных элементов при разных вариан гах В-ХЛЛ.

3.2. Иммунофенотипическая характеристика лимфоидных элементов при разных вариантах В-ХЛЛ.

3.3. Характеристика кроветворения больных при разных вариантах В-ХЛЛ.

3.4. Сравнительная характеристика показателей кроветворения больных В-ХЛЛ разного возраста.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологическая характеристика морфологических вариантов В-клеточного хронического лимфолейкоза»

В-клеточный хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов (B-XJIJI) относится к новообразованиям из зрелых В-клеток (ВОЗ, 2008) [136].

Морфологические и иммунофенотипические данные позволяют считать B-XJTJI неоднородным заболеванием, имеющим множество форм с различной клинической картиной, длительностью болезни и ответом на терапию [3,4].

Современная диагностика В-ХЛЛ основана на совместном использовании морфологического и иммунологического методов исследования. На основании цитологических признаков клеток лимфоидного ряда в ФАБ-классификации (Bennet J.M., 1989) выделяются два морфологических варианта B-XJIJI: типичный, представленный однообразными небольшими лимфоцитами, и смешанно-клеточный, в котором субстрат опухоли неоднороден и состоит из лимфоидных клеток с различными морфологическими признаками [21].

С помощью иммунологического метода установлен иммунофенотип лей-кемического клона В-ХЛЛ: CD 19+, CD5+, CD23+, CD20-/+ и CD21+. На опухолевых лимфоцитах при B-XJIJI вариабельно представлен антиген CD38, являющийся независимым фактором, негативно влияющим на прогноз B-XJIJI (Луговская С.А., Почтарь М.Е., Тупицын Н.Н., 2005) [7].

Выявлена гетерогенность клеток субстрата опухоли при В-ХЛЛ в зависимости от мутационного статуса IgVh генов.

Вопросы корреляции морфологических показателей и иммунофенотипи-ческих признаков при различных вариантах В-ХЛЛ остаются до настоящего времени спорными. Недостаточно изученной остается проблема характеристики клеток при разных иммунофенотипических типах лимфоцитов: с наличием и отсутствием антигена CD38, с разным уровнем и степенью экспрессии В-антигенов: CD20, CD21. Интересным для изучения является также вопрос взаимозависимости морфологических, иммунофенотипических показателей опухолевого пула и данных остаточного гемопоэза: уровня гемоглобина, числа эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, имеющих прогностическое значение для больных В-ХЛЛ (классификация Binet).

Недостаточно исследованными являются особенности морфологии и им-мунофенотипа лейкемических клеток у больных В-ХЛЛ разного возраста. С учётом современной активной терапии характеристика биологических особенностей лейкемического клона у больных разного возраста представляет несомненный интерес.

Таким образом, накопленная на сегодняшней день информация по биологической разнородности В-ХЛЛ делает необходимым детальный анализ морфоиммунологических характеристик лейкемической популяции при В-ХЛЛ для установления варианта заболевания.

Цель исследования

Определить закономерные особенности иммунологических параметров и показателей кроветворения больных разными морфологическими вариантами В-ХЛЛ.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать морфологические особенности лейкемических лим-фоидных клеток на основании подсчёта лимфоцитограмм. Установить критерии выделения морфологических вариантов В-ХЛЛ.

2. Оценить иммунный профиль В-лейкемических лимфоидных элементов при разных морфологических вариантах В-ХЛЛ и провести сравнительный анализ иммунофенотипических характеристик лимфоидных клеток при разных морфологических вариантах В-ХЛЛ.

3. Провести корреляционный анализ морфологических и иммунофеноти-пических показателей при разных морфологических вариантах B-XJIJT.

4. Исследовать состояние кроветворения по данным периферической крови и аспирата костного мозга у больных разными вариантами B-XJTJI.

5. Проанализировать частоту разных морфологических вариантов B-XJIJI, особенности иммунофенотипа лейкемической популяции и показатели кроветворения больных в разных возрастных группах.

Научная новизна

Впервые дана детальная характеристика морфологических особенностей лейкемических лимфоцитов при B-XJIJ1 с подсчётом лимфоцитограмм костного мозга. Установлены морфологические критерии выделения вариантов B-XJIJI: типичного и смешанно-клеточного с двумя подвариантами - хроническим лимфолейкозом/пролимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ/ПЛ) и атипичным. Показано, что в большинстве случаев при мониторинге заболевания вариант В-ХЛЛ остается стабильным и лишь в отдельных наблюдениях определяется его изменение, причём наиболее частым является переход типичного морфологического варианта в атипичный подвариант.

Выявлены различия в биологических особенностях лейкемических клеток при разных вариантах В-ХЛЛ. При атипичном подварианте экспрессия антигена CD5 и прогностически неблагоприятного маркера CD38 определялись достоверно чаще, чем в остальных случаях. Для лимфоидных клеток при ХЛЛ/ПЛ характерным признаком явилась высокая частота случаев выраженной экспрессии антигена CD20. При типичном варианте, в отличие от атипичного, угнетение эритроидного и Т-лимфоидного ростков в костном мозге было взаимосвязано с величиной лейкемического пула в крови.

Практическая значимость

Подтверждена необходимость комплексного морфоиммунологического исследования костного мозга у больных В-ХЛЛ. Использован метод подсчёта лимфоцитограмм и отработаны критерии выделения типичного и смешанно-клеточного вариантов с атипичным и ХЛЛ/ПЛ подвариантами заболевания.

Установлено, что экспрессия прогностически неблагоприятного антигена CD38 определяется достоверно чаще при атипичном варианте. В мониторинге пациентов при рецидиве заболевания может использоваться определение варианта В-ХЛЛ и уровня экспрессии антигена CD38.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Шибинская, Анна Владимировна

выводы

1. Установлены морфологические критерии выделения типов лейкемических лимфоидных клеток в костном мозге больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом (B-XJIJI). На основании подсчёта лимфоцито-грамм костного мозга охарактеризованы морфологические варианты заболевания: типичный вариант (53,5% случаев) и смешанно-клеточный вариант В-ХЛЛ с двумя подвариантами - хроническим лимфолейко-зом/пролимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ/ПЛ) (4,5%) и атипичным (42%).

2. Показано, что морфологические варианты В-ХЛЛ оставались неизменными у большинства больных за период наблюдения от 7 до 47 месяцев. В отдельных случаях (13,0%) определялось изменение варианта заболевания, причём наиболее часто наблюдался переход типичного морфологического варианта в атипичный подвариант.

3. Лейкемические популяции при разных морфологических вариантах В-ХЛЛ имели особенности иммунофенотипа. При атипичном подварианте В-ХЛЛ. по сравнению с типичным вариантом отмечалось значимое увеличение экспрессии прогностически неблагоприятного антигена CD38 (53,8±3,2 против 42,3±3,8, р=0,027). При атипичном подварианте число С038-позитивных случаев (37,5%) было достоверно выше (р=0,041) чем при типичном В-ХЛЛ (21,0%) и ХЛЛ/ПЛ (0,0%). Для ХЛЛ/ПЛ, по сравнению с остальными вариантами, была характерна высокая частота наблюдений с выраженной экспрессией маркера CD20.

4. Показатели костномозгового кроветворения и относительного содержания Т-лимфоцитов больных разными морфологическими вариантами В-ХЛЛ существенно не различались. Частота анемии, тромбоцитопении, нейтропении и число случаев стадии С по Binet также были близки.

5. При типичном морфологическом варианте В-ХЛЛ лимфоцитоз в периферической крови коррелировал с частотой анемии. Установлена достоверная корреляция величины лимфоцитоза со снижением количества эритроцитов (р=0,004), уровня гемоглобина (р=0,003), процентного содержания нейтрофилов (р=0,0001). Показана прямая взаимосвязь числа лимфоидных клеток в крови и костном мозге. Выявлена достоверная зависимость между величиной лимфоцитоза в крови и степенью угнетения Т-лимфоидного ростка в костном мозге.

6. При атипичном подварианте не определялась зависимость между величиной лимфоцитоза в крови и частотой анемии. Число лейкемических клеток крови коррелировало с их содержанием в костном мозге. Отсутствовала связь лимфоцитоза крови с большинством показателей Т-лимфоидного ряда.

7. Различия в степени угнетения кроветворения (эритроидного ростка и Т-лимфоидного ряда) свидетельствуют о разных биологических особенностях лейкемических клеток при типичном варианте и атипичном подварианте В-ХЛЛ.

8. В разных возрастных группах (I - <50 лет, II - от 51 до 69 лет и III - 70 лет и старше) частота морфологических вариантов В-ХЛЛ существенно не различалась. Степень экспрессии прогностически неблагоприятного антигена CD38 и число СВ38-позитивных случаев были одинаковы среди пациентов разного возраста. Состояние гемопоэза не имело достоверных различий в разных возрастных группах больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шибинская, Анна Владимировна, 2010 год

1. Бессмельцев С.С., Бялик Т.Е., Волкова М.А. и др. Рекомендации по обследованию и лечению больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом // Современная Онкология. 2008. - т. 10. - С. 10-15.

2. Бялик Т.Е. Биологические маркеры как прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе. Дис. канд. мед. наук. М., 2004. - 185 с.

3. Волкова М.А. Хронический лимфолейкоз // Клиническая онкогемато-логия / Под ред. проф. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2007. - С. 771-807.

4. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., Кременецкая A.M. и др. Хронический лимфолейкоз и лимфома из малых лимфоцитов // Руководство по гематологии: В 3 т. / Под ред. акад. ATI. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2003. - Т. 2 - С. 69-82.

5. Воробьев А.И., Кременецкая A.M. Хронический В-клеточный лимфолейкоз // Атлас опухоли лимфатической системы / Под ред. акад. А.И. Воробьева. и проф. А.М.Кременецкой М.: Ньюдиамед, 2007. - Т. 1. - С. 72-91.

6. Грибова И.А., Воробьев П.А. Гематологическая норма. // Руководство по гематологии: В 3 т. / Под ред. акад. А.И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2002. -Т. 1.-С. 61-63.

7. Луговская С.А., Почтарь М.Е., Тупицын Н.Н. Иммунофенотипирование в диагностике гемобластозов. М.: Кафедра КЛД, 2005. - С.55-165.

8. Османов Д.Ш., Тупицын Н.Н., Кондратьева Т.Т.- Синдром Рихтера // Клиническая онкогематология. / Под ред. проф. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2007. - С. 813-818.

9. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии: Пер. с англ. М.: Мир, 2006. - С.26-39.

10. Тупицын Н.Н. Иммунодиагностика гемобластозов // Клиническая онкогематология. / Под ред. проф. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - С. 124-145.

11. Тупицын Н.Н. Лимфоциты и иммунокомпетентная система // Руководство по гематологии: В 3 т. / Под ред. акад. А. И. Воробьёва. М.: Ньюдиамед, 2002. - Т.2. - С. 106-129.

12. Чиссов В.П., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность). М., 2009. - С.42.

13. Apostopoulos A., Symeonidis A., Joumbos P. Prognostic significance of immune function parameters in patients with chronic lymphocytic leukemia. Eur J Haematology 1990, vol. 44, pp. 39-44.

14. Aubry J.P., Pochon S., Graber P., Jansen K.U., Bonnefoy J.Y. CD21 is a ligand for CD23 and regulates Ig E production. Nature 1992, vol. 358, pp. 505-507.

15. Bagli L., Zucchini A., Innoceta A.-M. Immunoglobulin VH Genes and CD38 Expression Analysis in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia. Acta Haematologica 2006, vol. 116, pp. 72-74.

16. Ballrich F., Rasio D., Kitada S. et al. ATM mutations in B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancer Research 1999, vol. 59, pp. 24-27.

17. Bama G., Reininger L., Tatrai P. et al. The cut-off levels of CD23 expression in the differential diagnosis of MCL and CLL. Hematology Oncology 2008, vol. 26(3), pp. 167-170.

18. Beaume A., Brizard A., Dreyfus B. and Preud'homme J.L. High incindence of serum monoclonal IgS detected by sensitive immunobloting techniqve in B-CLL. Blood 1994, vol. 84, pp. 1216-1219.

19. Bennett J.M., Rafael В., Oken M.M. et al. The prognosis of chronic lymphocytic leukemia under age 50 years.Nouv Rev Fr Hematol 1988, vol. 30, pp. 411— 412.

20. Bennet J.M., Catovsky D., Daniel M.T. et al. Proposals for the classification of chronic (mature) В and T lymphoid leukemias. French-American-British (FAB) Cooperative Group. J Clin Patol 1989, vol. 42, pp. 567-584.

21. Benoist В., McLean E., Egli I. Worldwide prevalence of anemia 19932005. WHO Global Database on Anaemia. WHO Geneva 2008, p. 4.

22. Bergui L., Tesio L., Schena M. et al. CDS and CD21 molecules are functional unit in the cell/ substrate adhezion of B-chronic lymphocytic leukemia cells. European Journal of Immunology 2005, vol.18, pp. 89-96.

23. Bigoni R., Cuneo A., Roberti M.G. et al. Chromosome abberation in atypical chronic lymphocytic leukemia: a cytogenetic and interphase cytogenetic study. Leukemia 1997, vol. 11, pp. 1933-1940.

24. Binet J.L., Auquier A., Dighiero G. et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981, vol. 48, pp. 198-206.

25. Bodey G.P., Kontoyiannis D., Keating M.J. Infections in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia. In: Chronic Lymphocytic Leukemia. Ed. by Guy B. Fagvet. Humana Press Inc., Totowa., New Jersey, 2004, pp. 343-360.

26. Boggs D.R., Chen S.C., Zhang Z.N. et al. Chronic lymphocytic leukemia in China. Am J Hematol 1987, vol. 95, pp. 349-354.

27. Boice J.D., Lahd C.E., Preston D.L. Ionizin radiation. In: Schottenfeld D., Fraumen J.F. eds. Cancer Epidemiology and Prevention, NY: Oxford University Press 1996, pp. 319-354.

28. Boonstra J.G., van Lom K., Langerak A.W. et al. CD38 as a prognostic factor in В cell chronic lymphocytic leukemia (B CLL): comparison of three approaches to analyze its expression. Cytometry. Part B, Clinical Cytometry 2006, vol. 70(3), pp. 136-141.

29. Bosch F., Montserrat E. Prognostic Indicators of Chronic Lymphocytic Leukemia. In: Chronic Lymphocytic Leukemia. Ed. by Guy B. Fagvet. Humana Press Inc., Totowa., New Jersey, 2004, pp. 201-218.

30. Blair A., Purdue M.P., Weisenburgen D.P., Baris D. Chemical exposures and risk of chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematology 2007, vol.139, pp. 753761.

31. Brugiatelli M., Jaksic В., Planic-Peraica A. et al. Treatment of chronic lymphocytic leukemia in early and stable phase of the disease: Long term results of a randomized trial. Eur J Haematol 1995, vol. 55, pp. 158-163.

32. Bund D., Mayr C., Kofler D. et al. CD23 is recognized as tumor-associated antigen (TAA) in B-CLL by CD8+ autologus T lymphocytes. Exp Hematol 2007, vol. 35(6), pp. 920-930.

33. Call T.G., Phyliky R.L., Noel P. et al. Incindence of chronic lymphocytic leukemia in Olmsted County, Minnesota, 1935 through 1989, with emphasis on changes in initial stage at diagnosis. Mayo Clin Proc 1994, vol. 69(4), pp. 323-328.

34. Calligaris-Cappio F., Ghia P. Novel insights in chronic lymphocytic leukemia: are we getting closer to understanding the pathogenesis of the disease? J Clin Oncol 2008, vol. 26, pp. 4497-4503.

35. Cartwright R.A. Summary of epidemiology and immunobiology. In: Laboratory Approaches, USPHS Atlanta 1997, pp. 215-222.

36. Catovsky D., Fooks J., Richards S. et al. The UK Medical Research Council CLL trials 1 and 2. Nouv Rev Fr Hematol 1988, vol. 30, pp. 423-427.

37. Chen L., Widhopf G., Huynh L. et al. Expression of Zap 70 is associated with increased B-cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002, vol.100, pp. 4609-4614.

38. Cheson B.D., Bennett J.M., Grever M.et al. National Cancer Institute sponsored working group guirdelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guirdelinesfor diagnosis and treatment. Blood 1996, vol. 87, pp. 4990-4997.

39. Chevalier P., Penther D., Avet-Loiseau H. et al. CD38 expression andsecondary 17p deletion are important prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. Br. J. Haematol 2002, vol. 116, pp. 142-150.

40. Chiorazzi N, Ferrarini M. В Cell Chronic Lymphocytic Leukemia: lessons learned from studies of the В cell antigen receptor. Annu Rev Immunol 2003, vol. 21, pp. 841-894.

41. Gochard N., Salviat A., Catheine B. et al. Multicenter study of ZAP-70 expression in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia using anoptmised flow cytometry method. Hematologica 2008, vol. 93(2), pp. 215-223.

42. Crespo M., Bosch F., Villamor N. et al. ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobulin variable-region mutations in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2003, vol. 348, pp. 1764-1775.

43. Criel A., Wlodarska I., Meus P. et al. Trisomy 12 is uncommon in typical chronic lymphocytic leukemias. Br J Haematol 1994, vol. 87, pp. 523-528.

44. Criel A., Verhofer G., Vlietinck R. et al. Futher characterization of morfologically defined typicaly and atypical CLL: a clinical, immunophenotypic, cytogenetic and prognostic study on 390 cases. Br. J.Haematol 1997, vol. 97(2), pp. 383-391.

45. Cro L., Morabito F., Zulcal N. et al. CD26 expression in mature B-cell neoplasia: its possible role as a new prognos marcer in B-CLL. Hematological Oncology 2009, vol. 27(3), pp. 140-147.

46. Crowther-Swanepoel D., Houlston R.S. The molecular basis of familial chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2009, vol. 94, pp. 606-609.

47. Cruse J.M., Lewis R.E., Webb R.N. ZAP70 and CD38 as predictors of IgVFI mutation in CLL. Experimental and Molecular Pathology 2007, vol. 83, pp. 459-461.

48. Cutrona G., Colombo M., Matis S. et al. Clonal heterogeneity in chronic lymphocytic leukemia cells: superior response to surfase lg M cross-linking in CD38, ZAP-70-positive cells. Haematologica 2008, vol. 93(3), pp. 413-422.

49. Dadmarz Z.R., Cawley J.C. Heterogeneity of CLL: high CD23 antigen andalpha IFN receptor expression are features of favourable disease and of cell activation. Br J Haematol 1998, vol. 69(3), pp. 279-282.

50. Damle R.N., Wasil Т., Fais F. et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999, vol. 94(6), pp. 1840-1847.

51. D"Arena G., Musto P., Cascavilla N. et al. Quantitative flow cytometry for the differential diagnosis of leukemic B-cell chronic lymphoproliferative disorders. Am J Hematol 2000, vol. 64, pp. 275-281.

52. D"Arena G., Dell Olio M., Musto P. et al. Morphological typical and atypical B-cell chronic lymphocytic leukemias display a different pattern of surfase antigenic density. Leuk Lymphoma 2001, vol. 42, pp. 649-654.

53. Deaglio S., Capobianca A., Bergui L. et al. CD38 is signaling molecule in B-cell chronic lymphocytic leukemia cells. Blood 2003, vol. 102(6), pp. 2146-2155.

54. Deaglio S., Malavasi F. Chronic lymphocytic leukemia a microenvivon-ment: shiffting the balance from apoptosis to proliferation/ Haematologica 2009, vol. 94, pp. 752-756.

55. Del Giudice D., Mauro F.R., De Propis M. et al. A prospective Study of Young Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients Investigated at Diagnosis: Distribution and Clinical Significance of Prognostic Factors. Blood, vol. 12, abstr. 3121.

56. De Lima M., O'Brien S., Lemer S. et al. Chronic lymphocytic leukemia in the yonger patient. Semin Oncol 1998, vol. 25, pp. 107-116.

57. Deneys V., Michaux L., Leveugle P.et al. Atypical lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma immunologicaly very close: Flow cytometric distinction by use of CD 20 and CD 54 expression. Leukemia 2001, vol. 15, pp. 1458-1465.

58. Desablens В., Garidi R., Fernances J., et al. Serum LDG and (З-^-т in B

59. CLL: analysis on 315 patients. Leukemia 2000, Program and abstract book, p. 62, abstr. p. 069.

60. Dohner H., Stilgenbauer S., James M.R. et al. 1 lq deletions identify a new subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia characterized by extensive nodal involvement and inferior prognosis. Blood 1997, vol. 89, pp. 2516-2522.

61. Duek A., Shvidel L., Braesler A. et al. Clinical and Immunological Aspects of B-CLL. Associated with Autoimmune Disorders. Hematology 2006, vol. 8, pp. 828-831.

62. Duhrsen U., Augener W., Zwingers Т., et al. Spectrum and frequency of autoimmune erangerments in lymphoproliferative disorders: analysis of 637 cases and comparison with mieloproliferative disease. Br J Haematol 1987, vol. 67, pp. 235-239.

63. Durig J., Nashan M., Schmulcer U. Et al. CD38 expression is an important prognostic marker in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002, vol. 16, pp. 3035.

64. Eriksson M., Hardell L., Carlberg H. and Akerman M. Pesticide exposure as risk factor for non-Hodgkin lymphoma including histopathological subgroup analysis. Int J Cancer 2008, vol. 123, pp. 1657-1663.

65. Foa R., Catovsky D., Brozovic M. et al. Clinical staging and immunological findings in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1979, vol. 44, pp. 483-487.

66. Frater J.L., McCarron K.F., Hammel G.P. et al. Typical and Atypical Chronic Lymphocytic Leukemia Differ Clinically and Immunophenotypically. Am J Clin Pathol 2001, vol. 116(5), pp. 665-664.

67. Gagroa A., Dasic G., Sabiooncello A. et al. Phenotypic analysis of recep-tor-ligand pains on B-Cells in B-chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 1997, vol. 25(3-4), pp. 301-311.

68. Galton D.A.G. The natural history of chronic lymphocytic leukemia. M.D. thezis Cambridge University, Cambridge, 1963.

69. Galton D.A.G. The pathogenezis of chronic lymphocytic leukemia. Can Med Assoc J 1966, vol. 94, pp. 1005-1010.

70. Gary-Gouy H., Ilarriagve J., Bismuth G. et al. Human CD5 promotes В cell survival through stimulation of autocrine IL10 production. Blood 2002 , vol. 100(13), pp.4537-4543.

71. Geisler C.H., Hansen M. Chronic lymphocytic leukemia: a test of a new proposed staging system. Scand J Haematol 1981, vol. 27, pp. 279-286.

72. Geisler C.H., Larsen J.K., Hansen N.E. et al. Prognostic importance of flow cytometric immunophenotyping of 540 consecutive patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 1991, vol. 78, pp. 1795-1802.

73. Goldin L.R., Sgambati M., Marty G.E. et al. Anticipation in familial chronic lymphocytic leukemia. Am J Hum Genet 1999, vol. 65, pp. 265-269.

74. Goldin L.R., Pfeiffer R.M., Li X. et al. Familial risk of lymphoprolifertive tumors in families of patients with chronic lymphocytic leukemia: results from Swedish Family Cancer Database. Blood 2004, vol. 104, pp. 1850-1854.

75. Goldin L.R., Bjokholm M., Kristiusson S.Y.et al. Elevated risk of chronic lymphocytic leukemia and other indolent non-Hodgkin's lymphomas among relatives of patients with chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2009, vol. 4, pp. 647653.

76. Hamblin T.J., Davis Z., Gardiner A. et al. Unmutated IgVh gene are associated a more aggressive from of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999, vol. 94(6), pp. 1848-1854.

77. Hamblin T.J. CD38: what is there fo? Blood 2003, vol. 102(6), pp. 19391940.

78. Hamblin T.J. Aggressive transformation and paraneoplastic complication of CLL. In: Clinical malignant hematology. By ed. Rusko J., Pancotti R., Brown R.Y., USA 2007, pp. 251-264.

79. Hernandez J.M., Mecucci C., Criel A. et al. Cytogenetic analysis of В cell chronic lymphocytic leukemias classified according to morphologic and immunophe-notypic (FAB) criteria. Leukemia 1995, vol. 9(12), pp. 2140-2146.

80. Herrmann F., Lochner A., Phillippen H. et al. Imbalance of T-cell subpopu-lations in patients with chronic lymphocytic leukemia of B-cell type. Clin Exp Immunol 1982, vol. 49(1), pp. 157-162.

81. Higs I., Kay N.E., Ranhein E.et al. Malignant В cell CD5 membrane phe-notype and В cell colony growth in vivo and in vivo in patients with B-chronic lymphocytic leukemia: analysis with clinical parameters. Leuk Lymphoma 1993, vol. 12(1-2), pp. 59-67.

82. Hiller E. Bleeding Disorders. In: Modern Hematology Second Edition. Ed by Munker R. Totowa, New Jersey, Humana Press 2007, p. 350.

83. Hoffkes H.-G., Schmidtke G., Uppenkamp M., et al. Multiparametric Im-munophenotyping of В Cells in Peripheral Bllod of Healthy Adults by Flow Cytometry. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 1996, vol. 3(1), pp. 30-36.

84. Hogan W.F., Tefferi A., Borrell T.J. et al. Prognostic relevance of monosomy at the 13ql4 locus detected by fluorescence in situ hybridization in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 1999, vol. 110, pp. 77-81.

85. Horwitz M., Goode E.L., Jarvik G.P. Anticipation in familial chronic lymphocytic leukemia. Am J Hum Genet 1996, vol. 59, pp. 990-998.

86. Hsi E.D., Kopecky K.J., Appelbaum F.R. et al. Prognostic significance of CD38 and CD20 expression as assessed by quantitative flow cytometry in chronic lymphocytic leukemia. Br J Flaematol 2003, vol. 120(60), pp. 1017-1025.

87. Huh Y.O., Pugh W.C., Kantrjian H.M. et al. Detection of subgroups of chronic B-cell leukemias by FMC7 monoclonal antibody.Am J Clin Pathol 1994, vol. 101(3), pp. 283-289.

88. Hus I., Podhoreska M., Bojarska K.A. et al. The clinical significanse of ZAP-70 and CD38 expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Ann Oncol 2006, vol. 17, pp. 683-690.

89. Ibrahim S., Keating M., Do K.A. et al. CD38 expression as an important prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001, vol. 98, pp. 181-186.

90. Ingle G.S., Chan P., Elliot G. et al. High CD21-expression inhibits internalization of anti-CD 19-antibodies and cytotoxicity of an anti-CD 19-drag conjugate. Br J Haematol 2008, vol. 140(1), pp. 46-58.

91. Jaksic О., Vrhovac R., Kusec R. et al. Clinical tumor cell distribution pattern is a prognostically relevant parameter in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2001, vol. 86, pp. 827-836.

92. Jefferson D., Upshow J., Cullihan T.R. et al. Spontaneous remission on B-cell chronic lymphocytic leukemia associated with T lymphocytic hyperplasia in bone marrow. Southern Medical Journal 2002, June , online.

93. Jemal A., Murray Т., Samuels A. et al. Cancer statistics 2003, CA Cancer J Clin 2003, vol. 53, pp. 5-26.

94. Jurisic V., Colovic M., Colovic N, Kraguliac N. Analysis of percentage CD23 cell membrane molecule expressed in ratio to the immunoglobulines concentration in in B-CLL. Eur J Cancer 2003, suppl, vol. 1(5), pS 305.

95. Katrinakis G., Kyriakou D., Alexanddrakis M. et al. Evidence for involvement of activated CD8+/ HLA- DR+ cells in the pathogenesis of neutropenia in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Eur J Haematol 1995, vol. 55, pp. 33-41.

96. Klein U., Th Y., Stolovitzky G. A. et al. Gene expression profiling of В chronic lymphocytic leukemia reveals a homogeneous phenotype related to memory В cells. J Exp Med 2001, vol. 194(11), pp. 1625-1638.

97. Kozuch P., O'Brien S., Kantarjian H. et al. The M.P. Anderson Cancer Center Experience in CLL patients aged 70 years and older. In: VHIth International Workshop on CLL, Paris, Programme and Abstract Book, 1999, p. 61.

98. Landgren O., Engels E.A., Caporaso N.E. et al. Patterns of autoimmunity and subsequent chronic lymphocytic leukemia in Nordic countries. Blood 2006, vol. 108, pp. 292-296.

99. Landgren O., Rapkin J.S., Caporaso N.E. Respiratory tract infections andsubsequent risk of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007, vol. 109, pp. 21982201.

100. Lavabre-Bertrand Т., Exbrayat C., Bourguard P. et al. CD23 antigen density is related to serumgammaglobulin level, bone marrow reticulin pattern, and treatment in В chronic lymphocytic leukemia. Leukemia Lymphoma 1994, vol. 13(1-2), pp. 89-94.

101. Leavell B.S. Chronic leukemia: a study of incindence and factors influencing the duration of life. Am J Med Sci 1938, vol. 196, pp. 329-340.

102. Lee J.S., Dixon D.O., Kantarjian H.P. et al. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: Multivariate regression analysis of 325 untreated patients. Blood 1987, vol. 5, pp. 398-406.

103. Lewintre E.J., Martin C.R., Ballesteros C.G. et al. Cryptochrome-1 expression: a new prognostic marker in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Haema-tologica 2009, vol. 94(2), pp. 280-284.

104. Lopez-Matas M., Rodriguez-Justo M., Morilla M. et al. Quantitative expression of CD23 and its ligand CD21 in chronic lymphocytic leukemia. Haema-tologica 2000, vol. 85, pp. 1140-1145.

105. Malavasi F., Deaglio S., Funaro A. et al. Evolution and function of the ADD ribosyl cyclase/CD38 gene family in physiology and pathology. Physiol Rew 2008, vol. 88, pp. 841-886.

106. Mandelli F., De Rossi G., Mancini P. et al. Prognosis in chronic lymphocytic leukemia : A retrospective multicentric study from the GINEMA Group. J Clin Oncol 1987, vol. 5, pp. 398-406.

107. Matutes E., Owusu-Aukomah K., Morilla R. et al. The immunologicalprofile of B-cell disorders and proposal of a scoring system for the diagnosis of CLL. Leukemia 1994, vol. 8, pp. 1640-1645.

108. Matutes E., Oscier D., Garcia-Marco J. et al. Trisomy 12 defines a group of CLL with atypical morphology: correlation between cytogenetic, clinical and laboratory features in 544 patients. Br J Haematol 1996, vol. 92, pp. 382-388.

109. Matutes E., Halsey J., Morilla R. et al. Prognostic significance of membrane antigens and morphology in chronic lymphocytic leukemia. Blood 1999, vol. 94, pp. 535.

110. Matutes E., Polliack A. Morphological and Immunophenotypic features of Chronic Lymphocytic Leukemia. Reviews in Clinical and Experimental Hematology 2000, vol. 4(1), pp. 22-47.

111. Marti G.E., Faguet G.B., Stewart C.et al. Evolution of leukemic hetero-genity of human B-CLL lymphocytes between and within patients. Current Topics in Microbiology and Immunology 1992, vol. 182, pp. 303-311.

112. Marti G.E., Carter D., Abbasi F. et al. B-cell monoclonal lymphocytosis and B-cell abnormalites in the setting of familial B-cell chronic lymphocytic leukemia. Cytometry 2003, vol. 52, pp. 1-12.

113. Marti G.E., Zenger V. The natural History of CLL: Historical Perspective. In: Chronic Lymphocytic Leukemia. Ed. by Guy B. Fagvet. Humana Press Inc., To-towa., New Jersey, 2004, pp. 3-56.

114. Martin A.D., Martin E.R., Garsia-Suarez J. et al. A low blood lymphocyte count is associated with an expansion of activated cytotoxic lymphocytesin patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Eur J Hematol 1997, vol. 59, pp. 89-99.

115. Mauro F.R., Foa R. Young Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia.1.: Chronic Lymphocytic Leukemia Ed. by Guy B. Fagvet. Humana Press Inc., To-towa., New Jersey, 2004, pp. 401-413.

116. Mauro F.R., Giamartini E., Gentile M. et al. Clinical features and outcome of familial chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2006, vol. 94, pp. 11171120.

117. Mayr C., Speicher M.R., Kofler D.M. et al. Chromosomal translocation are associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006, vol. 107, No. 2, pp. 742-751.

118. Melo J.V., Catovsky D., Galton D.A. The relationship between chronic lymphocytic leukemia and prolymphocytoid transformation.Br J Haematol 1986, vol. 64, pp. 77-86.

119. Merino A., Rozman M., Esteve J. et al. Chronic (B-cell) lymphocytic leukemia with unusual granulation. Br J Haematol 2006, vol. 133(4), p. 354.

120. Molica S., Brugiatelly M., Callea V. et al. Comparision of younger versus older B-cell chronic lymphocytic leukemia patients for clinical presentation and prognosis. A retrospective study of 53 cases. Eur J Haematol 1994, vol. 52(4), pp. 216-221.

121. Montserrat E., Gomis F., Vallespi T. et al. Presenting Features and Prognosis of Chronic Lymphocytic Leukemia in Younger Adults. Blood 1991, vol. 78, pp. 1545-1551.

122. Morton L.M., Wang S.S., Devesa S.S. et al. Lymphoma incindence patterns by WHO subtype in the United States 1992-2001. Blood 2006, vol.107, pp. 265-276.

123. Munker R. Leukocytosis, Leukopenia, and Other Reactive Changes of Myelopoesis. In: Modern Hematology Second Edition. Ed by Munker R. Totowa, New Jersey, Humana Press 2007, p. 127.

124. Nissen M.N. Proteolic modification of (32 -microglobulin in human serum.

125. Danish Medical Bulletin 1993, vol. 40, No. 1, pp. 56-61.

126. Nuckel H., Huttman A., Klein-Hitpass L. et al. Lipoprotein lipase expression is a novel prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2006, vol. 47 (6), pp. 1053-1061.

127. Oppezzo P., Vasconcelos Y., Settegrana C. The LPL/ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2005, vol. 106(2), pp. 650-657.

128. Oscier D. Cytogenetic and molecular abnormalites in chronic lymphocytic leukemia. Blood Rev 1994, vol. 8, pp. 88-97.

129. Ottagio L., Viaggi S., Zunino A. et al. Chromosome abberations evaluated by comparative genomic hybridization in B-cell chronic lymphocytic leukemia: correlation with CD38 expression. Haematologica 2003, vol. 88, pp. 769-777.

130. Paneesha S., Milligan D.W. Stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematol 2005, vol. 128, pp. 145-152.

131. Pangalis G.A., Reverten J.C., Boussiotis V.A. et al. Chronic lymphocytic leukemia in yonger adults: preliminary results of study based on 454 patients IWCLL Working Group. Leuk Lymphoma 1991, vol. 5, pp. 175-181.

132. Papajik Т., Knotkova R., Jarosova M. et al. Implication of new factors in the routine asseasment of prognosis in chronic lymphocytic leukemia patients. Leuk Lymphoma 2001, vol. 42, suppl. 1, p. 17, abstr. 2.

133. Parkes H.C., Veys C.A., Waterhouse J.A., Peters A. Cancer mortality in the British rubber industry. Br J Ind Med 1982 , vol. 39, pp. 209-220.

134. Pepper C., Lin T.T., Pratt G. et al. Mcl-1 expression has in vitro and in vivo significance in chronic lymphocytic leukaemia and is associated with other poor prognostic markers. Blood 2008, vol. 112, pp. 3807-3817.

135. Pescovich M. Rituximab an Anti-CD20 Monoclonal Antibody: History and Mechanism of Action. Journal of transplantation 2006, vol. 6(5), pp. 859-866.

136. Pileri S.A. and Falini B. Mantle cell lymphoma. Haematologica 2009, vol. 94(11), pp. 1488-1492.

137. Qve Т.Н., Garsia-Marco J., Ellis J. et al. Trisomy 12 in Chronic lymphocytic leukemia detected by fluorescence in situ hybridization: analysis by stage, im-munophenotype and morphology. Blood 1993, vol. 82, pp. 571-575.

138. Raabe G.K., Wong O. Leukemia mortality by cell type in petroleum workers with potential exposure to benzene. Environ Health Perspect 1996, vol. 104 (suppl 6), pp. 1381-1392.

139. Rachel J.M., Zucker M.L., Plapp F.L. et al. В cell monoclonal lymphocytosis in blood donors. Blood 2002, vol. 100, 590 a abstract.

140. Rai K.R., Sawitsky A., Cronckite E.P. et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975, vol. 46, pp. 219-234.

141. Rai K.R. A critical analysis of staging in CLL. In: Gole R.P., Rai K.R., eds. Chronic Lymphocytic Leukemia. Recent Progress and Future Directions Alan R. Liss. New York 1987, pp. 253-264.

142. Rassenti L.Z., Kipps T.J.Clinical utility of Assessing ZAP-70 and CD38 in Chronic Lymphocytic Leukemia. Clinical Cytometry 2006, vol. 70, pp. 209-213.

143. Rawstron A.C., Green M.J., Kuzmicki A. et al. Monoclonal В lymphocytes with the characteristics of "indolent" chronic lymphocytic leukemia are present in 3.5 % of adults with normal blood counts. Blood 2002, vol. 100(2), pp. 635-639.

144. Rawstron A.C., Yuille M.R., Fuller J. et al. Inherited predisposition to CLL is detectable as subclinical monoclonal B-lymphocyte expansion. Blood 2002, vol. 100, pp. 2289-2291.

145. Rawstron A.C., Bennett F., Hillmen P. et al. The biological and clinical relationship between CD5+23+ monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. Br J Haematology 2007, vol. 139(5), pp. 724-729.

146. Relly J.T. Haematological problems in elderly patients an update. Reviews in Clinical Gerontology 1998, vol. 8, pp. 141-154.

147. Rosati S., Kluin P.M. Chronic lymphocytic leukemia: a review of the im-muno architecture. Curr Top Microbiol Immunol 2005, vol. 294, pp. 91-107.

148. Rosenwald A., Alizaden A.A., Widhopf G. et al. Relation of gene expression phenotype to immunological mutation genotype in В cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med 2001, vol. 194, pp. 1639-1647.

149. Rossi D., Zucchetto A., Ross F.M. et al. CD49d expression is an independent risk factor of progressive disease in erly stage chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2008, vol. 93, pp. 1575-1579.

150. Rozman C., Montserrat E. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 1995, vol. 333(22), pp. 1052-1057.

151. Sagaert X., Sprangers В., De Wolf-Peeters. The dinamics of the В follicle: understading the normal counterpart of B-cell-derived malignancies. Leukemia 2007, vol. 21, pp. 1378-1386.

152. Santelises A.M., Mellstedt H., Jondal M. Leukemic cell from progressive B-cell respond strongly to growth stimulation in vitro. Leukemia 1994, vol. 8(7) pp. 1146-1152.

153. Sarasua S.M., Vogt R.F., Middleton D.C. et al. CLL-Like B-Cell Pheno-types Detected in Superfund Studies: Epidemiologic Methods and Findings. In:

154. Sarmiento M.A., Palacios M.F., Scolnic M.P. et al. Evolution of chronic lymphocytic leukemia: predictive value of immunophenotype soluble CD23 and morphology. Medicina 2002, vol. 62(4), pp. 305-312.

155. Schwarz J., Mikulenkova D., Cermakova K. et al. Prognostic relevance of the FAB morphological criteria in chronic lymphocytic leukemia: correlations with IgVh gene mutational status and other prognostic markers. Blood 2006, vol. 53(3), pp. 219-225.

156. Sellic G.S., Goldin L.R., Wild R.W. et al. A high density SNP genome -wide linkage search of 206 families identifies susceptibility loci for chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007, vol. 110, pp. 3326-3333.

157. Seyfried I., Hofbouer S., Stoecher M. et al. SNP 309 as predictor for sensitivity of CLL cells to the MDM2 inhibitor nutrilin-3a. Blood 2008, vol. 112(5), p. 2168.

158. Sgambati M.T., Linet M.S., Devesa S.S. et al. Epidemiological, familial, and genrtic aspects. In: Cheson B.D., ed. Chronic lymphid leukemias 2nd ed. Marsel Dekker NY 2001, pp. 33-62.

159. Shanafelt T.D., Lin Т., Geyer S.M. Pentostatin, cyclophosphamid and riuximab regimen in older patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2007, vol. 109, pp. 2291-2298.

160. Shanafelt T.D., Geyer S.M., Bone N.D. et al. CD49d expression is an independent predictor of overall survival in patients with chronic lymphocytic leukemia: a prognostic parameter with therapeutic potential. Br J Haematol 2008, vol.140, pp. 537-546.

161. Shanafelt Т., Kay N.E., Jeankins G. et al. B-cell Count and Survival: Differentiating Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) from and Monoclonal B-cell Lymphocitosis (MBL) based on clinical outcome. Blood 2008, vol. 112, abstr. 2062.

162. Shroens R., Griesinger F., Trumper L. et al. Combined analysis of ZAP-70 and CD38 expression as a predictor of disease progression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2005, vol. 19, pp. 750-758.

163. Sthoeger Z., Sthoeger D., Shtalrid M.et al. Mechanism of autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol 1993, vol. 43, pp. 259-264.

164. Stramatopoulos В., Haibe-Kains В., Eqveter C. et al. Gene expression profiling based on ZAP-70 mRNA expression reveals differences in microevironment interaction between patients with good and poor prognosis. Haematologica 2009, vol. 94, pp. 790-794.

165. Struski S., Leymarie V., Helios C. et al. A cytological, immunophenotypical and cytogenetical study of 136 consecutive cases of B-cell chronic lymphoid hemopathies. Pathol Biol (Paris) 2007, vol. 55(1), pp. 59-72.

166. Tam C.S., O'Brien S., Wierda W. et al. Long-term results of the fludara-bine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008, vol. 112 (4), pp. 975-980.

167. Tamura K., Sawada H., Izumi Y. et al. Kyushy Hematology Organization for Treatment (K HOT) study Group. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is rare, but the proportion of T - CLL is high in Japan. Eur J Haematol 2001, vol. 67, pp. 152-157.

168. Terrin L., Trentin L., Degan M. et al. Telomerase expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia predicts survival ad delineate subgroups of patients with the same Ig VH mutation status and different outcome. Leukemia 2007, vol. 21, pp. 965-972.

169. Thornton P.D., Fernandez C., Clustolisi G.M. et al. CD38 expression as a prognostic indicator in chronic lymphocytic leukemia. The Hematology Journal 2004, vol. 5, pp. 145-151.

170. Tobin G., Thunberg V., Laurell A. et al. Patients with chronic lymphocytic leukemia with mutated VH genes, presenting with Binet stage В or С form a subgroup with a poor outcome. Haematologica 2005, vol. 90(4), pp. 465-^69.

171. Tonino S.H., Spijker R., Dieuwentje M.P. et al. No convincing evidence for a role of CD31 CD38 interactions in the pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008, vol. 112, pp. 840-843.

172. Totterman Т.Н., Carlsson M., Simonsson B. et al. T-cell activation and subset pattern are altered in B-cell and correlated with the stage of the disease. Blood 1989, vol. 74, pp. 789-782.

173. Utterback D.F., Rinslcy R.A., Benzene exposure assessment in rubber hydrochloride workers: a critical evaluation of previous estimates. Am J Ind Med 1995, vol. 27, pp. 661-667.

174. Vonura K., Trang Le, Esterbauer H. et al. Autoimmune conditions andchronic infections in chronic lymphocytic leukemia patients at diagnosis are assoti-ated with unmutated IgVH genes. Haematologica 2008, vol. 93, pp. 1912-1916.

175. Vuiller F., Tortovoye P., Binet J.L. et al. CD4, CD8 and NK subsets in B-CLL. Nouv Rev Fr Hematol 1988, vol. 30, pp. 333-334.

176. Watanabe Т., Hotta Т., Ichikawa T. et al. The MDM2 oncogene overex-pression in chronic lymphocytic leukemia and low-grade lymphoma of B-cell origin. Blood 1994, vol. 84(9), pp. 3158-3165.

177. Watanabe Т., Ichikawa Т., Saito H. et al. Overexpression of the MDM2 oncogene in leukemia and lymphoma. Leukemia and Lymphoma 1996, vol. 21, pp. 391-397.

178. Weinberg J.В., Volkheimen A.D., Chen Y. et al. Clinical and molecular predictors of disease severity and survival in chronic lymphocytic leukemia. American Journal of Hematology 2007, vol. 82, pp. 1063-1070.

179. Wilson J.D., Nossel G.J.V. Identification of human T and В lymphocytes in normal peripheral blood and in chronic lymphocytic leukemia. Lancet 1971; ii: 788-791.

180. Wojciech G. Chromosomal aberrations. In: Prognostic Marcers in Hematologic Oncology. Taylor & Francis Oxon, UK 2006, pp. 49-76.

181. Xie J., Wang Y., Freeman M.E. et al. P2 -microglobulin as a negativeregulator of immune system: high concentration of the protein inhibit in vitro generation of functional dendritic cells. Blood 2003, vol. 101(10), pp. 4005-4012.

182. Yuille M.R. Houlston R.S., Catovsky D. Anticipation in familial chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1998, vol. 12, pp. 1696-1698.

183. Yuille M.R., Matutes E., Marossy A. et al. Familial chronic lymphocyticleukemia: a survey and rewiew of publised studies. Br J Haematol 2000, vol. 109(4), pp. 794-799.

184. Zakinoen S., Kay N. Immunoregulatory cell dysfunction in chronic B-cell leukemias. Blood Rewiev 1990, vol. 4, pp. 165-174.

185. Zent C.S., Ding W., Schwagen S.M. et al. The prognostic Significance of Cytopenia in CLL/ Small Lymphocytic Lymphoma (SLL). Br J Haematol 2008, vol. 141(5), pp. 615-621.

186. Ziegler M. New functions of long known molecule. European journal of Biochemistry 2000, vol. 267(6), pp. 1550-1564.

187. Zupo S., Isnardi L., Megna M. et al. CD38 expression distingvishes two groups of B-cell chronic lymphocytic leukemias with different responses to anti Ig M antibodes and propensity to apoptosis. Blood 1996, vol. 88(4), pp. 1365-1374.

188. Zupo S., Massara R., Dono M. et al. Apoptosis of plasma cell differentiation of CD38-positive B-Chronic lymphocytic leukemia cell induced by cross-lynking of surfase Ig M or Ig D. Blood 2000, vol. 95(4), pp. 1196-1206.