Иммуноэндокринные взаимосвязи возрастных изменений полости рта и полиморбидного гериатрического континуума тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Бурягина Наталья Викторовна

• Бурягина Наталья Викторовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Бурягина Наталья Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗАЦИИ СИСТЕМЫ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПОЛОСТИ РТА ПРИ ПОЛИМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИИ

1.1. Иммуноэндокринная характеристика системы орального мукозального иммунитета

1.2. Система цитокинов как важнейший регуляторный механизм орального мукозального иммунитета

1.3. Взаимосвязь соматической патологии и заболеваний полости рта у людей пожилого возраста

1.4. Развитие хронической оральной инфекции на фоне полиморбидного

гериатрического континуума

Заключение к главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика пациентов, включенных в первый этап исследования

2.3. Статистическая обработка данных проведенного исследования

Заключение к главе

ГЛАВА 3. ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ АПИКАЛЬНОМ ПЕРИОДОНТИТЕ НА ФОНЕ ПОЛИМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИИ

3.1. Содержание уровня ТЫБ-а в биологических жидкостях у пациентов разных возрастных групп

3.2. Содержание уровня 1Ь-1р в биологических жидкостях у пациентов разных возрастных групп

3.3. Содержание уровня 1Ь-6 в биологических жидкостях у пациентов разных возрастных групп

3.4. Содержание уровня IL-8 в биологических жидкостях у пациентов разных

возрастных групп

Заключение к главе

ГЛАВА 4. АКТИВНОСТЬ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КОМПОНЕНТА ЦИТОКИНОВОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ АПИКАЛЬНОМ ПЕРИОДОНТИТЕ НА ФОНЕ ПОЛИМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИИ У ЛЮДЕЙ РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

4.1. Уровень IL-4 в биологических жидкостях у пациентов разных возрастных групп

4.2. Уровень IL-10 в биологических жидкостях у пациентов среднего и

пожилого возраста

Заключение к главе

ГЛАВА 5. ВОЗРАСТНАЯ ДЕТЕРМИНАЦИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛАКТОФЕРРИНА, ЛИЗОЦИМА И АКТИВНОСТИ ПЕРОКСИДАЗЫ В РОТОВОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ АПИКАЛЬНОМ ПЕРИОДОНТИТЕ НА ФОНЕ ПОЛИМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИИ

5.1. Активность пероксидазы в ротовой жидкости у пациентов разных возрастных групп

5.2. Концентрация лизоцима в ротовой жидкости у пациентов разных возрастных групп

5.3. Концентрация лактоферрина в ротовой жидкости у пациентов разных

возрастных групп

Заключение к главе

ГЛАВА 6. ОПТИМИЗАЦИЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА С ХРОНИЧЕСКИМ АПИКАЛЬНЫМ ПЕРИОДОНТИТОМ НА ФОНЕ ПОЛИМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИИ,

ВНЕДРЕНИЕ И АПРОБАЦИЯ

6.1. Оптимизация стоматологической помощи пациентам пожилого возраста с хроническим апикальным периодонтитом на фоне полиморбидной патологии

6.2. Внедрение оптимизированной тактики стоматологической помощи пациентам пожилого возраста с хроническим апикальным периодонтитом на

фоне полиморбидной патологии

Заключение к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Биохимические исследования, используемые в диссертации

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертации.

На сегодняшний день синдром возрастной полости рта рассматривается как потенциально новый гериатрический синдром или челюстно-лицевой гериатрический синдром [141, 179, 191, 200]. Молекулярные признаки старения слизистой оболочки ротовой полости, структуры эмали и зуба начинают проявляться после 40 лет, и это является надежным индикатором физиологического старения организма в целом [6, 141]. Длительное прогрессирующее течение заболеваний полости рта при данном гериатрическом синдроме, способствует формированию хронических одонтогенных очагов инфекции, которые являются источником сенсибилизации и снижения уровня неспецифической резистентности организма [1, 30, 31, 109]. Уменьшение жевательной способности при потере функционального зубного ряда, нарушение артикуляционной моторики полости рта, нарушение акта глотания, развитием орального диадохокинеза, приводят к появлению и прогрессированию других гериатрических синдромом, таких как синдром мальнутриции, саркопения, синдром старческой астении [161, 166, 177, 200].

Вместе с этим, возрастное угнетение неспецифической резистентности организма является фактором риска обострения хронического общесоматического заболевания, формирует поражение твердых тканей зубов, что, в свою очередь, приводит к прогрессированию патологического процесса не только зубочелюстной системы, но и других систем организма (сердечно-сосудистой, иммунологической и др.) [29, 43, 74, 114]. В таких случаях взаимного влияния заболеваний усугубляется клиника патологического процесса в полости рта, характер его течения, увеличивается количество осложнений стоматологического лечения с дальнейшей потерей функционального зубного ряда, прогрессированием гериатрических синдромов и синдрома старческой астении, ухудшается качество жизни [75, 92, 132, 180]. Поэтому в последние годы активно

изучаются иммуноэндокринные механизмы формирования возрастной полости рта, как маркера преждевременного старения [120, 135].

Таким образом, лечение заболеваний полости рта у пожилого человека с синдромом возрастной полости рта, требует специфического комплексного подхода, учитывающего мультиморбидность заболевания. Диагностика иммуноэндокринных показателей слюны достаточно проста и не травматична, высокая эффективность результатов дает возможность кардинально улучшить прогноз лечения стоматологических заболеваний у пожилых людей [148, 149].

Целенаправленный поиск иммуноэндокринных маркеров развития синдрома возрастной полости рта, полученных, при сочетанных формах полипатологии со стандартными значениями на уровне мукосаливарной зоны позволит разработать индивидуальные схемы местного стоматологического лечения, рассчитать риски и прогнозирование основного заболевания. Внедрение новых современных стратегий диагностики различных форм иммунопатологии послужило важным побудительным мотивом к выполнению данной работы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуноэндокринные взаимосвязи возрастных изменений полости рта и полиморбидного гериатрического континуума»

Цель работы

Изучить иммуноэндокринные взаимосвязи возрастных изменений полости рта и полиморбидного гериатрического континуума для оптимизации лечебно-профилактических мероприятий у пожилых пациентов с хроническим апикальным периодонтитом (ХАП).

Задачи

1. Изучить влияние хронического апикального периодонтита на уровни про -и противовоспалительных молекул в сыворотке крови при полиморбидной патологии у людей среднего и пожилого возраста.

2. Выявить влияние полиморбидной патологии на местный иммуноэндокринный статус у людей разного возраста с хроническим апикальным периодонтитом.

3. Изучить возрастные особенности организации системы мукозального иммунитета полости рта при хроническом апикальном периодонтите на фоне полиморбидной патологии.

4. Оптимизировать тактику стоматологической помощи пациентам пожилого возраста с хроническим апикальным периодонтитом на фоне полиморбидной патологии путем раннего выявления и лечения риска воспалительных осложнений пульпы, периодонта и костной ткани в области причинного зуба в процессе консервативного стоматологического лечения.

5. Внедрить и апробировать оптимизированную тактику стоматологической помощи пациентам пожилого возраста с хроническим апикальным периодонтитом на фоне полиморбидной патологии.

Научная новизна

Впервые детально изучены иммуноэндокринные показатели цитокининового профиля, концентрация лактоферрина, лизоцима и активности пероксидазы в десневой и ротовой жидкости на фоне полиморбидной патологии у пациентов различных возрастных групп с хроническим апикальным периодонтитом. Эти данные показывают, что в пожилом возрасте по сравнению со средним возрастом достоверно снижается экспрессия лактоферина, лизоцима, нейтрофилами пероксидазы, а увеличение полиморбидности приводит к еще большему снижению уровня местного иммунитета, что увеличивает риск осложнений кариеса и заболеваний полости рта (воспалительные заболевания пульпы и периодонта) и, как следствие, увеличение срока лечения пациентов.

В работе показано, что, на локальном уровне в ротовой полости при наличии хронического апикального периодонтита выраженность провоспалительной реакции является возрастзависимой с достоверным увеличением концентрации интерлейкина-8 (1Ь-8) в десневой и ротовой жидкости при переходе от среднего к пожилому возрасту.

В диссертации впервые получены данные, что выраженность противовоспалительной реакции, оцениваемая по концентрации ГЬ-4 и ГЬ-10, является возрастзависимой с тенденцией существенного снижения при переходе от среднего к пожилому возрасту. На системном уровне степень противовоспалительной активности коррелирует со степенью полиморбидности.

На локальном уровне в ротовой полости при хроническом апикальном периодонтите противовоспалительная система подавлена (судя по концентрации 1Ь-4 и ГЬ-10 в ротовой полости), что способствует прогрессированию патологического процесса.

В работе предложена оптимизированная тактика стоматологической помощи пациентам пожилого возраста с хроническим апикальным периодонтитом на фоне полиморбидной патологии, которая заключается в следующем. При обращении к стоматологу пожилого человека с полиморбидной патологией (на основании жалоб, осмотра, анамнестически и по данным медицинской документации) необходимо учитывать, что полиморбидный фон является фактором риска воспалительных осложнений пульпы, периодонта и костной ткани в области причинного зуба в процессе консервативного стоматологического лечения, ухудшения качества санации полости рта и увеличения сроков лечения, что требует назначения местно иммуностимулирующих средств (имудон), которые за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов, в частности 1Ь-8, повышения концентрации противовоспалительных цитокинов, в частности 1Ь-4, 1Ь-10 и увеличения концентрации локальных факторов защиты, способствуют повышению антибактериальной активности ротовой жидкости и поддержанию противовоспалительной цитокиновой системы на локальном уровне, а также иммуномодулирующих средств (полиоксидоний 12 мг), которые системно влияют на иммунитет путем нормализации синтеза провоспалительных цитокинов (в том числе и ТЫБ-а).

Практическая значимость работы

Получены клинические и данные об иммуноэндокринных изменениях в полости рта при хроническом апикальном периодонтите, что может быть применено для составления программ профилактики обострений либо декомпенсации у пациентов старшего возраста с хроническим апикальным периодонтитом.

Показано, что выявление воспалительного фона, а именно (ТЫБ-а) в сыворотке крови, 1Ь-8 в ротовой и десневой жидкости и противовоспалительных цитокинов (1Ь-4, 1Ь-10) в полости рта является предиктором прогрессирования рисков декомпенсации хронической патологии у пациентов старшего возраста.

При применении оптимизированной тактики стоматологической помощи пациентам пожилого возраста с хроническим апикальным периодонтитом на фоне полиморбидной патологии как дополнительного маркера снижения антибактериальной активности ротовой жидкости, целесообразно учитывать концентрацию лактоферрина, активность пероксидазы, концентрацию лизоцима в ротовой жидкости.

Разработано «Устройство для забора жидкости из организма» (Патент на полезную модель № 183277), которое обеспечивает не инвазивный забор биологической жидкости без контакта биологической жидкости с окружающей средой и медперсоналом, осуществляющим забор биоматериала, а также для хранения биологической жидкости непосредственно в пробирке устройства.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пожилых пациентов с полиморбидным фоном в полости рта увеличивается содержание провоспалительных сигнальных молекул (1Ь 8), снижается содержание противовоспалительных (ГЬ-4, 1Ь-10), антиоксидантных молекул (пероксидаза) и пептидов с антимикробными свойствами (лизоцим, лактоферрин), что снижает эффективность местной иммунной защиты и потенциально способствует прогрессированию патологического процесса из более простой формы фиброзного периодонтита в более осложненную форму гранулематозного или даже кисты зуба, что, в свою очередь, является прямым показанием к экстирпации причинного зуба

2. Хронический апикальный периодонтит может расцениваться как полноценный участник полиморбидного гериатрического континуума, поскольку при его сочетании с соматической полиморбидной патологией в сыворотке крови увеличивается содержание провоспалительных цитокинов (Т№-а).

3. Выявленные иммуноэндокринные изменения позволяют оптимизировать тактику оказания стоматологической помощи пациентам пожилого возраста с хроническим апикальным периодонтитом на фоне полиморбидной патологии путем раннего прогнозирования риска воспалительных осложнений пульпы, периодонта и костной ткани в области причинного зуба в процессе консервативного стоматологического лечения (исследование ГЬ-8 в ротовой или десневой жидкости, ГЬ-4, ГЬ-10 лизоцима, пероксидазы, лактоферрина в полости рта) и применения лечебных мероприятий, направленных на повышение антибактериальной активности ротовой жидкости и поддержание противовоспалительной цитокиновой системы на локальном уровне.

4. Предлагаемая тактика стоматологической помощи пациентам пожилого возраста с хроническим апикальным периодонтитом на фоне полиморбидной патологии, которая заключается в изучении уровня ГЬ-4, ^-8, ГЬ-10 в ротовой полости для характеристики местной воспалительной иммунной реакции, а также уровня лизоцима, пероксидазы и лактоферрина как маркеров секреторного иммунитета слизистой оболочки полости рта и ТЫБ-а в сыворотке крови как маркера развивающегося общего иммунного воспаления с назначением препаратов общего (полиоксидоний 12 мг) и местного действия (имудон), что достоверно улучшает уровень местного иммунитета (снижение концентрации 1Ь-8 на 18,5%, повышение уровней противовоспалительного 1Ь-4 на 26,5% и лизоцима в на 25,1%) и уменьшает сроки лечения пациентов на 33,8%.

Степень достоверности и апробация результатов диссертации

Результаты исследований, включенных в диссертацию, доложены и обсуждены на следующих научных съездах, конференциях, симпозиумах, совещаниях: на I международной научно-практической конференции «Фармакология, фармацевтическая технология и фармакотерапия в обеспечении активного долголетия» (Украина, Киев, 2013); VIII международной научно-практической конференции «Стоматология славянских государств» (Белгород, 2015), международной научно-практической конференции «Инновационные

технологии управления здоровьем и долголетием человека (Санкт-Петербург, 2015), Международном конгрессе «Фармакология, фармацевтика, технология и фармакотерапия в активном долголетии» (Литва, Вильнюс, 2015), научно-практической конференции «Сочетанная патология в амбулаторной практике» (Кировоград, 2016), Республиканской конференции, посвященной Дню пожилого человека (Республика Беларусь, Минск, 2016), XIII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2018), Международной научной конференции «Академические геронтологические чтения к 80-летию Академика Е.Ф. Конопли» (Республика Беларусь, Минск, 2019), V междисциплинарном медицинском форуме с международным участием «Актуальные вопросы совершенствования медицинской помощи и профессионального медицинского образования» (Белгород, 2020).

Основные результаты исследования используются в научно-педагогической и практической деятельности АНО «Научно-исследовательский медицинский центр «Геронтология» (г. Москва), Академии постдипломного образования Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» (г. Москва), кафедры ортопедической стоматологии, кафедры организации здравоохранения и общественного здоровья ФГАОУ ВО «НИУ БелГУ» (г. Белгород), в практической деятельности ОГКУЗ «Госпиталь ветеранов войн» (г. Белгород), клиники ООО «Реформа-Дент» (г. Белгород), клиники ООО «Альянс» (г. Воронеж), ООО «Социальная Стоматология Белогорья. Объединенная стоматологическая поликлиника Старооскольского городского Округа» (г. Старый Оскол), многопрофильной поликлиники «Гармония здоровья» (г. Белгород), лаборатории ООО «Ситилаб» (г. Белгород-Москва).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно были определены цель и задачи проведенного исследования, проработана отечественная и зарубежная литература по проблемам

раннего выявления изменений местного и общего иммунитета у пациентов разного возраста с хроническим апикальным периодонтитом и полиморбидным гериатрическим континуумом, разработан дизайн проведенного исследования. Автором были произведены сбор данных, забор материала, обработка и обобщение собранных материалов, разработка тактики лечения пациентов, внедрение тактики лечения пациентов, подготовка публикаций, написание и оформление рукописей.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 1 статья из перечня журналов Scopus и Web of Science, 5 статей из перечня ВАК, 4 статьи в других журналах, 7 тезисов докладов, 1 патент на полезную модель.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов обследования больных, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и использованной литературы. Работа изложена на 149 страницах, содержит 24 таблицы, 21 рисунок, 1 блок-схему. Список использованной литературы включает 227 источников, в том числе 136 зарубежных источника.

ГЛАВА 1. ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗАЦИИ СИСТЕМЫ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПОЛОСТИ РТА ПРИ ПОЛИМОРБИДНОЙ ПАТОЛОГИИ

1.1. Иммуноэндокринная характеристика системы орального мукозального иммунитета

Основной функцией иммунной системы рта является защита зубов, челюстей, десен и остальной части слизистой оболочки полости рта от инфекции. Оральная иммунная система является частью обширной специализированной мукозоассоциированной лимфоидной ткани [8, 99, 109, 159].

Системы защиты от инфекции имеют различную структуру в разных участках и микросредах ротовой полости, представленных слюнными железами и продуцируемой ими слюной, слизистой оболочкой полости рта, десневой щелью.

Поток слюны смывает микроорганизмы со слизистой оболочки и поверхности зубов и, таким образом, в динамике механически защищает от инфекционных агентов. Слюна также содержит важные антимикробные агенты, защищающие пациентов от кариеса и грибковой инфекции. Среди них следует выделить секреторный ^А, который способствует агглютинации бактерий, нейтрализации вирусов. По сути ^А является основным антителом слюны. Не менее важные функции выполняют белки лактоферрин, лизоцим, агглютинины, имеющие бактериостатические свойства. Слюнная пероксидазная система обладает непосредственным бактерицидным эффектом. Не менее важную роль играет система комплемента десневой щелевой жидкости и лейкоциты, представленные преимущественно нейтрофилами [10, 118, 144, 201].

Главным специализированным изотопом иммуноглобулина секреторной иммунной системы является секреторный иммуноглобулин (б-^А) - основное антитело слюны. Две молекулы ^А, объединенные с помощью J-цепи синтезируются клетками, связанными со слюнными железами. Димерный ^А затем связывается его J-цепью с рецептором полимерного иммуноглобулина

(pIgR) на клеточной мембране слюнной железы эпителия. Этот комплекс транспортируется через эпителиальные клетки в эндоцитотической вакуоли и входит в слюнной проток, на поверхности которого происходит расщепление комплекса с выделением рецепторами pIgR секреторного ^А в слюну. При этом часть рецепторов pIgR остается связанной с секреторной поверхностью. Из 2 подклассов ^А, ^А 1 и 2, ^А2 подкласс преобладает в слюне [20, 28, 109].

Секреторные антитела ^А блокируют адгезию микроорганизмов к эпителию ротовой полости и поверхности зубов [37, 165, 198]. Моноклинальные антитела к стрептококкам, которые вызывают кариес, ингибирует колонизацию организма, как показано на добровольцах и в опытах на животных, и могут фактически обеспечить пассивную иммунную защиту против кариеса [36, 93]. Б-^А может также активировать бактерии для последующего фагоцитоза, активировать комплемент по альтернативному пути и непосредственно нейтрализовать некоторые вирусы [119, 143].

Плазматические клетки, синтезирующие в-^А, находят в слизистой лимфоидной ткани, которая образует секреторную иммунную систему желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эта ткань действует как самостоятельная единица. Мукозо-ассоциированная лимфоидная ткань содержит В- и Т-лимфоциты, происхождение которых, выделяемые ими активные вещества и функции являются обширными [87, 109]. Б-^А секреторный предшественник В-клеток выделен из пейеровых бляшек в тонкой кишке. Они рециркулируют и выборочно управляют адгезией молекул на слизистой посткапиллярных венул к конкретным секреторным сайтам связывания в пищеварительном тракте, включая слюнные железы. Эта независимая функция секреторной иммунной системы может быть использована в диагностических целях, когда иммунный ответ на антиген в тонкой кишке отражается в слюнных железах и возможно исследовать антитела в слюне для диагностики соответствующего заболевания [11, 17, 106].

Система защиты слизистой оболочки полости рта имеет несколько другую структуру. Нативный многослойный плоский эпителий представляет собой механический барьер для оральных микроорганизмов. Непрерывное обновление

путем отшелушивания эпителиальных чешуек ограничивает микробную колонизацию поверхности. Антитела проникают через слизистую оболочку и создают определенный антибактериальный барьер. Интраэпителиальные дендритные клетки Лангерганса являются периферийными антиген презентующими клетками, которые могут обрабатывать антиген. Они мигрируют в регионарные лимфатические узлы и презентуют антигенные пептидные комплексы к первичным Т-хелперам. По сути, эпителий ротовой полости составляет часть интеркоммуникативной сети иммунной системы, в которой сигналы регулярно обмениваются в динамических взаимодействиях. Оральные эпителиальные клетки продуцируют различные цитокины, включая интерлейкин-1 бета (!Ь-1Р), интерлейкин-6 (ГЬ-6), фактор некроза опухоли-альфа (ТОТ-а), таБ-р и их рецепторы и ¡Ъ-8 [121, 129, 175, 203].

Бактерии могут стать стимулятором выработки эпителиальными клетками интерлейкинов, например ^-6. В тоже время, экзогенные цитокины, такие как ^-8, активируют экспрессию антигенов в эпителиальных клетках, поэтому последние могут функционировать как антигенпрезентующие клетки [82, 109].

Цитокины могут также секретироваться макрофагами, фибробластами, дендритными клетками, тучными клетками и внутриэпителиальными лимфоцитами в слизистой оболочке полости рта [77, 78, 153, 167, 217].

Крайне важную функцию антибактериальной защиты выполняет иммунологический комплекс десневой щели. Даже в здоровой деснее существует непрерывный поток нейтрофилов из капилляров десны в десневые щели за счет аттрактивных свойств бактериальных пептидов из биопленки зубного налета и ^-8 из десневого эпителия [72, 115, 145].

Циркулирующие лейкоциты крови накапливаются в тканях десны в ответ на образование зубного налета. Лимфоциты сначала агрегируются возле эндотелия стенок венул или других мелких кровеносных сосудов. Это требует определенной связи мембранных рецепторов лимфоцитов с сосудистыми эндотелиальными лигандами. На втором этапе этого перемещения лимфоциты взаимодействуют с рядом белков-активаторов, их форма становится плоской. Наконец, уплощенные

лимфоциты проникают между эндотелиальными клетками, чтобы выйти из сосуда [79, 165]. Нейтрофилы мигрируют через стенку кровеносного сосуда (диапедез) с помощью аналогичных процессов. При воспалении высвобождаются гистамин из тучных клеток или тромбин, что приводит к увеличению экспрессии эндотелиальными клетками Р-селектина и последующего Е-селектина, которые соединяются с конкретными лигандами на мембране нейтрофилов. Эндотелиальные клетки РАБ-1 также активируются и связываются с конкретными рецепторами нейтрофилов [65, 108].

Эмиграция этих активированных нейтрофилов из кровеносных сосудов производится при помощи С5а фрагментов и лейкотриена В4. Впоследствии воспалительная реакция продолжается макрофагами при выделении различных молекул, в том числе интерлейкина-1 (1Ь-1) и ТЫБ-а, действующих на эндотелиальные клетки, которые выделяют Е-селектин и Р-селектин. На этом позднем этапе эмиграция нейтрофилов также направляется ГЬ-8 [126, 134].

Большинство полиморфных нейтрофилов, входящих в десневые щели, при реализации этих механизмов являются функционально активными и способны к фагоцитозу и уничтожению микроорганизмов. Напротив, количественный дефицит нейтрофилов, например при нейтропении, может привести к неконтролируемому апикальному расширению зубного налета и потере периодонтального прилегания. Грибковые инфекции ротовой полости также распространены при нейтропении. Установлено, что генетически заданные дефекты нейтрофилов или моноцитов хемотаксиса, или фагоцитоза, например, при сахарном диабете (СД) или табакокурении, также связаны с агрессивными формами периодонтита [202].

Показано, что активация иммунного ответа в ротовой полости начинается с фагоцитоза антигенов макрофагами и дендритными клетками в лимфоидной ткани или мукозальных клетках Лангерганса. Эти клетки обрабатывают антигены, присутствующие внутри, так и антигены пептидных фрагментов, связанных с клеточной поверхности молекул [134, 217]. Большинство Т-клеток имеют поверхностные рецепторы, которые состоят из гетеродимера альфа- и бета-цепей

с высоковариабельными областями в конфигурации иммуноглобулина, имеющего антигенную специфичность. Меньшая часть Т-клеток являются гамма и дельта цепями рецепторов. Это подмножество является относительно более многочисленным в таких сайтах как язык. Опознание антигена, связанного с молекулами на антигенпрезентующей клетке Т-клеточного рецептора, обеспечивает первый сигнал, но для полной активации Т-хелперов, необходим второй сигнал от костимулирующей (CD80 и CD86) молекулы на антигенпрезентующей клетке, лиганд для CD28 на T клетках и интерлейкин-1 от антигенпрезентующей клетки [112]. Т-клетки CD2 также всегда участвуют в этом Т-клеточном взаимодействии. Активированные Т-клетки синтезируют IL-2, который имеет эффект аутокринного регулирования через специфические рецепторы в запуске пролиферации Т-клеток. Другие клеточные цитокины, которые продуцируют Т-клетки, включают IFN-y, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), IL-4 и TNF-ß [155, 198].

Антиген-презентующие клетки также вносят свой вклад в цитокиновую сигнализацию, продуцируя IL-1, IL-6, TNF-a, IL-12 и IL-15. Т-клетки ограниченного класса I распознают эндогенные вирусные или собственные белки в клетке-мишени с разрушением до антигенных пептидов в органеллах, называемых протеасомы. Эти антигенные пептиды входят в эндоплазматический ретикулум и взаимодействуют с MHC-1 молекулами, синтезированными здесь. Эти комплексы проходят через аппарат Гольджи и входят в транспортные везикулы для перемещения на поверхность клетки [146, 160, 164, 223].

При активации хелперы I типа секретируют TNF-a, IFN-y и IL-2 и активируют макрофаги и цитотоксические лимфоциты. Эти хелперы участвуют в отсроченных реакциях гиперчувствительности. Они активируют макрофаги и способствуют определению IgG2a, а также образованию антител. Th2 клетки имеют различный профиль секреции цитокинов и предназначены для оказания поддержки гуморального иммунного ответа, в частности синтеза IgG и IgE и мукозального иммунитета, включая IgA в секретах и выделениях тучных клеток и эозинофилов. Используя Y-интерферон, Th1 клетки могут ингибировать функцию

Th2 клеток и, взаимно, Th2 могут подавить Th1 клетки с помощью IL-10. При ВИЧ-инфекции, вирус обычно заражает клетки Лангерганса в вагинальной мукозе или слизистой оболочке прямой кишки и направляется в регионарные лимфатические узлы, где он пролиферирует. Гликопротеины оболочки вируса ВИЧ связываются с поверхностными молекулами CD4 экспрессированных Т-хелперных клеток, а также макрофагов и микроглии. Истощение лимфоцитов CD4 в связи с этой инфекцией коррелирует с восприимчивостью больных СПИД к пероральным оппортунистическим инфекциям, таким как грибковые и цитомегаловирусные [7, 111, 163, 173].

По современным представлениям в организации и функционировании иммунных подсистем ротовой полости важное значение имеют цитотоксические свойства клеток. Цитотоксические Т-клетки имеют специфические рецепторы, которые распознают вирусные антигены, представленные MHC-1 на мембране инфицированных клеток. Другие лиганды Т-клеток, такие как LFA-1 и CD2, помогают прикрепить Т-клетки в клетки-мишени. Естественные киллерные клетки могут определить вирусные антигены на клетках, не имеющих МНС-антигенов 1, что полезно, например, при герпетической инфекции, при которой могут быть подавлены МНС-антигены 1. Т-клетки и естественные киллерные клетки могут уничтожать клетки-мишени путем продуцирования гранул, содержащих перфорины, которые способны пробивать отверстия в мембране атакуемой клетки. Сериновые эстеразы, с общим названием гранзимы, проникают в клетки-мишени через эти поры. Некоторые цитотоксические Т-клетки активируют лиганды без участия гранул, которые взаимодействуют с TNF рецепторами на поверхности клетки-мишени. Этот процесс посылает сигнал через клеточную мембрану в клетку-мишень, который активирует семейство молекул каспаз, в результате чего развивается апоптоз. Антителозависимая цитотоксичность и активность естественных клеток-киллеров являются основными ответными реакциями на инфекционное заражение, связанными с мукозальными лимфоцитами [85, 86, 151, 162, 212].

Из вышесказанного следует, что различные анатомические регионы в ротовой полости имеют разное строение иммунной системы, предназначенной для поддержания здоровья полости рта. При этом в целом они формируют единую высокоэффективную систему защиты от бактериальной и вирусной инфекции. Как видно, особый вклад в поддержание гомеостаза ротовой полости вносит комплекс цитокинов, изучение особенностей экспрессии которых, а также взаимного регуляторного воздействия представляет особый интерес для понимания закономерностей функционирования оральной мукозальной системы иммунитета.

1.2. Система цитокинов как важнейший регуляторный механизм орального мукозального иммунитета

Значительная часть процессов в клетке регулируется межклеточными взаимодействиями: родственные взаимодействия, взаимное опознание между мембраносвязанными молекулами клеточной поверхности, и цитокин-опосредованные взаимодействия.

Цитокины представляют собой небольшие растворимые белки, продуцируемые клеткой, основной функцией которых является воздействие на другую клетку локально или системно с целью изменения ее свойств или функциональности. Наиболее важными представителями группы цитокинов сегодня считают интерлейкины, интерфероны, факторы роста, факторы цитотоксической активации или ингибирующие факторы, колонии-стимулирующие факторы. Цитокины ответственны за поддержание сложной информационно-коммуникационной сети между гомотипическими и гетеротипическими группами клеток. Таким образом, цитокины играют важную роль в регуляции многочисленных биологических активностей, включая пролиферацию, развитие, дифференциацию, гомеостаз, регенерацию, репарацию клетки и воспаление [15, 119, 143, 182].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бурягина Наталья Викторовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамчик, А.А. Анализ интерлейкинов при хроническом апикальном периодонтите / А.А. Адамчик, Н.И. Быкова // Аллергология и иммунология. -2016. - Т. 17, № 4. - С. 239-241.

2. Алексеева, Е.С. Клинико-лабораторное обоснование применения иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонтита : специальность 14.00.21 «Стоматология» ; 14.00.36 «Аллергология и иммунология» : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / Е.С. Алексеева. - Санкт-Петербург, 2007. - 17 с.

3. Алимский, А.В. Геронтостоматология: эпидемиологические, социальные и организационные аспекты / А.В. Алимский. - Москва: Мед. книга, 2012. - 372 с.

4. Анаэробная микрофлора эндодонта при хроническом апикальном периодонтите / В.Л. Кукушкин, А.А. Дутова, Е.А. Кукушкина, М.В. Смирницкая // Эндодонтия today. - 2017. - № 1. - С. 13-15.

5. Апикальный периодонтит : учебное пособие / Л.М. Лукиных, Л.И. Егорова, М.Л. Жданова, Н.В. Тиунова ; Нижегородская гос. мед. акад. - 4-е изд., доп. и перераб. - Нижний Новгород : НижГМА, 2016. - 173 с.

6. Арьев, А.Л. Геронтостоматология - объективная реальность / А.Л. Арьев, Г.Т. Арьева // Клиническая геронтология. - 2008. - № 7. - С. 3-8.

7. Барер, Г.М. Роль интерферона и других цитокинов в возникновении и развитии заболеваний пародонта / Г.М. Барер, С. Григорян, Н. Постнова // Cathedra-Кафедра. Стоматологическое Образование. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 5460.

8. Барышникова, М.А. Иммуномодулирующая активность сублингвальной формы галавита / М.А. Барышникова, Н.К. Ахматова, А.М. Карамзин // Лекарственная терапия. - 2007. - Т. 6, № 2. - С. 55-58.

9. Березин, К.А. Иммуногистохимические показатели эффективности назначения кальцийсодержащих препаратов при лечении апикальных форм периодонтита / К.А. Березин, Е.Ю. Старцева, С.Л. Блашкова // Современные

проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. - URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=19250 (дата обращения: 25.05.2020).

10. Березин, К.А. Иммунологические аспекты заболеваний апикального периодонтита / К.А. Березин // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10, ч. 8. - С. 1609-1611.

11. Бурягина, Н.В Возрастные особенности мукозального иммунитета полости рта при хроническом апикальном периодонтите на фоне общесоматической патологии / Н.В. Бурягина, В.И. Бессарабов, И.С. Гонтарева // Стоматология славянских государств : сб. трудов по материалам VIII междунар. науч. - практ. конф., Белгород, 30 окт. 2015 г. / Белгор. нац. исслед. ун-т, Стомат. ассоц. России, Белгор. стомат. ассоц. [и др.] ; под. ред. А.В. Цимбалистова, Б.В. Трифонова, А.А. Копытова. - Белгород, 2015. - С. 56-60.

12. Бурягина, Н.В. Вклад возраста и соматической патологии в оценку состояния мукозального иммунитета полости рта при хроническом апикальном периодонтите / Н.В. Бурягина, В.И. Бессарабов // Геронтология. - 2013. - Т. 1, № 4. - С. 365-371.

13. Бурягина, Н.В. Мониторинг состояния зубочелюстной системы с общей соматической патологией / Н.В. Бурягина, К.И. Прощаев // Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. - 2012. - Т. 3, № 4-5. - С. 47-52.

14. Бурягина, Н.В. Необходимость в иммунокорректирующей терапии при комплексном лечении хронической оральной инфекции у лиц пожилого и старческого возраста / Н.В. Бурягина // Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича. - 2013. - Т. 4, № 1-2. - С. 10-11. - (Материалы I международной научно-практ. конф. «Фармакология, фармацевтическая технология и фармакотерапия в обеспечении активного долголетия», Киев, 4-5 апреля 2013 г.).

15. Бурягина, Н.В. Состояние мукозального иммунитета полости рта при хроническом апикальном периодонтите / Н.В. Бурягина, К.И. Прощаев, В.И. Бессарабов // Российский стоматологический журнал. - 2014. - № 2. - С. 30-31.

16. Бурягина, Н.В. Хроническая оральная инфекция на фоне ишемической болезни сердца / Н.В. Бурягина // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 5, ч. 2. - С. 250-255.

17. Веткова, К.В. Фагоцитарная активность лейкоцитов при хронических формах апикального периодонтита / К.В. Веткова, М.А. Борисенко, А.В. Чекина // Омский научный вестник. - 2014. - № 1 (128). - С. 14-17.

18. Взаимосвязь заболеваний пародонта с соматической патологией : обзор лит. / О.М. Немеш, З.М. Гонта, И.В. Шиливский, А.П. Скалат // Стоматологический журнал. - 2011. - Т. 12, № 1. - С. 18-21.

19. Возрастные особенности распространенности хронических периапикальных очагов одонтогенной инфекции у взрослых людей / А.К. Иорданишвили, А.Г. Слугина, Д.В. Балин, А.А. Сериков // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2015. - № 2. - С. 23-28.

20. Гажва, С. И. Анализ клинико-иммунологического статуса полости рта у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом легкой и средней степеней тяжести при использовании антибактериальных средств / С.И. Гажва, А.И. Воронина, О.В. Шкаредная // Стоматология. - 2010. - Т. 89, № 3. - С. 30-33.

21. Гаража, Н.Н. Цитоэнзимохимическая оценка препарата Галавит в терапии хронического генерализованного пародонтита / Н.Н. Гаража, Ю.Н. Майборода, Т.В. Маркина // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. -Т. 24, № 4. - С. 21-24.

22. Герасимова, Л.П. Диагностика и комплексное лечение хронического апикального периодонтита в стадии обострения / Л.П. Герасимова, С.М. Алетдинова // Эндодонтия today. - 2014. - № 1. - С. 6-9.

23. Горячев, Н.А. Консервативная эндодонтия : практическое руководство / Н.А. Горячев. - Казань : Медицина, 2002. - 138 с.

24. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин - Ленинград : Медицина. Ленингр. отд-ние, 1973. - 141 с.

25. Иванченко, О.Н. Результаты 10-летнего ретроспективного анализа лечения хронического периодонтита / О. Н. Иванченко, С. В. Зубов // Российский стоматологический журнал. - 2015. - Т. 19, № 6. - С. 21-23.

26. Изменения биологических маркеров в ротовой жидкости при синдроме старческой астении и нарушений нутритивного статуса на фоне полиморбидности / С.И. Матевосян, Н.В. Бурягина, Т.В. Кветная, Г.И. Гурко // Геронтология. -2017. - Т. 5, № 3. - С. 1-10. - URL: http://www.gerontology.su/files/pdf/271-pdf.pdf (дата обращения: 25.05.2020).

27. Изучение функционального состояния тканей пародонта у пациентов с системным остеопорозом / Д.А. Балянова, И.П. Рыжова, А.Н. Калинина, М.С. Саливончик // Rozwoj nauk humanistycznych. Problemy i perspektywy : materialy miedzynar. nauk.-prakt. konf., Katowice, Polska, 28-30 wrzesien 2012. - Katowice, 2012. - S. 11-18.

28. Иммунные и оксидантные нарушения в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта / А.Л. Локтионов, А.И. Конопля, М.А. Лунев, А.В. Караулов // Иммунология. - 2015. - Т. 36, № 5. - С. 319-328.

29. Иммунные нарушения на системном и локальном уровнях при хроническом периодонтите, взаимосвязь с оксидантными изменениями / Д. Д. Голдобин, А.Л. Локтионов, Н.А. Быстрова [и др.] // Иммунология. - 2017. - Т. 38, № 1. - С. 35-39.

30. Иорданишвили, А.К. Возрастная эпидемиология заболеваний пародонта / А.К. Иорданишвили, А.В. Тихонов, А.Л. Арьев, С.В. Солдатов // Пародонтология. - 2010. - Т. 15, № 1. - С. 25-28.

31. Иорданишвили, А.К. Стоматологический статус людей пожилого и старческого возраста / А.К. Иорданишвили, С.В. Солдатов, Л.Н. Солдатова [и др.] // Успехи геронтологии. - 2010. - Т. 23, № 4. - С. 644-651.

32. Исаков, С.В. Современный подход к лечению хронических форм периодонтитов / С.В. Исаков, Т.И. Исакова // Вестник проблем биологии и медицины. - 2014. - Т. 1, № 2 (107). - С. 160-164.

33. Исследование активности холинэстеразы в смешанной слюне пациентов с соматической патологией / О.О. Янушевич, Н.Е. Духовская, И.Г. Островская [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2020. - Т. 65, № 4. - С. 212-215.

34. Исследование количества интерлейкина-6 методами SDS-ПААГ электрофореза и иммуноферментного анализа в смешанной слюне после ополаскивания полости рта раствором олигонуклеотида, специфического к интерлейкину-6 / О.О. Янушевич, Н.Е. Духовская, И.Г. Островская [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2019. - Т. 64, № 7. - С. 413-416.

35. Исследование состава микрофлоры периапикальных тканей при обострении хронического периодонтита / Н.Э. Будзинский, О.Н. Игнатиади, A.B. Арутюнов, Э.А. Дыгов // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - № 1. - С. 28-31.

36. Iмуногiстохiмiчнi особливосп будови грануляцшно1 тканини при первинному та вторинному аткальному перюдонтш! / П.1. Гриценко, А.В. Самойленко, 1.С. Шпонька, О.В. Пославська // Morphologia. - 2015. - Т. 9, № 1. -С. 13-19.

37. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. -Санкт-Петербург : Фолиант, 2008. - 550 с.

38. Клинический опыт терапии хронического апикального периодонтита /

B.Р. Шашмурина, И.В. Купреева, Л.И. Девликанова [и др.] // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2018. - Т. 17, № 1. - С. 160-166.

39. Колчанова, Н.Э. Роль микрофлоры и ее способность формировать биопленку в патогенезе хронического периодонтита / Н.Э. Колчанова // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2017. - Т. 16, № 5. -

C. 127-135.

40. Консервативные методы лечения деструктивных форм периодонтита : обзор литературы / М.А. Курманалина, Р.М. Ураз, А.А. Скагерс, Я. Лочс // Медицинский журнал Западного Казахстана. - 2017. - № 2 (54). - С. 18-25.

41. Коркушко, О.В. Особенности тканевого кислородного обмена и окислительных процессов у долгожителей / О.В. Коркушко, Л.А. Иванов, В.Б. Шатило // Успехи геронтологии. - 2012. - Т. 25, № 2. - С. 255-266.

42. Коркушко, О.В. Резервные возможности основных функций сердечнососудистой системы при старении / О.В. Коркушко, Ю.Т. Ярошенко // Проблемы старения и долголетия. - 2012. - Т. 21, № 2. - С. 119-152.

43. Коррекция системных иммунометаболических нарушений при хроническом гранулирующем периодонтите в стадии обострения / Д.Д. Голдобин, А.Л. Локтионов, А.И. Лазарев, Н.А. Конопля // Фундаментальные исследования. -2015. - № 1, ч. 10. - С. 2038-2042.

44. Кравцова, Ж.Е. Особенности строения зубов и патологических процессов, возникающих в них, у лиц пожилого и старческого возраста / Ж.Е. Кравцова, М.А. Звигинцев // Новые технологии создания и применения биокерамики в восстановительной медицине : материалы III междунар. науч. -практ. конф., Томск, 7-9 окт. 2013 г. / Нац. исслед. Томский политехн. ун-т, Рос. Акад. естеств. наук, Рос. керам. о-во [и др.]. - Томск, 2013. - С. 87-90.

45. Крайнов, С.В. Гемисекция в геронтостоматологии / С.В. Крайнов, А.Н. Попова, И.В. Линченко // Инновационная наука. - 2015. - № 10, ч. 1. - С. 206-207.

46. Левицкий, А.П. Определение пероксидазной активности в биологическом материале / А.П. Левицкий, Е.К. Гукевич, Р.Д. Барабаш // Украинский биохимический журнал. - 1979. - Т. 51, № 3. - С. 289-292.

47. Леус, П.А. Микробный биофильм на зубах. Физиологическая роль и патогенное значение / П.А. Леус // Стоматологический журнал. - 2007. - № 2. - С. 100-111.

48. Лукиных, Л. М. Комплексное лечение хронического пародонтита легкой степени / Л. М. Лукиных, Н. В. Круглова // Cathedra-Кафедра. Стоматологическое образование. - 2015. - № 51. - С. 54-56.

49. Лукиных, Л.М. Роль местного иммунитета полости рта в течение хронического рецидивирующего герпетического стоматита / Л. М. Лукиных, С. А. Спиридонова // Стоматология. - 2013. - Т. 92, № 6. - С. 20-22.

50. Луцкая, И. К. Диагностика и лечение зуба при хроническом периапикальном периодонтите со свищом / И. К. Луцкая // Эндодонтия today. -2018. - № 1. - С. 66-70.

51. Магадеева, Н. В. Комплексные подходы к лечению воспалительных заболеваний тканей пародонта / Н.В. Магадеева, М.А. Звигинцев, И.В. Камендов // Новые технологии создания и применения биокерамики в восстановительной медицине : материалы III междунар. науч.-практ. конф., Томск, 7-9 окт. 2013 г. / Нац. исслед. Томский политехн. ун-т, Рос. акад. естеств. наук, Рос. керам. о- во [и др.]. - Томск, 2013. - С. 103-106.

52. Мануйлова, Э.В. Анализ эффективности лечения хронического верхушечного периодонтита по результатам иммунологических исследований / Э.В. Мануйлова, В.Ф. Михальченко, А.Т. Яковлев // Вестник новых медицинских технологий. - 2013. - № 1. - С. 67. - URL: http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/ E2013-1/4393.pdf (дата обращения: 25.05.2020).

53. Матевосян, С.И. Особенности провоспалительного цитокинового профиля при синдроме старческой астении на фоне полиморбиной патологии / С.И. Матевосян, Н.В. Бурягина // Геронтология. - 2016. - Т. 4, № 2. - URL: http://www.gerontology.su/files/pdf/262-pdf (дата обращения: 25.05.2020).

54. Мелехин, В. Д. Определение концентрации и дебита лизоцима в слюне /

B. Д. Мелехин, Т. В. Рыбина // Лабораторное дело. - 1981. - № 12. - С. 736-738.

55. Микробиологическая оценка эффективности ирригации корневых каналов в процессе лечения хронического апикального периодонтита / И.А. Куратов, Т.Х. Тимохина, М.О. Нагаева, Л.М. Куратова // Медицинская наука и образование Урала. - 2017. - Т. 18, № 4. - С. 60-64.

56. Микрофлора корневых каналов зубов в динамике лечения хронических форм апикального периодонтита / Л.А. Мозговая, И.И. Задорина, Л.П. Быкова, А.П. Годовалов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - Т. 9, № 3. -

C. 447-449.

57. Михальченко, В. Ф. Динамика показателей местного иммунитета при лечении хронического периодонтита с применением кальцийсодержащих

препаратов / В.Ф. Михальченко, Э.В. Мануйлова, А.Т. Яковлев // Вестник Волгоградского государственного университета. Сер. 11. Естественные науки. -2012. - № 1 (3). - С. 37-40.

58. Оптимизация терапии деструктивных форм хронического апикального периодонтита / О.А. Павлович, Л.А. Скорикова, Н.П. Баженова, Н.В. Лапина // Российский стоматологический журнал. - 2017. - Т. 21, № 2. - С. 85-89.

59. Оптимизация стоматологической помощи пациентам пожилого возраста с хроническим апикальным периодонтитом на фоне полиморбидной патологии// Н.В. Бурягина, С.Г. Горелик // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2020. - № 19(3). - С. 225-229.

60. Особенности интерлейкинового профиля при пародонтите у представителей коренного и славянского населения Республики Дагестан / С.А. Азизова, Г.Д. Ахмедов, С.Д. Арутюнов [и др.] // Вестник Дагестанской государственной медицинской академии. - 2012. - № 4 (5). - С. 72-79.

61. Особенности общей и местной фагоцитарной реакции нейтрофилов у больных с хроническим апикальным периодонтитом / Л.Е. Леонова, В.Ф. Коломойцев, А.Ю. Черепанов, Г.А. Павлова // Пермский медицинский журнал. -2012. - Т. 29, № 6. - С. 69-72.

62. Оценка гемодинамики тканевого кровотока в периапикальных тканях после эндодонтического лечения периодонтита / Л.Б. Ярыгина, Е.К. Кречина, Ю.А. Винниченко [и др.] // Стоматология для всех. - 2018. - № 2 (83). - С. 16-19.

63. Оценка эпидемиологии кариеса и его осложнений у лиц старшего возраста / Л.Ю. Агафонова, Е.И. Шарапова, А.П. Соловьева, Е.А. Горбатова // Эндодонтия today. - 2011. - № 3. - С. 68-71.

64. Пак, А.Н. Стоматологический статус у лиц пожилого и старческого возраста : автореф. дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук / А.Н. Пак. -Москва, 1991. - 22 с.

65. Повторное эндодонтическое лечение: в каких случаях нужно настоять на его проведении / А.В. Севбитов, А.С. Браго, Ю.Л. Васильев [и др.] // Эндодонтия today. - 2016. - № 2. - С. 30-32.

66. Показатели смешанной слюны у лиц с соматической патологией / О.О. Янушевич, Н.Е. Духовская, Т.П. Вавилова [и др.] // Dental Forum. - 2019. - № 1 (72). - С. 2-5.

67. Предикторы развития вторичной аспиринорезистентности у больных ишемической болезнью сердца пожилого возраста / В.Ю. Лишневская, Л.А. Бодрецкая, Н.Н. Коберник [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. - № 2. -С. 42-49.

68. Радышевская, Т.Н. Комплексное лечение деструктивных форм хронического периодонтита / Т.Н. Радышевская, И.В. Линченко // Научный альманах. - 2016. - № 1-2 (15). - С. 404-406.

69. Розенбаум, А.Ю. Оценка эффективности обработки корневого канала 3% раствором гипохлорита натрия с последующей обработкой ультразвуком при хроническом апикальном периодонтите / А.Ю. Розенбаум, В.П. Тлустенко, М.А. Постников // Эндодонтия today. - 2017. - № 4. - С. 58-61.

70. Сапаева, Н. Г. Ближайшие и отдаленные результаты остеогенного лечения хронического периодонтита / Н.Г. Сапаева, Е.Н. Смагулова, А.Д. Сагатбаева // Наука и мир. - 2016. - Т. 2, № 3 (31). - С. 80-83.

71. Сахарук, Н.А. Оценка ближайших и отдалённых результатов эндодонтического лечения / Н.А. Сахарук, А.А. Веретенникова, Н.И. Зеков // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2015. - Т. 14, № 5. - С. 108-113.

72. Сидаш, Ю.В. Иммуногистохимическая оценка местного иммунитета при лечении хронического гранулирующего периодонтита / Ю.В. Сидаш // Морфолопя. - 2010. - Т. 4, № 1. - С. 47-53.

73. Статистические аспекты изучения распространенности хронического апикального периодонтита у взрослого населения / К.А. Березин, А.Х. Греков, Э.М. Зарипова, Е.Ю. Старцева // Современные проблемы науки и образования : электрон. науч. журн. - 2015. - № 2, ч. 1. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=19306 (дата обращения: 25.05.2020).

74. Суфиярова, Р.М. Денситометрический метод исследования дентина зубов / Р.М. Суфиярова, Л.П. Герасимова // Фундаментальные исследования. -2015. - № 1, ч. 8. - С. 1685-1688.

75. Трифонов, Н.И. Экспрессия сигнальных молекул в буккальном эпителии людей разного возраста c хроническим пародонтитом / Н.И. Трифонов, В.О. Полякова, Д.С. Медведев, Н.С. Линькова // Молекулярная медицина. - 2017. - Т. 15, № 4. - С. 29-32.

76. Уникальный метод расщепления и расширения альвеолярного гребня с последующей имплантацией / Й. Ким, С.М. Соколов, С.Н. Гонтарев [и др.] // Стоматология славянских государств : сборник трудов по материалам VIII междунар. науч.-практ. конф., Белгород, 30 окт. 2015 г. / Белгор. нац. исслед. ун-т, Стомат. ассоц. России, Белгор. стомат. ассоц. [и др.] ; под. ред. А.В. Цимбалистова, Б.В. Трифонова, А.А. Копытова. - Белгород, 2015. - С. 128-132.

77. Успенская, О.А. Динамика показателей местного иммунитета полости рта у больных хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом и урогенитальной инфекцией / О.А. Успенская // Медицинский альманах. - 2015. -№ 3 (38). - С. 196-198.

78. Успенская, О.А. Исследование иммунологических показателей ротовой жидкости при лечении хронического рецидивирующего афтозного стоматита / О.А. Успенская // Российский стоматологический журнал. - 2015. - № 3. - С. 2022.

79. Факторы риска для стоматологического здоровья и их профилактика в трудоспособном возрасте : коллектив. монография / А.Ш. Галикеева, Н.И. Симонова, В.Д. Вагнер [и др.] ; Центр. науч.-исслед. ин-т стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, Башкирский гос. мед. ун-т. - Уфа, 2019. - 202 с.

80. Факторы, обеспечивающие качественное эндодонтическое лечение / С.Н. Разумова, М.И. Тимохина, В.С. Булгаков, А. Е. Анурова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2015. - Т. 17, № 2. - С. 35-36.

81. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) / А.С. Аметов, О.И. Аполихин, А.А. Бунятян [и др.] ; под

ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. - 17-е изд., перераб. и доп. -Москва : Видокс, 2016. - Вып. 17. - 1044 с. - (Б-ка Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»).

82. Характеристика анаэробной микрофлоры корневых каналов при хроническом периодонтите / А.А. Баяхметова, Е.Н. Смагулова, Б.Б. Мангытаева, И.В Баскакова // Наука и мир. - 2015. - Т. 3, № 4 (20). - С. 81-84.

83. Чазов, Е.И. Хроническая ишемическая болезнь сердца / Е.И. Чазов, Ю.А. Карпов // Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / под общ. ред. Ю.А. Карпова, Е.И. Чазова. - 2-е изд. - М., 2015. - С. 302-320. -(Рациональная фармакотерапия) (Compendium).

84. Чижов, Ю.В. Доступность и нуждаемость лиц старших возрастных групп в замещении дефектов зубных рядов / Ю.В. Чижов, О.М. Новиков // Клиническая геронтология. - 2010. - Т. 16, № 11-12. - С. 52-55.

85. Шайымбетова, A.P. Клинико-рентгенологическое исследование лечения хронического периодонтита / A.P. Шайымбетова // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2017. - Т. 17, № 3. - С. 79-80.

86. Шайымбетова, А.Р. Лечение хронического верхушечного периодонтита : обзор лит. / А.Р. Шайымбетова // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2017. - Т. 17, № 7. - С. 84-87.

87. Шевченко, Е.А. Изменение уровня секреторного иммуноглобулина А в ротовой жидкости при лечении хронического рецидивирующего афтозного стоматита на фоне урогенитальной инфекции у женщин разных возрастных групп / Е.А. Шевченко, О.А Успенская, Е.А. Загребин // Современные проблемы науки и образования : электрон. науч. журн. - 2016. - № 5. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25391 (дата обращения: 25.05.2020).

88. Шилов, А.М. Ишемическая болезнь сердца, желудочно-кишечные кровотечения и железодефицитная анемия: принципы диагностики и лечения / А.М. Шилов, А.О. Осия // Лечащий врач. - 2012. - № 5. - С. 71-76.

89. Экспериментальное обоснование применения биополимерных пленок, содержащих препараты иммуномодулирующего и антибактериального действия,

для лечения заболеваний пародонта / В.Н. Царев, Е.Н. Николаева, Д.С. Арутюнов [и др.] // Пародонтология. - 2010. - Т. 15, № 1 (54). - С. 57-60.

90. Юдина, Н.А. Современные модели прогнозирования заболеваний периодонта / Н.А. Юдина // Современная стоматология. - 2018. - № 4 (73). - С. 14-16.

91. Яковлева-Малых, М.О. Исследование микрофлоры периодонтальных карманов при заболеваниях периодонта с помощью молекулярно-генетического метода / М.О. Яковлева-Малых, Н.А. Юдина // БГМУ в авангарде медицинской науки и практики : рецензир. сб. науч. тр. / М-во здравоохранения Респ. Беларусь, Белорус. гос. мед. ун-т ; редкол.: А.В. Сикорский, В.Я. Хрыщанович. - Минск, 2018. - Вып. 8. - С. 210-213.

92. A 5-year longitudinal study of association of maximum bite force with development of frailty in community-dwelling older adults / M. Iwasaki, A. Yoshihara, N. Sato [et al.] // J. Oral Rehabil. - 2018. - Vol. 45, № 1. - P. 17-24.

93. Afkhami, F. Entrococcus faecalis elimination in root canals using silver nanoparticles, photodynamic therapy, diode laser, or laser-activated nanoparticles: an in vitro study / F. Afkhami, S. Akbari, N. Chiniforush // J. Endod. - 2017. - Vol. 43, № 2. - P. 279-282.

94. Age peculiarities of the pro-inflammatory component of cytokine profile in chronic odontogenic infection affected by polymorbid pathology / S.G. Gorelik, N.V. Buryagina, M.M. Kiselevich, S.V. Bulgakova // Asian J. Pharm. - 2018. - Vol. 12, № 4, suppl. - P. S1531-S1537.

95. Agrafioti, A. Re-establishing apical patency after obturation with Guttapercha and two novel calcium silicate-based sealers / A. Agrafioti, A.D. Koursoumis, E.G. Kontakiotis // Eur. J. Dent. - 2015. - Vol. 9, № 4. - P. 457-461.

96. Ajeti, N.N. The effect of gaseous ozone in infected root canal / N.N. Ajeti, T. Pustina-Krasniqi, S. Apostolska // Open Access Maced J. Med. Sci. - 2018. - Vol. 6, № 2. - Р. 389-396.

97. Akutni stavy v geriatrii / H. Kubesova, P. Weber, P. Sevcik [a dalsi]. - 1. vydani. vyd. - Praha : Galen, 2009. - 233 s.

98. Alexander, M.B. The role of cytokines in the pathogenesis of periodontal disease / M.B. Alexander, P.D. Damoulis // Curr. Opin. Periodontal. - 1994. - № 1. - P. 39-53.

99. Anders, H.J. Of inflammasomes and alarmins: IL-ip and IL-1a in kidney disease / H.J. Anders // J. Am. Soc. Nephrol. - 2016. - Vol. 27, № 9. - P. 2564-2575.

100. Antagonistic effect of IL1 variants in periodontitis and external apical root resorption: evidence from a literature review / S.A. Pereira, A. Melo, E. Resende [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2018. - Vol. 95. - P. 195-201.

101. Antibiotic prescribing for endodontic therapies: a comparative survey between general dental practitioners and final year bachelor of dental surgery students in Cardiff, UK / A.A. Al Masan, P.M.H. Dummer, D.J.J. Farnell, M.E. Vianna // Int. Endod. J. - 2018. - Vol. 51, № 7. - P. 717-728.

102. Antibiotic prescription for endodontic infections: a survey of Brazilian Endodontists / M.R. Bolfoni, F.G. Pappen, T. Pereira-Cenci, R.C. Jacinto // Int. Endod. J. - 2018. - Vol. 51, № 2. - P. 148-156.

103. Antimicrobial influence of different root canal filling techniques in experimentally infected human root canals / C. Tennert, T. Schurig, A. Al-Ahmad [et al.] // Quintessence Int. - 2017. - Vol. 48, № 4. - P. 273-280.

104. Antimicrobial susceptibility and characterization of virulence genes of enterococcus faecalis isolates from teeth with failure of the endodontic treatment / M. Barbosa-Ribeiro, A. De-Jesus-Soares, A.A. Zaia [et al.] // J. Endod. - 2016. - Vol. 42, № 7. - P. 1022-1028.

105. Association between number of teeth, denture use and frailty: findings from the west china health and aging trend study / Y. Zhang, M. Ge, W. Zhao [et al.] // J. Nutr. Health Aging. - 2020. - Vol. 24, № 4. - P. 423-428.

106. Bacteria-reactive immune response may induce RANKL-expressing T cells in the mouse periapical bone loss lesion / M.J. B. Silva, M. Kajiya, E. AlShwaimi [et al.] // J. Endod. - 2012. - Vol. 38, № 3. - P. 346-350.

107. Biological evaluation of enamel sealants in an organotypic model of the human gingiva / S. Zingler, B. Matthei, K. Diercke [et al.] // Dent. Mater. - 2014. - Vol. 30, № 9. - P. 1039-1051.

108. Biostimulation with diode laser positively regulates cementoblast functions, in vitro / S.B. Bozkurt, E.E. Hakki, S.A. Kayis [et al.] // Lasers Med. Sci. -2017. - Vol. 32, № 4. - P. 911-919.

109. Brandtzaeg, P. Mucosal immunity: induction, dissemination, and effector functions / P. Brandtzaeg // Scand. J. Immunol. - 2009. - Vol. 70, № 6. - P. 505-515.

110. Burt, B.A. Periodontitis and aging: reviewing recent evidence / B.A. Burt // J. Am. Dent. Assoc. - 1994. - Vol. 125, № 3. - P. 273-279.

111. Cassone, A. Candida and candidiasis in HIV-infected patients: where commensalism, opportunistic behavior and frank pathogenicity lose their borders / A. Cassone, R. Cauda // AIDS. - 2012. - Vol. 26, № 12. - P. 1457-1472.

112. CD86 and CD80 differentially modulate the suppressive function of human regulatory T cells / Y. Zheng, C. N. Manzotti, M. Liu [et al.] // J. Immunol. - 2004. -Vol. 172, № 5. - P. 2778-2784.

113. Changing dentate status of adults, use of dental health services, and achievement of national dental health goals in Denmark by the year 2000 / P.E. Petersen, M. Kj0ller, L.B. Christensen, U. Krustrup // J. Public Health Dent. - 2004. -Vol. 64, № 3. - P. 127-135.

114. Clinical and biochemical effects of diode laser as an adjunct to nonsurgical treatment of chronic periodontitis: a randomized, controlled clinical trial / M. Saglam, A. Kantarci, N. Dundar, S.S. Hakki // Lasers Med. Sci. - 2014. - Vol. 29, № 1. - P. 3746.

115. Clinical and morphological substantiation of treatment of odontogenic cysts of the maxilla / S.V. Sirak, A.V. Arutyunov, E.V. Schetinin [et al.] // Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci. - 2014. - Vol. 5, № 5. - P. 682-690.

116. Clinical influence of different intracanal medications on Th1-type and Th2-type cytokine responses in apical periodontitis / F.C. Martinho, G.G. Nascimento, F.R.M. Leite [et al.] // J. Endod. - 2015. - Vol. 41, № 2. - P. 169-175.

117. Complete dentures and oral health-related quality of life - do coping styles matter? / G. Heydecke, L. A. Tedesco, C. Kowalski, M. R. Inglehart // Community Dent. Oral Epidemiol. - 2004. - Vol. 32, № 4. - P. 297-306.

118. Correlation between clinical/radiographic features and inflammatory cytokine networks produced by macrophages stimulated with endodontic content / F.C. Martinho, W.M. Chiesa, F.R.M. Leite [et al.] // J. Endod. - 2012. - Vol. 38, № 6. - P. 740-745.

119. Cytokine gene expression profiles during initiation, progression and resolution of periodontitis / J.L. Ebersole, S. Kirakodu, M.J. Novak [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2014. - Vol. 41, № 9. - P. 853-861.

120. Demographic factors, denture status and oral health-related quality of life / M.T. John, T.D. Koepsell, P. Hujoel [et al.] // Community Dent. Oral Epidemiol. -2004. - Vol. 32, № 2. - P. 125-132.

121. Diagnostic strategies of periodontitis based on the molecular mechanisms of periodontal tissue destruction / H. Okada, S. Murakami, M. Kitamura [et al.] // Oral Diseases. - 1996. - Vol. 2, № 1. - P. 87-95.

122. Dinarello, C.A. Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases / C.A. Dinarello, A. Simon, J.W.M. van der Meer // Nat. Rev. Drug Discov. - 2012. - Vol. 11, № 8. - P. 633-652.

123. Effect of photodynamic therapy in combination with various irrigation protocols on an endodontic multispecies biofilm ex vivo / D. Hoedke, C. Enseleit, D. Gruner [et al.] // Int. Endod. J. - 2018. - Vol. 51, suppl. 1. - P. e23-e34.

124. Ellis, J.S. Conventional rehabilitation of edentulous patients: the impact on oral health-related quality of life and patient satisfaction / J.S. Ellis, N.D. Pelekis, J.M. Thomason // J. Prosthodont. - 2007. - Vol. 16, № 1. - P. 37-42.

125. Endodontic variables and coronary heart disease / F. Frisk, M. Hakeberg, M. Ahlqwist, C. Bengtsson // Acta Odontol. Scand. - 2003. - Vol. 61, № 5. - P. 257262.

126. Enterococcus faecalis: a resistant microbe in endodontics / R. Mallick, S. Mohanty, S. Behera [et al.] // International J. of Contemporary Dental and Medical

Reviews. - 2014. - Vol. 2014. - Art. 011114. - URL: http://www.ijcdmr.com/ index.php/ijcdmr/article/view/18/14 (date of the application: 25.05.2020).

127. Expression and modulation of ICAM-1, TNF-alpha and RANTES in human alveolar macrophages from lung-transplant recipients in vitro / M. Fattal-German, F. Le Roy Ladurie, J. Cerrina [et al.] // Transpl. Immunol. - 1998. - Vol. 6, № 3. - P. 183-192.

128. Factors associated with oral health-related quality of life in institutionalized elderly / A.J. Hassel, U. Koke, M. Schmitter, P. Rammelsberg // Acta Odontol. Scand. -2006. - Vol. 64, № 1. - P. 9-15.

129. Fitzgerald, J.E. Localization of interleukin-8 in human gingival tissues / J.E. Fitzgerald, D.L. Kreutzer // Oral Microbiol. Immunol. - 1995. - Vol. 10, № 5. - P. 297-303.

130. Fowler, E.B. Periodontal disease and its association with systemic disease / E.B. Fowler, L.G. Breault, M.F. Cuenin // Mil. Med. - 2001. - Vol. 166, № 1. - P. 8589.

131. Garcia-Lopez, S. Alterations in the synthesis of IL-1P, TNF-a, IL-6, and their downstream targets RANKL and OPG by mouse calvarial osteoblasts In vitro: inhibition of bone resorption by cyclic mechanical strain / S. Garcia-Lopez, R. Villanueva, M.C. Meikle // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2013. - Vol. 4. - Art. 160. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2013.00160/full (date of the application: 25.05.2020).

132. Gbadebo, S.O. Periapical pathology: comparison of clinical diagnosis and histopathological findings / S.O. Gbadebo, A.O. Akinyamoju, A.O. Sulaiman // J. West Afr. Coll. Surg. - 2014. - Vol. 4, № 3. - P. 74-88.

133. Gemmell, E. Gamma delta T lymphocytes in human periodontal disease tissue / E. Gemmell, G.J. Seymour // J. Periodontol. - 1995. - Vol. 65, № 9. - P. 780785.

134. Genetic predisposition to persistent apical periodontitis / J.M. Morsani, A. Aminoshariae, Y.W. Han [et al.] // J. Endod. - 2011. - Vol. 37, № 4. - P. 455-459.

135. Gerdes, K. Microbiology: Pumping persisters / K. Gerdes, S. Semsey // Nature. - 2016. - Vol. 534, № 7605. - P. 41-42.

136. Global oral health inequalities: task group--periodontal disease / L.J. Jin, G.C. Armitage, B. Klinge [et al.] // Adv. Dent. Res. - 2011. - Vol. 23, № 2. - P. 221226.

137. Goldring, M.B. Osteoarthritis / M.B. Goldring, S.R. Goldring // J. Cell Physiol. - 2007. - Vol. 213, № 3. - P. 626-634.

138. Goldring, S.R. The role of cytokines in cartilage matrix degeneration in osteoarthritis / S.R. Goldring, M.B. Goldring // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2004. - Vol. 427, suppl. - P. S27-S36.

139. Gusiyska, A. Four-year follow-up of the healing process in periapical lesions-a conservative approach in two cases / A. Gusiyska // International J. of Science and Research. - 2015. - Vol. 4, № 6. - P. 543-546.

140. Hefti, A. F. Aspects of cell biology of the normal periodontium / A. F. Hefti // Periodontol. - 2000. - Vol. 3. - P. 64-75.

141. Henriksen, B.M. Geographic differences in tooth loss and denture-wearing among the elderly in Norway / B.M. Henriksen, T. Axell, K. Laake // Community Dent. Oral Epidemiol. - 2003. - Vol. 31, № 6. - P. 403-411.

142. Herzberg, M.C. Dental plaque, platelets, and cardiovascular diseases / M.C. Herzberg, M.W. Weyer // Ann Periodontol. - 1998. - № - P. 151-160.

143. Hoebe, K. The interface between innate and adaptive immunity / K. Hoebe, E. Janssen, B. Beutler // Nat. Immunol. - 2004. - Vol. 5, № 10. - P. 971-974.

144. Host-bacterial interactions in post-treatment apical periodontitis: a metaproteome analysis / J.C. Provenzano, H.S. Antunes, F.R.F. Alves [et al.] // J. Endod. - 2016. - Vol. 42, № 6. - P. 880-885.

145. Ibelgaufts, H. Dictionary of cytokines / H. Ibelgaufts. - Weinheim, Germany : VCH, 1995. - 778 p.

146. IL-1alpha and IL-1beta have different effects on formation and activity of large osteoclasts / D.P. Trebec-Reynolds, I. Voronov, J.N. Heersche, M.F. Manolson // J. Cell. Biochem. - 2010. - Vol. 109, № 5. - P. 975-982.

147. IL-1a and IL-1p-producing macrophages populate lung tumor lesions in mice / M. Terlizzi, C. Colarusso, A. Popolo [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 36. - P. 58181-58192.

148. Immunohistochemical analysis of the gingiva with periodontitis of type I plasminogen deficiency compared to gingiva with gingivitis and periodontitis and healthy gingiva / I. Kurtulus Waschulewski, A.Y. Gokbuget, N.M. Christiansen [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2016. - Vol. 72. - P. 75-86.

149. Increased interleukin 1a and interleukin 1p expression is involved in the progression of periapical lesions in primary teeth / N.-Y. Yang, Y. Zhou, H.-Y. Zhao [et al.] // BMC Oral Health. - 2018. - Vol. 18, № 1. - Art. 124. - URL: https://bmcoralhealth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12903-018-0586-3 (date of the application: 25.05.2020).

150. Increased level of cytokines and matrix metalloproteinases in osteoarthritic subchondral bone / H. Hulejova, V. Baresova, Z. Klezl [et al.] // Cytokine. - 2007. -Vol. 38, № 3. - P. 151-156.

151. Inflammation-related cytokines in oral lichen planus: an overview / R. Lu, J. Zhang, W. Sun [et al.] // J. Oral. Pathol. Med. - 2015. - Vol. 44, № 1. - P. 1-14.

152. Interleukin-8 induces DNA synthesis, migration and down-regulation of cleaved caspase-3 in cultured human gingival epithelial cells / T. Fujita, T. Yoshimoto, S. Matsuda [et al.] // J. Periodontal. Res. - 2015. - Vol. 50, № 4. - P. 479-485.

153. Jotwani, R. Multiple dendritic cell (DC) subpopulations in human gingiva and association of mature DCs with CD4+ T-cells in situ / R. Jotwani, C. W. Cutler // J. Dent. Res. - 2003. - Vol. 82, № 9. - P. 736-741.

154. Kaldalu, N. Persisters-as elusive as ever / N. Kaldalu, V. Hauryliuk, T. Tenson // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2016. - Vol. 100, № 15. - P. 6545-6553.

155. Kearns, A.E. Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease / A. E. Kearns, S. Khosla, P. J. Kostenuik // Endocr. Rev. - 2008. - Vol. 29, № 2. - P. 155-192.

156. Kishimoto, T. The biology of interleukin-6 / T. Kishimoto // Blood. - 1989. - Vol. 74, № 1. - P. 1-10.

157. Kohli, S.S. Effectiveness of piroxicam and ibuprofen premedication on orthodontic patients' pain experiences / S.S. Kohli, V. Singh Kohli // Angle Orthod. -2011. - Vol. 81, № 6. - P. 1097-1102.

158. Kusek, E.R. Five-year retrospective study involving the laser-assisted periodontal therapy / E.R. Kusek, A.J. Kusek, E.A. Kusek // Gen. Dent. - 2012. - Vol. 60, № 5. - P. e291-e294.

159. Larche, M. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy / M. Larche, C.A. Akdis, R. Valenta // Nat. Rev. Immunol. - 2006. -Vol. 6, № 10. - P. 761-771.

160. Larsen, T. Dental biofilm infections - an update / T. Larsen, N.E. Fiehn // APMIS. - 2017. - Vol. 125, № 4. - P. 376-384.

161. Lee, S. Association between number of teeth, use of dentures and musculoskeletal frailty among older adults / S. Lee, W. Sabbah // Geriatr. Gerontol. Int.

- 2018. - Vol. 18, № 4. - P. 592-598.

162. Liang, Z.Z. Transforming growth factor beta-1 expression in macrophages of human chronic periapical diseases / Z.Z. Liang, J. Li, S.G. Huang // Genet. Mol. Res.

- 2017. - Vol. 16, № 1. - Art. GMR16019329. - URL: https://www.geneticsmr.com/ sites/default/files/articles/year2017/vol 16-1/pdf/gmr-16-01 -gmr.16019329_0.pdf (date of the application: 25.05.2020).

163. Lu, F.X. Oral mucosal immunity and HIV/SIV infection / F.X. Lu, R.S. Jacobson // J. Dent. Res. - 2007. - Vol. 86, № 3. - P. 216-226.

164. Lukic, A. Comparative immunohistochemical and quantitative analysis of inflammatory cells in symptomatic and asymptomatic chronic periapical lesions / A. Lukic, V. Danilovic, R. Petrovic // Vojnosanit. Pregl. - 2008. - Vol. 65, № 6. - P. 435440.

165. Macpherson, A.J. Immune responses that adapt the intestinal mucosa to commensal intestinal bacteria / A.J. Macpherson, M.B. Geuking, K.D. McCoy // Immunology. - 2005. - Vol. 115, № 2. - P. 153-162.

166. Masseter muscle tension and chewing ability in older persons / Y. Ohara, H. Hirano, Y. Watanabe [et al.] // Geriatr. Gerontol. Int. - 2013. - Vol. 13, № 2. - P. 372-377.

167. Mature dendritic cells infiltrate the T cell-rich region of oral mucosa in chronic periodontitis: in situ, in vivo, and in vitro studies / R. Jotwani, A. K. Palucka, M. Al-Quotub [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167, № 8. - P. 4693-4700.

168. Metzger, Z. Apical periodontitis / Z. Metzger, I. Abramovitz, G. Bergenholtz // Textbook of Endodontology / eds.: G. Bergenholtz, P. Horsted-Bindslev, C. Reit. - 2nd ed. - West Sussex, 2013. - Chapt. 7. - P. 113-127.

169. Metzger, Z. Periapical lesion of endodontic origin / Z. Metzger, I. Abramovitz // Ingle's endodontics 6 / eds.: J. I. Ingle, L. K. Bakland, J. C. Baumgartner. - 6-th ed. - Hamilton, Ont. ; Lewiston, NY, 2008. - P. 494-519.

170. Microbiology of endodontic disease / J. Baumgartner, J. Siqueira, C. Sedgley, A. Kishen // Ingle's endodontics 6 / eds.: J. I. Ingle, L. K. Bakland, J. C. Baumgartner. - 6-th ed. - Hamilton, Ont. ; Lewiston, NY, 2008. - P. 221-308.

171. Minimum bacterial concentration of East Java propolis to biofilm of Enterococcus faecalis / T. Yuanita, J. Hutagalung, I. Widjiastuti [et al.] // XXXXIII International Apicultural Congress, Kyiv, 29 September - 4 October 2013 / Apimondia International Federation of Beekeepers' Associations [et al.]. - Kyiv, 2013. - URL: https://www.apimondia.com/en/databases/congresses-proceedings/13-en/databases/30-apimondia-2013-kiev-ukraine-proceedings (date of the application: 25.05.2020).

172. Murakami, M. IL-6 signal transduction and its physiological roles / M. Murakami, Y. Arima, T. Hirano // Nihon Rinsho. - 2012. - Vol. 70, suppl. 8. - P. 192206.

173. Netea, M.G. Innate immune mechanisms for recognition and uptake of Candida species / M.G. Netea, L. Marodi // Trends Immunol. - 2010. - Vol. 31, № 9. -P. 346-353.

174. No single «definitive» periodontal therapy / M. Sonick, D. Hwang, R.C. Williams, B.P. Levin // Compend. Contin. Educ. Dent. - 2012. - Vol. 33, № 7. - P. 474-476.

175. Okada, H. Cytokine expression in periodontal health and disease / H. Okada, S. Murakami // Crit. Rev. Oral Biol. Med. - 1998. - Vol. 9, № 3. - P. 248-266.

176. Oral disorders and chronic systemic diseases in very old adults living in institutions / G. Maupomé, C. M. Gullion, B.A. White [et al.] // Spec. Care Dentist. -2003. - Vol. 23, № 6. - P. 199-208.

177. Oral Frailty as a Risk Factor for Physical Frailty and Mortality in Community-Dwelling Elderly // T. Tanaka, K. Takahashi, H. Hirano [et al.] // Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. - 2018. - Vol. 73, №12. - P. 1661-1667.

178. Oral mucosal immunity / L. Feller, M. Altini, R. A. Khammissa [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. - 2013. - Vol. 116, № 5. - P. 576-583.

179. Oral prostheses and oral health-related quality of life: a survey study of an adult Swedish population / I.C. Bagewitz, B. Soderfeldt, S. Palmqvist, K. Nilner // Int. J. Prosthodont. - 2007. - Vol. 20, № 2. - P. 132-142.

180. Oxidative stress in patients with endodontic pathologies / V. Vengerfeldt, R. Mandar, M. Saag [et al.] // J. Pain Res. - 2017. - Vol. 10. - P. 2031-2040.

181. Oxidative stress in the local and systemic events of apical periodontitis / P. Hernández-Ríos, P.J. Pussinen, R. Vernal, M. Hernández // Front. Physiol. - 2017. -Vol. 8. - Art. 869. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fphys.2017.00869/full (date of the application: 25.05.2020).

182. Palm, N.W. Pattern recognition receptors and control of adaptive immunity / N.W. Palm, R. Medzhitov // Immunol. Rev. - 2009. - Vol. 227, № 1. - P. 221-233.

183. Palmqvist, S. Influence of dental care systems on dental status. A comparison between two countries with different systems but similar living standards / S. Palmqvist, B. Soderfeldt, M. Vigild // Community Dent. Health. - 2001. - Vol. 18, № 1. - P. 16-19.

184. Paterson, R.C. Toxicity to the pulp of a glass-ionomer cement / R.C. Paterson, A.A. Watts // Brit. Dent. J. - 2014. - Vol. 162, № 3. - P. 110-112.

185. Periapical fluid RANKL and IL-8 are differentially regulated in pulpitis and apical periodontitis / D.K. Rechenberg, N. Bostanci, M. Zehnder, G.N. Belibasakis // Cytokine. - 2014. - Vol. 69, № 1. - P. 116-119.

186. Periodontal disease in children and adolescents of Latin America / J.E. Botero, C.K. Rösing, A. Duque [et al.] // Periodontology. - 2015. - Vol. 67, № 1. - P. 34-57.

187. Periodontal infections and coronary heart disease: role of periodontal bacteria and importance of total pathogen burden in the Coronary Event and Periodontal Disease (CORODONT) study / A. Spahr, E. Klein, N. Khuseyinova [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166, № 5. - P. 554-559.

188. Photo-activated disinfection based on indocyanine green against cell viability and biofilm formation of Porphyromonas gingivalis / M. Pourhajibagher, N. Chiniforush, R. Ghorbanzadeh, A. Bahador // Photodiagnosis Photodyn. Ther. - 2017. -Vol. 17. - P. 61-64.

189. Preliminary molecular analysis of bacterial composition in periapical lesions with primary endodontic infections of deciduous teeth / J.J. Shang, Q.B. Yang, H.Y. Zhao [et al.] // Chin. Med. J. - 2013. - Vol. 126, № 16. - P. 3112-3117.

190. Prevalence of Enterococcus faecalis and Porphyromonas gingivalis in infected root canals and their susceptibility to endodontic treatment procedures: a molecular study / N. Stojanovic, J. Krunic, B. Popovic [et al.] // Srp. Arh. Celok. Lek. -2014. - Vol. 142, № 9-10. - P. 535-541.

191. Prevalence of teeth and dentures among elderly in Norway receiving social care / B. M. Henriksen, E. Ambj0rnsen, K. Laake, T. Axell // Acta Odontol. Scand. -2003. - Vol. 61, № 3. - P. 184-191.

192. Principles of periodontology / A. Dentino, S. Lee, J. Mailhot, A. F. Hefti // Periodontol. 2000. - 2013. - Vol. 61, № 1. - P. 16-53.

193. Production of cytokines belonging to the interleukin-8 family by human gingival fibroblasts stimulated with interleukin-1ß in culture / H. Odake, F. Koizumi, S. Hatakeyama [et al.] // Exp. Mol. Pathol. - 1993. - Vol. 58, № 1. - P. 14-24.

194. Progression of periapical cystic lesion after incomplete endodontic treatment / J.K. Huh, D.K. Yang, K.J. Jeon, S.J. Shin // Restor. Dent. Endod. - 2016. -Vol. 41, № 2. - P. 137-142.

195. Pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine expression in post-treatment apical periodontitis / N.N. Dessaune, M.T.M. Porpino, H.D.S. Antunes [et al.] // J. Appl. Oral Sci. - 2018. - Vol. 26. - Art. e20170455. - URL: https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1678-

77572018000100467&lng=en&nrm=iso&tlng=en (date of the application: 25.05.2020).

196. Pro-inflammatory cytokine levels in human apical periodontitis: correlation with clinical and histological findings / A. Jakovljevic, A. Knezevic, D. Karalic [et al.] // Aust. Endod. J. - 2015. - Vol. 41, № 2. - P. 72-77.

197. Pro-inflammatory cytokines induce suppressor of cytokine signaling-3 in human periodontal ligament cells / A. Fukushima, H. Kajiya, C. Shigeyama [et al.] // J. Endod. - 2010. - Vol. 36, № 6. - P. 1004-1008.

198. Puga, I. Innate signals in mucosal immunoglobulin class switching / I. Puga, M. Cols, A. Cerutti // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126, № 5. - P. 889-895.

199. Regulation of IL-1-induced gingival collagenase gene expression by activator protein-1 (c-Fos/c-Jun) / Q.A. Hamid, P.J. Reddy, M. Tewari [et al.] // Cytokine. - 2000. - Vol. 12, № 11. - P. 1609-1619.

200. Relationship between frailty and oral function in community-dwelling elderly adults / Y. Watanabe, H. Hirano, H. Arai [et al.] / J. Am. Geriatr. Soc. - 2017. -Vol. 65, № 1. - P. 66-76.

201. Salivary defense proteins: their network and role in innate and acquired oral immunity / T.K. Fabian, P. Hermann, A. Beck [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2012. -Vol. 13, № 4. - P. 4295-4320.

202. Schenkein, H.A. Early-onset periodontitis: systemic aspects of etiology and pathogenesis / H.A. Schenkein, T.E. Van Dyke // Periodontol. 2000. - 1994. - Vol. 6. -P. 7-25.

203. Seymour, G.J. Cytokines in periodontal disease: where to from here? / G.J. Seymour, E. Gemmell // Acta Odontol. Scand. - 2001. - Vol. 59, № 3. - P. 167-173.

204. Silva, L.J.M. Technical aspects involved in the removal of calcium hydroxide intracanal medication / L.J. M. Silva, R.R. Braga, O.F. Pessoa // Clinical and Laboratorial Research in Dentistr. - 2014. - Vol. 20, № 2. - P. 96-105.

205. Simultaneous analysis of T helper subsets (Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Tfh, Tr1 and Tregs) markers expression in periapical lesions reveals multiple cytokine clusters accountable for lesions activity and inactivity status / A.C. Araujo-Pires, C.F. Francisconi, C.C. Biguetti [et al.] // J. Appl. Oral Sci. - 2014. - Vol. 22, № 4. - P. 336346.

206. Siqueira Jr., J.F. Molecular analysis of endodontic infections / J.F. Siqueira Jr., I.N. Roces // Endodontic microbiology / ed. by A.F. Fouad. - Oxford, 2009. - P. 68107.

207. Siqueira Jr., J.F. Distinctive features of the microbiota associated with different forms of apical periodontitis / J.F. Siqueira Jr., I.N. Roces // J. Oral Microbiol.

- 2009. - № 1. - Art. 2009. - URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.3402/ jom.v1i0.2009 (Bate of the application: 25.05.2020).

208. Stelzel, M. Пародонтит и ишемическая болезнь сердца: аналитический обзор / M. Stelzel, A. Sattler // Квитэссенция. - 2003. - № 1. - С. 29-34.

209. Straka, M. Parodontitis и atherosclerosis - существует ли между ними связь? / M. Straka // Новое в стоматологии. - 2001. - № 8. - С. 26-33.

210. Sullivan, M. The root of the problem: occurrence of typical and atypical periapical pathoses / M. Sullivan, G. Gallagher, V. Noonan // J. Am. Dent. Assoc. -2016. - Vol. 147, № 8. - P. 646-649.

211. Sultana, M. An in vitro comparative study for assessment of apical sealing ability of Epiphany / AH Plus sealer with Resilon / gutta-percha root canal filling materials / M. Sultana, M.A. Musani, I.M. Ahmed // J. Int. Soc. Prev. Community Dent.

- 2016. - Vol. 6, № 4. - P. 321-326.

212. Sun, H. Expression of interleukin-17F in human apical periodontitis lesion / H. Sun, S. Li // Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. - 2012. - Vol. 47, № 6. - P. 345-349.

213. The association of chronic apical periodontitis and endodontic therapy with atherosclerosis / J. Petersen, E.-M. Glaßl, P. Nasseri [et al.] // Clin. Oral Invest. - 2014.

- Vol. 18, № 7. - P. 1813-1823.

214. The association of gingivitis and periodontitis with ischemic stroke / C.E. Dörfer, H. Becher, C.M. Ziegler [et al.] // Clin. Periodontol. - 2004. - Vol. 31, № 5. -P. 396-401.

215. The effect of canal dryness on bond strength of bioceramic and epoxy-resin sealers after irrigation with sodium hypochlorite or chlorhexidine / H. Razmi, B. Bolhari, N.K. Dashti, M. Fazlyab // Iran Endod. J. - 2016. - Vol. 11, № 2. - P. 129-133.

216. The efficacy of proanthocyanidins and secnidazole in the treatment of chronic periodontitis after scaling and root planing therapy / M. Li, R. Li, Q. Jin [et al.] // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2017. - Vol. 31, № 1. - P. 93-97.

217. The immune privilege of the oral mucosa / N. Novak, J. Haberstok, T. Bieber, J.-P. Allam // Trends Mol. Med. - 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 191-198.

218. The osteoclast: the pioneer of osteoimmunology / R. Faccio, Y. Choi, S.L. Teitelbaum, H. Takayanagi // Osteoimmunology: Interactions of the Immune and Skeletal Systems / eds.: J. Lorenzo, Y. Choi, M. Horowitz [et al.]. - London, 2011. - P. 141-185.

219. The recurrence of leprosy reactional episodes could be associated with oral chronic infections and expression of serum IL-1, TNF-alpha, IL-6, IFN-gamma and IL-10 / A.C. Motta, R.B. Furini, J.C. Simao [et al.] // Braz. Dent. J. - 2010. - Vol. 21, № 2.

- P. 158-164.

220. The role of IL-6 on apical periodontitis: a systematic review / M.M. Azuma, R.O. Samuel, J.E. Gomes-Filho [et al.] // Int. Endod. J. - 2014. - Vol. 47, № 7.

- P. 615-621.

221. Tooth discoloration of immature permanent incisor associated with triple antibiotic therapy: a case report / J.-H. Kim, Y. Kim, S.-J. Shin [et al.] // J. Endod. -2010. - Vol. 36, № 6. - P. 1086-1091.

222. Walker, D.M. Oral mucosal immunology: an overview / D.M. Walker // Ann. Acad. Med. Singapore. - 2004. - Vol. 33, suppl. 4. - P. 27-30.

223. Wong, P. CD8 T cell responses to infectious pathogens / P. Wong, E.G. Pamer // Annu. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 21. - P. 29-70.

224. Worldwide pattern of antibiotic prescription in endodontic infections / J. J. Segura-Egea, J. Martín-González, M.D.C. Jiménez-Sánchez [et al.] // Int. Dent. J. -2017. - Vol. 67, № 4. - P. 197-205.

225. Yuanita, T. Expression of osteoprotegrin and osteoclast level in chronic apical periodontitis induced with east java propolis extract / T. Yuanita, N. Zubaidah, S. Kunarti // Iran. Endod. J. - 2018. - Vol. 13, № 1. - P. 42-46.

226. Zhang, W. A retrospective study on molar furcation assessment via clinical detection, intraoral radiography and cone beam computed tomography / W. Zhang, K. Foss, B.-Y. Wang // BMC Oral Health. - 2018. - Vol. 18, № 1. - Art. 75. - URL: https://bmcoralhealth.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12903-018-0544-0 (date of the application: 25.05.2020).

227. Zoto, F. The long term results in treatment of the Chronic Periapical Pathologies with «Calcium-Hydroxide-Propolis» Paste / F. Zoto, F. Zoto // International J. of Education, Science, Technology, Innovation, Health and Environment. - 2015. -Vol. 1, № 4. - P. 137-147.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

Биохимические исследования, используемые в диссертации

Определение в сыворотке крови уровня цитокинов, лактоферрина

Уровень цитокинов (TNF-a, IL-ip, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10) и лактоферрина определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием реактивов ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск на планшетном спектрофотометре Thermo Scientific Multiskan Go.

Определение активности пероксидазы ротовой жидкости. Определение пероксидазной активности проводилось индигокарминовым методом [46]. Предварительно разводили образцы ротовой жидкости в 100 раз (к 4,95 мл физраствора добавляли 50 мкл ротовой жидкости, т.е. до 5 мл). Реакцию проводили в иммунологическом планшете. К 25 мкл разведенной ротовой жидкости добавляли 50 мкл ацетатного буфера (рН 4,7), затем 50 мкл индигокармина (0,0005М). Перед определением плашку прогревали при 30°С. Во все лунки восьмиканальным дозатором добавляли 25 мкл 0,03 М Н2О2 и ставили на инкубацию при 30 °С и при постоянном встряхивании 600 об/мин. Ровно через 3 минуты реакцию останавливали, добавляя в каждую лунку 100 мкл 30% раствора серной кислоты. Общий объем 250 мкл. Глубина лунки 8 мм. Контрольная проба содержала 25 мкл дистиллированной воды вместо перекиси водорода. Экстинкцию измеряли на спектрофотометре Thermo Scientific Multiskan Go при длине волны 690 нм против дистиллированной воды.

Пероксидазную активность исчисляли в интернациональных единицах (mU)

. ДЕ EV мкМ . _

по формуле:-х — =-, где АЕ - разность в экстинции контрольной и

^ ^ J e+d+T AV мин х л "Г ^ Г

опытной проб; £ - молярный коэффициент экстинции индигокармина (10,500); d - толщина кюветы, 0,8 см; Т - время реакции, 3 мин; EV - конечный объем, 0,25 мл; AV - исходный объем, 0,00025 мл; мкМ - индигокармин, который окисляется за минуту 1 л ротовой жидкости. Пероксидазную активность ротовой жидкости исчисляли в тысячных долях интернациональной единицы mU (мкМ индигокармина, который окисляется за 1 мин в 1 мл ротовой жидкости).

Определение концентрации лизоцима в ротовой жидкости. Определение концентрации лизоцима проводили по стандартной методике (Мелехин В.Д. и соат., 1981 [54]). Для выполнения анализа готовили стандарты - растворы с известной концентрацией лизоцима. Для этого готовили 1/15М раствор фосфатного буфера: к 6 г Na2HP04 добавляли 1 г КН2РО4, затем 0,5 г NaCl. рН доводили до 6,2-6,4 добавляя 0,1 н раствор HCl. 10 мг кристаллического лизоцима яичного белка (MERCK) растворяли в 100 мл фосфатного буфера (1/15М). Из этого основного раствора лизоцима готовили рабочие разведения: 20,0; 10,0; 5,0; 2,5; 1,25; 0,63 мкг/мл.

Опытные пробы для исследования получали путем разведения полученной ротовой жидкости в 5 раз от первоначального объема 1/15М фосфатным буфером. Для исследования отбирали 50 мкл исследуемого образца. В 5 мл 1/15М раствора фосфатного буфера делали смыв с суточной культуры М. lysodeicticus на скошенном питательном агаре.

В лунки стандартного иммунологического планшета вносили по 50 мкл раствора с известной концентрацией лизоцима или исследуемого образца. Затем с помощью восьмиканальной автоматической пипетки во все лунки вносили по 200 мкл смыва М. Lysodeicticus. Планшеты встряхивали 3 минуты при температуре 37,0°С с частотой 400 об/мин. Регистрацию результатов производили на спектрофотометре Thermo Scientific Multiskan Go при длиневолны 570 нм. Концентрация лизоцима в опытных пробах определялась по стандартной кривой в зависимости от значения полученной экстинкции.