Иммуногистохимическое исследование факторов транскрипции и прогноза для аденом гипофиза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Воробьева Ольга Михайловна

• Воробьева Ольга Михайловна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Воробьева Ольга Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об анатомии гипофиза

1.2 Роль факторов транскрипции на этапах эмбриогенеза гипофиза и связанные с ними аномалии развития

1.3 Функции факторов транскрипции в аденогипофизе и аденомах гипофиза взрослого человека

1.4 Анализ данных современной литературы о прогностических критериях для аденом гипофиза. Иммуногистохимическое исследование

1.5 Определение и дифференциальный диагноз плюригормональных аденом. Классификация аденом гипофиза

1.6 Понятие трансдифференцировки клеток аденогипофиза взрослого

человека

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект и дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Анализ клинических данных

2.2.2 Морфологическое исследование

2.3 Статистические методы обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клинико-морфологический анализ распределения аденом гипофиза с учетом иммуногистохимического профиля экспрессируемых гормонов

3.2 Клинико-морфологический анализ распределения рецидивировавших аденом с учетом иммуногистохимического профиля экспрессируемых гормонов

3.3 Клинико-морфологический анализ распределения аденом гипофиза с инвазивным типом роста с учетом иммуногистохимического профиля экспрессируемых гормонов

3.4 Изучение клинических параметров течения аденом гипофиза и иммуногистохимической экспрессии факторов транскрипции в них

3.4.1 Клинико-морфологическая характеристика плюригормональных аденом

3.4.2 Клинико-морфологическая характеристика кортикотропином

3.4.3 Клинико-морфологическая характеристика пролактином

3.4.4 Клинико-морфологическая характеристика маммосоматотропином

3.4.5 Клинико-морфологическая характеристика гонадотропином

3.4.6 Клинико-морофологическая характеристика нулевоклеточных аденом

3.4.7 Морфологическая характеристика фрагментов нормального аденогипофиза на границе аденомы в операционном материале

3.4.8 Морфологическая характеристика нормального аденогипофиза взрослого человека. Аутопсийный материал

3.5 Корреляционный анализ между уровнем иммуногистохимической экспрессии факторов транскрипции, гормонов и кь67 в аденомах гипофиза

3.6 Поиск минимального порогового уровня экспрессии гормонов, проявляющегося повышением уровня гормона в крови

3.7 Клиническая, морфологическая и иммуногистохимическая характеристика гипофизитов. Дифференциальный диагноз с аденомами

гпофиза

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АКТГ - адренокортикотропный гормон ЛГ - лютеонизирующий гормон НГ - нормальный гипофиз

ОКГА - относительный коэффициент гормональной активности ПРЛ - пролактин

СККЭ - среднее количество клеток с экспрессией гормона

СТГ - соматотропный гормон

ТТГ - тиреотропный гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

PTTG - Pituitary Tumor-transforming Gene

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимическое исследование факторов транскрипции и прогноза для аденом гипофиза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования Аденомы гипофиза составляют 10-15% от всех интракраниальных образований и 90% опухолей полости турецкого седла. Морфологический диагноз занимает значимое место в комплексном лечении аденом гипофиза, он определяет тактику, следовательно, и эффективность дальнейшего лечения.

Поиск прогностических критериев для аденом гипофиза идет уже давно. Не оправдали себя попытки связать гистотип аденомы, количество митозов, а также тип продуцируемого ею гормона с прогнозом для пациента [4]. На данный момент продолжается обсуждение значимости экспрессии различных антител в аденомах [184].

Аденогипофиз на этапах эмбриогенеза формируется из инвагинации первичной ротовой щели - кармана Ратке под воздействием факторов транскрипции. Были идентифицированы несколько различных транскрипционных факторов, регулирующих трансформацию клеток-предшественников питуицитов в зрелые секреторные клетки. К ним относятся Ргор-1, Pit-1, №шю01, SF1, Gata2, RPx/Hes1, Рйх1, Р1х2, Lhx3/LIM3/P-Lim и другие. Считается, что каждый фактор транскрипции участвует в определенном пути дифференцировки гормонального профиля на этапах эмбриогенеза [13, 123], и, вероятнее всего, играет важную роль в онкогенезе аденом гипофиза.

Пока не ясно, плюригормональные клетки чаще встречаются в нормальном гипофизе или в аденомах, какие именно гормоны они секретируют, и каким образом распределены плюригормональные клетки, как в аденогипофизе, так и в аденомах. Кроме того, остается открытым вопрос о патогенезе плюригормональных и моногормональных аденом гипофиза.

Изучение факторов транскрипции изначально происходило на лабораторных животных, преимущественно мышах с мутацией в определенном гене. В части

случаев обнаруживаются различия в эффектах схожих мутаций у мышей и у человека, что также затрудняет понимание роли факторов транскрипции в развитии и дифференцировке клеток аденом гипофиза [40].

При том, что предлагается несколько схожих вариаций схем влияния факторов транскрипции на созревание и дифференцировку клеток аденогипофиза [13, 41, 110], описаны случаи, противоречащие этим широко тиражируемым схемам [100, 126, 186, 195, 198].

Наличие различных гипотез о механизмах влияния факторов траскрипции на патогенез аденом гипофиза и противоречивость данных об их активности в аденомах гипофиза у человека отражает недостаточную степень понимания реальной функции факторов транскрипции и диктует актуальность ее дальнейшего изучения.

Широкая экспрессия факторов транскрипции по литературным данным в аденомах гипофиза позволяет рассматривать факторы транскрипции, как предполагаемую мишень для таргетной терапии.

Степень разработанности темы исследования Исследование роли факторов транскрипции в патогенезе аденом гипофиза относится к числу «узких тем», количество публикаций по данной теме ограничено, а количество исследуемых случаев не велико. В публикациях о прогностической роли кь67 для аденом гипофиза обращается внимание на связь кь 67 с разными аспектами клинического течения. Данные о роли и экспрессии факторов транскрипции и кь67 в аденомах гипофиза, описанные в литературе, противоречивы и требуют дальнейшего углубленного исследования.

В отечественной литературе отсутствуют исследования, посвященные факторам транскрипции в аденомах гипофиза. До сих пор отсутствуют попытки проведения метаанализа результатов отдельных исследований по факторам транскрипции.

Цель исследования

- изучить экспрессию факторов транскрипции для прогноза заболевания в зависимости от вида аденом гипофиза

Задачи исследования

1) Осуществить поиск прогностических критериев для аденом гипофиза.

2) Изучить количественное соотношение клеток с экспрессией гормона с его уровнем в крови.

3) Изучить наличие и распространенность экспрессии факторов транскрипции в различных аденомах гипофиза в сопоставлении их с экспрессией в нормальном аденогипофизе человека.

4) Сопоставить частоту коэкспрессии гормон - фактор транскрипции в различных аденомах гипофиза.

5) Сравнить коэкспрессию гормонов в различных аденомах гипофиза и нормальном гипофизе.

6) Оценить прогностическую значимость факторов транскрипции для пациентов с аденомами гипофиза.

Научная новизна результатов исследования

На основании данных иммуногистохимического исследования впервые изучена корреляция относительного количества клеток с экспрессией гормона и его уровнем в крови.

Определено минимальное число клеток с экспрессией гормона, которое является клинически значимым.

На основании статистического исследования репрезентативной группы пациентов выделен неблагоприятный прогностический критерий кь67 более 2,6% для гонадотропином.

Выявлена значимая экспрессия фактора транскрипции NeuгoD1 во всех видах аденом гипофиза вне зависимости от гормонального профиля аденомы.

Доказана плюригормональность как клеток нормального аденогипофиза, так и аденом гипофиза.

Теоретическая и практическая значимость исследования Научно-практическая значимость исследования заключается в улучшении прогнозирования течения аденом гипофиза в соответствии с их морфологической картиной. В результате работы доказана необходимость иммуногистохимического определения экспрессии гормонов опухолью. Было выявлено, что в более 70% случаев серологический профиль аденом не соответствует ее истинной гормональной активности. Результаты работы выявили новые критерии дифференциальной диагностики аденом гипофиза, гиперплазии гипофиза и нормального аденогипофиза с использованием специальной гистохимческой окраски и иммуногистохимического анализа. Создан алгоритм исследований при подозрении на такой редкий диагноз, как гипофизит. Результаты диссертационной работы используются в работе НИЛ патоморфологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова».

Установленный стабильно высокий уровень экспрессии NeuгoD1 во всех типах аденом вне зависимости от их гормонального статуса позволяет расценивать этот фактор транскрипции как возможную мишень для таргетной терапии, что позволит лечить агрессивные, часто рецидивирующие опухоли консервативным методом.

Методология и методы исследования Теоретической основой работы являются научные труды отечественных и зарубежных авторов в области изучения прогностических критериев аденом гипофиза, на основании анализа и обобщения которых были сформулированы цель и задачи исследования. Методологическую основу работы составляют подходы доказательной медицины, в соответствии с которыми спланирован дизайн ретроспективного когортного исследования. Объектом исследования явились

пациенты с различными аденомами гипофиза. Предмет исследования: ткань аденомы гипофиза. При проведении исследования и обработке материала были использованы общенаучные методы (метод анализа и синтеза, дедукции, наблюдения, сравнения, формализации) и специальные методы (гистологическое, гистохимическое, иммуногистохимическое исследования, конфокальная сканирующая лазерная микроскопия, электронная микроскопия и электронная иммуноцитохимия, статистические методы в медицине). На проведение диссертационной работы получено разрешение Этического комитета ФБГУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» МЗ РФ (протокол № 49 от 12.03.2018).

Положения, выносимые на защиту

1) Подробный гормональный профиль аденомы с определением широкого спектра иммуногистохимических реакций (антитела к пролактину, АКТГ, СТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ) позволяет скорректировать тактику дальнейшей терапевтической поддержки больного, а также оценить дальнейшую эволюцию аденомы. Необходимость проведения иммуногистохимического исследования аденом гипофиза связана с большой частотой расхождений уровня гормонов в крови и их истинной экспрессией в опухолях.

2) Факторы транскрипции NeuroDl, Pit-1 и Pitxl экспрессируются во всех видах гормонально-активных и гормонально-неактивных аденом, равно как и в нормальном гипофизе взрослого человека. При этом уровень экспрессии этих факторов в аденомах гипофиза достоверно отличается от такового в нормальном аденогипофизе. NeuroDl имеет одно из ключевых значений в патогенезе аденом гипофиза вне зависимости от их гормонального статуса и может служить мишенью для таргетной терапии. Факторы транскрипции, равно как и ki-67 могут расцениваться в качестве факторов прогноза развития аденом гипофиза.

3) Клетки нормального гипофиза взрослого являются плюригормональными, что перевернуло понятие «один тип клетки - один гормон»,

как ранее считалось, а также ставит под сомнение факт дифференцировки клеток предшественников аденоцитов по моногормональному типу.

Степень достоверности и апробация результатов Достоверность результатов исследования определяется репрезентативным объемом объектов исследования, использованием современных морфологических методов, применением адекватных приемов статистического анализа, основанных на принципах доказательной медицины. Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на международных конгрессах: 1) European Society of Pathology (2 доклада 2016); 2) European Neuroendocrine Association Workshop - hyperprolactinemia and other endocrine causes of infertility (2017); 3) Всероссийской XVI научно-практической конференции «Поленовские чтения» (2017); 4) Всероссийская конференция с международным участием, седьмые научные чтения, посвященные памяти член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, проф. О.К. Хмельницкого (2017). Результаты работы также были доложены на заседании общества патологоанатомов Санкт-Петербурга и Ленинградской области 01.10.2016 и 03.04.2018.

Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую работу патологоанатомических отделений службы морфологической диагностики и учебный процесс кафедры патологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова».

Личный вклад автора Автором сформулирована тема исследования, разработан дизайн и структура работы, сформированы группы пациентов, проведён сбор первичного материала для морфологического и иммуногистохимического исследования, конфокальной сканирующей лазерной микроскопии и электронной микроскопии. Автор сама осуществляла проводку, нарезку на ультратоме и контрастирование для электронной микроскопии. Полученные автором клинические и морфологические

данные собственного исследования были статистически обработаны с помощью программы ImageJ. Главы диссертации написаны автором лично.

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 13 научных работ, из них - 6 в журналах, рекомедуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Диссертационная работа соответствует паспорту спецальности 14.03.02 -патологическая анатомия по следующим пунктам: П. 2 Прижизненная диагностика и прогнозная оценка болезней на основе исследований биопсийных материалов, научный анализ патологического процесса, лежащего в основе заболевания.

П. 3 Исследование патогенетических механизмов развития заболеваний в целом и отдельных их проявлений (симптомы, синдромы), создание основ патогенетической терапии.

П. 4 Исследование морфо- и танатогенеза заболеваний, причастности различных органных и тканевых систем к становлению основного заболевания (полиорганной патологии) и исходу его.

Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Библиографический указатель включает 204 источника, из них 4 отечественных и 200 зарубежных. Работа содержит 21 таблицу и 56 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления об анатомии гипофиза Гипофиз это эндокринный орган человека, который располагается в передней черепной ямке, в полости турецкого седла. Латеральнее гипофиза находятся кавернозные синусы, в которых проходит внутренняя сонная артерия, глазодвигательный, блоковый, отводящий нервы и первая ветвь тройничного нерва (глазной нерв), книзу и кпереди от гипофиза - клиновидные синусы, кверху -гипоталамус, а кверху и кпереди - хиазма.

Гипофиз имеет форму боба, его поперечный размер составляет 12-15мм, передне-задний - 9-10мм, а вертикальный - 5-7мм. Масса гипофиза взрослого человека - 0,6-0,7гр. Женский гипофиз по данным МРТ превышает в размерах мужской до 2 мм [45, 103]. Гипофиз беременной и кормящей женщины больше [45, 46] и тяжелее [22]. Увеличение железы до 1гр и более связывают с гиперплазией лактотрофов в течение беременности и лактации. Во время постлактационной инволюции гипофиз не возвращается к изначальным размерам. С возрастом размеры и масса гипофиза уменьшаются не зависимо от пола [45, 46]. Гипофиз состоит из двух функционально разных частей: аденогипофиза - красно-коричневой эпителиальной железы и нейрогипофза - структуры состоящей из аксонов нейронов гипоталамуса и поддерживающей их стромы. Нейрогипофиз связан с воронкой. Между передней и задней долями имеется небольших размеров промежуточная часть передней доли, отделенная от последней узкой щелью. Передняя доля по происхождению представляет собой выпячивание эпителия первичной ротовой бухты. Задняя доля образуется путем выпячивания вентральной стенки промежуточного мозга [1].

Аденогипофиз составляет 80% размера гипофиза и состоит из трех частей: дистальной или передней/железистой, которая занимает большую часть гипофиза, промежуточной и бугристой.

Диафрагма турецкого седла защищает гипофиз от давления цереброспинальной жидкости. При нарушении развития диафрагмы или ее отсутствии повышение внутричерепного давления приводит к расширению полости седла и сдавлению гипофиза, известному как сидром пустого седла, но это состояние часто не связано с нарушениями функций гипофиза [21, 79].

1.2 Роль факторов транскрипции на этапах эмбриогенеза гипофиза и связанные с ними аномалии развития

Аденогипофиз развивается из кармана Ратке - инвагинации первичной пищевой трубки. На третьей неделе гестации эндодерма формирует свод первичной ротовой полости, утолщается и начинает образовываться инвагинация. К 5 неделе карман Ратке представляет собой длинную трубку с узким просветом и толстой стенкой, состоящей из стратифицированного кубического эпителия. К 6 неделе связь с ротоглоткой полностью облитерируется, и карман Ратке формирует плотный контакт с нисходящим расширением гипоталамуса из которого формируется воронка гипофиза. Турецкое седло формируется к 7 неделе [11].

Развитие и дифференцировка клеток гипофиза регулируется высоко специфичными транскрипционными факторами [12, 15, 161]. Гомеобокс - это последовательность ДНК, обнаруженная в генах, вовлечённых в регуляцию развития у животных, грибов и растений. Эти гены кодируют факторы транскрипции, которые, как правило, переключают каскады других генов. Гомеобокс кармана Ратке - белок Ярх, также известный как ИеБх1, Рах-6 двухцепочечно связывает гипофизарный гомеобокс фактор 1 (Р1х1), который структурно связан с гипофизарным гомеобокс фактором 2 (Р1х2). Р1х1 и Р1х2 необходимы для раннего органогенеза гипофиза. Самые высокие уровни LHX3 и КНХ4 и Р-Ь1М соответствуют ранним стадиям развития кармана Ратке [165]. Другая детерминанта ранней дифференцировки гипофиза - белок транскрипционного гипофизарного фактора-1(Р1х1) - РгорЬе1:(РКОР-1). Этот белок гомеодомена экспрессируется на ранних стадиях развития гипофиза [170]. Он

индуцирует экспрессию гипофизарного транскрипционного фактора Pit-1 и играет роль в отрицательной обратной регуляции Rpx, который необходим для дифференцировки клеток. Члены семейства транскрипционных факторов HLH (helix-loop-helix/ «спираль-петля-спираль») и Isl-1 (фактор LIM), а также другие транскрипционные факторы также экспрессируются на ранних стадиях развития гипофиза.

Клетки кармана Ратке делятся, их передняя порция формирует дистальную и туберальную часть, в то время как задняя стенка кармана находится в непосредственном контакте с закладкой задней доли и становится промежуточной частью [11]. К середине беременности медиальная щель значительно уменьшается до резидуального просвета. Задняя доля гипофиза оказывается противоположной выпуклой поверхности задней стенки щели и представляет собой вогнутую структуру. Граница между карманом Ратке и нейрогипофизом становится слабо различимой. Эта рудиментарная промежуточная часть гипофиза у взрослого человека представлена в виде полостей с остаточными просветами, выстланными кубическим или призматическим эпителием.

Гипофиз наиболее интенсивно растет на ранних этапах развития: средняя масса гипофиза к 10-14 неделе гестации весит 3мг, к 25-29неделе - 50мг, а к третьему семестру - почти 100мг [34, 35]. Развитие портальной системы гипофиза начинается на 7 неделе развития, а к 12 неделе передняя доля и среднее возвышение уже хорошо васкуляризованы. Портальные сосуды гистологически различимы на 11,5-14 неделях, на 15-16 неделях они уже хорошо развиты, к 18-20 неделе полностью сформированы [145, 147].

Зачатки формирующегося гипофиза могут оставаться на этапе формирования кармана Ратке. Наиболее часто их можно найти в ротоглотке. Это так называемый «глоточный гипофиз» [24]. Он содержит гормон-продуцирующие клетки и часто может быть связан сосудистой сетью с гипофизом в турецком седле [31]. Эктопическая гипофизарная ткань описана супраселлярно практически у 20% людей [70]. Эктопические фокусы обычно являются случайными находками, но в

ряде случаев на их месте может образоваться аденома, что значительно усложняет постановку диагноза [32, 98]. Эктопическая гипофизарная ткань в ряде случаев может восприниматься на МРТ как опухоль [33].

Аплазия гипофиза обычно ассоциирована с тяжелыми врожденными пороками. Она является составной частью синдрома Корнелии де Ланге -наследственного заболевания, проявляющегося умственной отсталостью и множественными аномалиями развития [43]. Аплазия гипофиза может наблюдаться и у пациентов с синдромом Арнольда-Киари [59]. Одна из форм этого заболевания ассоциирована с дисплазией передней черепной ямки, ее связывают с мутацией гена КРХ1/ИБ8Х1 [37] и гена БОХ2 [82].

Дистопия железы - это результат нарушения соединения аденогипофиза с нейрогипофизом [140]. Также описана дупликация железы, но обычно она ассоциирована с другими нарушениями развития черепа [150].

Мутации в транскрипционных факторах наблюдаются у пациентов с гипопитуитаризмом. Мутация ЬИХ3 обнаружена у пациентов с комбинированным дефицитом пролактина (ПРЛ), соматотропина (СТГ), тиреоидстимулирующего гормона (ТСГ), лютеинизирующего гомона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) [38, 117]. Мутация в гене ЬИХ4 наблюдается значительно реже, но тоже приводит к дефициту гормонов [104, 136]. Инактивирующая мутация в гене РЯОР-1 приводит к комбинированному дефициту гормонов гипофиза [55, 197]. Гипофизарный нанизм и гипотиреоз наблюдаются у пациентов с мутацией в гене Р1Т-1 [135, 143, 180], также как и гипоплазия соматотрофов, лактотрофов и тиреотрофов [95].

Расселение дифференцированных клеток зависит от большого числа факторов. У плодов с анэнцефалией: клетки аденогипофиза проходят дифференцировку под действием транскрипционных факторов даже при отсутствии гипоталамуса, но гипофиз маленький по размеру, с уменьшенным количеством гонадотрофов и кортикотрофов. Этот факт доказывает значимость гипоталамических факторов для данных популяций клеток [137]. Некоторые

компоненты сигнального пути Notch экспрессируются в развивающемся гипофизе. Делеция транскприпционного фактора Hes-1 (hairy and enhancer of split-1) ассоциирована с гипоплазией передней доли. На ранних этапах развития повышенный апоптоз и уменьшенная пролиферация клеток приводят к снижению количества кортикотрофов и соматотрофов [144, 203]. Идентичный порок развития развивается в результате делеции в гене Ikaros, который регулирует расселение клеток гипофиза, преимущественно кортикотрофов и соматотрофов [48, 49]. Эта эпигенетическая регуляция играет ключевую роль в определении клеточной пролиферации и апоптоза [51] и связана с развитием опухолей гипофиза [50].

1.3 Функции факторов транскрипции в аденогипофизе и аденомах гипофиза

взрослого человека

Клетки аденогипофиза можно характеризовать по интенсивности окраски гематоксилином и эозином как ацидофильные, базофильные и хромофобные, что никак не отражает их функцию. Поэтому в рутинной практике некоторых отделений используется иммуногистохимическое определение экспрессии гормонов аденогипофиза (СТГ, ТТГ, пролактина, АКТГ, ЛГ и ФСГ) и уровня пролиферативной активности (ki-67), еще реже - факторов транскрипции. В таблице 1 представлены иммуногистохимические маркеры, характерные для разных гормональных типов клеток аденом гиофиза [6].

Транскрипционные факторы взаимодействуют с генами специфических гормонов, определяют путь дифференцировки клеток аденогипофиза и тип продуцируемого гормона. Эти факторы играют важную роль в дифференцировке фенотипа клетки и регулируют пролиферацию дифференцированных клеток [12, 175].

Соматотрофы, лактотрофы, маммотрофы и тиреотрофы развиваются из соматотропин-продуцирующего предшественника, в котором вырабатывается гипофизарный транскрипционный фактор-1 (Pit-1) (рисунок 1, 2) [10, 58, 133]. Это

Таблица 1

Классификация клеток гипофиза и их нормальных продуктов [6]

Клеточный тип Транскрип Гены экспрессии Гормональные

ционные гормонов продукты

факторы

Кортикотрофы Трй Проопиомеланокортин АКТГ

Рх1 Р-эндорфин

пеигоВ1 МСГ

(меланоцитсти

мулирующий

гомон)

Другие

проопиомелано

корпин

зависимые

пептиды

Соматотрофы Рй-1 СТГ СТГ

а-субъединица а-субъединица

Маммосоматотрофы Рй-1 СТГ СТГ

ERa ПРЛ ПРЛ

а-субъединица а-субъединица

Лактотрофы Рй-1 ПРЛ ПРЛ

ERa

Тиреотрофы Рй-1 а-субъединица ТСГ

ТББ р-ТТГ

алтл-2

Гонадоттрофы 8Б-1 а-субъединица ФСГ

ERa Р-ФСГ ЛГ

алтл-2 Р-ЛГ

белок, состоящий из 291 аминокислоты и относящийся к семейству регуляторных белков развития. Ген Рй-1 располагается на 3 хромосоме у человека и на 6 - у мыши, весит 31 и 33кДа соответственно. Рй-1 связывается с промотером и активирует структурно связанные гены соматотропина и пролактина у мышей и людей [106, 123, 151]. Рй-1 активируется транскрипцией гена ТТГр [95, 123, 172] и играет роль в функциональной дифференцировке клеток, поддержании их жизнеспособности и пролифереции [26, 42, 123, 168]. Отмечены случаи гипоплазии гипофиза с уменьшением выработки СТГ и ТТГ при дефеците Рй-1 [95, 190]. Его гиперэкспрессия приводит к уменьшению пролиферации клеток путем активации сигнального пути Р53 [80, 149]. Известно, что Р1М дозозависимо влияет на популяцию соматотрофов [80].

Рисунок 1. Схема влияния факторов транскрипции на дифференцировку клеток аденогипофиза на этапах эмбриогенеза [41]

Ген, кодирующий Р-субъединицу ТТГ, также содержит сайт, связывающий Рй-1, хотя с более низкой тропностью, чем сайты на 5'-концевых участках генов

соматотропина и пролактина [171]. Ген РГГ-1селективно экспрессируется в клетках аденогипофиза, синтезирующих СТГ, ПРЛ и Р-ТТГ [123, 133, 168], тогда как в нулевоклеточных аденомах не было выявлено экспрессии не только этого фактора трансрипции, но и SF-1 [108]. Дифференцировка и поддержание клеточной популяции соматотрофов, лактотрофов и тиреотрофов зависит от экспрессии функционального гена Pit-1 (рисунок 1 и 2). Мутации в этом гене приводят к гипопитутаризму [123,135, 143]. Были обнаружены изоформы Pit-1, которые возникали в результате альтернативного сплайсинга (вырезание участков ДНК): Pit-1а (дикий тип), Pit-1 в [87] и Pit-1T. Pit-1 в лучше активирует промотор соматотропина, чем промотор пролактина, а Pit-1T селективно активирует промотор ТТГв [65].

Рисунок 2. Схема влияния факторов транскрипции на дифференцировку клеток аденогипофиза на этапах эмбриогенеза [12]

В СТГ- и ПРЛ-секретирующих аденомах определена экспрессия мРНК Pit-1 [10, 58, 133]. В результате связывания белка Pit-1 с ДНК в клетках аденогипофиза продуцируется СТГ и ТТГ. Большая часть пролактин-секретирующих аденом Pit-1-позитивные, а меньшая - Pit-1-негативная. Вероятно, развитие таких аденом

связано с транскрипционными механизмами, участвующими в дифференцировке клеток аденогипофиза [153].

Считается, что Ргор-1 функционирует в качестве раннего триггера Рй-1. Он расположен на 11 хромосоме. Этот белок состоит из 223 аминокислот. Ргор-1 экспрессируется раньше, чем Р1М, начиная с 10 дня эмбрионального развития, и достигает количественного пика к 12 дню. Рй-1 начинает экспрессироваться с 13 дня. Экспрессия Ргор-1 уменьшается, в то время как уровень Рй-1 увеличивается [170]. Является спорным вопросом, вырабатывается ли Ргор-1 в зрелом гипофизе. Гомеобокс гена Крх/НеБх-1 экспрессируется в течение дифференцировки гипофиза на 9-14 днях эмбриогенеза, но его функция не полностью ясна [68]. Ярх/НеБх-1 формирует гетеродимер с Ргор-1 и тем самым ингибирует активацию Рй-1 белком Ргор-1 [170], что стало известно благодаря констатаии факта экспрессии Ярх/НеБх-1 экспрессируется у мышей с дефектом Ргор-1 в эмбриональном периоде [61]. Отсутстствие Ярх/НеБх-1 важно для правильной дифференцировки клеток гипофиза [184], а активация Рй-1 посредством Ргор-1 может запускаться и исчезновением Ярх/НеБх-1 [123].

Эстрогеновые рецепторы (ЕЯ) относятся к ядерным рецепторам. Они связываются с эстрадиолом (Е2). ЕЯ расположены на 17 хромосоме, на которой так же находятся много онкогенов и анти-онкогенов. Белок эстроген имеет 2 изоформы (а и в), массу 65кДа. В нормальном аденогипофизе эстроген обнаруживается в ядре, а эстрогеновые мРНК - в цитоплазме пролактин- секретирующих клеток. Часто в пролактин-секретирующих аденомах определяется мРНК Рй-1, что может говорить в пользу синергичного действия эстрогена и Р1М [154]. Транскрипция пролактина может регулироваться и альтернативным путем - с помощью эстрогена без Рй-1. Экспрессия ERа коррелирует с экспрессией пролактина или гонадотропина [28, 200].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воробьева Ольга Михайловна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Гайворонский, И.В. Нормальная анатомия человека: учебник для медицинских вузов: в 2 т. Т.1 / И.В. Гайворонский / И.В. Гайворонский. - 9-е изд., испр. и доп. - СПб. : СпецЛит, 2016. - 567 с.

2) Дедов, И.И. Клиническая нейроэндокринология. - Москва. : УП Принт, 2011.

- 343 с.

3) Попов, Б.В. Введение в клеточную биологию стволовых клеток. Учебно-методическое пособие. - СПб: СпецЛит., 2010. - 108-120 с.

4) Улитин, А.Ю. Гигантские аденомы гипофиза особенности клиники и течения: дис. ... д. мед. наук: 14.01.18 / А.Ю. Улитин; Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт имени профессора А.Л. Поленова. - СПб. - 2008. - 45 с.

5) Abe, T. Lymphocytic infundibulo-neurohypophysitis and infundibulo-panhypophysitis regarded as lymphocytic hypophysitis variant / T. Abe // Brain Tumor Pathol. - 2008. - Vol. 25. - Is. 2. - P. 59-66.

6) AFIP atlas of tumor pathology. Tumors of Pituitary gland: series 15. / Asa, S.L. -Washington. : ARP PRESS, 2011. - 283 p.

7) Aguiar, P.H. Labeling index in pituitary adenomas evaluated by means of MIB-1: is there a prognostic role? A critical review / P.H. Aguiar, R. Aires, E.R. Laws [et al.] // Neurol Res. - 2010. - Vol. 32. - Is. 10. - P. 1060-71.

8) Alimohamadi, M. The impact of immunohistochemical markers of Ki-67 and p53 on the long-term outcome of growth hormone-secreting pituitary adenomas: A cohort study / M. Alimohamadi, V. Ownagh, L. Mahouzi [et al.] // Asian J Neurosurg. - 2014.

- Vol. 9. - Is. 3. - P. 130-6.

9) Arita, K. Relationship between intratumoral hemorrhage and overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) / K. Arita, K. Kurisu, A. Tominaga [et al.] // Hiroshima J Med Sci. - 2004. - Vol. 53. - Is. 2. - P. 23-27.

10) Asa, S.L. Cell type-specific expression of the pituitary transcription activator pit-1 in the human pituitary and pituitary adenomas / S.L. Asa, L.A. Puy, A.M. Lew [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1993. - Vol. 77. - Is. 5. - P. 1275-1280.

11) Asa, S.L. Functional morphology of human fetal pituitary / S.L. Asa, K. Kovacs // Pathol Ann. - 1984. - Vol. 19 (Pt 1). - P. 275-315.

12) Asa, S.L. Molecular determinants of pituitary cytodefferentiation / S.L. Asa, S. Ezzat // Pituitary. - 1999. - Vol. 1. - P. 159-168.

13) Asa, S.L. The cytogenesis and pathogenesis of pituitary adenomas / S.L. Asa, S. Ezzat // Endocr Rev. - 1998. - Vol. 19. - P. 798-827.

14) Astafeva, L.I. Clinical and Morphological Characteristics, Diagnostic Criteria, and Outcomes of Surgical Treatment of TSH-secreting Pituitary Adenomas / L.I. Astafeva,

B.A. Kadashev, L.V. Shishkina [et al.] // Zh Vorp Neirokhir Im NN Burdenko. - 2016. -Vol. 80. - Is. 6. - P. 24-35.

15) Bach, I. A family of LIM domain-associated cofactors confer transcriptional synergism between LIM and Otx homeodomain proteins / I. Bach, C. Carriere, H.P. Ostendorff [t al.] // Genes Dev. - 1997. - Vol. 11. - Is. 11. - P. 1370-80.

16) Bamberger, C.M. Reduced expression levels of the cell-cycle inhibitor p27KIP1 in human pituitary adenomas / C.M. Bamberger // Eur J Endocrinol. - 1999. -Vol. 140. -Is. 3. - P. 250-255.

17) Baskin, D.S. Lymphocytic adenohypophysitis of pregnancy simulating a pituitary adenoma: a distinct pathological entity. Report of two cases / D.S. Baskin, J.J. Townsend,

C.B. Wilson // J Neurosurg. - 1982. - Vol. 56. - Is. 1. - P. 148-53.

18) Beck-Peccoz, P. Glycoprotein hormone alpha-subunit response to growth hormone (GH)-releasing hormone in patients with active acromegaly. Evidence for alpha-subunit and GH coexistence in the same tumoral cell / P. Beck-Peccoz, M. Bassetti, A. Spada [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1985. - Vol. 61. - Is. 3. - P. 541-6.

19) Bell, G.I. Diabetes mellitus and genetically programmed defects in beta-cell function / G.I. Bell, K.S. Polonsky // Nature. - 2001. - Vol. 414. - P. 788-791.

20) Berg, K.K. Pituitary adenomas that produce adrenocorticotropic hormone and alpha-subunit: clinicopathological, immunohistochemical, ultrastructural, and immunoelectron microscopic studies in nine cases / K.K. Berg, B.W. Scheithauer, I. Felix [et al.] // Neurosurgery. -1990, - Vol. 26. - Is. 3. - P. 397-403.

21) Bergeon, C. Primary empty sella: a histologic and immunocytologic study / C. Bergeon, K. Kovacs, J.M. Bilbao // Arch Intern Med. - 1979. - Vol. 139. - P. 248-249.

22) Bergland, R.M. Anatomical variations in the pituitary gland and adjacent structures in 225 human autopsy cases/ R.M. Bergland, B.S. Ray, R.M. Torack // J Neurosurg. -1968. - Vol. 28. - P. 93-99.

23) Bloomer, C.W. Cyclooxygenase-2 (COX-2) and epidermal growth factor receptor (EGFR) expression in human pituitary macroadenomas / C.W. Bloomer // Am J Clin Oncol. - 2003. -Vol. 26. - Is. 4. - P. 75-80.

24) Boyd, J.D. Observations of the human pharyngeal hypophysis / J.D. Boyd // J Endocrinol. - 1956. - Vol. 14. - P. 66-77.

25) Cander, S. Prolactin levels and gender are associated with tumour behaviour in prolactinomas but Ki-67 index is not / S. Cander, O.O. Gul, E. Erturk [et al.] // Endokrynol Pol. -2014. - Vol. 65. - Is. 3. - P. 210-6.

26) Castrillo, J.L. Function of the homeodomain protein GHF1 in pituitary cell proliferation / J.L. Castrillo, L.E. Theill, M. Karin // Science. - 1991. - Vol. 253. - Is. 5016. - P. 197-9.

27) Cerf, M.E. Transcription factors regulating beta-cell function / M.E. Cerf // Eur J Endocrinol. - 2006. - Vol. 155. - P. 671-679.

28) Chaidarun, S.S. Tumor-specific expression of alternatively spliced estrogen receptor messenger ribonucleic acid variants in human pituitary adenomas / S.S. Chaidarun, A. Klibanski, J.M. Alexander // J Clin Endocrinol Metab. - 1997. - Vol. 82. - Is. 4. - P. 1058-65.

29) Childs, G.V. Development of gonadotropes may involve cyclic transdifferentiation of growth hormone cells / G.V. Childs // Arch. Physiol Biochem. -2002. - Vol. 110. - P. 42-49.

30) Chinezu, L. Silent somathotroph tumor revisited from a study of 80 patients with and without acromegaly and review of the literature // L. Chinezu, A. Vasiljevic, J. Trouillas [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2017.- Vol. 176. - Is. 2. - P. 195-201.

31) Ciocca, D.R. Identification of seven hormone-producing cell types in the human pharyngeal hypophysis / D.R. Ciocca, L.A. Puy, A.O. Stati // J Clin Endocrinol Metab. -1985. - Vol. 60. - P. 212-216.

32) Coire, C.I. Cushing's syndrome from an ectopic pituitary adenoma with peliosis: a histological, immunohistochemical and ultrastructural study and review of the literature / C.I. Coire, E. Horvath, K. Kovacs [et al.] // Endocr Pathol. - 1997. - Vol. 8. - P. 65-74.

33) Colohan AR, Grady MS, Bonnin JM, Thorner MO, Kovacs K, Jane JA. Ectopic pituitary gland simulating a suprasellar tumor / A.R. Colohan, M.S. Grady, J.M. Bonnin JM [et al.] // Neurosurgery. - 1987. - Vol. 20. - P. 43-48.

34) Dakoku, S. Studies on the human foetal pituitary. 1. Quantitative observations / S. Dakoku // Tokushima J Exp Med. - 1958. - Vol. 5. - P. 200-213.

35) Dakoku, S. Studies on the human foetal pituitary. 2. On the form and histological development, especially that of the anterior pituitary / S. Dakoku // Tokushima J Exp Med. - 1958. - Vol. 5. - P. 214-231.

36) Dasen, J.S. Reciprocal interactions of Pit1 and GATA2 mediate signaling gradient-induced determination of pituitary cell types / J.S. Dasen, S.M. O'Connell, S.E. Flynn // Cell. 1999. - Vol. 97. - Is. 5. - P. 587-98.

37) Dattani, M.T. Mutations in the homeobox gene HESX1/Hesx1 associated with septo-optic dysplasia in human and mouse / M.T. Dattani, J.P. Martinez-Barbera, P.Q. Thomas [et al.] // Nat Genet. - 1998. - Vol. 19. - Is. 2. - P. 125-33.

38) Dattani, M.T. The candidate gene approach to the diagnosis of monogenic disorders / M.T. Dattani // Horm Res. - 2009. - Vol. 71. - Is. 2. - P. 14-21.

39) Davis, K.D. Endogenous retinoid X receptors can function as hormone receptors in pituitary cells / K.D. Davis, T.J. Berrodin, J.E. Stelmach [et al.] // Mol Cell Biol. - 1994. - Vol. 14. - Is. 11. - P. 7105-10.

40) Davis, S.W. Molecular mechanisms of pituitary organogenesis: In search of novel regulatory genes / S.W. Davis, F. Castinetti, L.R. Carvalho [et al.] // Mol Cell Endocrinol.

- 2010. - Vol. 323. - Is. 1. - P. 4-19.

41) De Morades, D.C. Pituitary development: A complex, temporal regulated process dependent on specific transcriptional factors / D.C. de Morades, M. Vaisman, F.L. Conceicao [et al.] // J Endocrinol. - 2012. - Vol. 215. - Is. 2. - P. 239-45.

42) Dolle, P. Expression of GHF-1 protein in mouse pituitaries correlates both temporally and spatially with the onset of growth hormone gene activity / P. Dolle, J.L. Castrillo, L.E. Theill [et al.] // Cell. - 1990. - Vol. 60. - Is. 5. - P. 809-20.

43) Dorsett, D. On the molecular etiology of Cornelia de Lange syndrome. / D. Dorsett, I.D. Krants // Ann N Y Acad Sci. - 2009. - Vol. 1151. - P. 22-37.

44) Drolet, D.W. TEF, a transcription factor expressed specifically in the anterior pituitary during embryogenesis, defines a new class of leucine zipper proteins / D.W. Drolet, K.M. Scully, D.M. Simmons [et al.] // Genes Dev. - 1991. - Vol. 5. - Is. 10. - P. 1739-53.

45) Elster, A.D. Modern imaging of pituitary / A.D. Elster // Radiology. - 1993. - Vol. 187. - P. 1-14.

46) Elster, A.D. Size and shape of the pituitary gland during pregnancy and post partum: measument with MR imaging / A.D. Elster, T.G. Saders, F.S. Vines // Radiology.

- 1991. - Vol. 181. - P. 531-535.

47) Erickson, D. Silent subtype 3 pituitary adenoma: a clinicopathologic analysis of the Mayo Clinic experience / D. Erickson, B. Scheithauer, J. Atkinson [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2009. - Vol. 71. - P. 92-99.

48) Ezzat, S. An essential role for the hematopoietic transcription factor Ikaros in hypothalamic-pituitary-mediated somatic growth / S. Ezzat, R. Mader, S. Fischer [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. - Is. 7. - P. 2214-9.

49) Ezzat, S. Ikaros integrates endocrine and immune system development / S. Ezzat, R. Mader, S. Yu [et al.] // J Clin Invest. - 2005. - Vol. 115. - Is. 4. - P. 1021-9.

50) Ezzat, S. Ikaros isoforms in human pituitary tumors: distinct localization, histone acetylation, and activation of the 5' fibroblast growth factor receptor-4 promoter / S. Ezzat, S. Yu, S.L Asa // Am J Pathol. - 2003. -Vol. 163. - Is. 3. - P. 1177-84.

51) Ezzat, S. Tumor-derived Ikaros 6 acetylates the Bcl-XL promoter to up-regulate a survival signal in pituitary cells / S. Ezzat, X. Zhu, S. Loeper [et al.] // Mol Endocrinol. -2006. -Vol. 20. - Is. 11. - P. 2976-86.

52) Falorni, A. Diagnosis and classification of autoimmune hypophysitis / A. Falorni, V. Minarelli, E. Bartoloni [et al.] // Autoimmun Rev. - 2014. - Vol. 13. - Is. 4-5. - P. 412-6.

53) Ferretti, E. Human pituitary tumours express the bHLH transcription factors NeuroD1 and ASH1 / E. Ferretti, D. Di Stefano, F. Zazzeroni [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2003. - Vol. 26. - P. 957-965.

54) Filippella, M. Pituitary tumour transforming gene (PTTG) expression correlates with the proliferative activity and recurrence status of pituitary adenomas: a clinical and immunohistochemical study / M. Filippella, F. Galland, M. Kujas [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2006. -Vol. 65. - Is. 4. - P. 536-543.

55) Fofanova, O. Compound heterozygous deletion of the PROP-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency / O. Fofanova, N. Takamura, E. Kinoshita [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1998. Vol. 83. - Is. 7. - P. 2601-4.

56) Fratticci, A. Differential expression of neurogenins and NeuroD1 in human pituitary tumours / A. Fratticci, F.A. Grieco, C. Spilioti [et al.] // J Endocrinol. - 2007. -Vol. 194. - Is. 3. - P. 475-84.

57) Frawley, L.S. Mammosomatotropes: presence and functions in normal and neoplastic pituitary tissue / L.S. Frawley, F.R. Boockfor // Endocr Rev. - 1991. - Vol. 12. - P. 337-353.

58) Friend, K.E. Pit-1 messenger ribonucleic acid is differentially expressed in human pituitary adenomas / K.E. Friend, Y.K. Chiou, E.R. Laws [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1993. - Vol. 77. - Is. 5. - P. 1281-1286.

59) Fujita, K. The association of hypopituitarism with small pituitary, invisible stalk, type 1 Arnold-Chiari malformation, an syringomyelia in several patients born in breech position: a futher proof of birth injury theory on the pathogenesis of "idiopathic hypopituitarism" / K. Fujita, N. Matsuo, O. Mori [et al.] // Eur J Pediatr. - 1992. - Vol. 151. - P. 266-270.

60) Fukui, S. Vascular endothelial growth factor expression in pituitary adenomas / S. Fukui, H. Nawashiro, N. Otani N[et al.] // Acta Neurochir Suppl. - 2006. - Vol. 86. - P. 519-521.

61) Gage, P.J. The ames draft gene, df, is required early in pituitary ontogeny for the extinction of rpx translocation and initiation of lineage-spesific cell proliferation / P.J. Gage, M.L. Brinkmeier, L.M. Scarlett [et al.] // Mol Endocrinol. - 1996. - Vol. 10. - P. 1570-1581.

62) Gagneja, H. Histologically proven lymphocytic hypophysitis: spontaneous resolution and subsequent pregnancy / H. Gagneja, B. Arafah, H.C Taylor // Mayo Clin Proc. - 1999. - Vol. 74. - Is. 2. - P. 150-4.

63) Golkowski, F. Pituitary tumors: hormonal status and immunohistochemical evaluation / F. Golkowski, M. Trofimiuk, M. Buziak-Bereza [et al.] // Przegl Lek. - 2003. - Vol. 60. - Is. 5. - P. 338-41.

64) Hamada, K. Expression and alternative splicing of Pit-1 messenger ribonucleic acid in pituitary adenomas / K. Hamada, T. Nishi, J. Kuratsu [et al.] // Neurosurgery. -1996. -Vol. 38. - Is. 2. - P. 362-6.

65) Haugen, B.R. The combination of Pit-1 and Pit-1T have a synergistic stimulatory effect on the thyrotropin beta-subunit promoter but not the growth hormone or prolactin promoters / B.R. Haugen, D.F. Gordon, A.R. Nelson [et al.] // Mol Endocrinol. - 1994. -Vol. 8. - Is. 11. - P. 1574-82.

66) Heaney, A.P. Early involvement of estrogen-induced pituitary tumor transforming gene and fibroblast growth factor expression in prolactinoma pathogenesis / A.P. Heaney, G.A. Horwitz, Z. Wang [et al.] // Nat Med. - 1999. - Vol. 5. - P. 1317-1321.

67) Hentschel, S.J. P53 and MIB-1 immunohistochemistry as predictors of the clinical behavior of nonfunctioning pituitary adenomas / S.J. Hentschel // Can J Neurol Sci. -2003. - Vol. 30. - Is. 3. - P. 215-219.

68) Hermesz, E. Rpx: a novel anterior-restricted homeobox gene progressively activated in the prehordal plate, anterior neural plate and Rathke's pouch of th e mouse embryo / E. Hermesz, S. Macken, K.A. Mahon // Development. - 1996. - Vol. 122. - P. 41-52.

69) Honda, S. Ad4BP regulating steroidogenic P-450 gene is a member of steroid hormone receptor superfamily / S. Honda, K. Morohashi, M. Nomura, H. Takeya [et al.] // J Biol Chem. - 1993. - Vol. 268. - Is. 10. - P. 7494-502.

70) Hori, A. Suprasellar peri-infundibular ectopic adenohepophysis in fetal and adult brains / A. Hori // J Neurosurg. - 1985. - Vol. 62. - P. 113-115.

71) Horn, K. Recurrent goiter, hyperthyroidism, galactorrhea and amenorrhea due to a thyrotropin and prolactin-producing pituitary tumor / K. Horn, F. Erhardt, R. Fahlbusch [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1976. - Vol. 43. - Is. 1. - P. 137-43.

72) Horvath, E. A novel type of pituitary adenoma: morphological features and clinical correlations / E. Horvath, K. Kovacs, H.S. Smyth [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. -1988. - Vol. 66. - Is. 6. - P. 1111-8.

73) Horvath, E. Silent adenoma subtype 3 of the pituitary--immunohistochemical and ultrastructural classification: a review of 29 cases / E. Horvath, K. Kovacs, H.S. Smyth [et al.] // Ultrastruct Pathol. - 2005. - Vol. 29. - Is. 6. - P. 511-24.

74) Hwang, J.K. A case of possible neurosarcoidosis presenting as intractable headache and panhypopituitarism / J.K. Hwang, J.H. Cho, S.Y. Park [et al.] // Case Rep Endocrinol. - 2013. - Vol. 2013. - P. 816236.

75) Ingraham, H.A. The nuclear receptor steroidogenic factor 1 acts at multiple levels of the reproductive axis / H.A. Ingraham, D.S. Lala, Y. Ikeda [et al.] // Genes Dev. -1994. - Vol. 8. - Is. 19. - P. 2302-12.

76) Jaquet, P. A human pituitary adenoma secreting thyrotropin and prolactin: immunohistochemical, biochemical, and cell culture studies / P. Jaquet, J. Hassoun, P. Delori [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1984. - Vol. 59. - Is. 5. - P. 817-24.

77) Jastania, R.A. Double adenomas of the pituitary: transcription factors Pit-1, T-pit, and SF-1 identify cytogenesis and differentiation / R.A. Jastania, K.O. Alsaad, M. Al-Shraim [et al.] // Endocr Pathol. - 2005. Vol. 16. - Is. 3. - P. 187-94.

78) Jentoft, M.E. Transdifferentiation of pituitary thyrotrophs to lactothyrotrophs in primary hypothyroidism: case report / M.E. Jentoft, R.Y. Osamura, K. Kovacs [et al.] // Springer-Verlag. -2012. Published online: 3 July 2012.

79) Jordan, R.M. The primary empty sella syndrome: analysis of clinical characteristics, radiographic features, pituitary function and cerebrospinal fluid adenohypophysial hormone concetrations/ R.M. Jordan, J.W. Kendall, C.W. Kerber // Am J Med. - 1977. - Vol. 62. - P. 569-580.

80) Jullien, N. Dose-Dependent Dual Role of PIT-1 (POU1F1) in Somatolactotroph Cell Proliferation and Apoptosis / N. Jullien, C. Roche, T. Brue [et al.] // PLoS One. -2015. - Vol. 10. - Is. 3. Published online 2015 Mar 30.

81) Kageyama, K. Expression of adrenocorticotropic hormone, prolactin and transcriptional factors in clinically nonfunctioning pituitary adenoma / K. Kageyama, H. Ikeda, T. [et al.] // Endocr J. - 2007. - Vol. 54. - Is. 6. - P. 961-8.

82) Kelberman, D. Mutations within Sox2/SOX2 are associated with abnormalities in the hypothalamo-pituitary-gonadal axis in mice and humans / D. Kelberman, K. Rizzoti, A. Avilion [et al.] // J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116. - Is. 9. - P.2442-55.

83) Kojima, Y. Comparison of ACTH secretion in Cushing's adenoma and clinically silent corticotroph adenoma by cell immunoblot assay / Y. Kojima, S. Suzuki, K. Yamamura [et al.] // Endocr J. - 2002. - Vol. 49. - Is. 3. - P. 285-92.

84) Konishi, Y. Transcriptional regulation of mouse type 1 inositol 1,4,5-trisphosphate receptor gene by NeuroD-related factor / Y. Konishi, N. Ohkawa, Y. Makino [et al.] // J Neurochem. - 1999. - Vol. 72. - P. 1717-1724.

85) Kontogeorgos, G. Alpha-subunit immunoreactivity in plurihormonal pituitary adenomas of patients with acromegaly / G. Kontogeorgos, K. Kovacs, B.W. Scheithauer [et al.] // Orphanidis G. Mod Pathol. 1991. - Vol. 4. - Is. 2. - P. 191-5.

86) Kontogeorgos, G. Predictive markers of pituitary adenoma behavior / G. Kontogeorgos // Neuroendocrinology. - 2006. - Vol. 83. - P. 179-188.

87) Konzak, K.E. Functional isoforms of Pit-1 generated by alternative messenger RNA splicing / K.E. Konzak, D.D. Moore // Mol Endocrinol. - 1992. - Vol. 6. - Is. 2. -P. 241-7.

88) Korbonits, M. Expression of phosphorylated p27(KIP 1 ) protein and JUN activation domain-binding protein 1 in human pituitary tumors / M. Korbonits // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. - Is. 6. - P. 2635-2643.

89) Korsisaari, N. Blocking vascular endothelial growth factor-A inhibits the growth of pituitary adenomas and lowers serum prolactin level in a mouse model of multiple endocrine neoplasia type 1 / N. Korsisaari, J. Ross, X. Wu [et al.] // Clin Cancer Res. -2008. -Vol. 14. - Is. 1. - P. 249-258.

90) Krenzlin, H. A Rare Case of Isolated Cerebral Sarcoidosis Presenting as Suprasellar Mass Lesion with Salt-Wasting Hypopituitarism / H. Krenzlin, D. Jussen, C. Musahl [et al.] // J Neurol Surg Rep. - 2015. - Vol. 76. - Is. 1. - P. 140-5.

91) Kuzuya, N. Endocrine and immunohistochemical studies on thyrotropin (TSH)-secreting pituitary adenomas: responses of TSH, alpha-subunit, and growth hormone to hypothalamic releasing hormones and their distribution in adenoma cells / N. Kuzuya, K. Inoue, M. Ishibashi [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1990. - Vol. 71. - Is. 5. - P. 1103-11.

92) Lamolet, B. A pituitary cell-restricted T box factor, Tpit, activates POMC transcription in cooperation with Pitx homeoproteins / B. Lamolet, A.M. Pulichino, T. Lamonerie [et al.] // Cell. -2001. - Vol. 104. - Is. 6. - P. 849-59.

93) Lamonerie, T. Ptx1, a bicoid-related homeo box transcription factor involved in transcription of the pro-opiomelanocortin gene / T. Lamonerie, J.J. Tremblay, C. Lanctot [et al.] // Genes Dev. -1996. - Vol. 10. - Is. 10. - P. 1284-95.

94) Lee, J.E. Conversion of Xenopus ectoderm into neurons by NeuroD, a basic helix-loop-helix protein / J.E. Lee, S.M. Hollenberg, L. Snider [et al.] // Science. - 1995. - Vol. 268. - Is. 5212. - P. 836-44.

95) Li, S. Dwarf locus mutants lacking three pituitary cell types result from mutations in the POU-domain gene pit-1 / S. Li, E.B. Crenshaw, E.J. Rawson [et al.] // Nature. -1990. - Vol. 347. - Is. 6293. - P. 528-33.

96) Liu, M. Essential role of BETA2/NeuroD1 in development of the vestibular and auditory systems / M. Liu, F.A. Pereira, S.D. Price [et al.] // Genes Dev. - 2000. - Vol. 14. - P. 2839-2854.

97) Lloyd, R.V. Aberrant p27KIP1 expression in endocrine and other tumors / R.V. Lloyd // Am J Pathol. - 1997. - Vol. 150. - Is. 2. - P. 401-407.

98) Lloyd, R.V. Ectopic pituitary adenomas with normal anterior pituitary glands / R.V. Lloyd, W.F. Chandler, K. Kovacs, N. Ryan // Am J Surg Pethol. - 1986. - Vol. 108.

- P. 546-552.

99) Lloyd, R.V. P27KIP1: A multifunctional cyclin-dependent kinase inhibitor with prognostic significance in human cancers / R.V. Lloyd // Am J Pathol. - 1999. - Vol. 154.

- Is. 2. - P. 313-323.

100) Lloyd, R.V. Pituitary specific transcription factor messenger ribonucleic expression in adenomatous and nontumorous human pituitary tissues / R.V. Lloyd, L. Jin, W.F. Chandler [et al.] // Lab Invest. - 1993. - Vol. 69. - Is. 5. - P. 570-5. P

101) Lloyd, R.V. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human pituitary adenomas and carcinomas / R.V. Lloyd, B.W. Scheithauer, T. Kuroki [et al.] // Endocr Pathol. - 1999. - Vol. 10. - Is. 3. - P. 229-235.

102) Luo, X. A cell-specific nuclear receptor is essential for adrenal and gonadal development and sexual differentiation / X. Luo, Y. Ikeda, K.L. Parker // Cell. - 1994. -Vol. 77. - Is. 4. - P. 481-90.

103) Lurie, S.N. In vivo assessment of pituitary gland volume with magnetic resonance imagimg: the effect of age / S.N. Lurie, P.M. Doraiswamy, M.M. Husain [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1990. - Vol. 71. - P. 505-508.

104) Machinis, K. Syndromic short stature in patients with a germline mutation in the LIM homeobox LHX4 / K. Machinis, J. Pantel, I. Netchine [et al.] // Am J Hum Genet. -2001. - Vol. 69. - Is. 5. - P. 961-8.

105) Malecki, M.T. Mutations in NEUROD1 are associated with the development of type 2 diabetes mellitus / M.T. Malecki, U.S. Jhala, A. Antonellis [et al.] // Nat Genet. -1999. - Vol. 23. - P. 323-328.

106) Mangalam, H.J. A pituitary POU domain protein, Pit-1, activates both growth hormone and prolactin promoters transcriptionally / H.J. Mangalam, V.R. Albert, H.A. Ingraham // Genes Dev. - 1989. Vol. 3. - Is. 7. - P. 946-58.

107) McCabe, C.J. Vascular endothelial growth factor, its receptor KDR/FLK-1, and pituitary tumor transforming gene in pituitary tumors / C.J. McCabe, K. Boelaert, L.A. Tannahill [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - Vol. 87. - Is. 9. - P. 4238-4244.

108) McDonald, W.C. Steroidogenic Factor 1, Pit-1, and Adrenocorticotropic Hormone: A Rational Starting Place for the Immunohistochemical Characterization of Pituitary Adenoma / W.C. McDonald, N. Banerji, K.N. McDonald [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2017. - Vol. 141. - Is. 1. - P. 104-112.

109) Mete, O. Clinicopathological correlations in pituitary adenomas / O. Mete, S.L. Asa // Brain Pathol. - 2012. - Vol. 22. - P. 443-453.

110) Mete, O. Silent subtype 3 pituitary adenomas are not always silent and represent poorly differentiated monomorphous plurihormonal Pit-1 lineage adenomas / O. Mete, K. Gomez-Hernandez, W. Kucharczyk [ et al.] // Modern Pathology. - 2016. - P. 1-12.

111) Mitrofanova LB, Konovalov PV, Krylova Jset al. Plurihormonal cells of normal anterior pituitary: Facts and conclusions / L.B. Mitrofanova, P.V. Konovalov, J.S. Krylova [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - Is. 17. - P. 29282-29299.

112) Moates, J.M. BETA2 activates transcription from the upstream glucokinase gene promoter in islet beta-cells and gut endocrine cells / J.M. Moates, S. Nanda, M.A. Cissell [t al.] // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 403-408.

113) Morohashi, K. A common trans-acting factor, Ad4-binding protein, to the promoters of steroidogenic P-450s / K. Morohashi, S. Honda, Y. Inomata [et al.] // J Biol Chem. - 1992. - Vol. 267. - Is. 25. - P. 17913-9.

114) Mukdsi, J.H. Immunolocalization of Pit-1 in gonadotroph nuclei is indicative of the transdifferentiation of gonadotroph to lactotroph cells in prolactinomas induced by estrogen / J.H. Mukdsi, A.L. De Paul, S. Munoz [et al.] // Histochem Cell Biol. - 2004. -Vol. 121. - Is. 6. - P. 453-62.

115) Mutoh, H. The basic helix-loop-helix protein BETA2 interacts with p300 to coordinate differentiation of secretin-expressing enteroendocrine cells / H. Mutoh, F.J. Naya, M.J. Tsai [et al.] // Genes Dev. - 1998. - Vol. 12. - P. 820-830.

116) Nakabayashi, H. Immunohistochemical analyses of cell cycle related proteins, apoptosis, and proliferation in pituitary adenomas / H. Nakabayashi // J Histochem Cytochem. - 2001. - Vol. 49. - Is. 9. - P. 1193-1194.

117) Netchine, I. Mutations in LHX3 result in a new syndrome revealed by combined pituitary hormone deficiency / I. Netchine, M.L. Sobrier, H. Krude [et al.] // Nat Genet.

- 2000. - Vol 25. - Is. 2. - P. 182-6.

118) Newman, L.S. Sarcoidosis / L.S. Newman, C.S. Rose, L.A. Maier // N Engl J Med.

- 1997. - Vol. 336. - Is. 17. - P. 1224-34.

119) Nishioka, H. The Complementary Role of Transcription Factors in the Accurate Diagnosis of Clinically Nonfunctioning Pituitary Adenomas / H. Nishioka, N. Inoshita, O. Mete [et al.] // Endocr Pathol - 2015. - Vol. 26. - Is. 4. - P. 349-55.

120) Niveiro, M. Immunohistochemical analysis of tumor angiogenic factors in human pituitary adenomas / M. Niveiro, F.I. Aranda, G. Peiro [et al.] // Hum Pathol. - 2005. -Vol. 36. - Is. 10. - P. 1090-1095.

121) Onguru, O. Analysis of Cox-2 and thromboxane synthase expression in pituitary adenomas and carcinomas / O. Onguru // Endocr Pathol. - 2004. - Vol. 15. - Is. 1. - P. 17-27.

122) Onguru, O. Cyclooxygenase-2 and thromboxane synthase in non-endocrine and endocrine tumors: a review / O. Onguru // Endocr Pathol. - 2005. -Vol. 16. - Is. 4. - P. 253-277.

123) Osamura, R.Y. Contributions of immunohistochemistry and in situ hybridization to the functional analysis of pituitary adenomas/ R.Y. Osamura, S. Tahara, R. Kurotani [et al.] // The journal of Histochemistry and Cytochemistry. - 2000. - Vol. 48. - Is. 4. -P. 445-458.

124) Osamura, R.Y. Immunohistochemical colocalization of growth hormone (GH) and alpha subunit in human GH secreting pituitary adenomas / R.Y. Osamura, K. Watanabe // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. - 1987. - Vol. 411. - Is. 4. - P. 323-30.

125) Osamura, R.Y. Pathology, pathogenesis and therapy of growth hormone (GH)-producing pituitary adenomas: technical advances in histochemistry and their contribution / R.Y. Osamura RY, N. Egashira, H. Kajiya [et al.] // Acta Histochem Cytochem. - 2009. -Vol. 42. - Is. 4. - P. 95-104.

126) Oyama, K. Expression of Neuro D1 in human normal pituitaries and pituitary adenomas / K. Oyama, N. Sanno, A. Teramoto [et al.] // Mod Pathol. - 2001. - Vol. 14.

- Is. 9. - P. 892-9.

127) Ozer, E. Expression of BCL-2, BAX and p53 proteins in pituitary adenomas: An immunohistochemical study / E. Ozer, M.S. Canda, C. Ulukus [et al.] // Tumori. - 2003.

- Vol. 89. - Is. 1. -P. 54-59.

128) Pan, L.X. Magnetic resonance imaging and biological markers in pituitary adenomas with invasion of the cavernous sinus space / L.X. Pan, Z.P. Chen, Y.S. Liu [et al.] // Hiroshima J Med Sci. - 2004. - Vol. 53. - Is. 2. - P. 23-27.

129) Pataskar, A. NeuroD1 reprograms chromatin and transcription factor landscapes to induce the neuronal program / A. Pataskar, J. Jung, P. Smialowski [et al.] // EMBO J. -2016. - Vol. 35. - Is. 1. - P. 24-45.

130) Pawate, S. Presentations and outcomes of neurosarcoidosis: a study of 54 cases / S. Pawate, H. Moses, S. Sriram // QJM. - 2009. - Vol. 102. - Is. 7. - P. 449-60.

131) Pawlikowski, M. Plurihormonality of pituitary adenomas in light of immunohistochemical studies / M. Pawlikowski, J. Kunet-Radek, M. Radek // Endokrynol Pol. - 2010. - Vol. 61. - Is. 1. - P. 63-6.

132) Pei, L. Isolation and characterization of a pituitary tumor-transforming gene (PTTG) / L. Pei, S. Melmed // Mol Endocrinol. -1997. -Vol. 11. - Is. 4. - P. 433-441.

133) Pellegrini, I. Pit-1 gene expression in the human pituitary and pituitary adenomas / I. Pellegrini, A. Barlier, G. Gunz [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1994. - Vol. 79. -Is. 1. - P. 189-96.

134) Pellegrini-Bouiller, I. Pit-1 gene expression in human pituitary adenomas / I. Pellegrini-Bouiller, I. Morange-Ramos, A. Barlier [et al.] // Horm Res. - 1997. - Vol. 47.

- Is. 4-6. - P. 251-8.

135) Pfaeffle, R.W. Mutation of the POU-specific domain of Pit-1 and hypopituitarism without pituitary hypoplasia / R.W. Pfaeffle, G.E. DiMattia, J.S. Parks [et al.] // Science.

- 1992. - Vol. 257. - Is. 5073. - P. 1118-21.

136) Pfaeffle, R.W. Three novel missense mutations within the LHX4 gene are associated with variable pituitary hormone deficiencies / R.W. Pfaeffle, C.S. Hunter, J.J. Savage [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol. 93. - Is. 3. - P. 1062-71.

137) Pilavdzic, D. Pituitary morphology in anencephalic human fetuses / D. Pilavdzic, K. Kovacs, S.L. Asa // Neuroendocrinology. - 1997. - Vol. 65. - Is. 3. - P. 164-72.

138) Pillai, P. Solitary pituitary sarcoidosis with normal endocrine function: case report / P. Pillai, A. Ray-Chaudhury, M. Ammirati [et al.] // J Neurosurg. - 2008. - Vol. 108. -Is. 3. - P. 591-4.

139) Poulin, G. NeuroD1/beta2 contributes to cell-specific transcription of the proopiomelanocortin gene / G. Poulin, B. Turgeon, J. Drouin // Mol Cell Biol. - 1997. -Vol. 17. - Is. 11. - P. 6673-82.

140) Priesel, A. Uber die dystopia der neurohyophyse / A. Priesel // Virchows Arch Pathol Anat Physiol Klin Med. - 1927. - 266. - P. 407-415.

141) Pulichino, A.M. Human and mouse TPIT gene mutations cause early onset pituitary ACTH deficiency / A.M. Pulichino, S. Vallette-Kasic, C. Couture [et al.] // Genes Dev. - 2003. - Vol. 17. - Is. 6. - P. 711-6.

142) Radian, S. Somatotroph to thyrotroph cell transdifferentiation during experimental hypothyroidism - a light and electron-microscopy study / S. Radian, M. Coculescu, J.F. Morris // J Cell Mol Med. - 2003. - Vol. 7. - Is. 3. - P. 297-306.

143) Radovick, S. A mutation in the POU-homeodomain of Pit-1 responsible for combined pituitary hormone deficiency / S. Radovick, M. Nations, Y. Du [et al.] // Science. - 1992. - Vol. 257. - Is. 5073. - P. 1115-8.

144) Raetzman, L.T. Hes1 is required for pituitary growth and melanotrope specification / L.T. Raetzman, J.X. Cai, S.A. Camper // Dev Biol. - 2007. - Vol. 304. - Is. 2. - P. 45566.

145) Raiha, N. The correlation between the development of the hypophysial portal system and the onset of neurosecretory activity in the human fetus and infant / N. Raiha, L. Hjelt // Acta Pediatr. - 1957. - Vol. 72. - P. 610-616.

146) Raverot, G. A prognostic clinicopathologic classification of pituitary endocrine tumors / G. Raverot, A. Vasiljevic, E. Jouanneau [et al.] // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2015. - Vol. 44. - Is. 1. - P. 11-8.

147) Rinne, U.K. Neusecretory material passing into the hypophysial portal system in the human infundibulum, and its foetal development / U.K. Rinne // Act Neuroveg (Wien). - 1963. Vol. 25. - P. 310-324.

148) Riss, D. Differential expression of galectin-3 in pituitary tumors / D. Riss D, L. Jin, X. Qian [et al.] // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - Is. 9. - P. 2251-2255.

149) Roche, C. Inactivation of transcription factor Pit-1 to target tumoral somatolactotroph cells / C. Roche, R. Rasolonjanahary, S. Thirion [et al.] // Hum Gene Ther. - 2012. - Vol. 23. - P. 104-14.

150) Roessmann, U. Duplication of the pituitary gland and spinal cord / U. Roessmann // Arch Pathol Lab Med. - 1985. Vol. 109. - Is. 6. - P. 518-20.

151) Rosenfeld, M.G. POU-domain transcription factors: pou-er-ful developmental regulators / M.G. Rosenfeld // Genes Dev. - 1991. - Vol. 5. - Is. 6. - P. 897-907.

152) Salehi, F. Ki-67 in pituitary neoplasms: a review--part I / F. Salehi, A. Agur, B.W. Scheithauer [et al.] // Neurosurgery. - 2009. - Vol. 65. - Is. 3. - P. 429-37.

153) Sanno, N. Expression of human Pit-1 product in the human pituitary and pituitary adenomas. Immunohistochemical studies using an antibody against synthetic human Pit-1 product / N. Sanno, A. Teramoto, A. Matsuno [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 1996.

- Vol. 120. - Is. 1. - P. 73-7.

154) Sanno, N. Expression of Pit-1 and estrogen receptor messenger RNA in prolactin-producing pituitary adenomas / N. Sanno, A. Teramoto, A. Matsuno [et al.] // Mod Pathol.

- 1996. - Vol. 9. - Is. 5. - P. 526-33.

155) Sanno, N. In situ hybridization analysis of Pit-1 mRNA and hormonal production in human pituitary adenomas / N. Sanno, A. Teramoto, A. Matsuno [et al.] // Acta Neuropathol. - 1996. - Vol. 91. - P. 263-268.

156) Sano, T. Immunoreactive luteinizing hormone in functioning corticotroph adenomas of the pituitary. Immunohistochemical and tissue culture studies of two cases / T. Sano, K. Kovacs, S.L. Asa [et al.] // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. -1990. - Vol. 417. - Is. 4. - P. 361-7.

157) Sathyapalan, T. Radiotherapy-induced hypopituitarism: a review / T. Sathyapalan, S. Dixit // Expert Rev Anticancer Ther. - 2012. - Vol. 12. - Is. 5. - P. 669-83.

158) Sav, A. Biomarkers of pituitary neoplasms / A. Sav, F. Rotondo, L.V. Syro [et al.] // Anticancer Res. - 2012. - Vol. 32. - Is. 11. - P. 4639-54.

159) Scheithauer, B.W. Pathobiology of pituitary adenomas and carcinomas / B.W. Scheithauer, T.A. Gaffey, R.V. Lloyd [et al.] // Neurosurgery. - 2006. - Vol. 59. - Is. 2.

- P. 341-353.

160) Scheithauer, B.W. The pituitary gland in pregnancy: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 69 cases / B.W. Scheithauer, T. Sano, K.T. Kovacs [et al.] // Mayo Clin Proc. - 1990. -Vol. 65. - P. 461-474.

161) Scully, K.M. Pituitary development: regulatory codes in mammalian organogenesis / K.M. Scully, M.G. Rosenfeld // Science. - 2002. - Vol. 295. - Is. 5563. - P. 2231-5.

162) Seltzer J. Gene and protein expression in pituitary corticotroph adenomas: a systematic review of the literature / J. Seltzer, C.E. Ashton, T.C. Scotton [et al.] // Neurosurg Focus. - 2015. - Vol. 38. - Is. 2. - E. 17.

163) Senovilla, L. Multifunctional cells in human pituitary adenomas: implications for paradoxical secretion and tumorigenesis / L. Senovilla, L. Nunez L, J.M. de Campos [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 89. - Is. 9. - P. 4545-52.

164) Sharma, A. The NeuroD1/BETA2 sequences essential for insulin gene transcription colocalize with those necessary for neurogenesis and p300/CREB binding protein binding / A. Sharma, M. Moore, E. Marcora [et al.] // Mol Cell Biol. - 1999. -Vol. 19. - P. 704-713.

165) Sheng, H.Z. Multistep control of pituitary organogenesis / H.Z. Sheng, K. Moriyama, T. Yamashita [et al.] // Science. - 1997. - Vol. 278. - P. 1809-1812.

166) Sheng, H.Z. Specification of pituitary cell lineages by the LIM homeobox gene Lhx3 / H.Z. Sheng, A.B. Zhadanov, B. Mosinger [et al.] // Science. - 1996. - Vol. 272. -Is. 5264. - P. 1004-7.

167) Sherr, C.J. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression / C.J. Sherr, J.M. Roberts // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13, iss 12. - P. 150112.

168) Simmons, D.M. Pituitary cell phenotypes involve cell-specific Pit-1 mRNA translation and synergistic interactions with other classes of transcription factors / D.M. Simmons, J.W. Voss, H.A. Ingraham [et al.] // Genes Dev. - 1990. - Vol. 4. - Is. 5. - P. 695-711.

169) Singer, W. Does pituitary stalk compression confuse hyper- prolactinemia? / W. Singer // Endocr Pathol. - 1990. - Vol. 1. - P. 65-67.

170) Sornson, M.W. Pituitary lineage determination by the Prophet of Pit-1 homeodomain factor defective in Amas dwarfism / M.W. Sornson, W. Wu, J.S. Dasen [et al.] // Nature. - 1996. - Vol. 384. - P. 327-333.

171) Steinfelder, H.J. Hormonal regulation of the thyrotropin beta-subunit gene by phosphorylation of the pituitary-specific transcription factor Pit-1 / H.J. Steinfelder, S. Radovick, F.E. Wondisford // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. - Vol. 89. - Is. 13. - P. 5942-5.

172) Steinfelder, H.J. Role of a pituitary-specific transcription factor (pit-1/GHF-1) or a closely related protein in cAMP regulation of human thyrotropin-beta subunit gene expression / H.J. Steinfelder, S. Radovick, M.A. Mroczynski [et al.] // J Clin Invest. 1992.

- Vol. 89. - Is. 2. - P. 409-19.

173) Stern, B.J. Sarcoidosis and its neurological manifestations / B.J. Stern, A. Krumholz, C. Johns [et al.] // J. Arch Neurol. - 1985. - Vol. 42. - Is. 9. - P. 909-17.

174) Sugawara, A. 9-cis retinoic acid regulation of rat growth hormone gene expression: potential roles of multiple nuclear hormone receptors / A. Sugawara, P.M. Yen, W.W. Chin [et al.] // Endocrinology. - 1994. - Vol. 135. - Is. 5. - P. 1956-62.

175) Suhardja, A. Role of transcription factors in the pathogenesis of pituitary adenomas: a review / A. Suhardja, K. Kovacs, J. Rutka // J Neurooncol. - 2001. - Vol. 55. - P. 185-193.

176) Suliman, M. MDM2 and the p53 pathway in human pituitary adenomas / M. Suliman, J. Royds, D. Cullen [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2001. - Vol. 54. - Is. 3.

- P. 317-325.

177) Tahara, S. Expression of Pituitary Homeo Box 1 (Ptx1) in Human Non-Neoplastic Pituitaries and Pituitary Adenomas / S. Tahara, R. Kurotani, N. Sanno [et al.] // Mod Pathol. - 2000. - Vol. 13. - Is. 10. - P. 1097-1108.

178) Takahashi, Y. A Novel Clinical Entity "Anti-PIT-1 Antibody Syndrome"-Autoimmunity against a Transcription Factor / Y. Takahashi, H. Bando, G. Iguchi // Rinsho Byori. - 2015. - Vol. 63. - Is. 4. - P. 491-7.

179) Tateno, T. Differential gene expression in ACTH -secreting and non-functioning pituitary tumors / T. Tateno, H. Izumiyama, M. Doi [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2007. -Vol. 157. - P. 717-724.

180) Tatsumi, K. Cretinism with combined hormone deficiency caused by a mutation in the PIT1 gene / K. Tatsumi, K. Miyai, T. Notomi [et al.] // Nat Genet. - 1992. - Vol. 1. -Is. 1. - P. 56-8.

181) Therrien, M. Cell-specific helix-loop-helix factor required for pituitary expression of the pro-opiomelanocortin gene / M. Therrien, J. Drouin // Mol Cell Biol. - 1993. - Vol. 13. - Is. 4. - P. 2342-53.

182) Thodou, E. Clinical case seminar: lymphocytic hypophysitis: clinicopathological findings / E. Thodou, S.L. Asa, G. Kontogeorgos [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. -1995. - Vol. 80. - Is. 8. - P. 2302-11.

183) Tremblay, J.J. The pan-pituitary activator of transcription, Ptx1 (pituitary homeobox 1), acts in synergy domain gene Lim1/Lhx3 / J.J. Tremblay, C. Lanctot, J. Drouin // Mol Endocrinol. - 1998. -Vol. 12. - P. 428-441.

184) Trouillas, J. A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: a multicentric case-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up / J. Trouillas, P. Roy, N. Sturm [et al.] // Acta Neuropathol. - 2013. - Vol. 126. - Is. 1. - P. 123-35.

185) Trouillas, J. The TSH secretion in the human pituitary adenomas / J. Trouillas, C. Girod, B. Loras [et al.] // Pathol Res Pract. - 1988. - Vol. 183. - Is. 5. - P. 596-600.

186) Umeoka, K. Expression of GATA-2 in Human Pituitary Adenomas / K. Umeoka, N. Sanno, R.Y. Osamura [et al.] // Mod Pathol. - 2002. - Vol. 15. - Is. 1. - P. 11-17.

187) Vidal, S. Cyclooxygenase-2 expression in human pituitary tumors / S. Vidal, K. Kovacs, D. Bell [et al.] // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - Is. 11. - P. 2814-2821.

188) Vidal, S. Reversible transdifferentiation: interconversion of somatotrophs and lactotrophs in pituitary hyperplasia / S. Vidal, E. Horvath, K. Kovacs [et al.] // Mod. Pathol. - 2001. - Vol. 14. - P. 20-28.

189) Vidal, S. Transdifferentiation of somatotrophs to thyrotrophs in the pituitary of patients with protracted primary hypothyroidism / S. Vidal, E. Horvath, K. Kovacs [et al.] // Virchows Arch. - 2000. - Vol. 436. - P. 43-51.

190) Ward, R.D. Cell proliferation and vascularization in mouse models of pituitary hormone deficiency / R.D. Ward, B.M. Stone, L.T. Raetzman, S.A. Camper // Mol Endocrinol. - 2006. - Vol. 20. - P. 1378-90.

191) WHO Classification of Tumors of Endocrine Organs / R.V. Lloyd [et al.] - 4th ed. - IARC Press: Lyon, 2017. - 355 p.

192) Wierinckx, A. A diagnostic marker set for invasion, proliferation, and aggressiveness of prolactin pituitary tumors / A. Wierinckx, C. Auger, P. Devauchelle [et al.] // Endocr Relat Cancer. - 2007. - Vol. 14. - P. 887-900.

193) Witek, P. Clinicopathological predictive factors in the early remission of corticotroph pituitary macroadenomas in a tertiary referral centre / P. Witek, G. Zielinski, K. Szamotulska[et al.] // Eur J Endocrinol. - 2016. - Vol. 174. - Is. 4. - P. 539-49.

194) World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics Twumors of Endocrine Organs / R.A. DeLellis [et al.]. - IARC Press: Lyon, 2004. - 320 p.

195) Wu, J. Original Article Pit-1 mRNA and protein expression in human pituitary adenomas / J. Wu, X. Li, X. Liu // Int J Clin Exp Pathol. - 2016. - Vol. 9. - Is. 7. - P. 7060-7068.

196) Wu, W. Mutations in PROP1 cause familial combined pituitary hormone deficiency / W. Wu, J.D. Cogan, R.W. Pfaeffle [et al.] // Nat Genet. - 1998. - Vol. 18. -Is. 2. - P. 147-9.

197) Yamada, S. Angiogenesis in pituitary adenomas / S. Yamada, K. Takada // Microsc Res Tech. - 2003. - Vol. 60. - Is. 2. - P. 236-243.

198) Yamada, S. Pit-1 gene expression in human pituitary adenomas using the reverse transcription polymerase chain reaction method / S. Yamada, M. Takahashi, M. Hara [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 1996. - Vol. 45. - Is. 3. - P 263-72.

199) Yilmaz, M. Cavernous sinus invasion and effect of immunohistochemical features on remission in growth hormone secreting pituitary adenomas / M. Yilmaz, E. Vural, K. Koc [et al.] // Turk Neurosurg. - 2015. - Vol. 25. - Is. 3. - P. 380-8.

200) Zafar, M. Cell-specific expression of estrogen receptor in the human pituitary and its adenomas / M. Zafar, S. Ezzat, L. Ramyar [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 1995.

- Vol. 80. - Is. 12. - P. 3621-7.

201) Zakir, J.O. Prognostic Value of Invasion, Markers of Proliferation, and Classification of Giant Pituitary Tumors, in a Georeferred Cohort in Brazil of 50 Patients, with a Long-Term Postoperative Follow-Up / J.O. Zakir, L.A. Casulari, J.W. Rosa, [et al.] // Int J Endocrinol. - 2016. - Vol. 2016: 7964523.

202) Zhang, X. Pituitary tumor transforming gene (PTTG) expression in pituitary adenomas / X. Zhang, G.A. Horwitz, A.P. Heaney [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. -1999. - Vol. 84. - P. 761-767.

203) Zhu, X. Sustained Notch signaling in progenitors is required for sequential emergence of distinct cell lineages during organogenesis / X. Zhu, J. Zhang, J. Tollkuhn [et al.] // Genes Dev. - 2006. - Vol. 20. - Is. 19. - P. 2739-53.

204) Zou, H. Identification of a vertebrate sister-chromatid separation inhibitor involved in transformation and tumorigenesis / H. Zou, T.J. McGarry, T. Bernal [et al.] // Science.

- 1999. -Vol. 285. - Is. 5426. - P. 418-422.