Иммунный статус и эффективность Полиоксидония в комплексном лечении больных активным туберкулезом легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Аршинова, Светлана Сергеевна

• Аршинова, Светлана Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Аршинова, Светлана Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Иммунология туберкулеза.,.

1.2. .Отечественный нммуномодулятор Полноксндоннй.

Механизм действия и клиническое применение.

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования

2.2.1. Фенотипирование лимфоцитов с использованием моноклональных антител в реакции прямой иммунофлуоресценции с двойным окрашиванием методом проточной лазерной цитометрии. 4S

2.2.2. Оценка поглотительной способности фагоцитов периферической крови человека.

2.2.3. Оценка бактерицидной функции фагоцитов периферической крови (завершенность фагоцитоза).

2.2.4. Оценка функциональной активности нейтрофилов в тестах люминолзависимой (JI3XJI) и люцигенинзависимой (ЛцЗХЛ) хемилюминесценции.

2.2.5. Определение общего IgE в сыворотке.

2.2.6. Определение основных классов иммуноглобулинов.

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ АКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПОЛИОКСИДОИИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ.

4.1 Влияние Полиоксидония на клиническую эффективность лечения больных туберкулезом легких.

4.2 Влияние Полиоксидония на показатели системного иммунитета.

4.3 Информативность показателей иммунной системы при применении в комплексном лечении больных 1уберкулезом легких Полиоксидония.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунный статус и эффективность Полиоксидония в комплексном лечении больных активным туберкулезом легких»

Актуальность проблемы. Долгие годы, несмотря на накопленный опыт в диагностике и лечении больных, туберкулез оставался часто встречающимся заболеванием и причиной смерти многих больных. В Российской Федерации в 1950-1960 гг. был длительный период медленного снижения показателя заболеваемости с последующей его стабилизацией. Это связано как с улучшением социально-экономических условий в стране, так и с синтезом и производством эффективных химиопрепаратов: стрептомицина, изониазида, рифампицина. В 90-ые годы наблюдался всплеск заболеваемости туберкулезом [Хоменко А.Г.,1997]. В настоящее время, по данным ВОЗ, треть населения планеты инфицирована микобактериями туберкулеза. По мнению G. Barlett (1997) заболевание туберкулезом - ведущая причина смерти от инфекционных заболеваний, на долю которой приходится 6% от общего числа смертельных исходов. В апреле 1993 г. ВОЗ объявила туберкулез проблемой «всемирной опасности»

Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, протекающее с преимущественным внутриклеточным (в макрофагах) паразитированием микобактерий. Несмотря на самую современную химиотерапию, лечение туберкулеза, как правило, бывает длительным и не всегда эффективным. Одной из причин безуспешного лечения, по общепринятому мнению, является недостаточная эффективность защитных механизмов [Авербах М.М. и Литвинов В.И., 1989, Лечение туберкулеза. ВОЗ, 1994]. Другая причина этой грозной ситуации - появление больных с наличием первичной (начальной) лекарственной устойчивости. Данная ситуация требует внести коррективы в проведение противотуберкулезной терапии. Ориентация только на химиотерапию является ошибочной. У больных туберкулезом легких в процессе химиотерапии наряду с уменьшением бактериальной популяции, отмечается нормализация нарушенных иммунологических показателей. Однако у части больных этого не происходит, что сопровождается замедленной регрессией туберкулезного процесса. Развитие процессов репарации, в частности закрытие полостей распада, связано с состоянием макроорганизма, в том числе с состоянием системы иммунитета. Замедленная регрессия туберкулезного процесса и исходно измененная иммунологическая реактивность организма в современных условиях являются основанием для применения иммуномодуляторов.

Иммунологические исследования в клинике при туберкулезе используются не только для выявления нарушений иммунитета и, соответственно, прогноза заболевания. Они, в частности, служат для определения эффективности лечения по восстановлению иммунологической реактивности (наряду с улучшением клинического статуса) [Хоменко А.Г. и др., 1976, 1982]. Кроме того, результаты таких исследований служат основанием для назначения иммунокорригирующих средств.

Прогрессирующее распространение туберкулеза и одновременное с этим снижение уровня эффективности лечения больных побудили отдельных авторов искать пути совершенствования терапии больных туберкулезом. На вооружении фтизиатров имеется опыт применения иммуностимуляторов, таких как Т-активин, тималин, тимактин, диуцифон, левамизол, а также использование иммуномодулятора кемантана. Препараты применялись только в комплексе с полноценным противотуберкулезным лечением [Гергерт В.Я., Хоменко А.Г., Коссий Н.В., Авербах М.М., Чуканов В.И., Мишин В.Ю.и др.,1986,1991,1996,1999].

Современный этап в развитии туберкулеза обращает на себя внимание развитием остропрогрессирующих форм с обширным поражением и разрушением легочной ткани [Хоменко АХ., Мишин В.Ю., Чуканов В.И.,1999]. Именно поэтому необходимо применение препаратов, препятствующих разрушению легочной ткани и влияющих на репаративные процессы в легких.

Важное место в защитных и восстановительных процессах принадлежит макрофагальным элементам, количество которых в легких возрастает с первых дней туберкулезного процесса. При благоприятном течении процесса с выраженными признаками рассасывания воспалительных изменений в легких преобладают макрофаги с активной фагоцитарной функцией [Ерохин В.В., 1996].

Новым препаратом для лечения и профилактики заболеваний, связанных с нарушениями иммунной системы, является Полиоксидоний (ПО) -физиологически активное высокомолекулярное соединение, обладающее выраженной иммуномодулирующей активностью. Клетками-мишенями для ПО являются прежде всего моноциты/макрофаги, нейтрофилы и NK-клетки. А также помимо иммуномодулирующего влияния, ПО оказывает выраженное детоксицирующее, антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие [Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др., 2000, Пинегин Б.В., 2000].

Принимая во внимание эти данные, мы сочли перспективным проведение исследований по изучению эффективности комплексного лечения, включающего ПО, у больных туберкулезом легких.

Цель исследования: Изучить клиническую и иммунологическую эффективность Полиоксидония в комплексном лечении туберкулеза легких.

Задачи исследования:

1. Исследовать иммунный статус (включая показатели популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов, фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов; определение уровня иммуноглобулинов G, А, М, Е периферической крови) больных с различными клиническими формами впервые выявленного и хронического активного туберкулеза легких.

2. Изучить динамику клинических и иммунологических показателей у больных активным туберкулезом легких в процессе комплексной химиотерапии, включающей отечественный иммуномодулятор Полиоксидоний.

3. Проанализировать взаимосвязь иммунологических показателей с клинической эффективностью комплексной химиотерапии больных активным туберкулезом легких, включающей Полиоксидоний.

4. Определить иммунологические критерии к назначению иммунотерапии Полиоксидонием в комплексном лечении больных активным туберкулезом легких.

Научная новизна.

Проведено углубленное комплексное исследование иммунного статуса больных активным туберкулезом легких, включая определение показателей функциональной активности фагоцитов (поглотительной способности нейтрофилов и моноцитов, внутриклеточной бакгерицидности нейтрофилов по отношению к St. aureus) методом проточной цитометрии. Подтверждена высокая информативность использования этих методов у больных туберкулезом легких.

Установлено, что у больных туберкулезом легких нарушения различной степени выраженности имеются во всех звеньях иммунитета. Наиболее значительные нарушения в иммунном статусе отмечаются у больных тяжелыми, остропрогресирующими и хроническими формами туберкулеза легких.

Выявлены особенности иммунного статуса больных казеозной пневмонией, заключающиеся в повышении относительного содержания цитотоксических С08+лимфоцитов за счет популяции с фенотипом CD3"CD8+ без изменения уровня Т(СОЗ+С08+)-цитотоксических клеток и значительном возрастании уровня NK-T (CD3+CD16+/56+) лимфоцитов.

Проведено комплексное клинико-иммунологическое исследование эффективности нового отечественного иммуномодулятора Полиоксидония у больных впервые выявленными и хроническими формами туберкулеза легких. Показано, что назначение иммунотерапии Полиоксидонием больным с впервые выявленными и хроническими формами туберкулеза легких способствует ускорению ликвидации интоксикации, рассасывания воспалительных изменений и закрытия деструкции легочной ткани, прекращения бактериовыделения, что позволяет сократить сроки стационарного лечения больных туберкулезом легких.

Определено, что Полиоксидоний при туберкулезе легких оказывает преимущественное влияние на функциональную активность фагоцитирующих клеток периферической крови больных: повышает поглотительную способность моноцитов, нормализует образование нейтрофилами активных форм кислорода, регистрируемых хемилюминесцентным методом. Кроме того, нормализует содержание СОЗ+-лимфоцитов в периферической крови, что может быть объяснено уменьшением токсического эффекта как микобактериальной популяции, так и специфической химиотерапии.

Впервые разработан высокоинформативный коэффициент эффективности комплексной химиотерапии больных туберкулезом легких. Практическая значимость.

Доказано, что включение в комплексное иммунологическое исследование метода проточной лазерной цитометрии улучшает диагностику, позволяет проводить контроль эффективности лечения больных туберкулезом легких.

Показана высокая клинико-иммунологическая эффективность Полиоксидония в комплексной терапии больных активным туберкулезом легких, что дает основание рекомендовать применение данного иммуномодулятора для этой категории больных.

Определены иммунологические критерии (IgA >400мг%, спонтанная JI3XJI >30 mV/min, спонтанная ЛцЗХЛ <1,5 mV/min и относительное количество лимфоцитов <20% в периферической крови) прогностически неблагоприятного течения туберкулеза легких и неэффективности проводимой терапии, позволяющие обосновать необходимость включения в схему лечения иммунотерапии Полиоксидонием, что способствует дифференцированному подходу к лечению больных туберкулезом легких.

Положения, выносимые на защиту.

1. Установлен ряд показателей иммунного статуса больных (высокие уровни сывороточного IgA и спонтанной ЛЗХЛ, низкие уровни спонтанной ЛцЗХЛ и относительного количества лимфоцитов в периферической крови), являющихся прогностическими критериями неблагоприятного течения туберкулеза и неэффективности проводимой химиотерапии, что требует включения в схему лечения больных активным туберкулезом легких иммунотерапии.

2. Полиоксидоний является истинным иммуномодулятором и действует преимущественно на измененные параметры иммунной системы больных активным туберкулезом легких, что доказано при изучении фагоцитарного процесса.

3. Включение иммуномодулятора Полиоксидония в комплексную химиотерапию больных туберкулезом легких значительно повышает клиническую эффективность лечения, заключающуюся в ускорении ликвидации интоксикации, рассасывания воспалительных изменений и закрытия деструкции легочной ткани, прекращения бактериовыделения.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ.

Результаты основных положений диссертации были представлены на VIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2001), на 4-ой Национальной конференции РААКИ (г. Москва, 2001).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Аршинова, Светлана Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. При иммунологическом обследовании больных активным туберкулезом легких выявлены изменения в периферической крови:

- снижение относительного общего уровня лимфоцитов и хелперов (СЭЗ+СЕ)4+-лимфоцитов), повышение уровня активированных (CD3+ HLA-DR4) Т-лимфоцитов;

- повышение функциональной активности нейтрофилов в хемилюминесцентных тестах (ЛцЗХЛ и ЛЗХЛ), повышение внутриклеточной бактерицидности нейтрофилов и снижение поглотительной способности моноцитов (по отношению к St. aureus);

- повышение сывороточных IgA и IgE, стойкая тенденция к снижению относительного уровня B(CD1 ^-лимфоцитов.

2. Для впервые выявленных больных (длительность заболевания туберкулезом не более 1 года) характерно значительное повышение функциональной активности нейтрофилов и снижение относительного уровня B(CD 1 ^-лимфоцитов, в то время как у больных с хроническими формами туберкулеза легких (длительность заболевания >1 года) более значительно снижен уровень CD3+- и СОЗ+СШ+-лимфоцитов и повышен уровень IgA.

3. Наиболее выраженные сдвиги в иммунном статусе (повышение функциональной активности нейтрофилов; снижение относительного уровня лимфоцитов, хелперов и В-лимфоцитов) выявлены у больных с тяжелыми формами туберкулеза (диссеминированная, казеозная пневмония). Особенностями иммунограммы при казеозной пневмонии являются повышение относительного содержания цитотоксических С08+-лимфоцитов за счет популяции клеток с фенотипом CD3"CD8+ без изменения уровня Т(СВЗ+СВ8+)-цитотоксических лимфоцитов и значительное возрастание уровня NK-T(CD3+CD16+/56+) лимфоцитов.

4. Неблагоприятными критериями в отношении прогноза заболевания и эффективности химиотерапии у больных активным туберкулезом легких являются высокие уровни сывороточного IgA (>400мг%) и спонтанной ЛЗХЛ (>30 mV/min), низкие уровни спонтанной ЛцЗХЛ (<1,5 mV/min) и относительного количества лимфоцитов (<20%) в периферической крови, что диктует необходимость проведения иммунотерапии Полиоксидонием.

5. Включение Полиоксидония в комплексную терапию больных различными формами активного туберкулеза легких позволяет повысить клиническую эффективность лечения, проявляющуюся в ускорении ликвидации симптомов интоксикации, процессов рассасывания инфильтративных изменений и закрытия деструкции легочной ткани, прекращения бактериовыделения.

6. Применение Полиоксидония у больных активным туберкулезом легких способствует нормализации образования активных форм кислорода, повышению поглотительной способности моноцитов, снижению значительно повышенного уровня IgA и стойкой тенденции к достижению нормативного уровня СЭЗ+-лимфоцитов в периферической крови.

7. Повышение пониженных и снижение повышенных показателей функциональной активности нейтрофилов подтверждает иммуномодулирующее воздействие Полиоксидония на иммунную систему больных активным туберкулезом легких.

8. Использование коэффициента (Е%) клинической эффективности терапии позволяет проводить количественную оценку проводимого лечения, Прогнозировать эффективность и корригировать лечебные мероприятия у больных туберкулезом легких.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендовать назначение Полиоксидония больным активным туберкулезом легких. Клиническими критериями назначения Полиоксидония являются все формы активного туберкулеза легких с наличием общей интоксикации организма, инфильтрации и деструкции легочной ткани, прогрессирующие и хронические формы туберкулеза легких.

2. Рекомендовать исследование иммунного статуса больных активным туберкулезом легких на различных этапах обследования и лечения для коррекции проводимой химиотерапии.

3. Иммунологическими критериями включения в схему лечения больных активным туберкулезом легких иммуномодулятора Полиоксидония являются высокие уровни сывороточного IgA (>400мг%) и спонтанной ЛЗХЛ (>30 шV/min), низкие уровни спонтанной ЛцЗХЛ (<1,5 mV/min) и относительного количества лимфоцитов (<20%) в периферической крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Аршинова, Светлана Сергеевна, 2002 год

1. Абдуллаев Р.Ю. Течение туберкулеза легких у больных с разным метаболическим статусом циркулирующих и легочных фагоцитов: Автрореф. . д-ра мед. наук, 1999.

2. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза.- М: Медицина, 1976,321 с.

3. Авербах М.М. (ред.) Иммунологические аспекты легочной патологии М., 1990,280 с.

4. Аверченков В.М., Ломанченков В.Д., Федотова Н.И., Мешкова Р.Я. Вторичная иммунная недостаточность и ее коррекция миелопидом у больных инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких. // Пробл. туб., 1998, №2, с.20-22.

5. Адамбеков Д.А., Литвинов В.И., Мамбетов К.Б., Кошмуратов А.Г., Сабырбекова Т.С. Влияние нуклеината натрия на иммунологическую и неспецифическую реаю явность больных туберкулезом пожилого и старческого возраста. //Пробл. туб., 1999, №4, с. 27-29.

6. Аксенова В.А., Селицкая Р.П. Современные аспекты иммунопатогенеза туберкулеза легких.// Туберкулез и экол., 1996,32, с.5.

7. Белянин И.И., Абдуллаев Р.Ю. Состояние системы перикисного окисления липидов и антноксидантной защиты крови при использовании растворенного озона в комплексном лечении туберкулеза легких.// Пробл. туб., 2000, №3, с. 41-44.

8. Богадельникова И.В. Лечебная тактика при впервые выявленном туберкулезе легких: Автрореф. д-ра мед. наук, 1999.

9. Борзенко А.С., Попкова H.J1., Антонов Ю.В., Богачева Н.А. Иммунологические подходы в оптимизации лечения инфильтративного туберкулеза легких. //Туберкулез и экол., 19%, №2, с.9-11.

10. Борзенко А.С., Антонов Ю.В., Попкова H.JI. Применение полиоксидония в комплексном лечении больных туберкулезом легких. //Иммунология.-1999.-№2.-С.41-43.

11. Бошкоев Ж. Б. Функциональная активность системы клеток-киллеров при туберкулезе: Автореф.канд. мед. наук, 1991.

12. Бутенко Г.Е., Аничко А.П., Самараш B.C. Циркулирующие иммунные комплексы при активных формах туберкулеза. // Пробл. туб., 1988, №8, с. 48-50.

13. Визель А.А., Гурылев М.Э. Туберкулез.- М.: ГЭОТАР Медицина, 1999,208 с.

14. Гергерт В.Я. Иммунология туберкулеза. //Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. Москва, 2000, с. 18-21.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика.- М., Практика, 1998, 459 с.

16. Гогебашвили Н.В., Ноникашвили М.И. НК-клетки у больных в процессе комплексной противотуберкулезной терапии деструктивным туберкулезом легких. // Пробл. туб., 1989, №4, с. 43-45.

17. Грачева И.П. Фагоцитарная активность альвеолярных макрофагов кроликов при туберкулезном воспалении и под влиянием противотуберкулезных препаратов: Автореф. дне. . канд. мед. наук.- М., 1983.

18. ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ, НМЦ «Петровакс». Полиоксидоний в лечении острых и хронических инфекционно-воспалительных урогенитальных заболеваний.//М., 1999.

19. Гомберг М.А, Соловьев A.M., Черноусов А.Д. Обоснование иммунотерапии при лечении рецидивирующего урогенитального хламидиоза. //Инфекции, передаваемые половым путем, 2000, №2, с.30-35.

20. Гришина Т.И., Станулис А.И., Жданов А.В., Хаев А.В. Иванова А.С. Иммунокоррекцин Полиоксидонием в комплексном лечении гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы.// Иммунология, 2000, №5, с.32-34.

21. Дамбаева С.В., Каримова И.М., Мазуров Д.В., Голубева Н.М. Влияние Полиоксидония на функциональную активность фагоцитов периферической крови человека. // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №11, с.6-9.

22. Ерохин В.В. Клеточная и субклеточная морфология репаративных процессов при туберкулезе легких.// Пробл. туб.-1996.-№6.- с.10-14.

23. Ерохин В.В. Патоморфогенез туберкулеза. // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. Москва, 2000, с. 13-17.

24. Кабанов В.А., Паписов И.М. Высокомолекулярные соединения. // 1979, Т.21, с.243.

25. Каримова И.М., Масюкова С.А., Хамидуллина К.Ф., Климова С.В. Изучение клинической эффективности иммуномодулятора Полиоксидония у больных хроническим рецидивирующим герпесом. // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №11, с.3-5.

26. Кноринг Б.Е. Оценка иммунитета больных туберкулезом с учетом патогенетических особенностей заболевания. // Пробл. туб., 1995, №1, с. 1821.

27. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких, их значение для диагностики, прогнозирования течения болезни и пути возможной коррекции нарушений иммунитета у данного контингента больных: Автореф.д-ра мед. наук, 1996.

28. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса как основа для прогноза заболевания легких. // Пробл. туб.,1996, №1, с. 15-17.

29. Кноринг Б.Е., Фрейдлин И.С., Симбирцев А.С, Сахарова И.Я., Логинова Г.П., Елькин А.В., Басек Е.С., Иванова Л.А., Арчакова Л.И., Котов

30. А.Ю, Пигарева Н.И., Ряснянская Т.Б. Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокинов мононуклеарами крови больных разными формами туберкулеза легких. //Мед. иммунология, 2001, Т.З, №1, с. 61-68.

31. Костина З.И., Походзей И.В., Цебекова JI.A., Сесь Т.П. Естественные киллеры крови у больных с ограниченными формами туберкулеза легких.// Пробл. туб., 1989, №9, с. 22-25.

32. Круглова И.Ф. Содержание больших гранулярных лимфоцитов в крови и естественный киллинг при туберкулезе. // Врач, дело, 1995, №1-2, с. 81-84.

33. Кулаков В.В. Цитотоксичность и цитостатичность нейтрофилов в норме и патологии: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук, 1998.

34. Кулаков В.В., Каримова И.М., Климова С.В. Влияние Полиоксидония на цитотоксическую активность нейтрофилов и мононуклеаров периферической крови человека. // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №11, с.14-16.

35. Латышева Т.В., Сетдикова Н Х. Эффективность Полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов (ОВИН) и при вторичных иммунодефицитных состояниях. // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №1, с.41-43.

36. Литвинов В.И., Гергерт В.Я., Мороз A.M., Апт А.С., Еремеев В.В., Космиади Г.А., Куликовская Н.В., Лядова И.В., Никоненко Б.В. Иммунология туберкулеза: современное состояние проблемы. // Вестник Рос. Академ, мед. наук, 1999, №7, с. 8-11.

37. Мазуров Д.В., Пинегин Б.В. Применение проточной цитометрии для оценки поглотительной и бактерицидной функции гранулоцитов и моноцитов периферической крови. // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 1999, №9, с. 154-156.

38. Мастернак Т.Б., Малкина Е.Ю., Алексеева Н.Ю., Елкина Е.В., Дасаева А.Д., Ларин А.С., Горбачева Л.Д., Чижевская М.А., Иванова А.С.,

39. Пучкова Н.Г., Некрасов А.В., Хаитов Р.М. Влияние Полиоксидония на резистентность животных к бактериальным инфекциям в эксперименте. //Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №9, с.8-13.

40. Маянский А.Н. Микобактерии: туберкулез и микобактериозы.// Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государст. мед. академии, 2000,74 с.

41. Маянский А.Н., Пикуза О.И. Клинические аспекты фагоцитоза. // Казань: Магариф, 1993,192 с.

42. Михеева Г.Н. Полиоксидоний при специфической иммунотерапии атопических заболеваний, осложненных вторичной иммунной недостаточностью. // Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №1, с.43-45.

43. Мишин В.Ю., Павлюк А.С., Беда М.В. Клеточные и внутриклеточные маркеры активации лимфоцитов у больных с инфильтративным туберкулезом легких. // Пробл. туб., 1995, №4, с.45-48.

44. Морозова Т.И. Взаимодействие гомеостаза и иммунитета при туберкулезном воспалении. // Пробл. туб., 1995, №2, с.57-59.

45. Муминов Т. А. Показатели окислительного метаболизма фагоцитирующих и иммунокомпетентных клеток у больных туберкулезом легких. // Тер. архив, 1990, №11, с. 57-59.

46. Муминов Т.А. Снижение интенсивности люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофилов у больных туберкулезом легких. // Пробл. туб., №10,1991, с.71-74,

47. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А.С. Химические аспекты создания Полиоксидония. // Иммунология, 2000, №5, с. 19-23.

48. Некрасов А.В. Механизм катионной полимеризации азотсодержащих циклов: автореф. дис. . д-ра хим. наук. -1971.

49. Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А.С. Производные поли-1,4-этиленпиперазина, обладающие иммуномодулирующей, противовирусной, антибактериальной активностями. Пат. РФ №2073031,1997.

50. Павлюк А.С., Беда М.В., Веселова А.В., Мишин В.Ю., Толстое Ю.В., Ковальчук JI.B. Фенотип интактных и активированных in vitro митогеном Т-лимфоцитов. Исследование Т-клеток здоровых доноров.// Иммунология, 1993, №3, с.21-24.

51. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммунодефицитов. // Иммунология, 1997, №8,с. 4-7.

52. Пинегин Б.В. Полиоксидоний новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия.// Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №1, с.27-29.

53. Пинегин Б.В., Сараф АС. Опыт клинического применения Полиоксидония нового отечественного иммуномодулятора и детоксиканта. // Медицинская картотека МиР'а, 2000, №11,34-35.

54. Пичугин А.В., Лядова И.В., Еремеев В.В. Течение туберкулезной инфекции и ответ Т-клеток на микобактериальные антигены у мышей конгенных по Н-2 линии.// Иммунология, 1999, №.5, с, 33— 36.

55. Пономарева Ю. Ю. Взаимосвязь течения туберкулезного процесса и экспрессии антигенов HLA-системы I и П классов: Автореф. дне. . канд. мед. наук, 1995.

56. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. М.: Мир, 2000,592 с.

57. Савельева М.В. Эффективность использования иммунокоррекции ликопидом в комплексном лечении больных туберкулезным плевритом: Автрореф. дис. канд. мед. наук, 1999.

58. Селицкая Р.П., Варфоломеева М.И. Апоптоз и легочные заболевания. // Реферат, сб.- вып. туберкул., 1997, №5, с. 1-4.

59. Селицкая Р.П., Шестерина М.В., Грачева М.П. Иммунопатогенетические механизмы туберкулеза легких. //Пробл. туб.,1995, №2, с. 54.

60. Слабнов Ю.Д., Визель А.А., Черепнев Г.В., Фирсов О.В., Сабирова Л.А. Применение системного иммуномодулятора ксимедона при деструктивных формах туберкулеза легких.// Пробл. туб., 2000, №3, с.28-32.

61. Струков А.И., Соловьева И.П. Морфология туберкулеза в современных условиях. // М.: Медицина, 1976.

62. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб., 1998,230 с.

63. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения.// Иммунология, 2000, №5, с.4-7.

64. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системы человека: Современное состояние вопроса, сложности и достижения. // Иммунология, 1998, №6, с.8-10.

65. Хоменко А.Г. (.ред.) Туберкулез.// М., Медицина, 1996,496 с.

66. Хоменко А.Г., Инсанов А.Б. Иммунохимиотерапия с применением левамизола и диуцифона больным хроническим деструктивным туберкулезом легких. // Пробл. туб., 1984, №9, с.23-28.

67. Хоменко А.Г., Ковальчук JI.B., Мишин В.Ю., Павлюк А.С., Веселова А.В. Повышенный апоптоз иммунокомпетентных клеток как один из возможных механизмов в развитии иммунодефицита у больных остропрогрессирующим туберкулезом.// Пробл. туб.-1996.-№6.- с.6-10.

68. Хоменко И.С. Комплексное лечение больных деструктивным туберкулезом легких химиопрепаратами в сочетании с Т-активином: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1987.

69. Хоменко И.С., Гергерт В.Я., Колодяжная Н.С. Естественные киллеры клетки у больных туберкулезом легких. // Бюл. эксперим. биолог, и мед. 1991, №7, с. 76-78.

70. Хонина Н.А., Никонов С.Д., Шпилевский С.В., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Сахно Л.В., Останин А.А., Черных Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких.// Пробл. туб., 2000, №1, с.30-32.

71. Хонина Н.А., Сахно Л.В., Норкин М.Н., Норкина О.В., Мостовая Г.В., Никонов С.Д., Огиренко А.П., Останин А.А., Черных Е.Р. Механизм нарушения антигенспецифического ответа при туберкулезе легких.//Мед. иммунология, 2001, Т.З, №1, с. 51-59.

72. Худзик Л.Б., Салина Т.Ю., Паролина Л.Е. Иммунотерапия туберкулеза органов дыхания. // Пробл. туб., 1998, №6, с.23-26.

73. Чернеховская Н.Е., Свистунова А.С., Свистунов Б.Д. Туберкулез на рубеже веков. // М.: Российская мед. академия последипломного образования, 2000,388 с.

74. Чернушенко Е.Ф., Петренко В.М., Панасюкова О.Р. Иммунология прогрессирующих форм туберкулеза легких. // Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. Москва, 2000, с.55-56.

75. Шегова М.И. Уровень иммуноглобулина Е в сыворотке крови в зависимости от течения туберкулеза легких. // Сб. Новое в организации и методике борьбы с туберкулезом и другими легочными заболеваниями. Кишинев: Штиинца, 1992, с. 105-110.

76. Шульженко А.Е. Иммуномодулятор Полиоксидоний новое направление в лечении HSV-2-инфекции при ее резистентности к ациклическим нуклеозидам. // Иммунология, 2000, №5, с.29-32.

77. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999,608 с.

78. Alain P. Vicari, Albert Zlotnik. Mouse NK1.1+Tcells: a new family of Tcells. // Immunology Today, 1996, vol.17, №2, p. 71-75.

79. Amstrong J.A., D'Arcy Hart P. Response of cultured macrophages to Mycobacterium tuberculosis with observations on fusion of lysosomes with phagosomes. // J Exp Med 1971;134:713-740.

80. Andersen P., Askgard D., Ljungqvist I. T-cell proliferative response to antigen-secreted by Mycobacterium tuberculosis.// Infect Immun 1991;59:1558:1563.

81. Astrie-Dequeker C., NDiaye E-N., Le. Cabec V. .The mannose receptor mediates uptake of pathogenic and nonpathogenic mycobacteria and bypasses bactericidal responses in human macrophages. //Infect. Immun., 1999, vol. 67, p.469.477.

82. Barnes P.F., Abrams J.S., Lu S. Patterns of cytokine production by mycobacterium-reactive human T-cell clones. // Infect Immun 1993;61:197-203.

83. Barnes P.F., Lu S., Abrams J.S. Cytokine production at the site of disease in human tuberculosis. // Infect Immun 1993; 61:3482-3489.

84. Beckmen E.M., Porcelli S.A., Morita C.T. Recognition of a lipid antigen by CD1 restricted ap+ T cells. // Nature 1994; 372:91-94

85. Beckmen E.M., Brenner M.B. MHC class 1-like, П- like and CD1 molekules: distinct role in immunity. // Immunol Today 1995; 16:349-351.

86. Bergamn Ch., Clancy R., Petzold K. Immunity in the respiratory tract.// Immunology Today, 1985,vol.6,p.313-314.

87. Bloom B.R., Modlin R.L., Salgame P. Stigma variations: observations on suppressor Tcells and leprosy. //Ann Rev Immunol 1992; 10:453-88.

88. Chan J, Kaufmann S.H.E. Immune mechanisms of protection. In: Bloom BR, editor. Tuberculosis: pathogenesis, protection and control. //Washington (DC): ASM Press; 1994, p.392-399.

89. Chan J., Xing Y., Magliozzo R.S. Killing of virulent mycobacterium tuberculosis by reactive nitrogen intermediates produced by activated macrophages.//J. Exp. Med. 1992;175:1111-1122.

90. Dannenberg A.M. Roles of cytotoxic delayed-type hypersensitivity and macrophage-activating cell-mediated immunity in the pathogenesis of tuberculosis. // Immunobiology 1994; 191:461-473.

91. Denis M. Involvement of cytokines in determining resistance and acquired immunity in murine tuberculosis. //.J. Leukoc. Biol. 1991; 50:495-501.

92. Denis M. Killing of Mycobacterium tuberculosis within human monocytes: activation by cytokines and calcitrol. //.Clin. Exp. Immunol. 1991:84:200-206.

93. Feng C.G., Bean A.G.D., Hooi H. Increase in gamma interferon-secreting CD8-I-, as well as CD4+, T cells in lungs following aerosol infection with Mycobacterium tuberculosis. //Infect. Immun., 1999, vol. 67, p. 3242-3247.

94. Fenton M.J., Vermeulen M.W. Immunopathology of tuberculosis: roles of macrophages and monocytes. //Infect. Immun., 1996, vol. 64, p. 683-690.

95. Flynn J.I., Coldstein M.M., Triebold K.J. Major histocompatability complex class-1 restricted T cells are required for resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. //Proc .Natl. Acad. Sci USA 1992;89:12013-17.

96. Frucht D.M., Holland S.M. Defective monocyte costimulatlon for IFN-y production in familial disseminated Mycobacterium avium complex infection. //J Immunol 1996; 157:411-16.

97. Gaynor C.D., McComack F.X., Voelker D.R. Pulmonary surfactant protein A mediates enhanced phagocytosis of Mycobacterium tuberculosis by a direct interaction with human macrophages. // J Immunol. 1995;155:5343-5351.

98. Glatman-Freedman A., Casadevall A. Serum therapy for tuberculosis revisted: reapprisal of the role of antibody-mediated immunity against Mycobacterium tuberculosis. //Clin. Microb. Rev., 1998, vol. П, p. 514-532.

99. Gomes M.S., Paul S., Moreira A.L. Survival of Mycobacterium avium and Mycobacterium tuberculosis in acidified vacuoles of murine macrophages.// Infect. Immun., 1999, vol. 67, p. 3199-3206.

100. Gordon A.H., D'Arcy Hart P. Young M.R. Ammonia inhibits phagosome-lisosome fusion in macrophages.// Nature, 1980; 286:79-80.

101. Griffin J.P, Qrme I.A. Evolution of CD4 T-cell subsets following infection of naive and memory immune mice with Mycobacterium tuberculosis. H Infect Immun 1994:62:1683-1690.

102. Hernandez-Pando R., Orozcoe H., Sampieri A. Correlation between the kinetics ofThl/Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis.// Immunology, 1996, vol. 89, p. 26-33.

103. Hirsh C.S., Toossi Z. Vanham G., Johnson J.L. Peters P., Okwera A., Mugerwa R., Mygyenyi P., Ellner J.J. Apoptosis and T Cell Hyporesponsiveness in Pulmonary Tuberculosis //J. of Infect. Diseas.,1999, vol.179, p.945-953.

104. Imai Т., Katada H., Mikami R. Serum IgE level in pulmonary tuberculosis.// Kekkaku, 1984, vol.59,№3, p.483-490.

105. Immunity to bacteria and Fungi. In: Medical Immunology. Ed. Stites D.P., Terr A.I., Parslow T.G. Large medical book, 9th edition, Prentice - Hall International Inc., USA, 1997, p. 17.1-17.13.

106. John T. Harty and Michael J. Bevan. Responses of CD8+ T cells to intracellular bacteria.// Current Opinion in Immunology, 1999, 11:89-93.

107. Jouanguy E., Altare F., Lamhamedi S. Interferon-y-receptor deficiency in an infant with fatal Bacille-Calmette-Guerin infection. //N Engl J Med 1996; 335:1956-61.

108. Kaufman S.H.E., Flesch I.E. The role of T cell-macrophage interactions in tuberculosis. //Springer Semin Immunopathol. 1988 - №10 - p.337-58.

109. Kaufmann S.H.E., Flesch I. Function and antigen recognition pattern of L3T4+ T-cell clones from Mycobacterium tuberculosis-immune mice. // Infect Immun 1986;54:291-6.

110. Kaufmann S.H.E., Ladel C.H. Role of T-cell subsets in immunity against intracellular bacteria: experimental infections of knock-out mice with Listeria monocytogenes and Mycobacterium bovis BCG. // Immunobiol 1994; 191:509-19.

111. Kronenberg M., Brossay L., Kuzepa Z , Forman J. Conserved lipid andpeptide presentation functions of nonclassical class 1 molecules. //Immunol. Today, 1999, vol. 20, p. 515-521.

112. Ladel C.H., Blum C., Dreher A. Protective role of y/8Tcells in tuberculosis. // Eur. J Immimol., 1995; 25: 2877-2881.

113. Manca C., Paul S., Barry 1П C.E. Mycobacterium tuberculosis catalase and peroxidase activities and resistance to oxidative killing in human monocytes in vitro.// Infect. Immun., 1999, vol. 67, p. 74—79.

114. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical quantitaion of antigens by single radial immunodiffusion. // Inummochemistry, 1965, vol.2, p. 235-240.

115. Mener SC., Dienes P.//Virch. Archiv.B. Ceil Pathol,1989, vol.57, p.1-9.

116. Morita C.T., Beckmann E.M., Bukowski J.F. Direct presentation of nonpeptide prenyl pyrophosphate antigens to human y/8T cells. //Immunity 1995;3:495-507.

117. Mosmann T.R., Coffinan R.L. Thl and Th2 cells: different patterns of Iymphokine secretion lead to different functional properties. // Ann Rev Immimol 1989;7:145-73.

118. Muller H., Kruger S. Immunohistochemical analysis of cell composition and in situ expression in HIV- and non-HIV associated tuberculosis lymphadenitis. //Immunobiology 1994; 191:354-368.

119. Murray H.W., Interferon-gamma, the activated macrophage and host defense against microbial challenge. //Ann Intern Med 1988:108:595-608.

120. Murray P.J. Defining the requirements for immunological control of mycobacterial infections.// Trends Microbiol., 1999, vol. 7, p. 366—372.

121. Mutis Т., Cornelisse Y.E., Ottenhoff T.H.M. Mycobacteria induce CD4+Tcells that are cytotoxic and display Thl-like cytokine secretion profile: heterogeneity in cytotoxic activity and cytokine secretion levels. //Eur. J. Immunol 1992; 23:2189-95.

122. Myrvik Q.N., Leake E.S., Wright M.J. Disruption of phagosomal membranes of normal alveolar macrophages by H37Rv stram of Mycobacterium tuberculosis J I Am.Rev.resp. Dis, 1984;129:322-328.

123. Nabeshima Sh., Nomoto M., Matsuzaki G. T-cell hyporesponsiveness induced by activated macrophages through nitric oxide production in mice infected with Mycobacterium tuberculosis. // Infect. Immun., 1999, vol. 67, p. 3221-3226.

124. Nathan C., Xie Q. Nitric oxide sinthases: roles, tolls and controls. //Cell, 1994;78:915-918.

125. Nathan C.F., Murray H.W., Wiebe M.E. Identification of interferon-y as the lymphokine that activates human macrophage oxidative metabolism and antimicrobial activity. //J. Exp. Med., 1983:158:670-689.

126. Newport M.J., Huxley C.M., Huston S. A mutation in the interferon-y-receptor gene and susceptibility to mycobacteria. infection. // N. Engl J. Med. 1996;335:1949-1951.

127. Onwubbalili J.K., Scott G.M. Immune status in tuberculosis and response to treatment. // Tubercle., 1988, V. 62, №2, p.81-94.

128. Orme I.A., Anderson P., Boom W.H. T-cell responses to Mycobacterium tuberculosis. //J Infect. Dis. 1993; 167:1481-1497.

129. Orme I.A., Collins F.M. Protection against Mycobacterium tuberculosis infection by adoptive immunotherapy. I I J. Exp. Med., 1983;158:74-83.

130. Orme I.A., Miller E.S., Roberts A.D. T lymphocytes mediating protection and cellular cytolysis during the course of Mycobacterium infection. // J., Immunol 1992; 148:189-195.

131. Orme I.A., Roberts A.D., Griffin J.P. Cytokine secretion by CD4+T lymphocytes acquired in response to Mycobacterium tuberculosis infection. //J. Immunol, 1993; 151:518-525.

132. Ottenhof T.H.M., Kumararatne D., Casanova J.-L. Novel human immunodeficienies reveal the essential role of type-1 cytokines in immunity to intracellular bacteria. //Immunol. Today, 1998, vol. 19. p. 491-494.

133. Pedrazzini Т., Hug K., Louis J.A. Importance of L3T4+ and Lyt-2+ cells in the immunologic control of infection with Mycobacterium bovis strain Bacillus Calmette-Guerin in mice. // J. Immunol., 1987; 139:2032-2037.

134. Porcelli S.A., Modlin R.L. CD1 and the expanding universe of T cell antigens. // J. Immunol. 1995; 55: 3710-3711.

135. Roach D R., Briscoe H., Baumgart K., Rathjen D.A., Britton WJ. Tumor necrosis factor (TNF) and a TNF-mimetic peptide modulate the granulomatous response to Mycobacterium bovis BCG infection in vivo.// Infect. Immun., 1999, vol. 67, p. 5473-5476.

136. Robinson D.S., Ying S., Taylor IK. Evidence for a ThI -like bronchoalveolar T-cell subset and predominance of interferon-gamma gene activation in pulmonary tuberculosis. //Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:989995

137. Schwander S.K., Torres M., Sada E, Carranza C., Ramos E., Tary-Lehmann M., Wallis R.S., Sterra J., Rich E.A. Enhance response to

138. Mycobacterium tuberculosis by human alveolar lymphocytes during active pulmonary tuberculosis // J. Infect. Dis.-1998, vol.178, p.1434-1445.

139. Scott P., Trinchieri G. The role of natural killer cells in host-parasite interactions.// Current Opinion in Immunology, 1995,7:34-40.

140. Seiling P.A., Modlin R.L. Cytokine patterns at the site of mycobacterial infection. //Immunobiology 1994; 191:378-387.

141. Sibille Y., Reynolds H.Y. Macrophages and polymorphonuclear neutrophils in lung defence and injury. // Amer Rev. resp. Dis. — 1990.-vol. 141.-p. 471-501.

142. Smith S., Jacobs R., Wilson C. Immunobiology of childhood tuberculosis: A window on the ontogeny of cellular immunity.// J of pediatrics, July,1997,v.l31, №1, part l,p. 17-26.

143. Smith S.M., Malin A.S., Luckey P.T. Characterization of human Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guerin-reactive CD8+ T cells. // Infect: Immun., 1999, vol. 67, p. 5223-5230.

144. Stenger S., Modlin R.L. Cytotoxic T cell responses to intracellular patogens. // Current Opinion in Immunology, 1998,10:471-477.

145. Strenger S., Mazzaccaro R.J., Uyemura K. Differential effects of cytolytic cell subsets on intracellular infection.// Science, 1997, vol. 276, p. 16841687.

146. Strenger S., Rosat J.-P., Bloom B.R. Granulysin: a lethal weapon of cytolytic T cells.// Immunol. Today, 1999, vol. 20, p. 390-398.

147. Tsuyuguchi I., Kawasumi H., Ueta C. Increase of T-cell receptor y/8 bearing T cells in cord blood of newborn babies obtained by in vitro stimulation with mycobacterial cord factor. //Infect Immun 1991,59:5053-5059.

148. Turner J., Dockrell H.M. Stimulation of human peripheral blood mononuclear cells in vitro. // Immunology, 1996, Mar 87:3,339-342.^

149. Ueta С., Tsuyuguchi I., Kawasumi H. Increase of y/8T cells in hospital worker who in close contact with tuberculosis patients. //Infect Immun., 1994;62:5434-5441.

150. William E. Seaman Natural killer cells and natural killer Tcells. //Arthritis & Rheumatism, vol. 43, №6, June 2000, p. 1204-1217.

151. Yoneda Т., Kassai M. The role of natural killer cells in the pathogenesis of pulmonary tuberculosis. // Brit. J. Chest. 1983, vol. 77, №2, p. 185-188.