«Иктальные нарушения ритма и проводимости сердца у взрослых пациентов с фокальной эпилепсией» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Рублёва Юлия Владимировна

• Рублёва Юлия Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Рублёва Юлия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Церебральный контроль кардиальной функции

1.1.1. Влияние вегетативной нервной системы (ВНС) на кардиальную функцию

1.1.2. Центральная регуляция сердечной деятельности

1.2. Эпилептогенные нарушения ритма сердца

1.2.1. Иктальная тахикардия

1.2.2. Иктальная брадикардия и асистолия

1.2.3. Интериктальная кардиальная и вегетативная дисфункция

1.3. Внезапная необъяснимая смерть при эпилепсии (Sudden Unexpected Death in Epilepsy {SUDEP))

1.3.1. Эпидемиология SUDEP

1.3.2. Критерии установления SUDEP

1.3.3. Факторы риска развития SUDEP

1.3.4. Механизмы развития SUDEP

1.3.5. Генетическая предрасположенность к SUDEP

1.3.6. Патофизиология SUDEP

1.3.7. Патофизиологические изменения сердца при SUDEP

1.3.8. Экспериментальные исследования SUDEP

1.4. Влияние противоэпилептических препаратов на нарушение сердечного ритма и рисков развития SUDEP

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии включения в исследование

2.2. Критерии невключения

2.3. Критерии выбывания из исследования

2.4. Клиническая характеристика больных

2.5. Методы исследования

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты клинического исследования

3.2. Электроэнцефалографическое исследование (продолженный видео ЭЭГ мониторинг с включением сна в течение 4 часов)

3.3. Нейровизуализационное исследование

3.4. Корреляция между структурным очагом, эпилептиформной активностью на ЭЭГ и клинической характеристикой приступа

3.5. Холетровское мониторирование ЭКГ

3.6. ЭХО кардиография

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КАРДИОМОНИТОРИРОВАНИЯ ИКТАЛЬНЫХ СОБЫТИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ИМПЛАНТИРОВАННЫМИ ПОДКОЖНЫМИ РЕГИСТРАТОРАМИ REVEAL XT

4.1. Общая характеристика пациентов с имплантированным подкожным кардиорегистратором

4.2. Результаты кардиомониторирования пациентов с фокальной эпилепсией. Иктальные нарушения ритма и проводимости сердца

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CBZ- карбамазепин LEV- леветирацетам LTG-ламотриджин OXC- окскарбазепин

SUDEP - внезапная необъяснимая смерть при эпилепсии

TPM - топирамат

VPA - вальпроевая кислота

ВГСП - вторично генерализованный судорожный приступ

ВНС - вегетативная нервная система

ВЭЭМ (ВЭМ) - видеоэлектроэнцефалография

ЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия

НЖНРС - наджелудочковые нарушения ритма сердца

НЖТ -наджелудочковая тахикардия

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия

НРС - нарушения ритма сердца

ПП - простой парциальный приступ

СБ - синусовая брадикардия

СПП - сложно парциальный приступ

СТ - синусовая тахикардия

СФЭ - симптоматическая фокальная эпилепсия

ФП - фибрилляция предсердий

ФЭ - фокальная эпилепсия

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКС - электрокардиостимулятор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Эпилепсия - хроническое заболевание центральной нервной системы, одно из наиболее распространенных патологических состояний в мире. Эпилепсией страдает до 0,5-1 % населения мира или около 50 миллионов человек (Карлов В.А., 2002, Hauser W.F. et al., 1993, Wolf P., 2006). Сопутствующие заболевания утяжеляют течение эпилепсии, влияют на выбор противоэпилептического препарата (ПЭП) и прогноз течения заболевания. Коморбидные заболевания могут быть причинными (например, цереброваскулярные заболевания вызывают эпилепсию) или результирующими (т.е., эпилепсия или ее лечение вызывают различные заболевания), к примеру, ПЭП могут индуцировать депрессию или ожирение, эпилептические приступы и ПЭП -вызывать нарушения сердечного ритма и проводимости [2, 3, 44, 66, 73]. Вместе с тем соматическая патология и эпилепсия могут быть независимыми, конкурирующими и влияющими друг на друга заболеваниями, как в случае с эпилепсией и нарушениями ритма сердца.

Было показано, что эпилептические приступы могут иметь значительное влияние на функцию сердца. В некоторых исследованиях сообщается, что более чем в 50% случаев зарегистрированных эпилептических приступов выявляются различные типы сердечных аритмий (фибрилляция предсердий, синусовые аритмии, суправентрикулярная тахикардия), нарушения проводимости (атриовентрикулярные и синоатриальные блокады), изменения реполяризации и преждевременная деполяризация предсердий и желудочков, депрессия сегмента ST и инверсия зубца Т [18, 106, 125, 140]. При этом патофизиологические механизмы возникновения сердечных аритмий при эпилепсии окончательно не установлены. Основную роль в возникновении аритмического синдрома при эпилепсии отводят дисфункции надсегментарных вегетативных образований [14, 40, 93] и сочетанным мембранным сдвигам в структурах сердца и мозга [1, 71, 93, 117]. В основе вегетативной регуляции кардиальной функции лежат симпато-парасимпатические взаимодействия, осуществляемые не только на уровне сердца,

но и всех сегментах ВНС посредством экстракардиальных, интракардиальных и гуморальных механизмов [7, 12, 107].

В многочисленных публикациях указывается на влияние противоэпилептической терапии на сердечный ритм и проводимость сердца [16, 32, 39, 65, 108, 128, 131, 156, 162]. Особое внимание уделяется препаратам -блокаторам натриевых каналов, в частности карбамазепину и ламотриджину. Так, некоторые исследователи указывают на то, что карбамазепин может замедлять сердечную проводимость, вероятно, за счет ингибирования потенциалзависимых быстрых каналов [39, 65, 108, 128, 152]. Ламотриджин может увеличить риск смертельных желудочковых тахиаритмий [131]. Плацебо-контролируемые клинические исследования, однако, не показали QT пролонгации на обычно используемых дозах ламотриджина [128].

Особую значимость проблема нарушений ритма сердца при эпилепсии приобретает в связи с тем, что аритмический синдром является ведущей причиной внезапной необъяснимой смерти при эпилепсии ^ЦОЕР) [76, 140, 163]. Примечательно, что эпилепсия сама по себе является известным фактором риска внезапной остановки сердца в общей популяции, независимо от других факторов сердечного риска [24]. Смертность у пациентов с эпилепсией выше более, чем в 20-40 раз по сравнению с общей популяцией [51]. Тем не менее, врачи, наблюдающие пациентов с эпилепсией, недооценивают важность проблемы SUDEP. Исследование 2006 года в Великобритании среди неврологов показало, что только 5% врачей обсуждают SUDEP со всеми пациентами, причем наиболее распространенной причиной для обсуждения SUDEP является запрос пациента [97].

Выявление пациентов с эпилепсией с высоким риском нарушений ритма и проводимости сердца является важной задачей, стоящей перед эпилептологом и кардиологом, в связи возможным появлением тяжелых осложнений и последствий.

В связи с этим, проблема нарушения сердечного ритма при эпилепсии требует дальнейшего изучения и является достаточно актуальной.

Цель исследования:

Изучение изменений ритма и проводимости сердца в период развития эпилептических приступов у больных фокальной эпилепсией без сопутствующей кардиальной патологии.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту встречаемости иктальных нарушений сердечного ритма и проводимости у пациентов с фокальной эпилепсией без сопутствующей кардиальной патологии.

2. Выявить характер нарушений сердечного ритма и проводимости сердца в зависимости от факторов, связанных с полом, возрастом, частотой приступов, типами приступов, хронологической приуроченности

3. Изучить влияние локализации и латерализации первичного эпилептогенного очага на сердечный ритм и проводимость сердца во время эпилептических приступов.

4. Изучить влияние противоэпилептической терапии на иктальные изменения ритма сердца при фокальной эпилепсии у взрослых.

5. Изучить возможность применения устройств для длительной регистрации ЭКГ с целью выявления иктальных нарушений ритма сердца у взрослых пациентов с продолжающимися эпилептическими приступами.

Научная новизна

1. Впервые определены группы пациентов с высоким риском нарушений ритма сердца и проводимости в зависимости от пола, возраста, латерализации и локализации эпилептогенного очага, частоты, тяжести приступов, их хронологической приуроченности.

2. Проведенное исследование позволило впервые определить частоту возникновения и характер иктальных нарушений сердечного ритма и проводимости при фокальной эпилепсии у взрослых на большой выборке пациентов с применением длительного мониторирования ЭКГ.

3. Получены данные о влиянии противоэпилептических препаратов на нарушения ритма сердца и проводимости с учетом их клинического применения у пациентов с фокальной эпилепсией и продолжающимися эпилептическими приступами.

4. У пациентов с продолжающимися приступами при фокальной эпилепсии предложена методика выявления нарушений ритма сердца и проводимости.

Практическая значимость работы

1. На основании полученных данных определены группы пациентов с высоким риском нарушений сердечного ритма и проводимости во время развития эпилептического приступа. Своевременное выявление пациентов из групп риска с дальнейшим комплексным кардионеврологическим обследованием позволит предотвратить кардиальные осложнения при фокальной эпилепсии.

2. Показана высокая диагностическая информативность метода длительной регистрации ЭКГ у пациентов с фокальной эпилепсией с продолжающимися эпилептическими приступами, позволяющего своевременно выявить иктальные нарушения ритма и скоррегировать принимаемую терапию.

3. С учетом выявленных факторов риска по иктальным нарушениям сердечного ритма и проводимости разработан алгоритм обследования пациентов с фокальной эпилепсией и продолжающимися эпилептическими приступами, направленный на диагностику кардиальных нарушений в период развития эпилептических приступов.

Внедрение в практику

Результаты данного исследования внедрены в работу неврологических отделений ГКБ№1 им.Н.И.Пирогова, в практическую работу кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России.

Методология и методы исследования

Методология исследования включала неврологическое и кардиологическое обследование пациентов с фокальной эпилепсией. Исследование выполнено с соблюдением принципов доказательной медицины (отбор больных и статистическая обработка результатов). Работа выполнена в дизайне открытого ретроспективного исследования с использованием клинических, нейровизуализационных (МРТ головного мозга), нейрофизиологических обследований (продолженного видео ЭЭГ мониторирования), длительной регистрации ЭКГ на протяжении 12 месяцев с регистрацией иктальных событий, лабораторных и статистических методов исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Комплексное неврологическое и кардиологическое обследование позволило определить, что наиболее часто у пациентов с фокальной эпилепсией в период возникновения эпилептических приступов возникает синусовая тахикардия (59,5 % случаев) и нарушения сердечного ритма и проводимости (29,1 % случаев).

2. Выявлены факторы риска по нарушениям ритма сердца и проводимости в период развития эпилептических приступов при отсутствии межприступных НРС и проводимости: мужской пол, серийные приступы, билатеральные тонико-клонические пароксизмы, приступы, возникающие во время сна («вокруг сна»).

3. Синусовая тахикардия является наиболее частым иктальным сопровождением приступа (59,49 %) вне зависимости от латерализации первичного эпилептогенного очага. Синусовая брадикардия и асистолия зафиксирована в 3,95 % и в 1,58 % случаев соответственно и регистрируются при левосторонней латерализации, синусовая тахикардия с высокой частотой сердечных сокращений (>170) и фибрилляция предсердий чаще возникает при правосторонней латерализации. Иные нарушения ритма сердца без значимых различий возникают и при правостороннем, и при левостороннем первичном эпилептогенном очаге.

4. На основании полученных данных не выявлено статистически значимых различий по частоте возникновения иктальных нарушений ритма и проводимости сердца у пациентов с фокальной эпилепсией при приеме блокаторов натриевых каналов и противоэпилептических препаратов с другим основным механизмом действия, как в режиме монотерапии, так и при различных, так и при при политерапии.

5. Проведение длительного мониторирования ЭКГ посредством имплантации подкожного кардиомонитора при эпилепсии является наиболее информативной методикой для выявления иктальных нарушений сердечного ритма и проводимости.

Степень достоверности определяется репрезентативностью выборки пациентов, формированием групп больных, объективными методами исследования, сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Иктальные нарушения ритма и проводимости сердца у взрослых пациентов с фокальной эпилепсией»»

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены и обсуждены: на научно практической конференции «Эпилепсия и пароксизмальные состояния как междисциплинарная проблема» (2017г., Москва), научно-практической конференции «Персонализированное лечение неврологических заболеваний» (2017г., Москва), симпозиума с международным участием "Эпилепсия: научные и практические аспекты" (2018г., Москва), научно-практической конференции «Эпилепсия и пароксизмальные состояния как междисциплинарная проблема» (2018г., Москва).

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры невролологии, нейрохирурги и медицинской генетики лечебного факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, протокол заседания № 64 от 30.01.18г.

Публикации

Всего опубликовано 7 печатных работ, из них по теме диссертации 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Личное участие автора в получении результатов

Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал участие в обследовании, и ретроспективном анализе результатов обследования больных с фокальной эпилепсией, включенных в исследование. Автор освоил нейрофизиологические методы обследования, использованные в работе, методы, применяемые для получения и оценки результатов, выполнил статистический анализ и описание результатов основных клинических, лабораторных и инструментальных исследований.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 134 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав результатов исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложения (клинические примеры). Работа иллюстрирована 22 таблицами, 26 диаграммами и 4 схемами. Указатель литературы содержит 170 библиографических источников, в том числе, 14 отечественных и 156 иностранных публикаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Церебральный контроль кардиальной функции

1.1.1. Влияние вегетативной нервной системы (ВНС) на кардиальную функцию

Вегетативная нервная система имеет основополагающее значение для поддержания гомеостаза в организме путем регулирования сердечного ритма, дыхания, мочеиспускания, пищеварения и репродукции.

Работа вегетативной нервной системы (ВНС) детерминирована балансом между медуллярными рефлексами и влиянием коры головного мозга. Мозг интегрирует информацию из дыхательных, кардиальных и сосудодвигательных симпатических и парасимпатических рефлекторных центров [26]. Симпатические и парасимпатические центры и отделы вегетативной нервной системы обеспечивают модуляцию инотропного, хронотропного и дромотропного эффектов на сердце и реализуют свои влияния через холинорецепторы и адренорецепторы клеток сердца [7, 26, 34]. Кардиальные нервы ВНС состоят из 2 нейронов. Тела первых нейронов расположены в ЦНС, а тела вторых нейронов образуют ганглии за пределами ЦНС.

Влияние парасимпатичекой нервной системы на кардиальную функцию Парасимпатическая регуляция работы сердца осуществляется сердечными ветвями правого и левого блуждающих нервов. Тела первых двигательных нейронов локализованы в двойном ядре (nucleus ambiguus), дорзальном двигательном ядре (dorsal motor nucleus) и ядре одиночного пути (nucleus tractus solitarius) в продолговатом мозге; их работа регулируется гипоталамусом. Также установлена связь преганглионарных парасимпатических нейронов с корой головного мозга и спинным мозгом [165].

Аксоны этих нейронов в составе блуждающего нерва выходят из полости черепа и направляются к интрамуральным ганглиям сердца, где располагаются тела вторых нейронов. Постганглионарные волокна блуждающего нерва в большинстве случаев оканчиваются на кардиомиоцитах синоатриального и атриовентрикулярного (АВ) узлов, предсердий и внутрипредсердной проводящей системы. У правого и левого блуждающих нервов разное функциональной

влияние на сердце. Область распределения правого и левого блуждающих нервов не симметрична и взаимно перекрывается. Показано, что правый блуждающий нерв преимущественно иннервирует правое предсердие, соответственно, оказывает влияние преимущественно на СА узел. При раздражении правого блуждающего нерва более выражен отрицательный хронотропный эффект. Тогда как левый блуждающий нерв иннервирует преимущественно атриовентрикулярное соединение и его стимуляция приводит к отрицательному дромотропному эффекту и к АВ блокадам разной степени выраженности [9, 13].

Нейромедиатором, выделяющимся из постганглионарных

парасимпатических волокон блуждающего нерва, является ацетилхолин. Действие ацетилхолина на сердце характеризуется коротким латентным периодом реакции (50-200 мс). Это обусловлено тем, что ацетилхолин действует на специфические ацетилхолинергические калиевые каналы сердца, у которых короткий латентный период (50-100 мс) [6]. Вследствие того, что ацетилхолин быстро разрушается ацетилхолинэстеразой в области атриовентрикулярного соединения и синоатриального узла, происходит быстрое угасание ответной реакции на стимуляцию блуждающего нерва. Таким образом, сочетание этих двух особенностей парасимпатической регуляции работы сердца - короткого латентного периода и быстрого угасания ответной реакции позволяет осуществлять контроль за работой атриовентрикулярного соединения и синоатриального узла при каждом сердечном сокращении [6].

Согласно классическим представлениям, активация парасимпатической нервной системы приводят к отрицательному дромотропному и хронотропному эффекту. Однако, некоторые исследователи сообщают о противоположных результатах. Показано, что активация М-холинорецепторов может вызывать как положительный, так и отрицательный инотропный и хронотропный эффекты [75]. Данное предположение основано на результатах ряда исследователей, которые считают, что разнонаправленный эффект ацетилхолина может быть связан с активацией разных подтипов М- холинорецепторов и модуляцией активности различных систем вторичных посредников и различных эффекторов [56].

Влияние симпатической нервной системы на кардиальную функцию.

Симпатическая регуляция осуществляется спинальными нервами. Тела первых нейронов располагаются в интермедиолатеральных столбах боковых рогов серого вещества 5-6-го верхних грудных и 1-2-го шейных сегментов спинного мозга [10, 11, 13].

Аксоны нейронов выходят в составе передних корешков и входят в паравертебральные ганглионарные цепочки (ganglion cervicale medium, ganglion cervicale inferius). Самый крупный из них - звездчатый узел. От него отходит большинство постганглионарных волокон к сердцу [7, 13]. В среднем средостении постганглионарные волокна симпатических и преганглионарные волокна парасимпатических нервов объединяются в смешанный нерв и подходят к сердцу. Правый и левый симпатические нервы распределены по поверхности сердца не симметрично.

Постганглионарные волокна симпатических нервов оканчиваются на пейсмекерных клетках СА узла, кардиомиоцитах АВ узла, предсердий, желудочков, внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводящей системы. Симпатические нервы имеют короткие преганглионарные и длинные постганглионарные волокна. Физиологическая сущность удаленного от органа перерыва состоит в том, что короткие преганглионарные и длинные постганглионарные волокна симпатического нерва обеспечивают обширное распространение центрального и периферического влияний [13]. Таким образом, симпатическая иннервация сердца охватывает больше анатомических кардиальных структур, чем парасимпатическая. Активация симпатической системы приводит к усилению инотропного, хронотропного, дромотропного эффектов. Важно отметить отличие развития и угасание скорости ответной реакции при стимуляции симпатической и парасимпатической нервной системы. Ответная реакция на стимуляцию блуждающего нерва происходит значительно быстрее, чем при симпатической стимуляции. После стимуляции симпатических нервов угасание ответной реакции происходит медленно, тогда как прекращение стимуляции блуждающего нерва приводит к мгновенному угасанию ответа. Это

объясняется тем, что часть норадреналина, выработанного при стимуляции симпатических волокон, захватывается нервными окончаниями, а оставшееся количество поступает в кровоток. Поэтому элиминация норадреналина происходит медленнее по сравнению с другими медиаторами [6]. Вероятно, это вызвано тем, что выработка норадреналина происходит медленно и влияет на кардиомиоциты через относительно медленную систему вторичных мессенджеров. Все это позволяет сделать важное заключение о том, что регуляция сердечной деятельности парасимпатической системой происходит при каждом сердечном цикле, в то время как симпатическая система не осуществляет такую регуляцию [6].

Вместе с тем, наряду с центральной регуляцией кардиальной функции, в настоящее время большое внимание уделяется интрамуральным ганглиям, содержащим постганглионарный парасимпатический нейрон, как к структурам, оказывающим регулирующее действие на работу сердца [86]. В исследованиях указывается, что внутрисердечные нервные сплетения, обозначаемые как «внутрисердечная нервная система», не являются простым переключателем центральных вагусных влияний на сердце, а в значительной степени модулируют как симпатические, так и парасимпатические влияния на сердце [78, 149]. Эти нейроны интегрируют экстра- и интракардиальные регуляторные влияния, ингибируют спонтанную активность пейсмекеров [86, 195].

Принципы интегративного влияния симпатической и парасимпатической систем на функцию сердца.

Вегетативная регуляция сердечной деятельности осуществляется сложным взаимообусловленным и взаимозависимым влиянием симпатической и парасимпатической нервной системы и интегрируется деятельностью надсегментарных церебральных структур, центром которых является лимбико-ретикулярный комплекс с участием новой коры [4]. Выделяют несколько типов симпато-парасимпатических взаимодействий: функциональная синергия (или относительный антагонизм) и акцентированный антагонизм

Термин «функциональной синергии» обозначает совместное влияние симпатического и парасимпатического отделов ВНС, при котором наблюдается повышение активности одной системы и снижение другой. Например, изменение положения тела из вертикального в горизонтальное приводит к усилению парасимпатических влияний и ослаблению симпатических, в результате снижается частота сердечных сокращений (ЧСС).

Небольшая двигательная активность приводит к ослаблению парасимпатического влияния и таким образом увеличение ЧСС [6]. При дальнейшем нарастании активности отмечается увеличение ЧСС за счет усиления симпатических влияний.

В экспериментальных исследованиях выявлено, что повышение активности одной системы приводит к еще большей активации другой. Показано, что чем больше при стимуляции блуждающего нерва снижалась ЧСС, тем выше была симпатическая активность [5]. Эти исследования позволили определить принцип «акцентированного антагонизма», при котором ингибирующий эффект данного уровня парасимпатической активности выражен тем сильнее, чем выше уровень симпатической активности [5]. На уровне миокарда акцентированный антагонизм проявляется тем, что тормозной эффект одного и того же уровня парасимпатической активности, например, замедление сердечного ритма тем сильнее, чем выше уровень симпатической активности.

Таким образом, развитие адаптационных кардиальных реакций на стрессовые факторы обусловлено сложной взаимообусловленной динамической интеграцией симпатических и парасимпатических влияний. Взаимодействие двух отделов проявляется и при реализации адаптивных реакций, когда симпатическая нервная система обеспечивает быструю «аварийную» мобилизацию энергетических ресурсов и активирует функциональные ответы на раздражители, или «эрготропную функцию», а парасимпатическая — корригирует и поддерживает гомеостаз, обеспечивая резервы для аварийной регуляции, или осуществляет «трофическую» функцию. Вызываемые эффекты симпатической и парасимпатической нервной системой могут быть противоположными, но в целом

оба этих отдела ВНС являются синергистами, выполняя одну и ту же задачу — регулирование гомеостаза [4].

Становится понятным, что рассогласование кардиоцеребральных взаимодействий приводит не только к межсистемным, но и внутрисистемным нарушениям [6].

1.1.2. Центральная регуляция сердечной деятельности.

Центральная регуляция сердечно-сосудистой системы имеет четыре уровня: спинной мозг, ствол мозга, область гипоталамуса, кору головного мозга. Более высокие мозговые системы имеют нисходящий контроль через вегетативные пути от ствола мозга к сердцу. Активация медуллярных рефлексов опосредуется влиянием островковой коры, орбитофронтальной коры поясной извилины, миндалины, гипоталамуса, и околопроводного серого вещества головного мозга [26].

В экспериментальных работах по корковой стимуляции показана роль центральных вегетативных образований и медуллярных вегетативных ядер в регуляции частоты сердечных сокращений при эпилепсии. Ключевую роль отводят островковой коре как центральному образованию в обеспечении вегетативной регуляции работы сердца.

Nagai et а1., (2010) предложил термин ось «мозг-сердце» для описания центральной вегетативной регуляции сердечного ритма при эпилепсии. Ключевые вегетативные надсегментарные (центральные) структуры (островковая кора, околопроводное серое вещество, центральное ядро миндалевидного тела) напрямую стимулируют вегетативные ядра продолговатого мозга через таламус [99]. Медуллярные вегетативные ядра отдельно активируют парасимпатические и симпатические ядра. Конечным результатом является прямая автономная иннервация через блуждающий нерв и симпатические висцеральные эфферентные волокна на клетки синоатриального узла, что отображено в схеме 1.

Схема 1. Автономная ось «мозг-сердце» при эпилепсии (по Nagai et а1. (2010))

Симпатическое сосудосуживающее действие осуществляется ретикулярной формацией ствола головного мозга, в котором локализованы медуллярные и ромбэнцефальные центры. На активность сосудодвигательного центра может влиять дыхательный центр и другие отделы ЦНС. Показано, что стимуляция ретикулярной формации среднего и промежуточного мозга может оказывать на сердечно-сосудистую систему не только стимулирующее влияние, но и тормозящее. Раздражение каудальной части гипоталамуса приводит к повышению симпатической активности, тогда как стимуляция ростральных отделов наоборот тормозит ее активность. Высшим регуляторным центром является лобная кора, которая действует на моторные и вегетативные центры [67]. Островковая и префронтальная кора, как полагают, представляют собой вегетативную нервную систему на корковом уровне. Во время развития плода, островок является первым корковым центром созревания и васкуляризации, с правосторонней предоминантой [15, 26, 114]. Возбуждение от островка может привести к возбуждающим "прессорным" или "тормозным" депрессорным ответам на сердечном уровне [26, 51].

Существует свидетельство конкретной полушарной организации этой реакции, показанное при погружении электродов в островковую долю в исследованиях Оппенгеймера и др. [111-113] с латерализованным влиянием -прессорным из правой гемисферы и депрессорным влиянием левого полушария.

1.2. Эпилептогенные нарушения ритма сердца

1.2.1. Иктальная тахикардия

В ряде исследований показано, что синусовая тахикардия выявляется в 50100% случаев зарегистрированных приступов [28, 72, 94, 124, 125, 170].

Хотя частота сердечных сокращений иктальной тахикардии, как правило, составляет 100-120 ударов в минуту [28], имеются сообщения о ЧСС, превышающей 170 ударов в минуту, даже во время простого парциального приступа [55, 125].

Наиболее часто иктальная тахикардия возникает в начале иктальной фазы приступа, вскоре после начала приступа [55, 94, 91], реже перед началом приступа [171], или может отмечаться в постприступном периоде [57], что подтверждается данными ЭЭГмониторирования с дополнительным ЭКГ электродом.

Синусовая тахикардия не всегда является физиологической реакцией на тонико-клонические судороги во время приступа. Это подтверждается тем, что зачастую тахикардия возникает до судорожной фазы приступа.

Время задержки между тахикардией и приступом колеблется от начала и до 0,7-49,3с [170]. Возможным механизмом является распространение эпилептических разрядов на правую островковую кору [112].

В некоторых публикациях описывается преобладание тахикардии при правосторонней латерализации [91, 93, 111, 112, 113]. Эти данные получены в результате экспериментальных и клинических исследований по стимуляции соответствующей зоны [111, 112, 113, 141], хотя важно отметить, что иктальная тахикардия зачастую возникает независимо от конкретной латерализации. В других исследованиях предполагается влияние других факторов на возникновение тахикардии [45, 130].

Иктальное начало тахикардии описывается чаще при темпоральной эпилепсии (TLE, ВЭ), чем при экстратемпоральной (XTLE) [53, 55], что поддерживает гипотезу о том, что участие островковой коры является ключевой частью иктальной тахикардии. Продолжительность тахикардии также больше у пациентов с медиальной височной по сравнению с экстратемпоральной эпилепсией. Вполне возможно, что эпилептические разряды при височной эпилепсии распространяются в сторону островковой коры легче и на более длительный срок, чем при экстратемпоральной эпилепсии.

Тахикардия и развитие тахиаритмии во время приступов является одним из возможных причин внезапной смерти больных эпилепсией (SUDEP). Синусовая тахикардия может переходить в злокачественную желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, что, как было показано, является причиной SUDEP у пациента с темпоральной эпилепсией [47].

Espinosa (2009) описал случай с пациентом, у которого во время генерализованного тонико-клонического эпилептического приступа с началом в правой височной доле возникла фибрилляция желудочков, потребововшая сердечно-легочной реанимации, в том числе дефибрилляции. После проведения обследования (коронарография, фукциональные электрофизиологические исследования) патологии со стороны сердца данного пациента не выявлено[47].

1.2.2. Икталъная брадикардия и асистолия

Хотя иктальная тахикардия наблюдается практически во всех случаях, иктальной брадикардии уделяется большое внимание из-за потенциальной возможности возникновения сердечной асистолии и предположительно связанной, но еще недоказанной, возможностью развития SUDEP. Первый опубликованный доклад об иктальной асистолии представил Рассел в 1906 году, который отметил исчезновение пульса у молодого мужчины во время эпилептического приступа [126]. Небольшое количество описанных случаев и серия небольших исследований значительно ограничивает достоверность выводов, извлеченных из данных литературы. Иктальная брадикардия

наблюдается в <5% зарегистрированных приступов [31, 91, 122, 124, 125, 138, 153], но может возникать в большем проценте случаев приступов, которые не зафиксированы элекроклинически [125].

В некоторых исследованиях сообщается о регистрации асистолии в иктальном периоде у пациентов с рефрактерной эпилепсией продолжительностью от четырех до 60 секунд [31, 37, 122, 125]. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что иктальная брадиаритмия может привести к остановке сердца [83]. Однако брадикардия и асистолия имеют в основе различные патофизиологические базы, и не являются двумя точками на континууме цереброгенных аритмий. Тем не менее, характеристики эпилепсии по локализации, латерализации, типам приступов и демографическим показателям схожи у пациентов с иктальной брадикардией.

В обзоре литературы, проведенном ВгШюп (2006), показано, что из 65 случаев иктальной брадикардии, зафиксированных по данным ЭЭГ и ЭКГ, эпилептический очаг (вначале приступа) был локализован в височной доле в 55%, лобной доле в 20%, лобно-височной области в 23%, и затылочной доле в 2%. Информация о латерализации эпилептиформной активности была доступна в 56 случаях. Из них брадикардия возникала при локализации эпилептического очага в левом полушарии - в 63%, в правом - в 34%, и двусторонней - в 4% случаев [31]. Таким образом, выявлена тенденция причастности левой височной доли к иктальной брадикардии, однако этих данных недостаточно, чтобы достоверно оценить взаимосвязь локализации эпилептического очага с конкретными нарушениями ритма и проводимости (в частности, с иктальной брадикардией).

Наибольший интерес представляют случаи с сочетанием двусторонней эпилептической активности и иктальной брадикардией [31, 37, 116, 123].

J. Рап^аш et а!. (2011г) сообщают о двух пациентах с фокальной эпилепсией с эпилептиформной активностью и эпилептическими приступами, исходящими из обоих полушарий головного мозга независимо. У первого пациента наблюдалось учащение ЧСС во время приступа с иктальным началом в правом полушарии, при этом во время приступов, исходящих из левого

полушария, регистрировалось снижении ЧСС. У второго пациента при приступах с началом в левом полушарии ЧСС увеличивалась в 1,3 раза, а при приступах из правого полушария отмечалась брадикардия и асистолия. Таким образом, эти случаи подтверждают латерализационную организацию вегетативных центров в головном мозге, однако указывают на то, что вегетативная латерализация индивидуальна для каждого человека [116].

Возможно, при двусторонней локализации эпилептических поражений возникает более значительный дисбаланс функции парасимпатической и симпатической систем, чем при односторонней стимуляции. Вовлечение подкорковых и стволовых структур, кортико-кардиальных связей во время эпилептического приступа, могут способствовать возникновению брадикардии [88, 112].

Как было сказано выше, короткие по продолжительности исследования ЭЭГ-мониторинга с дополнительным кардиоэлектродом могут приводить к недооценке истинной распространенности иктальной асистолии. Например, Schuele et al. (2007) оценивали базу данных из 6825 пациентов, которым в стационаре проведен видео-ЭЭГ мониторинг, и выявили иктальную асистолию только у 0,27% всех больных, страдающих эпилепсией [133].

В отличие от этого, в исследовании Fergus J Rugg-Gunn, Diana Holdright (2010) сообщается о 20 больных с рефрактерной фокальной эпилепсией, которым были имплантированы регистраторы ЭКГ на срок до 18 месяцев. Были проверены более 220 000 часов записи ЭКГ, во время которых пациентами сообщено о 3377 приступов (1897 сложные парциальные или вторично генерализованные тонико-клонические приступы и 1480 простые парциальные приступы). Сердечный ритм был оценен на имплантируемых регистраторах при 377 приступах. Иктальная брадикардия с ЧСС менее 40 ударов в минуту была отмечена в 0,24% всех приступов за период исследования и в 2,1% от зарегистрированных приступов. У 7 из 19 пациентов брадикардия возникла в иктальном периоде. У четырех из них была серьезно выраженная брадикардия или периоды асистолии, что потребовало установки постоянного кардиостимулятора. Небольшое количество участвующих

пациентов не позволили провести статистический анализ данных локализации и латерализации. Не было выявлено четкой корреляции между сердечнососудистыми событиями и конкретными противоэпилептическими препаратами. Примечательно, что лишь небольшая доля приступов для каждого пациента была связана со значительными сердечными событиями, несмотря на идентичные характеристики приступов [124].

1.2.3. Интерикталъная кардиалъная и вегетативная дисфункция

На самом простом уровне, интериктальная сердечная функция может быть оценена путем визуальной оценки стандартного 12-канального ЭКГ исследования, главным образом, для выявления нарушения проводимости, хотя у больных эпилепсией оно часто нормальное [28, 93, 125] или лишь незначительно изменено [41, 72]. Амбулаторное мониторирование ЭКГ показало, что возникновение межприступных нарушений сердечного ритма (например, увеличение числа желудочковых и предсердных экстрасистол, возникновение бигеминии или тригеминии) у пациентов с эпилепсией было близко к общепопуляционным показателям (5,3%) [72], однако, более позднее исследование 128 пациентов с тяжелой рефрактерной эпилепсией и нарушениями обучаемости показало интериктальные аномалии ЭКГ примерно у 60% пациентов, в том числе атриовентрикулярную блокаду 1-й степени и недостаточное нарастания зубца R [119]. В другом исследовании 19 пациентов с рефрактерной эпилепсией ЭКГ-аномалии, такие как блокада ножек пучка Гиса, изменения сегмента ST и АВ-блокада первой степени, были выявлены примерно у 35% больных с фармакорезистентной эпилепсией при отсутствии диагностированных заболеваний сердца [107]. Потенциально существует ряд важных сопутствующих факторов, однако, вызывает сомнения, были ли исследования адекватно отображены, был ли представлен отчет о системных сопутствующих заболеваниях и применении психотропных препаратов, и есть ли клинически значимые признаки аномалии проводимости.

Ранние экспериментальные исследования показали, что интериктальная эпилептиформная активность была связана с симпатической и парасимпатической вегетативной дисфункцией, совпадающей по времени с эпилептическими разрядами [83, 85]. Tomson T. и соавторы (1998) показали снижение

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рублёва Юлия Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антюфьев В.Ф. Характеристика биоэлектрической активности структур головного мозга у пациентов с различными видами тахиаритмий /

B.Ф.Антюфьев, Е.В.Гузовский, В.С. Мякотных // Журнал Кардиология. -1992. -Т.4. - С.17-20.

2. Бурд С.Г. Депрессия и эпилепсия: две стороны одной медали / С.Г. Бурд, Ф.К. Ридер, О.Л. Бадалян, Г.Г. Авакян, А.С. Чуканова // Русский медицинский журнал. - 2008 - Т.16. - №12- С.1653-1658.

3. Гусев Е.И. Эпилепсия у больных ишемической болезнью головного мозга / Е.И. Гусев, Г.С. Бурд, А.Б. Гехт // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1997. — № 8 - С.97.

4. Карлов В.А. Дисфункция вегетативной нервной системы как дополнительный фактор риска эпилепсии / В.А. Карлов // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - 2012. - № 5. - С.108-113

5. Леви М.Н. Нейрогуморальная регуляция работы сердца / М.Н.Леви , П.Ю.Мартин (Levy М., Martin P.Y.)// Физиология и патофизиология сердца. Пер. с англ. под ред. Н. Сперелакиса. — 2-е изд. — М.: Медицина, 1990. — Т. 2. — С. 64-90.

6. Мамалыга М.Л. Применение инновационных технологий при изучении церебральных механизмов регуляции сердечно-сосудистой системы. Научные и учебно-методические рекомендации / М.Л. Мамалыга// М: Прометей, 2015. -

C. 9-11

7. Ноздрачев А.Д. Один из взглядов на управление сердечным ритмом: интракардиальная регуляция / А.Д.Ноздрачев, С.А.Котельников, Ю.П.Мажора, К.М.Наумов // Физиол. человека. - 2005. - Т. 31. - № 2. - С.116— 129.

8. Рябыкина Г.В. Вариабельность ритма сердца / Г.В.Рябыкина, А.В. Соболев// М.: Стар Ко. - 1998. - С.171

9. Ситдиков Ф.Г. Особенности адренергической и холинергической регуляции сердца крысят / Ф.Г.Ситдиков, Р.И.Гильмутдинова, Т.А.Аникина, Р.Р.Миннахметов, Г.А.Билалова // Ростов н/Д. XVII съезд Всерос. фи- зиол. общества им. И.П.Павлова. - 1998. - С. 425-426.

10. Скок В.И. Физиология вегетативных ганглиев / В.И.Скок// Л: Наука, 1970. -С.235

11. Скок В.И. Естественная активность вегетативных ганглиев / В.И. Скок, А.Я. Иванов // Киев: Изд-во Наукова Думка, 1989. - С. 21 - 23.

12. Ткачук В.А. Эстафетная передача регуляторного сигнала / В.А.Ткачук // Соросовский образовательный журнал. - 2000. Т. 6. № 11. С. 13—16

13. Швалев В.Н. Морфологические основы иннервации сердца / В.Н.Швалев, А.А.Сосунов, Г.Гуски // М. Наука, 1992. - С.368.

14. Шпрах В.В. Цереброгенные нарушения ритма и проводимости сердца у больных эпилепсией / В.В.Шпрах, А.В.Синьков, Г.М.Синькова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2000. — № 9. — С.16-20

15. Afif A. Development of the human fetal insular cortex: study of the gyration from 13 to 28 gestational weeks / A. Afif, R. Bouvier, A. Buenerd, J. Trouillas, P. Mertens // Brain Struct. Funct. - 2007. - Т. 212 - № 3-4- С.335-346.

16. Aloul B. Al Brugada pattern electrocardiogram associated with supratherapeutic phenytoin levels and the risk of sudden death. / B. Al Aloul, A. S. Adabag, M. A. Houghland, V. Tholakanahalli // Pacing Clin. Electrophysiol. - 2007. - Т. 30 - № 5- С.713-5.

17. Alehan F. Elevated CK-MB mass and plasma brain-type natriuretic peptide concentrations following convulsive seizures in children and adolescents: possible evidence of subtle cardiac dysfunction. / F. Alehan, I. Erol, T. Cemil, N. Bayraktar, E. Ogus, K. Tokel // Epilepsia - 2009. - Т. 50 - № 4- С.755-60.

18. Altenmuller D.-M. High-grade atrioventricular block triggered by spontaneous and stimulation-induced epileptic activity in the left temporal lobe. / D.-M. Altenmuller, M. Zehender, A. Schulze-Bonhage // Epilepsia - 2004. - Т. 45 - № 12- С.1640-4.

19. Ansakorpi H. Heart rate dynamics in refractory and well controlled temporal lobe epilepsy. / H. Ansakorpi, J. T. Korpelainen, H. V Huikuri, U. Tolonen, V. V Myllyla, J. I. T. Isojarvi // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 2002. - T. 72 - № 1-C.26-30.

20. Ansakorpi H. Interictal cardiovascular autonomic responses in patients with temporal lobe epilepsy. / H. Ansakorpi, J. T. Korpelainen, K. Suominen, U. Tolonen, V. V Myllyla, J. I. Isojarvi // Epilepsia - 2000. - T. 41 - № 1- C.42-7.

21. Asadi-Pooya A.A. Clinical Features of Sudden Unexpected Death in Epilepsy / A. A. Asadi-Pooya, M. R. Sperling // J. Clin. Neurophysiol. - 2009. - T. 26 - № 5-C.297-301.

22. Aurlien D. New SCN5A mutation in a SUDEP victim with idiopathic epilepsy. / D. Aurlien, T. P. Leren, E. Taub0ll, L. Gjerstad // Seizure - 2009. - T. 18 - № 2-C.158-60.

23. Aurlien D. Lamotrigine in idiopathic epilepsy ? increased risk of cardiac death? / D. Aurlien, E. Taub0ll, L. Gjerstad // Acta Neurol. Scand. - 2007. - T. 115 - № 3-C.199-203.

24. Bardai A. Epilepsy Is a Risk Factor for Sudden Cardiac Arrest in the General Population / A. Bardai, R. J. Lamberts, M. T. Blom, A. M. Spanjaart, J. Berdowski, S. R. van der Staal, H. J. Brouwer, R. W. Koster, J. W. Sander, R. D. Thijs, H. L. Tan // PLoS One - 2012. - T. 7 - № 8- e42749.

25. Baumann A. Neurogenic pulmonary edema. / A. Baumann, G. Audibert, J. McDonnell, P. M. Mertes // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2007. - T. 51 - № 4-C.447-55.

26. Benarroch E.E. The central autonomic network: functional organization, dysfunction, and perspective. / E. E. Benarroch // Mayo Clin. Proc. - 1993. - T. 68 - № 10- C.988-1001.

27. Bigger J.T. Power law behavior of RR-interval variability in healthy middle-aged persons, patients with recent acute myocardial infarction, and patients with heart transplants. / J. T. Bigger, R. C. Steinman, L. M. Rolnitzky, J. L. Fleiss, P. Albrecht, R. J. Cohen // Circulation - 1996. - T. 93 - № 12- C.2142-51.

28. Blumhardt L.D. Electrocardiographic accompaniments of temporal lobe epileptic seizures. / L. D. Blumhardt, P. E. Smith, L. Owen // Lancet (London, England) -1986. - T. 1 - № 8489- C.1051-6.

29. Boesen F. Cardiac conduction disturbances during carbamazepine therapy. / F. Boesen, E. B. Andersen, E. K. Jensen, S. D. Ladefoged // Acta Neurol. Scand. -1983. - T. 68 - № 1- C.49-52.

30. Britton J.W. Seizures and syncope: anatomic basis and diagnostic considerations. / J. W. Britton, E. Benarroch // Clin. Auton. Res. - 2006. - T. 16 - № 1- C.18-28.

31. Britton J.W. The ictal bradycardia syndrome: localization and lateralization. / J. W. Britton, G. R. Ghearing, E. E. Benarroch, G. D. Cascino // Epilepsia - 2006. - T. 47 - № 4- C.737-44.

32. Cheng-Hakimian A. Rufinamide: Pharmacology, clinical trials, and role in clinical practice. / A. Cheng-Hakimian, G. D. Anderson, J. W. Miller // Int. J. Clin. Pract. -2006. - T. 60 - № 11- C.1497-501.

33. Codrea Tigaran S. Sudden unexpected death in epilepsy: is death by seizures a cardiac disease? / S. Codrea Tigaran, S. Dalager-Pedersen, U. Baandrup, M. Dam, A. Vesterby-Charles // Am. J. Forensic Med. Pathol. - 2005. - T. 26 - № 2- C.99-105.

34. Cordero D.L. Neurocardiology update: role of the nervous system in coronary vasomotion. / D. L. Cordero, N. A. Cagin, B. H. Natelson // Cardiovasc. Res. -1995. - T. 29 - № 3- C.319-28.

35. Dasheiff R.M. Sudden unexpected death in epilepsy: a series from an epilepsy surgery program and speculation on the relationship to sudden cardiac death. / R. M. Dasheiff // J. Clin. Neurophysiol. - 1991. - T. 8 - № 2- C.216-22.

36. DeSilvey D.L. Primidone in the treatment of the long QT syndrome: QT shortening and ventricular arrhythmia suppression. / D. L. DeSilvey, A. J. Moss // Ann. Intern. Med. - 1980. - T. 93 - № 1- C.53-4.

37. Devinsky O. Bradycardia and asystole induced by partial seizures: a case report and literature review. / O. Devinsky, S. Pacia, G. Tatambhotla // Neurology - 1997. - T. 48 - № 6- C.1712-4.

38. Devinsky O. Cardiac manifestations of complex partial seizures. / O. Devinsky, B. H. Price, S. I. Cohen // Am. J. Med. - 1986. - T. 80 - № 2- C.195-202.

39. Dixon R. Lamotrigine does not prolong QTc in a thorough QT/QTc study in healthy subjects / R. Dixon, S. Job, R. Oliver, D. Tompson, J. G. Wright, K. Maltby, U. Lorch, J. Taubel // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - T. 66 - № 3- C.396-404.

40. Drake M.E. Electrophysiologic assessment of autonomic function in epilepsy. / M. E. Drake, J. M. Andrews, C. M. Castleberry // Seizure - 1998. - T. 7 - № 2- 91-6c.

41. Drake M.E. Electrocardiography in epilepsy patients without cardiac symptoms. / M. E. Drake, C. R. Reider, A. Kay // Seizure - 1993. - T. 2 - № 1- C.63-5.

42. Druschky A. Interictal cardiac autonomic dysfunction in temporal lobe epilepsy demonstrated by [(123)I]metaiodobenzylguanidine-SPECT. / A. Druschky, M. J. Hilz, P. Hopp, G. Platsch, M. Radespiel-Troger, K. Druschky, T. Kuwert, H. Stefan,

B. Neundorfer // Brain - 2001. - T. 124- № Pt 12- C.2372-82.

43. Earnest M.P. The sudden unexplained death syndrome in epilepsy: demographic, clinical, and postmortem features. / M. P. Earnest, G. E. Thomas, R. A. Eden, K. F. Hossack // Epilepsia - T. 33 - № 2- C.310-6.

44. Eddy C.M. The cognitive impact of antiepileptic drugs / C. M. Eddy, H. E. Rickards, A. E. Cavanna // Ther. Adv. Neurol. Disord. - 2011. - T. 4 - № 6-

C.385-407.

45. Epstein M.A. Cardiac rhythm during temporal lobe seizures. / M. A. Epstein, M. R. Sperling, M. J. O'Connor // Neurology - 1992. - T. 42 - № 1- C.50-3.

46. Escayg A. Mutations of SCN1A, encoding a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2. / A. Escayg, B. T. MacDonald, M. H. Meisler, S. Baulac, G. Huberfeld, I. An-Gourfinkel, A. Brice, E. LeGuern, B. Moulard, D. Chaigne, C. Buresi, A. Malafosse // Nat. Genet. - 2000. - T. 24 - № 4- C.343-5.

47. Espinosa P.S. SUDDEN UNEXPECTED NEAR DEATH IN EPILEPSY: MALIGNANT ARRHYTHMIA FROM A PARTIAL SEIZURE / P. S. Espinosa, J. W. Lee, U. B. Tedrow, E. B. Bromfield, B. A. Dworetzky // Neurology - 2009. - T. 72 - № 19- C. 1702-1703.

48. Evrengul H. Time and frequency domain analyses of heart rate variability in patients with epilepsy / H. Evrengul, H. Tanriverdi, D. Dursunoglu, A. Kaftan, O. Kuru, U. Unlu, M. Kilic // Epilepsy Res. - 2005. - T. 63 - № 2-3- C.131-139.

49. Falconer B. Post-mortem findings of cardiac lesions in epileptics: a preliminary report. / B. Falconer, J. Rajs // Forensic Sci. - T. 8 - № 1- C.63-71.

50. Fenton W.S. Mood disorders: cardiovascular and diabetes comorbidity / W. S. Fenton, E. S. Stover // Curr. Opin. Psychiatry - 2006. - T. 19 - № 4- C.421-427.

51. Ficker D.M. Population-based study of the incidence of sudden unexplained death in epilepsy. / D. M. Ficker, E. L. So, W. K. Shen, J. F. Annegers, P. C. O'Brien, G. D. Cascino, P. G. Belau // Neurology - 1998. - T. 51 - № 5- C.1270-4.

52. Freeman R. Cardiovascular manifestations of autonomic epilepsy. / R. Freeman // Clin. Auton. Res. - 2006. - T. 16 - № 1- C.12-7.

53. Freeman R. Autonomic Epilepsy / R. Freeman, S. Schachter // Semin. Neurol. -1995. - T. 15 - № 2- C.158-166.

54. Frysinger R.C. Interictal heart rate patterns in partial seizure disorders. / R. C. Frysinger, J. Engel, R. M. Harper // Neurology - 1993. - T. 43 - № 10- C.2136-9.

55. Galimberti C.A. Partial epileptic seizures of different origin variably affect cardiac rhythm. / C. A. Galimberti, E. Marchioni, F. Barzizza, R. Manni, I. Sartori, A. Tartara // Epilepsia - 1996. - T. 37 - № 8- C.742-7.

56. Ganzinelli S. Mechanisms involved in the regulation of mRNA for M2 muscarinic acetylcholine receptors and endothelial and neuronal NO synthases in rat atria. / S. Ganzinelli, L. Joensen, E. Borda, G. Bernabeo, L. Sterin-Borda // Br. J. Pharmacol. - 2007. - T. 151 - № 2- C. 175-85.

57. Gennaro G. Ictal heart rate increase precedes EEG discharge in drug-resistant mesial temporal lobe seizures. / G. Gennaro, P. P. Quarato, F. Sebastiano, V. Esposito, P. Onorati, L. G. Grammaldo, G. N. Meldolesi, A. Mascia, C. Falco, C. Scoppetta, F. Eusebi, M. Manfredi, G. Cantore // Clin. Neurophysiol. - 2004. - T. 115 - № 5-C.1169-77.

58. Goldstein D.S. The electrocardiogram in stroke: relationship to pathophysiological type and comparison with prior tracings. / D. S. Goldstein // Stroke - T. 10 - № 3-C.253-9.

59. Gray A.L. Parasympathetic control of the heart. II. A novel interganglionic intrinsic cardiac circuit mediates neural control of heart rate. / A. L. Gray, T. A. Johnson, J. L. Ardell, V. J. Massari // J. Appl. Physiol. - 2004. - T. 96 - № 6- C.2273-8.

60. Guzzetti S. Non-linear dynamics and chaotic indices in heart rate variability of normal subjects and heart-transplanted patients. / S. Guzzetti, M. G. Signorini, C. Cogliati, S. Mezzetti, A. Porta, S. Cerutti, A. Malliani // Cardiovasc. Res. - 1996. -T. 31 - № 3- C.441-6.

61. Hennessy M.J. Sudden withdrawal of carbamazepine increases cardiac sympathetic activity in sleep. / M. J. Hennessy, M. G. Tighe, C. D. Binnie, L. Nashef // Neurology - 2001. - T. 57 - № 9- C.1650-4.

62. Hilz M.J. Decrease of sympathetic cardiovascular modulation after temporal lobe epilepsy surgery. / M. J. Hilz, O. Devinsky, W. Doyle, A. Mauerer, M. Dütsch // Brain - 2002. - T. 125- № Pt 5- C.985-95c

63. Hindocha N. Two cases of sudden unexpected death in epilepsy in a GEFS+ family with an SCN1A mutation. / N. Hindocha, L. Nashef, F. Elmslie, R. Birch, S. Zuberi, A. Al-Chalabi, L. Crotti, P. J. Schwartz, A. Makoff // Epilepsia - 2008. - T. 49 - № 2- C.360-5.

64. Hitiris N. Sudden unexpected death in epilepsy: A search for risk factors / N. Hitiris, S. Suratman, K. Kelly, L. J. Stephen, G. J. Sills, M. J. Brodie // Epilepsy Behav. -2007. - T. 10 - № 1- C.138-141.

65. Ishizue N. Polytherapy with sodium channel-blocking antiepileptic drugs is associated with arrhythmogenic ST-T abnormality in patients with epilepsy. / N. Ishizue, S. Niwano, M. Saito, H. Fukaya, H. Nakamura, T. Igarashi, T. Fujiishi, T. Yoshizawa, J. Oikawa, A. Satoh, J. Kishihara, M. Murakami, H. Niwano, H. Miyaoka, J. Ako // Seizure - 2016. - T. 40- C.81-7.

66. Isojärvi J.I. Interictal cardiovascular autonomic responses in patients with epilepsy. / J. I. Isojärvi, H. Ansakorpi, K. Suominen, U. Tolonen, M. Repo, V. V Myllylä // Epilepsia - 1998. - T. 39 - № 4- C.420-6.

67. Jansen K. Cardiac changes in epilepsy / K. Jansen, L. Lagae // Seizure - 2010. - T. 19 - № 8- C.455-460.

68. Johnston S.C. The role of hypoventilation in a sheep model of epileptic sudden death. / S. C. Johnston, J. K. Horn, J. Valente, R. P. Simon // Ann. Neurol. - 1995. -T. 37 - № 4- C.531-7.

69. Johnston S.C. Central apnea and acute cardiac ischemia in a sheep model of epileptic sudden death. / S. C. Johnston, R. Siedenberg, J. K. Min, E. H. Jerome, K. D. Laxer // Ann. Neurol. - 1997. - T. 42 - № 4- C.588-94.

70. Kass R.S. Long QT syndrome: novel insights into the mechanisms of cardiac arrhythmias / R. S. Kass, A. J. Moss // J. Clin. Invest. - 2003. - T. 112 - № 6-C.810-815.

71. Kawara T. Activation delay after premature stimulation in chronically diseased human myocardium relates to the architecture of interstitial fibrosis. / T. Kawara, R. Derksen, J. R. de Groot, R. Coronel, S. Tasseron, A. C. Linnenbank, R. N. Hauer, H. Kirkels, M. J. Janse, J. M. de Bakker // Circulation - 2001. - T. 104 - № 25-C.3069-75.

72. Keilson M.J. ECG abnormalities in patients with epilepsy. / M. J. Keilson, W. A. Hauser, J. P. Magrill, M. Goldman // Neurology - 1987. - T. 37 - № 10- C.1624-6.

73. Kennebäck G. Changes in arrhythmia profile and heart rate variability during abrupt withdrawal of antiepileptic drugs. Implications for sudden death. / G. Kennebäck, M. Ericson, T. Tomson, L. Bergfeldt // Seizure - 1997. - T. 6 - № 5- C.369-75.

74. Kirchner A. Sex differences and lateral asymmetry in heart rate modulation in patients with temporal lobe epilepsy. / A. Kirchner, E. Pauli, M. J. Hilz, B. Neundörfer, H. Stefan // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 2002. - T. 73 - № 1-C.73-5.

75. Kitazawa T. M3 muscarinic receptors mediate positive inotropic responses in mouse atria: a study with muscarinic receptor knockout mice. / T. Kitazawa, K. Asakawa,

T. Nakamura, H. Teraoka, T. Unno, S.-I. Komori, M. Yamada, J. Wess // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2009. - T. 330 - № 2- C.487-93.

76. Kloster R. Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP): a clinical perspective and a search for risk factors. / R. Kloster, T. Engelskj0n // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 1999. - T. 67 - № 4- C.439-44.

77. Kovach J.A. Angerlike behavioral state potentiates myocardial ischemia-induced T-wave alternans in canines. / J. A. Kovach, B. D. Nearing, R. L. Verrier // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - T. 37 - № 6- C.1719-25.

78. Kukanova B, Complex interacardiac nervous system. / B. Kukanova, B.Mravec // Bratisl Lek Listy. - 2006. - T.107 - № 3- C.45-51.

79. Langan Y. Case-control study of SUDEP / Y. Langan, L. Nashef, J. W. Sander // Neurology - 2005. - T. 64 - № 7- C.1131-1133.

80. Langan Y. The incidence of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) in South Dublin and Wicklow. / Y. Langan, N. Nolan, M. Hutchinson // Seizure - 1998. - T. 7 - № 5- C.355-8.

81. Langan Y. Sudden unexpected death in epilepsy: a series of witnessed deaths. / Y. Langan, L. Nashef, J. W. Sander // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 2000. - T. 68 - № 2- C.211-3.

82. Lathers C.M. Stress and sudden death / C. M. Lathers, P. L. Schraeder // Epilepsy Behav. - 2006. - T. 9 - № 2- C.236-242.

83. Lathers C.M. Synchronization of cardiac autonomic neural discharge with epileptogenic activity: the lockstep phenomenon. / C. M. Lathers, P. L. Schraeder, F. L. Weiner // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1987. - T. 67 - № 3-C.247-59.

84. Lathers C.M. Verbal autopsies and SUDEP / C. M. Lathers, P. L. Schraeder // Epilepsy Behav. - 2009. - T. 14 - № 4- C.573-576.

85. Lathers C.M. Autonomic dysfunction in epilepsy: characterization of autonomic cardiac neural discharge associated with pentylenetetrazol-induced epileptogenic activity. / C. M. Lathers, P. L. Schraeder // Epilepsia - 1982. - T. 23 - № 6- C.633-47.

86. Lathrop D.A. On the neural connection. / D. A. Lathrop, P. M. Spooner // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2001. - T. 12 - № 7- C.841-4.

87. Lear-Kaul K.C. Sudden unexpected death in epilepsy: a retrospective study. / K. C. Lear-Kaul, L. Coughlin, M. J. Dobersen // Am. J. Forensic Med. Pathol. - 2005. -T. 26 - № 1- C.11-7.

88. Lee K.H. Pathophysiology of altered consciousness during seizures: Subtraction SPECT study. / K. H. Lee, K. J. Meador, Y. D. Park, D. W. King, A. M. Murro, J. J. Pillai, R. J. Kaminski // Neurology - 2002. - T. 59 - № 6- C.841-6.

89. Leestma J.E., Hughes J.R., Teas S.S., Kalelkar M.B. Sudden epilepsy death and the forensic pathologist / J.E. Leestma, J.R. Hughes, S.S. Teas, M.B. Kalelkar // Am J Forensic Med Pathol - 1985. T. 6 - № 3- C.215-218.

90. Leestma J.E. Sudden unexplained death in epilepsy: observations from a large clinical development program. / J. E. Leestma, J. F. Annegers, M. J. Brodie, S. Brown, P. Schraeder, D. Siscovick, B. B. Wannamaker, P. S. Tennis, M. A. Cierpial, N. L. Earl // Epilepsia - 1997. - T. 38 - № 1- C.47-55.

91. Leutmezer F. Electrocardiographic changes at the onset of epileptic seizures. / F. Leutmezer, C. Schernthaner, S. Lurger, K. Pötzelberger, C. Baumgartner // Epilepsia - 2003. - T. 44 - № 3- C.348-54.

92. Luhdorf K. Epilepsy in the elderly: Incidence, social function and disability. / K. Luhdorf, L.K. Jensen, A.M. Plesner // Epilepsia - 1986. - T. 27 - № 3- C.135-41.

93. Massetani R. Alteration of cardiac function in patients with temporal lobe epilepsy: different roles of EEG-ECG monitoring and spectral analysis of RR variability. / R. Massetani, G. Strata, R. Galli, S. Gori, C. Gneri, U. Limbruno, D. Di Santo, M. Mariani, L. Murri // Epilepsia - 1997. - T. 38 - № 3- C.363-9.

94. Mayer H. EKG abnormalities in children and adolescents with symptomatic temporal lobe epilepsy. / H. Mayer, F. Benninger, L. Urak, B. Plattner, J. Geldner, M. Feucht // Neurology - 2004. - T. 63 - № 2- C.324-8.

95. Mittleman M.A. Triggering of acute myocardial infarction onset by episodes of anger. Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators. / M. A.

Mittleman, M. Maclure, J. B. Sherwood, R. P. Mulry, G. H. Toiler, S. C. Jacobs, R. Friedman, H. Benson, J. E. Muller // Circulation - 1995. - T. 92 - № 7- C.1720-5.

96. Monté C.P.J.A. Sudden unexpected death in epilepsy patients: Risk factors / C. P. J. A. Monté, J. B. A. M. Arends, I. Y. Tan, A. P. Aldenkamp, M. Limburg, M. C. T. F. M. de Krom // Seizure - 2007. - T. 16 - № 1- C.1-7.

97. Morton B. Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP): don't ask, don't tell? / B. Morton, A. Richardson, S. Duncan // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 2006. - T. 77 - № 2- C.199-202.

98. Nabbout R. Can SCN1A mutations account for SUDEP?--Commentary on Hindocha et al. / R. Nabbout // Epilepsia - 2008. - T. 49 - № 2- C.367-8.

99. Nagai M. The insular cortex and cardiovascular system: a new insight into the brain-heart axis. / M. Nagai, S. Hoshide, K. Kario // J. Am. Soc. Hypertens. - 2010. - T. 4 - № 4- C.174-82.

100. Nashef L. Sudden death in epilepsy: a study of incidence in a young cohort with epilepsy and learning difficulty. / L. Nashef, D. R. Fish, S. Garner, J. W. Sander, S. D. Shorvon // Epilepsia - 1995. - T. 36 - № 12- C.1187-94.

101. Nashef L. Circumstances of death in sudden death in epilepsy: interviews of bereaved relatives. / L. Nashef, S. Garner, J. W. Sander, D. R. Fish, S. D. Shorvon // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 1998. - T. 64 - № 3- C.349-52.

102. Nashef L. Unifying the definitions of sudden unexpected death in epilepsy / L. Nashef, E. L. So, P. Ryvlin, T. Tomson // Epilepsia - 2012. - T. 53 - № 2- C.227-233.

103. Nashef L. Sudden Unexpected Death in Epilepsy: Terminology and Definitions / L. Nashef // Epilepsia - 1997. - T. 38- № 11 Suppl- S6-S8c.

104. Natelson B.H. Patients with epilepsy who die suddenly have cardiac disease. / B. H. Natelson, R. V Suarez, C. F. Terrence, R. Turizo // Arch. Neurol. - 1998. - T. 55 -№ 6- C.857-60.

105. Natelson B.H. Sudden death. A neurocardiologic phenomenon. / B. H. Natelson, Q. Chang // Neurol. Clin. - 1993. - T. 11 - № 2- C.293-308.

106. Nei M. Long-term cardiac rhythm and repolarization abnormalities in refractory focal and generalized epilepsy / M. Nei, M. R. Sperling, S. Mintzer, R. T. Ho // Epilepsia - 2012. - T. 53 - № 8- C. 137-140.

107. Ng G.A. Effects of direct sympathetic and vagus nerve stimulation on the physiology of the whole heart--a novel model of isolated Langendorff perfused rabbit heart with intact dual autonomic innervation. / G. A. Ng, K. E. Brack, J. H. Coote // Exp. Physiol. - 2001. - T. 86 - № 3- C.319-29.

108. Nilsson L. Antiepileptic drug therapy and its management in sudden unexpected death in epilepsy: a case-control study. / L. Nilsson, U. Bergman, V. Diwan, B. Y. Farahmand, P. G. Persson, T. Tomson // Epilepsia - 2001. - T. 42 - № 5- C.667-73.

109. Opeskin K. Comparison of antiepileptic drug levels in sudden unexpected deaths in epilepsy with deaths from other causes. / K. Opeskin, M. P. Burke, S. M. Cordner, S. F. Berkovic // Epilepsia - 1999. - T. 40 - № 12- C.1795-8.

110. Opeskin K. Risk factors for sudden unexpected death in epilepsy: a controlled prospective study based on coroners cases. / K. Opeskin, S. F. Berkovic // Seizure -2003. - T. 12 - № 7- C.456-64.

111. Oppenheimer S.M. Cardiac chronotropic organization of the rat insular cortex. / S. M. Oppenheimer, D. F. Cechetto // Brain Res. - 1990. - T. 533 - № 1- C.66-72.

112. Oppenheimer S.M. Cardiovascular effects of human insular cortex stimulation. / S. M. Oppenheimer, A. Gelb, J. P. Girvin, V. C. Hachinski // Neurology - 1992. - T. 42 - № 9- C.1727-32.

113. Oppenheimer S.M. Lateral hypothalamic area neurotransmission and neuromodulation of the specific cardiac effects of insular cortex stimulation. / S. M. Oppenheimer, T. Saleh, D. F. Cechetto // Brain Res. - 1992. - T. 581 - № 1-C.133-42.

114. Ostrowsky K. Representation of pain and somatic sensation in the human insula: a study of responses to direct electrical cortical stimulation. / K. Ostrowsky, M. Magnin, P. Ryvlin, J. Isnard, M. Guenot, F. Mauguiere // Cereb. Cortex - 2002. - T. 12 - № 4- C.376-85.

115. Page P.L. Regional distribution of atrial electrical changes induced by stimulation of extracardiac and intracardiac neural elements. / P. L. Page, N. Dandan, P. Savard, R. Nadeau, J. A. Armour, R. Cardinal // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1995. - T. 109 - № 2- C.377-88.

116. Panchani J. Asymmetric hemispheric representation of periictal heart rate modulation is individually lateralised. / J. Panchani, P. Adjei, C. Henneberger, C. A. Scott, A. J. Thompson, B. Diehl, M. C. Walker, R. Surges // Epileptic Disord. -2011. - T. 13 - № 2- C.172-6.

117. Persinger M.A. Sudden unexpected death in epileptics following sudden, intense, increases in geomagnetic activity: Prevalence of effect and potential mechanisms. / M.A. Persinger, C. Psych // Int J Biometeorol. - 1995. - T. 38 - № 4- C.180-187.

118. Persson H. Heart rate variability in patients with untreated epilepsy / H. Persson, M. Ericson, T. Tomson // Seizure. - 2007. - T. 16 - № 6- C.504-508.

119. Petkar S. High incidence of ECG abnormalities in severe epilepsy. / S. Petkar, P. Cooper, A. Fitzpatrick // World Congress of Cardiology. - 2006.- Abstract P1335.

120. Pincus S.M. Heart rate control in normal and aborted-SIDS infants / S. M. Pincus, T. R. Cummins, G. G. Haddad // Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. - 1993. - T. 264 - № 3- R638-R646c.

121. Pirolo J.S. Myocyte vacuolization in infarct border zones is reversible. / J. S. Pirolo, G. M. Hutchins, G. W. Moore // Am. J. Pathol. - 1985. - T. 121 - № 3- C.444-50.

122. Rocamora R. Cardiac asystole in epilepsy: clinical and neurophysiologic features. / R. Rocamora, M. Kurthen, L. Lickfett, J. Von Oertzen, C. E. Elger // Epilepsia -2003. - T. 44 - № 2- C.179-85.

123. Rossetti A.O. Ictal asystole with convulsive syncope mimicking secondary generalisation: a depth electrode study. / A. O. Rossetti, B. A. Dworetzky, J. R. Madsen, O. Golub, J. A. Beckman, E. B. Bromfield // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 2005. - T. 76 - № 6- C.885-7.

124. Rugg-Gunn F.J. Epilepsy and the heart. / F.J. Rugg-Gunn, D. Holdright // Br J Cardiology - 2010 // T. 17 - №5- C.223-9.

125. Rugg-Gunn F.J. Cardiac arrhythmias in focal epilepsy: a prospective long-term study / F. J. Rugg-Gunn, R. J. Simister, M. Squirrell, D. R. Holdright, J. S. Duncan // Lancet - 2004. - T. 364 - № 9452- C.2212-2219.

126. Russell A.E. Cessation of the pulse during the onset of epileptic fits. / Russell A.E. // Lancet 1906 - № 2- C. 152-4.

127. Ryvlin P. Excess mortality and sudden unexpected death in epilepsy / P. Ryvlin, T. Tomson, A. Montavont // Presse Med. - 2009. - T. 38 - № 6- C.905-910.

128. Saetre E. Cardiac function and antiepileptic drug treatment in the elderly: a comparison between lamotrigine and sustained-release carbamazepine. / E. Saetre, M. Abdelnoor, J. P. Amlie, M. Tossebro, E. Perucca, E. Taub0ll, O. G. Anfinsen, J. Isojarvi, L. Gjerstad // Epilepsia - 2009. - T. 50 - № 8- C.1841-9.

129. Samuels M.A. Neurogenic heart disease: a unifying hypothesis. / M. A. Samuels // Am. J. Cardiol. - 1987. - T. 60 - № 18- C.15-19.

130. Schernthaner C. Autonomic epilepsy--the influence of epileptic discharges on heart rate and rhythm. / C. Schernthaner, G. Lindinger, K. Potzelberger, K. Zeiler, C. Baumgartner // Wien. Klin. Wochenschr. - 1999. - T. 111 - № 10- C.392-401.

131. Schouten E.G. QT interval prolongation predicts cardiovascular mortality in an apparently healthy population. / E. G. Schouten, J. M. Dekker, P. Meppelink, F. J. Kok, J. P. Vandenbroucke, J. Pool // Circulation - 1991. - T. 84 - № 4- C.1516-23.

132. Schuele S.U. Ictal asystole: A benign condition? / S. U. Schuele, A. C. Bermeo, E. Locatelli, R. C. Burgess, H. O. Luders // Epilepsia - 2008. - T. 49 - № 1- C.168-171.

133. Schuele S.U. Video-electrographic and clinical features in patients with ictal asystole. / S. U. Schuele, A. C. Bermeo, A. V Alexopoulos, E. R. Locatelli, R. C. Burgess, D. S. Dinner, N. Foldvary-Schaefer // Neurology - 2007. - T. 69 - № 5-C.434-41.

134. Scorza F.A. Could sudden death syndrome (SDS) in chickens (Gallus gallus) be a valid animal model for sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP)? / F. A. Scorza, R. de Albuquerque, R. M. Arida, B. Schmidt, A.-C. G. de Almeida, C. A. Scorza, E. A. Cavalheiro // Med. Hypotheses - 2009. - T. 73 - № 1- C.67-9.

135. Sedy J. Mechanisms of neurogenic pulmonary edema development. / J. Sedy, J. Zicha, J. Kunes, P. Jendelova, E. Sykova // Physiol. Res. - 2008. - T. 57 - № 4-C.499-506.

136. Sekul E.A. Electrocardiographic findings in Rett syndrome: an explanation for sudden death? / E. A. Sekul, J. P. Moak, R. J. Schultz, D. G. Glaze, J. K. Dunn, A. K. Percy // J. Pediatr. - 1994. - T. 125 - № 1- C.80-2.

137. Smith D. The misdiagnosis of epilepsy and the management of refractory epilepsy in a specialist clinic. / D. Smith, B. A. Defalla, D. W. Chadwick // QJM - 1999. - T. 92 - № 1- C.15-23.

138. Smith P.E. Profiles of instant heart rate during partial seizures. / P. E. Smith, S. J. Howell, L. Owen, L. D. Blumhardt // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. -1989. - T. 72 - № 3- C.207-17.

139. Stollberger C. Lamotrigine-trigged obstructive hypertrophic cardiomyopathy, epilepsy and metabolic myopathy. / C. Stollberger, R. Hoftberger, J. Finsterer // Int. J. Cardiol. - 2011. - T. 149 - № 3- C. 103-5.

140. Surges R. Sudden unexpected death in epilepsy: risk factors and potential pathomechanisms / R. Surges, R. D. Thijs, H. L. Tan, J. W. Sander // Nat. Rev. Neurol. - 2009. - T. 5 - № 9- C.492-504.

141. Swartz C.M. Heart rate differences between right and left unilateral electroconvulsive therapy. / C. M. Swartz, R. Abrams, R. D. Lane, M. A. DuBois, J. Srinivasaraghavan // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 1994. - T. 57 - № 1- C.97-9.

142. Szabo C.A. Mortality in captive baboons with seizures: a new model for SUDEP? / C. A. Szabo, K. D. Knape, M. M. Leland, J. Feldman, K. J. M. McCoy, G. B. Hubbard, J. T. Williams // Epilepsia - 2009. - T. 50 - № 8- C. 1995-8.

143. Szabo C.A. Clinical and EEG phenotypes of epilepsy in the baboon (Papio hamadryas spp.). / C. A. Szabo, M. M. Leland, K. Knape, J. J. Elliott, V. Haines, J. T. Williams // Epilepsy Res. - 2005. - T. 65 - № 1-2- C.71-80.

144. Tao J.X. SUDEP, suspected positional airway obstruction, and hypoventilation in postictal coma. / J. X. Tao, S. Qian, M. Baldwin, X.-J. Chen, S. Rose, S.-H. Ebersole, J. S. Ebersole // Epilepsia - 2010. - T. 51 - № 11- C.2344-7.

145. Tavernor S.J. Electrocardiograph QT lengthening associated with epileptiform EEG discharges-- a role in sudden unexplained death in epilepsy? / S. J. Tavernor, S. W. Brown, R. M. Tavernor, C. Gifford // Seizure - 1996. - T. 5 - № 1- C.79-83.

146. Tennis P. Cohort study of incidence of sudden unexplained death in persons with seizure disorder treated with antiepileptic drugs in Saskatchewan, Canada. / P. Tennis, T. B. Cole, J. F. Annegers, J. E. Leestma, M. McNutt, A. Rajput // Epilepsia - 1995. - T. 36 - № 1- C.29-36.

147. Terrence C.F. Neurogenic pulmonary edema in unexpected, unexplained death of epileptic patients / C. F. Terrence, G. R. Rao, J. A. Perper // Ann. Neurol. - 1981. -T. 9 - № 5- C.458-464.

148. Theodore W.H. Does Serotonin Play a Role in Epilepsy? / W. H. Theodore // Epilepsy Curr. - 2003. - T. 3 - № 5- C.173-177.

149. Thompson G.W. Functional interdependence of neurons in a single canine intrinsic cardiac ganglionated plexus. / G. W. Thompson, K. Collier, J. L. Ardell, G. Kember, J. A. Armour // J. Physiol. - 2000. - T. 528- № Pt 3- C.561-71.

150. Tigaran S. Evidence of cardiac ischemia during seizures in drug refractory epilepsy patients. / S. Tigaran, H. M0lgaard, R. McClelland, M. Dam, A. S. Jaffe // Neurology - 2003. - T. 60 - № 3- C.492-5.

151. Timmings P.L. Sudden unexpected death in epilepsy: is carbamazepine implicated? / P. L. Timmings // Seizure - 1998. - T. 7 - № 4- C.289-91.

152. Timmings P.L. Sudden unexpected death in epilepsy: a local audit. / P. L. Timmings // Seizure - 1993. - T. 2 - № 4- C.287-90.

153. Tinuper P. Ictal bradycardia in partial epileptic seizures: Autonomic investigation in three cases and literature review. / P. Tinuper, F. Bisulli, A. Cerullo, R. Carcangiu, C. Marini, G. Pierangeli, P. Cortelli // Brain - 2001. - T. 124- № Pt 12- C.2361-71.

154. Toichi M. Interictal change in cardiac autonomic function associated with EEG abnormalities and clinical symptoms: a longitudinal study following acute

deterioration in two patients with temporal lobe epilepsy. / M. Toichi, T. Murai, A. Sengoku, K. Miyoshi // Psychiatry Clin. Neurosci. - 1998. - T. 52 - № 5- C.499-505.

155. Tomson T. Heart rate variability in patients with epilepsy. / T. Tomson, M. Ericson, C. Ihrman, L. E. Lindblad // Epilepsy Res. - 1998. - T. 30 - № 1- C.77-83.

156. Tomson T. Arrhythmia, Heart Rate Variability, and Antiepileptic Drugs / T. Tomson, G. Kennebäck // Epilepsia - 1997. - T. 38- № 11 Suppl- C.48-51.

157. Tomson T. Sudden unexpected death in epilepsy: current knowledge and future directions / T. Tomson, L. Nashef, P. Ryvlin // Lancet Neurol. - 2008. - T. 7 - № 11- C.1021-1031.

158. Tomson T. Sudden Unexpected Death in Epilepsy: A Review of Incidence and Risk Factors / T. Tomson, T. Walczak, M. Sillanpaa, J. W. A. S. Sander // Epilepsia -2005. - T. 46 - № s11- C.54-61.

159. Tupal S. Evidence supporting a role of serotonin in modulation of sudden death induced by seizures in DBA/2 mice. / S. Tupal, C. L. Faingold // Epilepsia - 2006. -T. 47 - № 1- C.21-6.

160. Van der Lende M. Cardiac arrhythmias during or after epileptic seizures / M. van der Lende, R. Surges, J. W. Sander, R. D. Thijs // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry -2016. - T. 87 - № 1- C.69-74.

161. Verrier R.L. Delayed myocardial ischemia induced by anger / R. L. Verrier, E. L. Hagestad, B. Lown // Circulation - 1987. - T. 75 - № 1- C.249-254.

162. Walczak T. Do antiepileptic drugs play a role in sudden unexpected death in epilepsy? // Drug Saf. - 2003. - T. 26. - № 10. - C.673-683.

163. Walczak T.S. Incidence and risk factors in sudden unexpected death in epilepsy: a prospective cohort study. / T. S. Walczak, I. E. Leppik, M. D'Amelio, J. Rarick, E. So, P. Ahman, K. Ruggles, G. D. Cascino, J. F. Annegers, W. A. Hauser // Neurology - 2001. - T. 56 - № 4- C.519-25.

164. White J.R. Intravenous Valproate Associated With Significant Hypotension in the Treatment of Status Epilepticus / J. R. White, C. S. Santos // J. Child Neurol. -1999. - T. 14 - № 12- C.822-823.

165. Wiersma A. Corticotropin-releasing hormone microinfusion in the central amygdala diminishes a cardiac parasympathetic outflow under stress-free conditions. / A. Wiersma, B. Bohus, J. M. Koolhaas // Brain Res. - 1993. - T. 625 - № 2- C.219-27.

166. Woodruff B.K. Cardiac troponin levels following monitored epileptic seizures. / B. K. Woodruff, J. W. Britton, S. Tigaran, G. D. Cascino, M. F. Burritt, J. P. McConnell, J. Ravkilde, H. Molgaard, F. Andreasen, M. Dam, A. S. Jaffe // Neurology - 2003. - T. 60 - № 10- C. 1690-2.

167. Yuen A.W. Erythrocyte and plasma fatty acid profiles in patients with epilepsy: does carbamazepine affect omega-3 fatty acid concentrations? / A. W. Yuen, J. W. Sander, D. Flugel, P. N. Patsalos, L. Browning, G. S. Bell, M. M. Koepp // Epilepsy Behav. - 2008. - T. 12 - № 2- C.317-323.

168. Yusuf S., Venkatesh G., Teo K.K. Critical review of the approaches to the prevention of sudden death. / S. Yusuf, G. Venkatesh, K.K.Teo // Am J Cardiol -1993. - T. 72 - № 16- C.51-58.

169. Zaidi A. Misdiagnosis of epilepsy: Many seizure-like attacks have a cardiovascular cause / A. Zaidi, P. Clough, P. Cooper, B. Scheepers, A. P. Fitzpatrick // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - T. 36 - № 1- C.181-184.

170. Zijlmans M. Heart rate changes and ECG abnormalities during epileptic seizures: Prevalence and definition of an objective clinical sign / M. Zijlmans, D. Flanagan, J. Gotman // Epilepsia - 2002. - T. 43 - № 8- C.847-854.

ПРИЛОЖЕНИЕ

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Клинический пример 1.

Пациент П., 37 лет поступил в клинику с диагнозом «Структурная фокальная эпилепсия с фокальными сенсорными приступами, фокальными правосторонними тоническими приступами и билатеральными тонико-клоническими приступами. Последствие удаления астроцитомы левой лобной области от 1999г. Курсы химиотерапии - ноябрь-декабрь 2015г, курс лучевой терапии - 01.2016г»

Предъявлял жалобы на приступы: без отключения сознания, преимущественно в виде «болевых ощущений в области половых органов», частотой около 10 раз в месяц, с нарушением сознания, тонико-клоническими судорогами, частота возникновения от 1 в 3 месяца до 2-3 раз в месяц преимущественно во время сна, возникновение сенсорных «ощущений», переходящих в тонические судороги в правых конечностях, без уточнения частоты, из-за которых пациент просыпается.

Из анамнеза известно, что дебют эпилепсии с 1998 года, когда начал отмечать эпизоды плохого самочувствия, сопровождавшиеся расстройством речи, неловкостью в правых конечностях. При обследовании была выявлена опухоль головного мозга. В марте 1999г. проведена операция - удаление астроцитомы левой лобной области. В период с 1999 по 2015 г. - редкие приступы с сенситивными ощущениями в области половых органов (1 раз в 2 месяца). Проводилась терапия карбамазепином 600 мг в сут, топираматом 100 мг в сут. В октябре 2015 года отметил учащение фокальных сенсорных приступов до 1-3 раза в неделю, также стали возникать билатеральные тонико-клонические приступы с частотой до 1 раз в неделю. При проведении МРТ головного мозга выявлен рецидив роста опухоли. С ноября 2015г по январь по декабрь 2015г проведены курсы химиотерапии, курс лучевой терапии - январь 2016г. На фоне комбинированного лечения отмечено учащение фокальных моторных приступов

и билатеральных тонико-клонических приступов. Консультирован специалистом. Скоррегирована противоэпилептическая терапия. На момент включения в исследование пациент получал лечение в режиме политерапии: топирамат 300 мг в сут., карбамазепин пролонгированного действия 600 мг в сут., ламотриджин 250 мг в сут.

На этом фоне сохранялись приступы:

• в виде ауры (головокружение, неприятные ощущения, что начинается приступ) с частотой 2-3 раза в неделю

• с сенситивными ощущениями (болевые) в области половых органов со средней частотой 1 раз в неделю

• иногда аура переходила в сенситивные ощущения (болевые) в области половых органов или происходит нарушение осознания, с развитием тонических судорог в правых конечностях с частотой 1 раз в 2-3 недели

• в виде билатеральных тонико-клонические приступов, перед которыми иногда возникает аура, а также и без предшественников в среднем 1 раз в месяц.

14.06.16 с целью выявления иктальных нарушений ритма и проводимости пациенту имплантировано подкожное регистрирующее устройство ЭКГ Reveal XT (Medtronic). В комплекте выдан активатор для пациента.

По данным нейровизуализации (МРТ головного мозга) от 14.06.16г выявлена внутримозговая опухоль лобно-височной области слева. Состояние после комбинированного лечения. Послеоперационный дефект костей свода черепа слева. Сосудистый очаг в стволе мозга.

При проведении видео ЭЭГ мониторинга от 15.06.16г: основная активность в пределах возрастной нормы. В бодрствовании регистрируется периодическое региональное замедление тета-дельта диапазона в левой височно-центрально-лобной области, на отдельных эпохах записи носящее характер продолженного. Преимущественно в структуре замедления в левой височно-теменно-центрально-

лобной области регистрируется эпилептиформная активность в виде острых волн, комплексов острая медленная волна амплитудой до 150 мкв.

В неврологическом статусе со стороны ЧМН отмечена сглаженность правой носогубной складки, легкая девиация языка вправо.

Правосторонний гемипарез до 4-х баллов, выявляемый в усложненной пробе Баре, с повышением мышечного тонуса и сухожильно-периостальных рефлексов. Симптом Бабинского справа. Тремор пальцев рук. В остальном - без особенностей.

Наблюдение за пациентом проводилось на протяжении 12 месяцев и включало 4 визита.

При первом визите через 3 месяца после имплантации петлевого регистратора у пациента возникло 11 эпилептических приступов, из которых 3 зафиксировано путем активации наружного устройства пациентом. Два их них возникли во время бодрствования и сопровождались болевыми ощущениями в области половых органов без нарушения сознания, во время которых по данным кардиомониторирования зарегистрирована синусовая тахикардия с ЧСС до 110 ударов в минуту. Один приступ - с флюктуацией сознания, сенсорными ощущениями в области половых органов с трансформацией в билатеральный тонико-клонический приступ, возникший во время сна (пациент амнезирует обстоятельства приступа). При анализе показателей кардиомонитора в этот период выявлена синусовая брадикардия с переходом в асистолию за счет синоатриальной блокады III степени, длительностью 7,2 секунды, со спонтанным восстановлением синусового ритма.

Икталъная ЭКГ. Зарегистрирована асистолия длительностью 7,2 секунды с дальнейшим восстановлением синусового ритма.

::::::::: г : г ; ::::::: : : : :

\ I Г\ : : : ; - : : : : г г ; ............... ; ; : : ; : : : : ; ; :

: : : ----: —: --■ : : : : : : —: — : ----;----:..... г : ----,---- : : : —: — г"" : : ------:—. — г — : г : ^ ----: — : ----г — : ----:---- :

Пациенту проведена коррекция противоэпилептической терапии- увеличена доза топирамата до 400 мг в сут, продолжен прием ламотриджина 250 мг в сут, карбамазепина пролонгированного действия 600 мг в сут.

При повторных визитах через 3, 6 и 9 месяцев отмечено урежение приступов, их более легкое течение, отсутствие за этот период времени билатеральных тонико-клонических приступов, на ЭКГ фокальные приступы сопровождались умеренной синусовой тахикардией, один фокальный приступ сопровождался А-В узловым ритмом с частотой сердечных сокращений 70 ударов в минуту. Эпизодов асистолии не зарегистрировано.

Обсуждение.

Согласно рекомендациям по электростимуляции и сердечной ресинхронизирующей терапии ESN 2013, асистолия длительностью 7,2 секунды является показанием для имплантации электрокардиостимулятора.

В связи с единичным эпизодом асистолии, возникшим при билатеральном тонико-клоническом приступе во время сна, было принято решение о проведении коррекции противоэпилептической терапии, динамическом наблюдении пациента без имплантации ЭКС. При дальнейшем обследовании после усиления противоэпилептической и снижения частоты и тяжести эпилептических приступов эпизодов асистолии не выявлено.

Таким образом, у пациентов с продолжающимися приступами и выявленными нарушениями ритма сердца, коррекция противоэпилептической

терапии позволяет повысить контроль над приступами, в первую очередь, предотвратить развитие билатеральных судорожных приступов и предупредить возникновение жизнеугрожающих нарушений ритма и проводимости сердца.

Клинический пример 2.

Пациентка К., 28 лет с диагнозом: Последствия резекции менингиомы правой височной доли от 2015г. Структурная фокальная эпилепсия с фокальными моторными приступами с аутомоторными автоматизмами и билатеральными тонико-клоническими приступами.

Жалобы на приступы с потерей сознания с тонико-клоническими судорогами серийного течения преимущественно во время сна, приступы с нарушением сознания с автоматизированными движениями в руках, ороалиментарными автоматизмами (причмокивание, сглатывающие движения) преимущественно во время бодрствования.

Анамнез заболевания: дебют эпилепсии в 2012 году, когда развился первый генерализованный тонико-клонический приступ с прогрессированием частоты приступов до 25 в неделю (фокальные моторные с аутомоторными автоматизмами, билатеральные тонико-клонические с упусканием мочи). Со слов пациентки, при проведении МРТ в 2012 году очаговой патологии не выявлено. Назначена противоэпилептическая терапия (карбамазепин, вальпроевая кислота) без существенного эффекта. На фоне приема карбамазепина отмечала непереносимость в виде нейротоксических эффектов (головокружение, сонливость, тошнота), в связи с чем самостоятельно прекратила прием препарата. В апреле 2015г во время приступа упала, с диагнозом ЗЧМТ госпитализирована в НИИ Склифосовского. На МРТ выявлена опухоль правой височной доли, со слов пациентки, менингиома (медицинская документация не предоставлена), опухоль резецирована. В течение 4 месяцев после операции приступов не отмечалось. После проведенного оперативного лечения объемного образования противоэпилептические препараты не принимала. С сентября 2015 года

возобновились приступы с частотой до 2-4 р/месяц, с постепенным учащением и серийным течением до 3-5 раз в неделю (билатеральные тонико-клонические, фокальные моторные с аутомоторными автоматизмами), самостоятельно начала прием вальпроевой кислоты (Депакин хроно) 500 мг в сут. Консультирована специалистом, усилена противоэпилептическая терапия - увеличена доза вальпроевой кислоты до 1000 мг в сут, введен топирамат 50 мг в сут, без существенного эффекта на частоту и тяжесть эпилептических приступов.

17.12.15г с целью выявления иктальных нарушений ритма и проводимости пациентке имплантировано подкожное регистрирующее устройство ЭКГ Reveal ХТ (Medtronic). В комплекте выдан активатор для пациента.

По данным ВЭЭМ от 15.12.15г: В бодрствовании и во сне регистрируется периодическое региональное замедление в правой височной области. В структуре регионального замедления в правой височной области выявляется региональная эпилептиформная активность в виде комплексов острая-медленная волна амплитудой до 150 мкВ.

При проведении нейровизуализации (МРТ головного мозга) от 16.12.15г выявлены послеоперационные кистозно-глиозные изменения в височной области справа. Небольшая асимметрия боковых желудочков D>S.

В неврологическом статусе обращало на себя внимание замедленность речи, эмоциональная лабильность, тревожность. В сфере ЧМН: сглаженность левой носогубной складки, негрубая девиация языка влево.

Отмечалось легкое отставание левых конечностей в пробе на ритмику активных движений. Мышечный тонус и сухожильные периостальные рефлексы выше слева. Симптом Бабинского слева. В остальном - без особенностей.

Наблюдение за пациенткой проводилось в течение 12 месяцев и включало 4 визита.

При первом осмотре через 3 месяца после имплантации петлевого регистратора пациентка сообщила о 16 приступах: 2 сериях приступов во время сна (в серии по 3 билатеральных тонико-клонических приступа), 10 фокальных моторных приступов с аутомоторными автоматизмами во время бодрствования.

Из них 3 зафиксировано путем использования активатора для пациента: 2 билатеральных тонико-клонических приступа, возникших во время сна (2 приступа в серии) и один фокальный моторный приступ с аутомоторными автоматизмами в период бодрствования.

При оценке иктальной ЭКГ один из билатеральных тонико-клонических приступов сопровождался комбинированными наджелудочковыми нарушениями ритма сердца (сочетанием фибрилляции предсердий с наджелудочковой экстрасистолией) с частотой сердечных сокращений до 170 ударов в минуту.

Икталъная ЭКГ. Фибрилляция предсердий, наджелудочковая экстрасистолия.

: : ! : : : : : : :

:

5\ я/^и

: ; : ГИТ Г ; 1 1 :

; ' I : :

: : ! ! : ! : : : : ! : : : :

1 ! : ; : [ : 1 \ \ 1 1 «

а ; 2 : ' 1 & с * » £ 1 л « К

: » : 1 : 1 й { 1 4 : в ( ■ * : 4 < : в

::::::::::::::::::::::::: 1 :::::::: :

Во время второго билатерального тонико-клонического приступа также зафиксирован устойчивый эпизод фибрилляция предсердий с частотой сердечных сокращений до 160 ударов в минуту.

Во время фокального моторного приступа с аутомоторными автоматизмами зарегистрирована синусовая тахикардия с ЧСС 120-130 ударов в минуту.

Проведена коррекция противоэпилептической терапии: с постепенной титрацией увеличена доза вальпроевой кислоты до 2000 мг в сут, топирамата до 200 мг в сут. На этом фоне отмечено уменьшение частоты и тяжести эпилептических приступов.

При повторных визитах через 3, 6 и 9 месяцев отмечено урежение приступов, отсутствие за этот период серийных приступов. Сохранялись одиночные билатеральные тонико-клонические приступы со средней частотой 1 раз в 1-2 месяца, фокальные моторные приступы с частотой 2-3 раза в месяц, сопровождающиеся по данным ЭКГ мониторирования синусовой тахикардией с частотой сердечных сокращений до 140 ударов в мин, в одном случае зафиксирована наджелудочковая экстрасистолия (во время генерализованного судорожного приступа). Вместе с тем, эпизодов фибрилляции предсердий после

усиления противоэпилептической терапии и урежения приступов, без серийного течения, не отмечено.

Обсуждение.

Имплантация кардиорегистратора с целью длительного ЭКГ мониторирования пациентке с продолжающимися эпилептическими позволила своевременно диагностировать нарушения сердечного ритма и проводимости в иктальном периоде.

Важно отметить, что эпизоды фибрилляции предсердий и наджелудочковой экстрасистолии у пациентки протекали бессимптомно, вместе с тем, они могли привести к развитию фатальных осложнений, таких как злокачественная желудочковая тахикардия, тромбоэмболические осложнения, острая сердечная недостаточность.

Показано, что уменьшение частоты и тяжести приступов путем усиления противоэпилептической терапии привело к снижению тяжести сопутствующих приступу нарушений сердечного ритма и проводимости. Таким образом, показана необходимость достижения уменьшения тяжести и количества эпилептических приступов путем подбора противоэпилептических препаратов. В случае отсутствия эффекта от фармакотерапии целесообразно рассмотреть другие методы лечения.