Идентификация потенциальных онкогенов и генов-супрессоров эпителиальных опухолей человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, доктор биологических наук Брага, Элеонора Александровна

• Брага, Элеонора Александровна
• доктор биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор биологических наук Брага, Элеонора Александровна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Критерии злокачественной трансформации и возникновения опухоли

1.2. Онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста (TSG)

1.3. Нестабильность генома и повреждения «онкозначимых» генов в опухолях

1.4. Роль метилирования ДНК при онкогенезе

1.4.1. CpG-островки в геноме человека

1.4.2. Гипометилирование генома опухолей 28 1.4.3 .Гиперметилирование CpG-островков TSG в опухолях 30 1.4.4. Эпигенетические механизмы инактивации генов

1.5. Основные подходы при поиске «онкозначимых» генов

1.5.1. Анализ аллельных делений и умножения копий гена в опухолях

1.5.2. Участки хромосомы, подавляющие рост опухоли

1.5.3. «Вычитающая» гибридизация как способ отбора онкогенов и

1.5.4. Применение микропанелей для скрининга генов, изменяющих копийность, метилирование или экспрессию в опухолях

1.5.5. Анализ метилирования промоторных районов генов-кандидатов на роль TSG и онкогенов

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клонотека рекомбинантных космид хромосомы

2.2. Клоны хромосомы

2.3. Выделение ДНК

2.4. Расщепление ДНК рестриктазами и реакции лигирования

2.5. Получение компетентных клеток E.coli JM109 и DH5a и трансформация плазмидной ДНК

2.6. Электрофоретическое разделение фрагментов ДНК

2.7. Окрашивание фрагментов ДНК в полиакриламидном геле

ПААГ) азотнокислым серебром.

2.8. Мечение олигонуклеотидных зондов с применением полинуклео-тидкиназы фага Т4 и гибридизация по Саузерну

2.9. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.10. Определение нуклеотидной последовательности клонированных фрагментов ДНК

2.11. Статистическая обработка данных скрининга панелей

2.12. Определение частоты встречаемости аллей и генотипов

2.13. Образцы первичных опухолей

2.14. Клеточные линии опухолей и их культивирование

2.15. Анализ аллельных дисбалансов (AI) полиморфных маркеров хромосомы Зр в ДНК опухолей

2.16. Мультиплексная ПЦР для анализа копийности фрагментов ДНК и картирования гомозиготных делеций (HD)

2.17. Анализ метилирования ДНК с применением метилчувствительных рестриктаз

2.18. Бисульфитпая конверсия ДНК

2.19. Метилспецифичиая полимеразная цепная реакция (МС-ПЦР)

2.20. Бисульфитное секвенирование

2.21. Компьютерный анализ баз данных проекта SAGE (серийного анализа экспрессии генов )

2.22. Выделение РНК

2.23. Синтез кДНК

2.24. Полуколичественная ОТ-ПЦР

2.25. Количественная ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ)

2.26. Статистические методы при анализе частот AI полиморфных 82 маркеров, частот изменения уровня мРНК генов и метилирования промоторных областей

2.27. Основные компьютерные программы, использованные в работе

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Идентификация микросателлитных маркеров на хромосомах

3.1.1. Микросателлиты на хромосоме

3.1.1.1. Частоты встречаемости и особенности распределения ди-, три- и тетрануклеотидных микросателлитов семи мотивов в космидах упорядоченной клонотеки хромосомы

3.1.1.2. Субклопирование и определение пуклеотидной последовательности микросателлитов на 13q; гетерогенность повторов

3.1.1.3. Полиморфные и STS-маркеры хромосомы 13 93 3.1.2. Микросателлиты на хромосоме

3.1.2.1. Частоты встречаемости и особенности распределения микросателлитов в Notl-связующих и прыжковых клонах хромосомы 3 и в космидах из области LUCA (Зр21.31)

3.1.2.2. Микросателлиты в Notl-связующих и прыжковых клонах как маркеры генов; структура повторов в некоторых микросателлитах

3.1.2.3. Полиморфные и STS-маркеры хромосомы 3 106 3.2. Картирование «критичных» районов Зр в эпителиальных опухолях пяти видов

3.2.1. Картины аллелыюго дисбаланса полиморфных маркеров Зр в эпителиальных опухолях

3.2.2. Частота аллельных изменений в разных районах Зр в опухолях пяти видов; типы аллельпых делений

3.2.3. «Критичные» районы Зр, общие для опухолей разного происхождения; идентификация новой «горячей точки» МЕСАЗ в районе Зр21.

3.2.4. Повышенная частота амплификации аллелей в районе МЕСАЗ (D3S2409-D3S3667)

3.2.5. Сужение критичных районов АР20 и LUCA (Зр21.33, Зр21.31)

3.2.6. Корреляция частоты аллельных изменений в критичных районах

Зр с прогрессией опухолей

3.3. Идентификация потенциальных TSG и онкогенов в районе МЕСАЗ и других критичных районах Зр

3.3.1. Скрининг кандидатов на роль TSG и онкогенов в районе МЕСАЗ с помощью программы серийного анализа экспрессии генов (SAGE)

3.3.2. Изменения уровня мРНК генов DAG1, RHOA/ARHA, GPX1 (МЕСАЗ) и TSG SEMA3B в клеточных линиях и первичных опухолях

3.3.3. Гомозиготные делеции в области гена GPX1 и умножение копий гена RHOA/ARHA в опухолях

3.3.4. Изменение содержания альтернативных транскриптов гепа USP4 в опухолях

3.3.5. Новый вариант сплайсинга и изменение копийности гепа MST1R/RON в опухолях

3.3.6. Кандидаты на роль TSG из других ключевых районов Зр: изменение уровня мРНК в опухолях и структурные изменения в генах

3.4. Метилирование промоторных областей генов RASSF1A, SEMA3B, RHOA и MST1R/RONв эпителиальных опухолях разной локализации

3.4.1. TSG RASSF1A (LUCA, 3р21.31)

3.4.2. Кандидат на роль TSG, ген SEMA3B (LUCA, 3р21.31)

3.4.3. Протоонкоген RHOA/ARHA (МЕСАЗ, 3р21.31)

3.4.4. Кандидат на роль протоонкогена MST1R/RON (МЕСАЗ, 3р21.31)

3.4.5. Предпосылки для разработки новых диагностических и прогностических онкомаркеров

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация потенциальных онкогенов и генов-супрессоров эпителиальных опухолей человека»

Первые успехи в выявлении молекулярной природы рака вселили надежду на разработку новых более эффективных подходов к терапии онкологических заболеваний. Так как рак имеет разную этиологию и опухолевая прогрессия связана с бесконечной комбинацией генетических и эпигенетических изменений, порождающих несоизмеримый ряд аномалий, возникло убеждение, что и лечение рака должно быть таким же разнообразным, как и нарушения. Поиск оптимальной терапии онкологических заболеваний представлялся Геракловой и практически невозможной задачей. Однако эти утверждения оказались слишком пессимистичными. Несмотря на то, что злокачественные новообразования чрезвычайно разнообразны и гетерогенны, в основе этих изменений находится относительно небольшое количество критических событий, одновременное проявление которых требуется для малигнизации. Поэтому необходимо определить и попять молекулярную анатомию основных этапов опухолевого патогенеза и разработать терапевтические схемы, направленные на элиминацию этих этапов.

Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов (и протонкогенов), или факторов позитивного контроля деления клеток, а затем - антионкогенов или генов-супрессоров опухолевого роста (TSG), осуществляющих негативный контроль клеточного роста. Онкогены активируются в опухолях по доминантному механизму и стимулируют развитие опухоли. Напротив, TSG ипактивируются в опухолях по рецессивному типу с повреждением обоих родительских аллелей.

В случае сохранности некоторых критичных TSG (например, гена р53) в клетке, подверженной неопластическим изменениям, эти TSG могут вызвать остановку клеточного цикла или ее программируемую смерть (апоптоз), и таким образом, остановить или замедлить опухолевый рост (Чумаков, 1998, 2000). TSG могут также участвовать в подавлении нео-ангиогенеза, инвазии и метастазирования, в регуляции теломеразной системы. Некоторые TSG прямо или опосредованно участвуют в репарации мутаций, например, р53 задерживает клеточный цикл до исправления нарушений с помощью белков системы репарации.

Последнее десятилетие характеризуется открытием многих новых онкогенов и TSG. Определение нуклеотидной последовательности генома человека и создание общедоступных баз данных обеспечили мощный подъем онкогеномики и протео-мики. Согласно данным GenBank, в настоящее время известно более сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных), несколько десятков TSG и более 300 потенциальных TSG, расположенных на разных хромосомах человека. Следует отметить, что принятое разделение на онкогены и TSG достаточно условно, поскольку с появлением новых методов и подходов паши представления о роли тех или иных генов и их взаимосвязи могут значительно меняться.

Данное исследование посвящено поиску и локализации на хромосоме 3 человека новых кандидатов в TSG и онкогены. Еще два десятилетия назад было показано, что на коротком плече хромосомы 3 (Зр) геми- и гомозиготные делеции наблюдаются в разнообразных эпителиальных опухолях, причем среди других хромосом, именно Зр повреждается с наибольшей частотой в опухолях легкого и почки (Кок et al., 1997). Посредством микроклеточных гибридов и опытов по переносу субхромосомных фрагментов было показано, что определенные участки Зр характеризуется способностью к подавлению опухолевого роста.

Представленная работа направлена на идентификацию генов, вовлеченных в развитие или подавление эпителиальных опухолей. Исследованы изменения в полиморфных локусах и генах Зр в опухолях легкого, почки, яичников, молочной железы и шейки матки. Опухоли этих локализаций, как известно, широко распространены и характеризуются высокой частотой летальных исходов, которая составляет более половины от общего числа неблагоприятных исходов при онкологических заболеваниях.

Информация об онкогенах и TSG, причинно связанных с онкогеиезом или ан-ти-онкогенезом, вносит важный вклад в понимание молекулярных процессов, протекающих при опухолеобразовании. Кроме того, наборы ключевых TSG и онкогенов находят применение в качестве маркеров для диагностики опухолей, прогноза рецидивов и мониторинга терапии в клинике (Зборовская, 2000; Лихтенштейн и Потапова, 2003; Белохвостое и Румянцев, 2003а,б).

Важную роль в поиске таких генов сыграли работы, направленные на локализацию наиболее часто повреждаемых, так называемых «критичных» районов Зр, потенциально содержащих TSG и онкогены. Основной подход к локализации критичных районов основан па применении полиморфных маркеров.

При картировании отдельных хромосом человека и генома в целом важную роль сыграли полиморфные и STS-маркеры. Наиболее эффективными среди полиморфных генетических маркеров справедливо признаны микросателлиты - короткие тандемные повторы от 2 до 6 нуклеотидных пар. Если участки ДНК, окружающие повторы микросателлитов, имеют единственную локализацию (уникальны) в геноме человека, то такие локусы могут быть идентифицированы с помощью по-лимеразной цепной реакции. Высокополиморфпые маркеры, локализованные па генетической карте друг относительно друга с помощью анализа сцепления, были использованы при построении и стыковке YAC-коптигов генома человека. Неполиморфные STS-маркеры, охарактеризованные по их нуклеотидной последовательности, условиям их идентификации с помощью ПЦР и по локализации на хромосоме, также широко применяли при построении физических карт генома человека как на основе соматических и радиационных гибридов, так и на основе перекрывающихся клопов (космид, YAC-, РАС- и ВАС-клонов, Notl-связующих и Notl-прыжковых клонов). Полиморфные маркеры, кроме полпогепомпого картирования, используют для локализации генов наследственных заболеваний и других генетических повреждений, например, связанных с возникновением опухолей.

К 1993 г. генетическая карта второго поколения генома человека содержала 550 локализованных полиморфных маркеров, исключительно динуклеотидных (разрешение около 5 сМ, Weissenbach et al., 1992). Для позиционного клонирования «больных генов» требовалось увеличить количество маркеров в 5-10 раз.

В связи с этим представлялось целесообразным провести скрининг новых ди-, три- и тетрапуклеотндных микросателлитов, в частности, на хромосомах 3 и 13, связанных с развитием онкологических и многих других генетически обусловленных заболеваний. Для хромосомы 3 человека выявлена связь с образованием эпителиальных опухолей (Кок et al., 1997). Для хромосомы 13q показана ассоциация с ретипобластомой, болезнью Вильсона, альвеолярной рабдомиосаркомой, аутосом-иой рецессивной мышечной дистрофией и другими генетическими заболеваниями. В области 13q 12 удалось локализовать второй ген, ассоциированный с развитием рака молочной железы, BRCA2, а также гены-кандидаты лимфоцитарного лейкоза.

В представленной работе идентифицированы новые полиморфные маркеры на хромосомах 3 и 13, причем некоторые из них были применены при анализе аллель-ных изменений в эпителиальных опухолях. Следует указать, что эта часть работы выполнена при поддержке Отечественной Программы «Геном человека».

В следующих разделах диссертационной работы проведены локализация районов на Зр, потенциально содержащих TSG и онкогены, и анализ генов-кандидатов по изменению уровня мРНК в опухолях, по изменению профиля метилирования промоторных областей и на основании других структурных изменений в этих генах.

В последнее десятилетие проявляется особенно повышенный интерес к вопросам, связанным с процессами эпигенетической модификации генов: число опубликованных работ превысило 14 тысяч, и число обзорных статей к 2000 г. достигло 200, а к 2007 г. - 1500. С одной стороны, вызывает интерес сложнейший механизм эпигенетической модификации, протекающей с участием многокомпонентных систем и разнообразных факторов, а с другой стороны, появилась принципиально новая платформа для отбора онкомаркеров и новые подходы к мониторингу и терапии онкозаболеваний.

В представленной работе исследована роль метилирования в изменении активности TSG RASSF1A и SEMA3B и онкогенов RHOA и MST1R/RON в эпителиальных опухолях некоторых локализаций, а также изучена связь метилирования TSG RASSF1A и SEMA3B с профессией определенных опухолей, что позволило наметить пути применения этих тестов в клинической онкологии.

В обзоре литературы освещены современные представления о роли TSG и онкогенов в малигнизации клеток, а также рассмотрены генетические и эпигенетические факторы, нарушающие активность генов в опухолях. В одном из разделов обзора описаны основные подходы к идентификации и исследованию TSG и онкогенов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Брага, Элеонора Александровна

основные выводы

1. Установлено распределение ди-, три- и тетрануклеотидных микросателлитов в 150 Notl-связующих и -прыжковых клонированных фрагментах ДНК хромосомы 3 и в 22 космидных ДНК из района LUCA (3р21.31), а также в клонированных фрагментах ДНК упорядоченной космидной клонотеки хромосомы 13. Определены нуклеотидные последовательности фрагментов ДНК (до 33 т.п.н.), содержащих микросателлиты. Исследован полиморфизм 15 локусов микросателлитов и идентифицированы 7 полиморфных и 8 STS-маркеров.

2. Проведен анализ аллельных дисбалансов на коротком плече хромосомы 3 (Зр) в 5-ти видах эпителиальных опухолей (почки, легкого, молочной железы, яичников и шейки матки) с применением идентичного набора полиморфных микроса-теллитных маркеров. Эти 5 видов опухолей характеризуются высокой частотой (7993%) случаев с аллельными дисбалансами в маркерах Зр. Преобладание множественных внутренних делеций может указывать па присутствие нескольких гепов-супрессоров опухолевого роста (TSG).

3. На Зр локализованы четыре «критичных» района, предположительно содержащих TSG, общие для опухолей разного вида. Кроме того, на Зр обнаружены районы генов-кандидатов, специфичных для определенных видов опухолей.

4. Впервые идентифицирован 3-ий «критичный» район в области 3р21.3 -МЕСАЗ. Высокие частоты потерь и амплификации аллелей полиморфных маркеров в районе МЕСАЗ в опухолях указывают на локализацию в этом районе как потенциальных TSG, так и онкогенов.

5. Выявлена положительная корреляция частоты аллельных дисбалансов в полиморфных маркерах трех районов 3р21.3 (LUCA, АР20, МЕСАЗ) с клинической

237 стадией и степенью злокачественности почечно-клеточного рака (RCC) и серозного рака яичников (ЕОС), что указывает на возможное участие некоторых генов из этих районов в прогрессии RCC и ЕОС.

6. Показано частое снижение уровня мРНК 6-ти генов Зр (RBSP3/HYA22, RASSFIA, SEMA3B, GPX1, DAG1 и W91914) в клетках опухолей. В 4-х из этих генов (RBSP3/HYA22, RASSFIA, SEMA3B и GPX1) выявлены структурные дефекты, которые могут снижать содержание мРНК или приводить к образованию неактивного белкового продукта.

7. Повышение уровня мРНК онкогена RHOA в эпителиальных опухолях может быть вызвано умножением копий гена и/или деметилированием его промоторной области.

8. Показана роль структурных дефектов в изменении уровней альтернативных транскриптов для генов NPRL2/G21 и MST1RJRON в опухолях. Потеря основного функционального транскрипта гена NPRL2/G21 связана с делециями в 3'-области гена. Метилирование промоторной области функционального полноразмерного транскрипта гена MST1RJRON сопровождается снижением уровня этого транскрипта (при сохранении укороченного онкогенного транскрипта).

9. Промоторная область гена RASSFIA (район LUCA) метилирована с высокой частотой (до 80%) в первичных опухолях и клеточных линиях RCC, что сопровождается снижением уровня мРНК. Выявлена достоверная корреляция степени метилирования промоторной области гена RASSFIA с прогрессией опухолей почки и яичников.

10. Показана относительно высокая частота метилирования дисталыюго промоторного CpG-островка гена SEMA3B (LUCA) в клеточных линиях и первичных

238 опухолях легкого, почки, молочной железы и яичников, варьирующая от 35 до 70%. Выявлена достоверная корреляция между метилированием промоторной области и снижением уровня мРНК в опухолях. Установлена достоверная корреляция степени метилирования промоторной области гена SEMA3B с прогрессией опухолей почки, молочной железы и яичников.

11. В итоге всего цикла исследований на хромосоме 3 человека впервые локализован район МЕСАЗ, содержащий потенциальные TSG и протоонкогены. Установлено прямое или косвенное участие в онкогенезе 10-ти генов Зр. Выявлены структурные и/или функциональные изменения в 10-ти генах Зр в эпителиальных опухолях, позволяющие отнести эти гены к кандидатам на роль TSG или к потенциальным онкогенам. Впервые показана роль метилирования промоторных областей TSG RASSFIA, SEMA3B и онкогенов RHOA и MSTR1/RON в онкогенезе. Выдвинута гипотеза о синергизме генов Зр SEMA3B, GPX1, RHOA и RASSFIA в процессе инициации апоптоза и о кооперации генов RASSFIA и RBSP3 в регуляции клеточного цикла. Впервые сделано предположение о существование на Зр системы генов, связанных с ключевыми процессами канцерогенеза.

12. Анализ метилирования промоторных областей генов RASSFIA и SEMA3B можно использовать для разработки новых эпигенетических маркеров и их применения в комплексной диагностике злокачественных новообразований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СТАТЬИ

1. Брага Э.А., Капанадзе Б.И., Куприянова Н.С., Иванова Г.М., Бродянский В.М., Нечволодов К.К., Шкутов Г.А., Рысков А.П., Носиков В.В., Янковский Н.К. Анализ распределения микросателлитов семи мотивов в составе космид упорядоченной клонотеки хромосомы 13 человека. Молекуляр. биология. 1995,29: 1001-1010.

2. Иванова Г.М., Чистяков Д.А., Федорова Л.И., Захарьев В.М., Котова Е.Ю., Банников В.М., Красильников А.С., Турецкая Р.Л., Ратманова К.И., Вейко

B.П., Зеленин А.В., Янковский Н.К., Брага Э.А. Тетрануклеотидные маркеры на основе упорядоченной клонотеки хромосомы 13 человека. Молекуляр. биология. 1997,31:407-417.

3. Брага Э.А., Котова Е. Ю., Пугачева Е.М., Гизатуллин Р.З., Кашуба В.И., Лерман М.И., Аксенова М.Г., Ефремов И.А., Забаровский Е.Р., Киселев Л.Л. Хромосома 3 человека: поиск микросателлитов, анализ их распределения и формирование маркеров. Молекуляр. биология. 1997, 31: 988-999.

4. Базов И.В., Аксенова М.Г., Казубская Т.П., Смирнов А.В., Забаровский Е.Р. и Брага Э.А. Анализ аллельных потерь в области короткого плеча хромосомы 3 в карциномах почки, тела матки и яичников с помощью три- и тетра-мерных маркеров. Молекуляр. биология. 1997, 31: 805-809.

5. Braga Е., Pugacheva Е., Bazov I., Ermilova V., Kazubskaya Т., Mazurenko N., Kisseljov F., Liu J., Garkavtseva R., Zabarovsky E., Kisselev L. Comparative al-lelotyping of the short arm of human chromosome 3 in epithelial tumors of four different types. FEBSLetters. 1999, 454: 215-9.

6. Kashuba V.I., Gizatullin R.Z., Protopopov A.I., Li J., Vorobieva N.V., Fedorova L., Zabarovska V.I., Muravenko O.V., Kost-Alimova M., Domninsky D.A., Kiss

C., Allikmets R., Zakharyev V.M., Braga E.A., Sumegi J., Lerman M., Wahlest-edt C., Zelenin A.V., Sheer D., Winberg G., Grafodatsky A., Kisselev L.L., Klein G., Zabarovsky E.R. Analysis of NotI linking clones isolated from human chromosome 3 specific libraries. Gene. 1999, 239: 259-71.

7. Liu J., Zabarovska V.I., Braga E., Alimov A., Klein G., Zabarovsky E.R. Loss of heterozygosity in tumor cells requires revaluation: the data are biased by the sizedependent differential sensitivity of allele detection. FEBS Letters. 1999, 462: 121-128.

8. Zabarovska V., Li J., Muravenko 0., Fedorova L., Braga E., Ernberg I., Wahlest-edt C., Klein G., Zabarovsky E.R. CIS - cloning of identical sequences between two complex genomes. Chromosome Res. 2000, 8:77-84.

9. Dreijerink K., Braga E., Kuzmin I., Geil L., Duh F.-M., Angeloni D., Zbar В., Lerman M.I., Stanbridge E.J., Minna J.D., Protopopov A., Li J., Kashuba V., Klein G., Zabarovsky E. The candidate tumor suppressor gene, RASSF1A, from human chromosome 3p21.3 is involved in kidney tumorigenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001, 98: 7504-7509.

10. Базов И.В., Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Гарькавцева Р.Ф., Логинов В.И., Забаровский Е.Р., Брага Э.А. Картирование аллельных делеций на коротком плече хромосомы 3 человека в опухолях почки. Молекуляр. биология. 2001, 35:404-412.

11. Braga Е., Senchenko V., Bazov I., Loginov W., Ermilova V., Kazubskaya Т., Garkavtseva R., Mazurenko N., Kisseljov F., Liu J., Kisselev L., Lerman M., Klein G., Zabarovsky E. Critical tumor-suppressor gene regions on chromosome 3p in major human epithelial malignancies: allelotyping and quantitative real time PCR. Int. J. Cancer. 2002, 100: 534-541.

12. Li J., Protopopov A., Wang F., Sentchenko V., Petushkov V., Vorontsova O., Petrenko L., Zabarovska V., Muravenko O., Braga E., Kisselev L., Lermam M.I., Kashuba V., Klein G., Ernberg I., Wahlestedt C., Zabarovsky E. Notl subtraction and iVo/I-specific microarras to detect copy number and methylation changes in whole genomes. Proc. Natl. Acad. Sci., USA. 2002, 99: 10724-10729.

13. Sulimova G.E., Kutsenko A.S., Rakhmanaliev E.R., Udina I.G., Kompaniytsev A.A., Protopopov A.I., Moisjak E.V., Klimov E.A., Muravenko O.V., Zelenin A.V., Braga E.A., Kashuba V.I., Zabarovsky E.R., Kisselev L.L. Human chromosome 3: integration of 60 Notl clones into a physical and gene map. Cytogenet. Genome Res. 2002; 98:177-83.

14. Брага Э.А., Кашуба В.И., Малюкова A.B., Логинов В.И., Сепчеико В.Н., Базов И.В., Киселев Л.Л., Забаровский Е.Р. Новые гены-супрессоры опухолевого роста в горячих точках хромосомы 3 человека: новые методы идентификации. Молекуляр. биология. 2003, 37: 194-211.

15. Angeloni D., Duh F.-M., Dean M., Zabarovsky E.R., Braga E., Sentchenko V., Lerman M.I. С to A single nucleotide polymorphism in intron 18 of the human MST1R (RON) gene that maps at 3p21.3. Molecular and Cellular Probes, 2003, 17: 55-57.

16. Брага Э.А., Киселев Л.Л., Забаровский Е.Р. От идентификации геномных полиморфизмов к диагностическим и прогностическим маркерам эпителиальных опухолей человека. Молекуляр. биология, 2004, 38: 179-190.

17. Kashuba V.I., Li J., Wang F., Senchenko V.N., Protopopov A., Malyukova A., Kutsenko A.S., Kadyrova E., Zabarovska V.I., Muravenko O.V., Zelenin A.V., Kisselev L.L., Kuzmin I., Minna J.D., Winbcrg G., Ernberg I., Braga E, Lerman M.I., Klein G., Zabarovsky E.R. RBSP3 (HYA22) is a tumor suppressor gene implicated in major epithelial malignancies. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2004, 101: 4906-4911.

18. Логинов В.И., Малюкова A.B., Серегин Ю.А., Ходырев Д.С, Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Еарькавцева Р.Ф., Киселев Л.Л, Забаровский Е.Р., Брага Э.А. Уровень метилирования гена RASSF1A в эпителиальных опухолях почки, молочной железы и яичников. Молекуляр. биология. 2004, 38: 654-667.

19. Малюкова А.В., Логинов В.И., Ходырев Д.С., Кадырова Е.Л., Пронина И.В., Иванова Т.А., Киселев Ф.Л., Забаровский Е.Р., Киселева Н.П., Брага Э.А. Метилирование предполагаемого гена-супрессора RASSF1A в опухолях шейки матки. Молекуляр. биология. 2004. 38: 1005-1013.

20. Li J., Wang F., Haraldson К., Protopopov A., Duh F.-M., Geil L., Kuzmin I., Minna J.D., Stanbridge E., Braga E., Kashuba V., Klein G., Lerman M.I., Zabarovsky E.R. Functional characterization of the candidate tumor suppressor gene NPRL2/G21 located in 3p21.3C. Cancer Res., 2004, 64: 6438-6443.

21. Киселев Л.Л., Сенченко В.Н., Опарина Н.Ю., Брага Э.А., Забаровский Е.Р. Ееиы-супрессоры опухолевого роста, локализованные па коротком плече хромосомы 3 человека. Молекулярная медицина, 2005, 3: 17-28.

22. Angeloni D., Тег Elst A., Wei М.Н., van der Veen A.Y., Braga E.A., Klimov E.A., Timmer Т., Korobeinikova L., Lerman M.I., Buys C.H. Analysis of a new homozygous deletion in the tumor suppressor region at 3pl2.3 reveals two novel intronic noncoding RNA genes. Genes Chromosomes Cancer, 2006, 45: 676-691.

23. Брага Э.А., Логинов В.И., Климов E.A., Килосанидзе Г., Ходырев Д.С., Ка-ганова H.JL, Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Гарькавцева Р.Ф., Пронина И.В., Рудько О.И., Забаровский Е.Р., Сулимова Г.Е., Киселев JI.J1. Активация транскрипции гена RHOA в эпителиальных опухолях может быть вызвана умножением копий гена и/или деметилированием его промоторной области. Молекуляр. биология, 2006, 40: 865-877.

24. Angeloni D., Danilkovitch-Miagkova A., Ivanova Т., Braga Е., Zabarovsky Е., Lerman M.I. Hypermethylation of Ron proximal promoter associates with lack of full-length Ron and transcription of oncogenic short-Ron from an internal promoter. Oncogene, 2007, 26: 4499-4512.

ТЕЗИСЫ КОНФЕРЕНЦИЙ

25. Брага Э.А., Носиков В.В., Капанадзе Б.И., Янковский Н.К. Выявление потенциально полиморфных маркеров хромосомы 13 человека с использованием микросателлитных зондов (САС)5, (TCG)5, (GACT)4 и (GATG)4. Третья конференция "Геном человека - 93", г. Черноголовка, Март, 1993 г., стр. 21.

26. Braga Е., Chistyakov D., Ivanova G., Zakhariev V.M., Krasilnikov A., Yankovsky N. Novel GATG-rich microsatellites located on chromosome 13: allele polymorphism in a Russian population of Moscow. 27th European Society of Human Genetic Meeting, Berlin, Germany, May 1995. Medizinische Genetik, 2: P.161.

27. Брага Э.А ., Котова Е.Ю., Пугачева E.M., Банников В.М., Захарьев В.М., Забаровский Е.Р., Киселев JI.JL Новые три- и тетраиуклеотидные микросател-литные маркеры хромосомы 3 человека. Пятая конференция "Геном человека - 96", Москва, Январь, 1996, стр. 21.

28. Braga Е., Chistyakov D., Ivanova G., Kotova E., Nosikov V.V., Kapanadze В., Yankovsky N., Fedorova L., Krasilnikov A., Bannikov V., Zakhariev V., Zabarovsky E., Zelenin A., Kisselev L. Tri- and tetrameric microsatellite markers on chromosome 3 and 13 maps. 28th European Society of Human Genetic Meeting, London, April 1996. Eur. J. Hum. Genet. 4, Suppl 1, P.97.

29. Braga E., Chistyakov D., Ivanova G., Fedorova L., Krasilnikov A., Zelenin A., Zakhariev V., Zabarovsky E., Yankovsky N., Kisselev L. Tetra- and trimeric markers on chromosome 3, 13 and 3p21.3 maps. Abstract of Human Genome Organization Meeting, Heidelberg, March 1996. P. 14.

30. Bazov I., Aksenova M., Kazubskaya T.P., Smirnov A.V., Braga E.A., Zabarovsky E.R., Kisselev L.L. Tri- and tetranucleotide marker application for mapping chr 3p allelic losses associated with several carcinomas" Abstracts of the 29th Annual Meeting of the European Society of Human Genetic. Genoa, Italy, May 1997. Medizinische Genetik9 (N. 2), p. 85.

31. Pugacheva E., Kotova E., Aksenova M., Braga E., Zabarovsky E., Kisselev L. Microsatellite markers joined to genes based on Notl-clones of human chromosome 3, contig of cosmids from 3p21.3 and cDNA sequences., Abstracts of the 29th Annual Meeting of the European Society of Human Genetic. Genoa, Italy, May 1997, Medizinische Genetik 9 (N. 2), p. 130.

32. Пугачева E.M., Базов И.В., Котова Е.Ю., Аксенова М.Г., Ермилова В.Д., Ка-зубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Гизатуллин Р.З., Кашуба В.И., Забаровский Е.Р., Брага Э.А. Полиморфные и STS - маркеры хромосомы Зр для картирования локусов - кандидатов генов - супрессоров опухолевого роста. Восьмая конференция "Геном человека - 98", Москва, Январь, 1998, стр. 9.

33. Базов И.В., Пугачева Е.М., Аксенова М.Г., Ермилова В.Д., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Забаровский Е.Р., Брага Э.А. "Сравнительный анализ хромосомы Зр в четырех типах эпителиального рака". Тезисы докладов на Восьмой конференции "Геном человека - 98", Москва, Январь, 1998, стр. 10.

34. Pugacheva Е., Bazov I., Kotova Е. Ju., Kazubskaya Т.Р., Garkavtseva R.F., Ka-shuba V.I., Gizatullin R.Z., Alimov A.A., Zabarovsky E.R., Braga E.A. Polymorphic and STS markers of human chromosome 3p for mapping of tumor suppressor gene candidate loci. 30th Annual Meeting of the European Society of Human Genetic. Lisbon. May 1998. Eur. J. Hum. Gen. V.6, sup. 1, 1998, P. 92.

35. Bazov I.V., Pugacheva E.M., Ermilova V.D., Kazubskaya T.P., Garkavtseva R.F., Alimov A.A., Zabarovsky E.R., Braga E.A. Human chromosome 3p deletion mapping in different types of cancer. 30th Annual Meeting of the European

Society Human Genetic. Lisbon. May 1998. Eur. J. Hum. Gen. V.6, sup. 1, 1998, P. 92.

36. Braga E.A., Bazov I.V., Pugacheva E.M., Kotova E.Yu., Ermilova V.D., Kazub-skaya T.P., Garkavtseva R.F., Kashuba V.I., Gizatullin R.Z., Alimov A.A. and Zabarovsky E.R. Polymorphic and STS markers of human chromosome 3p and their application for mapping of tumor suppressor gene candidate loci. Abstracts of Human Genome Meeting, Turin. March 1998, P.30.

37. Kazubskaya T.P., Bazov I.V., Braga E.A., Pugacheva E.M., Ermilova V.D., Zabarovsky E.R., Garkavtseva R.F. Human chromosome 3p deletion mapping in carcinomas of kidney, lung and reproductive organs. 17th International Cancer Congress. Rio de Janeiro. August 1998. P. 600.

38. Брага Э.А., Пугачева E.M., Базов И.В., Ермилова В.Д., Казубская Т.П., Гарь-кавцева Р.Ф., Мазуренко Н.Н., Киселев Ф.Л., Забаровский Е.Р., Киселев Л.Л. Делеционное картирование короткого плеча хромосомы 3 человека в эпителиальных опухолях почки, легкого, шейки матки и молочной железы с использованием общей панели маркеров. Тезисы докладов на Девятой конференции "Геном человека - 99", Москва, Февраль, 1999, стр. 14-15.

39. Braga Е., Pugacheva Е., Bazov I., Ermilova V., Kazubskaya Т., Garkavceva R., Mazurenko N., Kisseljov F., Li J., Debabov V., Zabarovsky E., Kisselev L. "Deletion mapping of human chromosome 3p in four types of malignant epithelial neoplasia". Abstracts of Human Genome Meeting, Brisbane, Australia, March, 1999, P.24-25.

40. Брага Э.А., Базов И.В., Логинов В.И., Малюкова А.В., Пугачева Е.М., Ермилова В.Д., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Мазуренко Н.Н., Киселев Ф.Л., Лю Ж. Забаровский Е.Р., Киселев Л.Л. Делеционное картирование короткого плеча хромосомы 3 человека из клеток опухолей разных локализаций. Тезисы докладов на конференции "Геном человека", Москва, Январь, 2000, стр. 8.

41. Braga Е., Bazov I., Senchenko V., Liu J., Loginov W., Pugacheva E., Ermilova V., Kazubskaya Т., Mazurenko N., Garkavtseva R., Kisselev L., Zabarovsky E. Common Deletion Regions on Chromosome 3p in Different Types of Cancer. Abstracts of Human Genome Meeting, Vancouver, Canada, April, 2000, P. 75.

42. Брага Э.А., Базов И.В., Логинов В.И. ,Ермилова В.Д., Казубская Т.П., Гарь-кавцева Р.Ф., Сенченко В.Н., Кашуба В.И., Лерман М.И., Забаровский Е.Р., Киселев Л.Л. Критичные участки и кандидаты генов-супрессоров опухолевого роста в области короткого плеча хромосомы 3 человека. Тезисы докладов на конференции "Геном человека", приглашенный докладчик, Москва, Январь, 2001, стр.11

43. Li J., Zabarovska V., Muravenko О., Braga E., Wang F., Kashuba V., Zabarovsky E. New methodologies for cloning disease genes. Abstracts of Human Genome Meeting, Edinburgh, Scotland, April 2001, # 143, P.40.

44. Braga E., Bazov I., Loginov W., Ermilova V., Kazubskaya Т., Garkavtseva R., Mazurenko N., Kisseljov F., Senchenko V., Liu J., Kashuba V., Lerman M., Kis-seljov L., Zabarovsky E. Frequent allele losses in 3p21.3-21.2 and inactivation of novel RASSF1A candidate gene in epithelial cancer of various locations. Abstracts of Human Genome Meeting, Edinburgh, Scotland, April 2001, # 322, P.89.

45. Sentchenko V., Braga E., Liu J., Mazurenko N., Lerman M., Kashuba V., Zabarovsky E. Deletion mapping with quantitative real-time PCR confirms that the two most frequently deleted in SCLC and RCC 3p21-p22 regions are also affected in other solid tumors. Abstracts of Human Genome Meeting, Edinburgh, Scotland, April 2001, # 360, P.99.

46. Sulimova G.E., Kutsenko A., Rakhmanaliev E.R., Udina I.G., Kompaniytsev A.A., Protopopov A.I., Moisjak E.V., Klimov E.A., Muravenko O., Zelenin A.V., Braga E.A., Kashuba V.I., Zabarovsky E.R., Kisselev L.L. Physical and gene map of human chromosome 3. Abstracts of Human Genome Meeting, Edinburgh, Scotland, April 2001, # 403, P. 110.

47. Брага Э.А., Логинов В.И., Малюкова A.B., Петраш Н.Ю., Базов И.В., Кашуба В.И., Протопопов А.И., Сеиченко В.Н., Лерман М.И., Ермилова В.Д., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Мазурепко Н.Н., Киселев Ф.Л., Забаровский Е.Р., Киселев Л.Л. Выявление и анализ новых генов-супрессоров опухолевого роста на коротком плече хромосомы 3 человека Тезисы докладов па конференции "Геном человека". Приглашенный докладчик, Москва, Январь, 2002, стр. 14-16.

48. Wang F., Li J., Bazov I., Sentchenko V., Braga E., Protopopov A., Kashuba V., Lerman M., Klein G., Zabarovsky E. Gene inactivation test for identification of chromosome 3 specific TSGs involved in the development of lung, breast, kidney and other cancers. Abstracts of Human Genome Meeting, Shanghai, China, April 2002, # 152, P. 117.

49. Kilosanidze G., Malyukova A., Petrash N., Loginov W., Bazov I., Kashuba V., Ermitova V., Kazubskaya Т., Garkavtseva R., Lerman M.I., Zabarovsky E., Braga E. Search for cancer associated genes in 3p21.31. Abstracts of Human Genome Meeting, Shanghai, China, April 2002, # 201, P. 129.

50. Li J., Protopopov A., Wang F., Sentchenko V., Petushkov V., Vorontsova O., Petrenko L., Zabarovska V., Muravenko O., Braga E., Lerman M.I., Kashuba V., Klein G., Ernberg I., Wahlestedt C., Zabarovsky E.R. NotI clones and microarrays for structural and functional analysis of human genome. Abstracts of Human Genome Meeting, Shanghai, China, April, 2002, # 624, P. 246.

51. Kilosanidze G., Malyukova A., Petrash N., Loginov W., Bazov I., Kashuba V., Ermilova V., Kazubskaya Т., Garkavtseva R., Lerman M., Braga E., Zabarovsky E. SAGE data for searching cancer-associated genes in 3p21.3. 28th Meeting of the Federation of European Biochemical Societies, Istanbul, Turkey, October 2002, FEBSJ., 2002, 269: 40, PS 1-022.

52. Loginov W., Senchenko V., Malyukova A., Bazov I., Kazubskaya Т., Ermilova V., Garkavtseva R., Kashuba V., Zabarovsky E., Braga E. Methylation of RASSFIA (3p21.31) promoter region and deletion aberrations around this TSG in epithelial carcinomas. Abstracts of American Association of Cancer Research (AACR) Conference on Frontiers in Cancer Prevention Research, Boston, October 2002, # 100369.

53. Malyukova A., Kilosanidze G., Loginov W., Bazov I., Kashuba V., Ermilova V., Kazubskaya Т., Garkavtseva R., Zabarovsky E., Braga E. Methylation of SEMA3B and new candidate TSGs in D3S2409-D3S2456 in chromosome 3p21.31. Abstracts of American Association of Cancer Research (AACR) Conference on Frontiers in Cancer Prevention Research, Boston, October 2002, # 100436.

54. Брага Э. А^ Логинов В.И., Малюкова А.В., Килосанидзе Г., Сенченко В.Н., Серегин Ю.А., Баркевич О.А., Кашуба В.И., Ермилова В.Д., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Киселев Л.Л, Забаровский Е.Р. Гены хромосомы 3 человека, ассоциированные с эпителиальными опухолями разных локализаций. Диагностическое и прогностическое применение. VII Российский Онкологический Конгресс. Приглашенный докладчик. Сборник материалов. Москва, 2003, стр. 141-144.

55. Malyukova A., Loginov W., Petrash N., Ermilova V.D., Kazubskaya T.P., Garkavtseva R.F., Lerman M.I., Zabarovsky E.R., Braga E.A. Methylation spectrum of multiple TSG RASSF1A (3p21.31) in various epithelial carcinomas. Abstracts of American Association of Cancer Research (AACRJ 2003 Conference on Frontiers in Cancer Prevention Research, Toronto, April 2003, # 107259.

56. Kilosanidze G., Malyukova A., Kashuba V., Lerman M., Braga E., Zabarovsky E.R. Comparative analysis of gene expression for searching tumor suppressor genes in crucial regions of human chromosome 3. 1st European Society Federation Conference on Functional Genomics, Prague, Czech Republic, May 14-17, 2003, No. PD3/138, P.108.

57. Loginov W., Senchenko V., Malyukova A., Bazov I., Kazubskaya Т., Ermilova V., Garkavtseva R., Kashuba V., Zabarovsky E., Braga E. Methylation of RASSF1A (3p2I.3I) promoter region and deletion aberrations around this TSG in epithelial carcinomas. Human Genome Meeting 2003, Cancun, Mexico, 27th-30th April, 2003.

58. Muravenko O., Li J., Protopopov A., Wang F., Sentchenko V., Bazov I., Vo-rontsova O., Zabarovska V., Braga E., Kisselev L., Lerman M.I., Kashuba V., Klein G., Zabarovsky E.R. Identification of human chromosome 3-specific tumor suppressor candidate genes whose loss contribute to the genesis of kidney, lung and other major epithelial cancers. Conference: APOPTOSIS 2003. From signaling pathways to therapeutic tools. Luxembourg, January 29 - February 1st, 2003.

59. Senchenko V., Li J., Zabarovska V., Muravenko O., Braga E., Protopopov A., Kashuba V., Zabarovsky E. Combinatorial approach to clone disease genes. Conference on Genetics of Complex Diseases and Isolated Populations, Tortoli, Sardinia, Italy, 23-30 May, 2003.

60. Zabarovsky E.R., Li J., Protopopov A., Wang F., Bazov I., Barkevich 0., Malyuk-ova A., Senchenko V., Zabarovska V., Muravenko 0., Braga E., Kisselev L.L., Lerman M.I., Kashuba V., Klein G. In the hunt of unknown tumor suppressor gene. Lecture, No. 180. 8th World Congress on Advances in Oncology and 6th International Symposium on Molecular Medicine, Crete, Greece, October 16-18, 2003.

61. Muravenko 0., Li J., Barkevich 0., Katokhin A., Malyukova A., Senchenko V., Zabarovska V., Braga E., Zelenin A.V., Kisselev L.L., Lerman M.I., Kashuba V., Klein G., Zabarovsky E.R. Notl microarray and Notl passports to study genetic and epigenetic changes in cancer cells. Lecture, No. 179. 8th World Congress on Advances in Oncology and 6th International Symposium on Molecular Medicine, Crete, Greece, October 16-18., 2003

62. Zabarovsky E.R., Li J., Protopopov A., Wang F., Haraldson K., Winberg G., Gi-zatulin R., Liu J., Senchenko V., Braga E., Kutsenko A., Zabarovska V., Wahlestedt C., Ernberg I., Kashuba V., Klein G. Restriction site tagged passports and microarrrays to study epigenetic changes in the human genome. Epigenetic Reprogramming in Development and Disease, Nobel Symposium, Stockholm, Sweden, June 19-21, 2004.

63. Kashuba V., Li J., Protopopov A., Wang F., Malyukova A., Senchenko V., Zabarovska V., Muravenko 0., Zelenin A.V., Kadyrova E., Braga E., Kisselev L.L., Lerman M.I., Klein G., Zabarovsky E.R. Cluster of TSGs in 3p21.3 LUCA and AP20 regions: a new model for neoplastic transformation. 9th World Congress on Advances in Oncology and 7th International Symposium on Molecular Medicine. Hersonissos, Crete, Greece, 14-16 October, 2004.

64. Zabarovsky E., Kashuba V., Li J., Haraldson K., Protopopov A., Wang F., Senchenko V., Zabarovska V., Muravenko 0., Zelenin A., Kisselev L., Braga E., Lerman M.I., Klein G. Tumor suppressor genes in 3p21.3 LUCA and AP20 regions: a new model for the development of major epithelial malignancies. 7th International Conference of Anticancer Research, Corfu, Greece, 25-30 October 2004,S564.

65. Loginov W., Zabarovsky E.R., Braga E.A.: Clusters of TSGs in human chromosome 3: a new model for cancer development. The 7th International Engelhardt

Conference on Molecular Biology. Suzdal, Russia, November 28-December 2, 2004.

66. Kashuba V., Li J., Protopopov A., Wang F., Senchenko V., Zabarovska V., Mu-ravenko O., Zelenin A.V., Braga E., Kisselev L.L., Lerman M.I., Klein G., Za-barovsky E.R. Functional and mutational analysis of candidate tumor suppressors from the 3p21.3 LUCA and AP20 region. 10th World Congress on Advances in Oncology and 8th International Symposium on Molecular Medicine. Hersonissos, Crete, Greece. 13-15 October, 2005. International Journal of Molecular Medicine, 16 (SI): S25.

67. Loginov W., Klimov E., Pronina I., Hodirev D., Kilosanidze G., Malyukova A., Garkavtseva R.F., Sulimova G.E., Zabarovsky E.R., Braga E.A. Expression and methylation analysis of some chromosome 3p "hot spots" genes in epithelial tumors. 31lb Meeting of the Federation of European Biochemical Societies, Istanbul, Turkey, October 2005, FEBSJ., 2005, 269: 120, A4-034P.

68. Zabarovsky E.R., Pavlova Т., Ivanova Т., Petrenko L., Rakhmanaliev E., Mu-ravenko O., Pronina I., Loginov W., Saraev D., Yenamandra S.P., Senchenko V., Zabarovska V., Braga E., Skrypkina I., Rynditch A., Grigorieva E., Kiseljova N., Kiseljov F.L., Kisselev L.L., Klein G., Kashuba V., Zelenin A.V. Epigenetic analysis of cancer cells using NotI microarrays. Abstracts of Human Genome Meeting, 2006 (HGM2006), Helsinki, Finland, May 31 - June 3, 2006, page 215.

69. Ходырев Д.С., Логинов В.И., Пронина И.В., Климов Е.А., Каганова Н.Л., Еарькавцева РФ., Сулимова L.E., Брага Э.А. Изменение копийности и метилирования промоторного района протоонкогена RHOA в эпителиальных опухолях. Тезисы докладов на международной конференции 'Теиетика в России и мире", Москва Июль, 2006, стр. 209.

70. И.В. Пронина, В.И. Логинов, Т.А. Иванова, Т. Павлова, Д. Сараев, Р.Ф. Еарькавцева, О.В. Муравенко, Э.А. Брага, А.В. Зелепип, Л.Л. Киселев, В.И. Кашуба, Е.Р. Забаровский. Notl-микропанели и Notl-репрезентативные пробы для скрининга онкозначимых генов Тезисы докладов па международной конференции "Еенетика в России и мире", Москва, Июль, 2006, стр. 160.

71. Ivanova Т., Pavlova Т., Skrypkina I., Petrenko L., Muravenko О., Pronina I., Loginov W., Saraev D., Yenamandra S.P., Senchenko V., Zabarovska V., Braga

E., Rynditch A., Zelenin A.V., Kisseljova N., Kisseljov F.L., Kisselev L.L., Klein G., Kashuba V., Zabarovsky E.R.: Epigenetic analysis of different cancers using Notl microarrays. 11th World Congress on Advances in Oncology and 9th International Symposium on Molecular Medicine October 12-14, 2006, Hersonissos, Crete, Greece, page 1.

72. Zabarovsky E.R., Pavlova Т., Ivanova Т., Petrenko L., Li J., Wang F., Haraldson K., Muravenko 0., Pronina I., Loginov W., Saraev D., Yenamandra S.-P., Senchenko V., Zabarovska V., Braga E., Skrypkina I., Rynditch A., Kiseljova N., Zelenin A.V., Kiseljov F.L., Kisselev L.L., Lerman M., Kashuba V., Ernberg I., Klein G.: Epigenetic analysis of epithelial malignancies using Notl microoarrays: identification of tumor suppressor genes: Epigenetics and Cancer. 1ACR Workkshop, Lion, France, June 22-23, 2006.

73. Казубская Т.П.,, Логинов В.И., Ходырев Д., Шаталова Е.Г., Ермилова В.Д., Бланчард Р.Л., Фаворова О.О., Забаровский Е.Р., Брага Э.А., Гарькавцева Р.Ф. Особенности метилирования генов RASSFIA, SEMA3B, RARH2 и полиморфизма генов SULT1A1 и UGT1A1 при раке молочной железы и их ассоциация с клиническими проявлениями заболевания. VIII Российский Онкологический Конгресс. Москва, 2006.

74. Кагапова Н.Л., Брага Э.А., Логинов В.И., Климов Е.А., Килосанидзе Г., Ходырев Д.С., Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Гарькавцева Р.Ф., Пронина И.В., Рудько О.И., Забаровский Е.Р., Сулимова Г.Е., Киселев Л.Л. Оценка уровня экспрессии пяти генов хромосомы 3 человека, связанных с развитием опухолей // Вопросы онкологии. 2006. Т.52. 1. Приложение (Тезисы 2-й Российской конференции по фундаментальной онкологии. Санкт-Петербург, 14 апреля 2006). С.16-17.

75. Ходырев Д.С., Логинов В.И., Пронина И.В., Ермилова В.Д., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Забаровский Е.Р., Киселев Л.Л., Брага Э.А. Роль метилирования промоторных районов генов хромосомы 3 в эпителиальных опухолях человека. Тезисы докладов на международной конференции по фундаментальной онкологии "Петровские Чтения", Санкт-Петербург, Апрель, 2007, стр. 215.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Брага, Элеонора Александровна, 2007 год

1. Аксенова М.Г., Иванова Г.М., Брага Э.А., Каледа В.Г., Овчинников И.В. Поиск ассоциации микросателлитного маркера (GATG)n из локуса D13S699 (13ql4) с шизофренией и шизоаффективным психозом. Молекуляр. биология. 1997,31, 1112-1115.

2. Баранова А.В., Янковский Н.К. Гепы-супрессоры опухолевого роста. Молекуляр. биология, 1998,32,206-218.

3. Белохвостов А.С., Румянцев А.Г. Онкомаркеры. Требования к опкомаркерам и области применения трех типов онкомаркеров. Москва, 2003а, стр. 6-7.

4. Белохвостов А.С., Румянцев А.Г. Онкомаркеры. Молекулярпо-генетические онкомаркеры и методы их определения. Москва, 20036, стр. 7-42.

5. Брага Э.А., Киселев Л.Л., Забаровский Е.Р. От идентификации геномного полиморфизма к диагностическим и прогностическим маркерам эпителиальных опухолей. Молекуляр. биология. 2004, 38,145-154.

6. Забаровский ЕР. Новые стратегии клонирования идентичных и различающихся фрагментов ДНК из сложных геномов. Молекуляр. биология, 2000, 34, 612-625.

7. Зборовская И.Б. 2000. Молекулярно-биологические исследования онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста в клинической практике. Сборник обзорных статей «Канцерогенез», под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Научп. Мир, 361-379.

8. Киселев Л.Л., Сенчепко В.Н., Опарина Н.Ю., Брага Э.А., Забаровский Е.Р. Гепы-супрессоры опухолевого роста, локализованные на коротком плече хромосомы 3 человека. Молекулярная медицина, 2005, 3: 17-28.

9. Киселев ФЛ. Гены стабилизации ДНК и канцерогенез. Молекуляр. биология, 1998, 32, 197-205.

10. Киселева Н.П., Киселев Ф.Л. Деметилирование ДНК и канцерогенез (обзор) Биохимия, 2005 70,900-912

11. Копнин Б.П. 2000.Опухолевые супрессоры и мутаторные гены. Сборник обзорных статей «Катррогенез», под ред. Д.Г. Заридзе, М: Научи, мир, стр. 75-92.

12. Кост М.А., Федорова /I. Капанадзе Б.И. Зеленин А.В., Янковский Н.К. Молекуляр. биология, 1994,28, 1149-1157.

13. Лихтенштейн А.В., Потапова Г.И. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста. Молекуляр. биология, 2003, 37, 181-193.

14. Пфайфер Г.П., Дамманн Р. Метилирование гена опухолевого супрессора RASSFIA в человеческих опухолях. 2005, Биохимия, 70, 699-708.

15. Ровенский Ю.А. и Васильев Ю.М. Морфогенетические реакции клеток и их нарушения при опухолевой трансформации. 2000. Сборник обзорных статей «Ка/щерогенез», под ред. Д.Г. Заридзе, М: Научн. Мир, стр. 260-283.

16. Саложин С.В., Прохорчук Е.Б., Георгиев ГП. Метилирование ДНК как один из основных эпигенетических маркеров. Биохимия, 2005, 70, 641-651

17. Сулимова Г.Е., Рахманалиев Э.Р., Климов Е.А., Компапийцев А.А., Удина И.Г., Забаровский Е.Р., Киселев Л.Л., NotI Sequence-Tagged Sites as Markers of Genes on Human Chromosome 3. Молекуляр. биология, 2005, 39, 593-607.

18. Татосян А.Г. 2000. Онкогены. Сборник обзорных статей «Канцерогенез», под ред. Д.Г. Заридзе, М: Научн. Мир, стр. 57-74.

19. Чумаков П.М. Роль р53 в программируемой клеточной смерти. Изв. Акад. Наук, сер. Биология, 1998,2,151-156.

20. Чумаков П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью. Биохимия, 2000, 65, 28-40.

21. Шиф М. Метилирование и деметилирование ДНК как мишени для противораковой терапии. Биохимия. 2005, 70, 651-670.

22. Acevedo CM, Henriquez M, Emmert-Buck MR, Chuaqui RF. Loss of heterozygosity on chromosome arms 3p and 6q in microdissected adenocarcinomas of the uterine cervix and adenocarcinoma in situ. Cancer., 2002, 94, 793-802.

23. Aggerholm A, Hokland P. DAP-kinase CpG island methylation in acute myeloid leukemia: methodology versus biology? Blood, 2000, 95, 2997-2999.

24. Aissani В and Bernardi G. CpG islands: features and distribution in the genomes of vertebrates. Gene, 1991,106, 173-183.

25. Alimov A, Kost-Alimova M, Liu J, Li C, Bergerheim U, Imreh S, Klein G and Zabarovsky ER. Combined LOH/CGH analysis proves the existence of interstitial 3p deletions in renal cell carcinoma. Oncogene, 2000,19, 1392-1399.

26. Allikmets RL, Kashuba VI, Bannikov VM, Petrov N, Pettersson B, Lebedeva T,Gizatullin R, Zakharyev VM, Winberg G, Dean M, Uhlen M, Kisselev LL, Klein G, Zabarovsky ER. Genomics, 1994,19, 303-309.

27. Angeloni D., Danilkovich-Miagkova A., Ivanova SV., Breathnach R., Johnsonj BE., Leonard EJ., Lerman Ml. Gene structure of the human receptor tyrosine kinase RON and mutation analysis in lung cancer samples. Genes Chromosdomes Cancer. 2000; 29, 147-156.

28. Angeloni D., Duh F.-M., Dean M., Zabarovsky E.R., Braga E., Sentchenko V., Lerman M.I. С to A Single Nucleotide Polymorphism in Intron 18 of the Human MST1R (RON) Gene that Maps at 3p21.3. Molecular and Cellular Probes, 2003,17, 55-57.

29. Apicelli AJ, Uhlmann EJ, Baldwin RL, Ding H, Nagy A, Guha A, Gutmann DH. Role of the Rapl GTPase in astrocyte growth regulation. Glia, 2003,42, 225-234.

30. Attwood JT, Yung RL, Richardson ВС. DNA methylation and the regulation of gene transcription. CellMolLife Sci., 2002, 59,241-257.

31. Avraham H., Weinberg R.A. 1989. Characterization and expression of the human rhoH12 gene product. Mol. Cell Biol. 9, 2058-2066.

32. Bateman A, Birney E, Durbin R, Eddy SR, Finn RD and Sonnhammer EL. Pfam 1313 multiple alignments and profile HMMs match the majority of proteins. Nucleic Acids Res., 1999, 27, 260-262.

33. Batinac T, Gruber F, Lipozencic J, Zamolo-Koncar G, Stasic A, Brajac I. Protein p53 Structure, Function, and Possible Therapeutic Implications. Acta Dermatovenerol Croat., 2003, 11,225-30.

34. Baylin SB. Mechanisms underlying epigenetically mediated gene silencing in cancer. Semin Cancer Biol. 2002,12, 331-337.

35. Baylin SB. Reversal of gene silencing as a therapeutic target for cancer-roles for DNA methylation and its interdigitation with chromatin. Novartis FoundSymp. 2004, 259, 226-233

36. Baylin SB, Herman JG, Graf JR, Vertino PM, Issa JP. Alterations in DNA methylation: a fundamental aspect of neoplasia. Adv. Cancer Res., 1998, 72, 141-196.

37. Bejanin S, Cervini R, Mallet J, Berrard S. A unique gene organization for two cholinergic markers, choline acetyltransferase and a putative vesicular transporter of acetylcholine. ,J Biol Chem. 1994,269, 21944-21947.

38. Bejerano G, Pheasant M, Makunin I, Stephen S, Kent WJ, Mattick JS, Haussler D. 2004. Ul-traconserved elements in the human genome. Science 304:1321-1325.

39. Belinsky SA. Role of the cytosine DNA-methyltransferase and pl6INK4a genes in the development of mouse lung tumors. Exp Lung Res., 1998, 24, 463-479.

40. Benezra M, Chevallier N, Morrison DJ, MacLachlan TK, El-Deiry WS, Licht JD. BRCA1 augments transcription by the NF-kappaB transcription factor by binding to the Rel domain of the p65/RelA subunit. J. Biol. Chem., 2003,278, 26333-26341.

41. Bhattacharya SK, Ramchandani S, Cervoni N, Szyf M. Amammalian protein with specific demethylase activity for mCpG DNA. Nature, 1999, 397, 579-583.

42. Bird AP. The essentials of DNA methylation. Cell 1992, 70, 5-8.

43. Bird AP. CpG islands as gene markers in the vertebrate nucleus. Trends Genet., 1987, 3, 342347.

44. Bird АР. DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes Dev., 2002,16, 6-21.

45. Boudeau J, Sapkota G, Alessi DR. LKB1, a protein kinase regulating cell proliferation and polarity. FEBSLett., 2003, 546, 159-65.

46. Boulay J-L, Reuter J, Ristchard R, Terracciano L, Herrmann R, Rochlist C. Gene dosage quantitative real-time PCR. BioTechniques., 1999,27, 228-232.

47. Braga E.A., Avdonina T.A., Zhurkin U.B., Nosikov U.U. Structural organization of rat ribo-somal RNA genes: interspersed sequences and their putative role in the alignment of microsomes. Gene, 1985, 36,249-262.

48. Breault J.E., Shiina H., Igawa M., Ribeiro-Filho L.A., Deguchi M., Enokida H., Urakami S., Terashima M., Nakagawa M., Kane C.J., Carroll P.R., Dahiya R. Hypermethylation of g-catenin gene in renal cancer. Clinical Cancer Res. 2005,11, 557-564,

49. Brennan PA, Jing J, Ethunandan M, Gorecki D. Dystroglycan complex in cancer. Eur J Surg Oncol. 2004, 30, 589-592. (Review).

50. Buchhagen DL, Qiu L, Etkind P.Homozygous deletion, rearrangement and hypermethylation implicate chromosome region 3pl4.3-3p21.3 in sporadic breast-cancer development. Int J Cancer., 1994,57,473-479.

51. Budowle B, Chakraborty R, Guisti AM, Eisenberg AJ, Allen RC. Analysis of the VNTR locus D1S80 by the PCR followed by high-resolution PAGE. Am. J. Genet., 1991, 48, 137144.

52. Caceres M, Guerrero J, Martinez J. Overexpression of RhoA-GTP induces activation of the Epidermal Growth Factor Receptor, dephosphorylation of focal adhesion kinase and increased motility in breast cancer cells. Exp Cell Res. 2005, 309, 229-238.

53. Cameron EE, Bachman KE, Myohanen S, Herman JG and Baylin SB. Synergy of demethyla-tion and histone deacetylase inhibition in the re-expression of genes silenced in cancer. Nature Genetics, 1999,21, 103-107.

54. Castro-Rivera E, Ran S, Thorpe P, Minna JD. Semaphorin 3B (SEMA3B) induces apoptosis in lung and breast cancer, whereas VEGF165 antagonizes this effect. Proc Natl Acad Sci USA. 2004,101, 11432-11437.

55. Cavenee WK, Dryja TP, Philips RA, Benedict WF, Godbout R, Gallie BL, Murphree AL, Strong LC and White R. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma. Nature, 1983,305, 779-784.

56. Chen S, Paul P, Price BD. ATM's leucine-rich domain and adjacent sequences are essential for ATM to regulate the DNA damage response. Oncogene, 2003, 22, 6332-6339.

57. Chen YQ., Zhou YQ., Angeloni D., Kurtz AL., Qiang XZ., Wang MH. Overexpression and activation of the RON receptor tyrosine kinase in a panel of human colorectal carcinoma cell lines. Exp Cell Res. 2000, 26, 229-238.

58. Cheng Y, Poulos NE, Lung ML, Hampton G, Ou B, Lerman MI and Stanbridge EJ. Functional evidence for a nasopharyngeal carcinoma tumor suppressor gene that maps at chromosome 3p21.3. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, 95, 3042-3047.

59. Chuang LS, Ian HI, Koh TW, Ng HH, Xu G, Li BF. Human DNA-(cytosine-5) methyltrans-ferase-PCNA complex as a target for p21 WAF1. Science, 1997, 111, 1996-2000.

60. Clark SJ, Harrison J, Frommer M. CpNpG methylation in mammalian cells. Nat. Genet., 1995,10, 20-7.

61. Clark SJ, Harrison J, Paul CL, Frommer M. High sensitivity mapping of methylated cytosi-nes. Nucl.Acids Res., 1994,15, 2990-2997.

62. Cohen Y, Singer G, Lavie O, Dong SM, Beller U, Sidransky D. The RASSF1A tumor suppressor gene is commonly inactivated in adenocarcinoma of the uterine cervix. Clin Cancer Res. 2003 9, 2981-2984.

63. Comoglio PM, Trusolino L. Invasive growth: from development to metastasis. J Clin Invest. 2002 109, 857-862. (Review)

64. Conover WJ. (1980). Practical Nonparametric Statistics. 2nd. ed. New York: Wiley

65. Conrad C, Vianna C, Freeman M, Davies P. A polymorphic gene nested within an intron of the tau gene: Implications for Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci USA. 2002, 99, 77517756.

66. Corral T, Jimenez M, Hernandez-Munoz I, Perez de Castro I, Pellicer A. NF1 modulates the effects of Ras oncogenes: evidence of other NF1 function besides its GAP activity. J. Cell Physiol., 2003,197, 214-24.

67. Costello JF, Berger MS, Huang HS, Cavenee WK. Silencing of pl6/CDKN2 expression in human gliomas by methylation and chromatin condensation. Cancer Res., 1996, 56, 2405-10.

68. Costello JF, Plass C. Methylation matters. J. Med. Genet., 2001, 38, 285-303.

69. Craig JM and Bickmore WA. The distribution of CpG islanda in mammalian chromosomes. Nature Genetics., 1994, 7, 376-382.

70. Cross SH and Bird AP. CpG islands and genes. Curr. Opin. Genet. Dev., 1995, 5, 309-314.

71. Cross SH, Charlton JA, Nan X and Bird AP. Purification of CpG islands using a methylated DNA binding column. Nat. Genet., 1994,6, 236-244.

72. Cross SH, Lee M, Clark VH, Craig JM, Bird AP and Bickmore WA. The chromosomal distribution of CpG islands in the mouse: evidence for genome scrambling in the rodent lineage. Genomics., 1997, 40, 454-461.

73. Cui H., Horon I., Ohlsson R., Hamilton S., Feinberg A. Loss of imprinting in normal tissue of colorectal cancer patients with microsatellite instability. Nat. Med., 1998, 4,1276-1280.

74. Dammann R, Li C, Yoon JH, Chin PL, Bates S and Pfeifer GP. Epigenetic inactivation of a RAS association domain family protein from the lung tumour suppressor locus 3p21.3. Nat Genet., 2000, 25,315-319.

75. Dammann R, Schagdarsurengin U, Seidel C, Strunnikova M, Rastetter M, Baier K, Pfeifer GP. The tumor suppressor RASSF1A in human carcinogenesis: an update. Histol Histopa-thol., 2005, 20, 645-663

76. Dammann R, Takahashi T, Pfeifer GP. The CpG island of the novel tumor suppressor gene RASSF1A is intensely methylated in primary small cell lung carcinomas. Oncogene. 2001a, 20, 3563-3567.

77. Das P.M. and Singal R. DNA methylation and cancer. 2004. J. Clin. Oncol. 22, 4632-4642.

78. Deng GR, Chen AD, Hong J, Chae HS, Kim YS. Methylation of CpG in a small region of the hMLHl promoter invariably correlates with the absence of gene expression. Cancer Res., 1999, 59, 2029-2033.

79. DeSalle LM, Latres E, Lin D, Graner E, Montagnoli A, Baker RT, Pagano M, Loda M. The de-ubiquitinating enzyme Unp interacts with the retinoblastoma protein. Oncogene. 2001,20, 5538-5542.

80. Diatchenko L, Lukyanov S, Lau YF, Siebert PD. Suppression subtractive hybridization: a versatile method for identifying differentially expressed genes. Methods Enzymol., 1999, 303, 349-380.

81. Dikovskaya D, Zumbrunn J, Penman GA, Nathke IS. The adenomatous polyposis coli protein: in the limelight out at the edge. Trends Cell Biol., 2001,11, 378-384.

82. Diwadkar-Navsariwala V, Diamond AM. The link between selenium and chemoprevention: a case for selenoproteins. J. Nutr. 2004,134, 2899-2902.

83. Dodge JE, List AF, Futscher BW. Selective variegated methylation of the pi 5 CpG island in acute myeloid leukemia. Int. J. Cancer, 1998, 78, 561-567.

84. Domann FE, Rice JC, Hendrix MJC. Futscher BW. Epigenetic silencing of maspin gene expression in human breast cancers. Int. J. Cancer, 2000, 85, 805-810.

85. Dong J-M., Leung Т., Manser E., Lim L. cAMP-induced morphological changes are counteracted by the activated RhoA small GTPase and the Rho kinase ROKa. J. Biol. Chem. 1998, 273,22554-22562.

86. Du J., Jiang В., Coffey R.J., Barnard J. Raf and RhoA cooperate to transform intestinal epithelial cells and induce growth resistance to transforming growth factor beta. Mol. Cancer Res. 2004, 2,233-241.

87. Eads CA, Kanenberg KD, Kawakami K, Saltz LB, Blake C, Shibata D. Methylight: a high-throughput assay to measure DNA methylation. Nucleic Acids Res., 2000,28, e32.

88. Edwards A., Civitello A., Hammond H.A., Caskey C.T. DNA typing and genetic mapping with trimeric and tetrameric tandem repeats. Am. 3. Hum. Genet., 1991,49,746-756.

89. Eis PS, Tam W, Sun L, Chadburn A, Li Z, Gomez MF, Lund E, Dahlberg JE. Accumulation of miR-155 and BIC RNA in human В cell lymphomas. Proc Natl Acad Sci USA. 2005,102, 3627-3632.

90. Espada J, Ballestar E, Fraga MF, Villar-Garea A, Juarranz A, Stockert JC, Robertson KD, Fuks F, Esteller M. Human DNA methyltransferase 1 is required for maintenance of the his-tone H3 modification pattern. J Biol Chem. 2004, 279, 37175-37184.

91. Esteller M. Aberrant DNA methylation as a cancer-inducing mechanism. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005, 45, 629-656.

92. Esteller M, Avizienyte E, Corn PG, Lothe RA, Baylin SB, Aaltonen LA, Herman JG. Epige-netic inactivation of LKB1 in primary tumors associated with the Peutz-Jeghers syndrome. Oncogene., 2000,19, 164-168.

93. Esteller M, Corn PG, Urena JM, Gabrielson E, Baylin SB, Herman JG. Inactivation of glutathione S-transferase PI gene by promoter hypermethylation in human neoplasia. Cancer Res., 1998, 58,4515-4518.

94. Esteller M, Guo M, Moreno V, Peinado MA, Capella G, Galm O, Baylin SB, Herman JG. Hypermethylation-associated inactivation of the cellular retinol-binding-protein 1 gene in Human Cancer. Cancer Res., 2002, 62, 5902-5905.

95. Esteller M, Hamilton SR, Burger PC, Baylin SB, Herman JG. Inactivation of 06-methylguanine-DNA-methyltransferase by promoter hypermethylation is a common event in multiple human neoplasia. Cancer Res., 1999a, 59, 793-797.

96. Esteller M, Herman JG.Cancer as an epigenetic disease: DNA methylation and chromatin alterations in human tumours. J Pathol, 2002,196,1-7.

97. Esteller M, Sanchez-Cespedes M, Rosell R, Sigransky D, Baylin SB, Herman JG. Detection of aberrant promoter hypermethylation of tumor suppressor genes in serum DNA from non-small cell lung cancer patients. Cancer Res., 1999b, 59, 67-70

98. Etienne-Manneville S., Hall A. Rho GTPases in cell biology. Nature. 2002, 420, 629-635.

99. Evan GI, Vousden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer. Nature, 2001, 411, 342-348.

100. Evron E, Dooley WC, Umbricht CB, Rosenthal D, Sacchi N, Gabrielson E, Soito AB, Hung DT, Ljung B-M, Davidson NE, Sukumar S. Detection of breast cancer cells in ductal lavage fluid by methylation-specific PCR. The Lancet., 2001,357, 1335-1336.

101. Fackler MJ, McVeigh M, Evron E, Garrett E, Mehrotra J, Polyak K, Sukumar S, Argani P. DNA methylation of RASSF1A, HIN-1, RAR-beta, Cyclin D2 and Twist in in situ and invasive lobular breast carcinoma. Int J Cancer. 2003, 107, 970-975.

102. Faucher K, Rabinovitch-Chable H, Barriere G, Cook-Moreau J, Rigaud M. Overexpression of cytosolic glutathione peroxidase (GPX1) delays endothelial cell growth and increases resistance to toxic challenges. Biochimie. 2003, 85, 611-617.

103. Feinberg AP. Imprinting of a genomic domain of 1 lpl 5 and loss of imprinting in cancer: an introduction. Cancer Res., 1999, 59, 1743-1746.

104. Forgacs E, Zochbauer-Muller S, Minna JD. Molecular Genetic Abnormalities in the Pathogenesis of Human Lung Cancer. Pat. Onco. Res., 2001, 7, 6-13.

105. Frederick A, Rolfe M, Chiu MI. The human UNP locus at 3p21.31 encodes two tissue-selective, cytoplasmic isoforms with deubiquitinating activity that have reduced expression in small cell lung carcinoma cell lines. Oncogene. 1998,16, 153-165.

106. Fritz G., Brachetti C., Bahlmann F., Schmidt M., Kaina B. Rho GTPases in human breast tumours: expression and mutation analyses and correlation with clinical parameters. Br. J. Cancer. 2002. 87, 635-644.

107. Fritz G., Just I., Kaina В. Rho GTPases are over-expressed in human tumors. Int. J. Cancer. 1999,819, 682-687.

108. Frommer M, McDonald LE, Millar DS, Collies CM, Watt F, Grigg GW. A genomic sequencing protocol that yields a positive display of 5-methylcytosine residues in individual DNA strands. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 1827-1831.

109. Fujii H, Biel MA, Zhou WB, Weitzman SA, Baylin SB, Gabrielson E. Methylation of the HIC-1 candidate tumor suppressor gene in human breast cancer. Oncogene, 1998, 16, 21592164.

110. Fuks F, Hurd PJ, Wolf D, Nan X, Bird AP, Kouzarides T. The methyl-CpG-binding protein MeCP2 links DNA methylation to histone methylation. J Biol Chem., 2003, 278,4035-4040.

111. Furlan D, Carnevali I, Marcomini B, Cerutti R, Dainese E, Capella C, Riva C. The high frequency of de novo promoter methylation in synchronous primary endometrial and ovarian carcinomas. Clin Cancer Res., 2006,12, 3329-3336.

112. Galm O, Rountree MR, Bachman KE, Jair KW, Baylin SB & Herman JG. Enzymatic regional methylation assay: a novel method to quantify regional CpG methylation density. Genome Res., 2002,12, 153-157.

113. Gastier J.M., Brody Т., Pulido J.C, Businga Т., Sunden S., Ни X., Maitra S., Buetow K.H., Murray J.C, Sheffield V.C, Boguski M., Duyk G.M., Hudson T.J. Development of a screening set for new (CAG/CTG)n dynamic mutations. Genomics, 1996, 32, 75-85.

114. Gerken S., Leppert M., O'Connel P., Cavenee W., 3ames CD., Ballard L., Stauffer D., Eisner Т., Plaetke R., Lalouel 3.-M., White R.C) A genetic linkage map with 29 loci spanning human chromosome 13q. Genomics., 1993,16, 515-519.

115. Gibson UE, Heid CA and Williams PM A novel method for real time quantitative RT-PCR. Genome Res., 1996, 6,995-1001.

116. Ginzinger DG, Godfrey ТЕ, Nigro J, Moore DH. 2nd, Suzuki S, Pallavicini MG, Gray JW, Jensen RH. Measurement of DNA copy number at microsatellite loci using quantitative PCR analysis. Cancer Res., 2000, 60, 5405-5409.

117. Girolami F, Passerini I, Gargano D, Frusconi S, Villari D, Nicita G, Torricelli F. Microsatellite analysis of chromosome 3p region in sporadic renal cell carcinomas. Pat. Onco. Res., 2002, 8, 241-244.

118. Gitan RS, Shi H, Yan PS, Huang TH-M. Methylationspecific oligonucleotide microarray: A new potential for high-throughput methylation analysis. Genome Res., 2002,12,158-164.

119. Gonzales I.L., and Sylvesster 3.E. Complete sequence of the 43-kb Human ribosomal DMA repeat: Analysis of the intergenic spaser. Genomics, 1995, 27, 320-328.

120. Goodfellow PN, Sefton L, Farr CJ. Genetic maps. Philos Trans R Soc LondВ Biol Sci., 1993, 339, 139-146. (Review)

121. Gray DA, Inazawa J, Gupta K, Wong A, Ueda R, Takahashi T. Elevated expression of Unph, a proto-oncogene at 3p21.3, in human lung tumors. Oncogene., 1995,10, 2179-2183.

122. Gray JW, Collins C. Genome changes and gene expression in human solid tumors. Carcinogenesis, 2000, 21, 443-452.

123. Green D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin. Cell, 1998, 94, 695-698 (Review).

124. Green D.R. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors. Cell, 2000 102, 1-4. (Review).

125. Greider, C.W. Telomerase activity, cell proliferation, and cancer. Proc.Natl.Acad. Sci. USA, 1998, 95, 90-92 (Review).

126. Grimberg J., Nawoschik S., Belluscio L., McKee R., Turck A., and Eisenberg A. Nucleic Acids Res., 1989,17, 8390.

127. Grote HJ, Schmiemann V, Geddert H, Rohr UP, Kappes R, Gabbert HE, Booking A. Aberrant promoter methylation of pl6(INK4a), RARB2 and SEMA3B in bronchial aspirates from patients with suspected lung cancer. Int J Cancer, 2005,116, 720-725.

128. Gupta K, Chevrette M, Gray DA. The Unp proto-oncogene encodes a nuclear protein. Oncogene, 1994,9,1729-1731.

129. Gyapay G, Morissette J, Vignal A, Dib C, Fizames C, Millasseau P, Marc S, Bernardi G, Lathrop M, Weissenbach J. The 1993-94 Genethon human genetic linkage map. Nature Genet., 1994, 7, 246-339.

130. Gyapay G, Schmitt K, Fizames C, Jones H, Vega-Czarny N, Spillett D, Muselet D, Prud'homme JF, Dib C, Auffray C, Morissette J, Weissenbach J, Goodfellow PN. A radiation hybrid map of the human genome. Hum Mol Genet., 1996, 5, 339-346.

131. Hahn W.C., Weinberg R.A. Rules for making human tumor cells. N. Engl. J. Med. 2002, 347,1593-1603. (Review)

132. Hall A. Rho GTPases and the actin cytoskeleton. Science, 1998, 279, 509-514. Hanahan D„ Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell, 2000,100, 57-70 (Review).

133. Hansen S, Lane DP, Midgley CA. The N terminus of the murine p53 tumour suppressor is an independent regulatory domain affecting activation and thermostability. J Mol Biol., 1998, 275, 575-588.

134. Hasegawa Y, Takano T, Miyauchi A, Matsuzuka F, Yoshida H, Kuma K, Amino N. Decreased expression of glutathione peroxidase mRNA in thyroid anaplastic carcinoma. Cancer Lett., 2002,182, 69-74.

135. Heid С A, Stevens J, Livak KJ & Williams PM Real time quantitative PCR. Genome Res., 1996, 6, 986-994.

136. Henry MD, Cohen MB, Campbell KP. Reduced expression of dystroglycan in breast and prostate cancer. Hum Pathol., 2001, 32, 791-795.

137. Herman JG, Graff JR, Myohanen S, Nelkin BD, Baylin SB. Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands. Proc.Natl.Acad.Sci., 1996, 93, 98219826.

138. Hirohashi S, Kanai Y. Cell adhesion system and human cancer morphogenesis. Cancer Sci., 2003, 94, 575-581. (Review)

139. Horiuchi A., Imai Т., Wang C., Ohira S., Feng Y., Nikaido Т., Konishi I. Up-regulation of small GTPases, RhoA and RhoC, is associated with tumor progression in ovarian carcinoma. Lab. Invest. 2003, 83, 861-870.

140. Hu YJ, Diamond AM. Role of glutathione peroxidase 1 in breast cancer: loss of heterozygosity and allelic differences in the response to selenium. Cancer Res., 2003, 63, 3347-3351.

141. Jain PK. Epigenetics: the role of methylation in the mechanism of action of tumor suppressor genes. Ann N Y Acad Sci., 2003, 983, 71-83.

142. Jing J, Lien CF, Sharma S, Rice J, Brennan PA, Gorecki DC. Aberrant expression, processing and degradation of dystroglycan in squamous cell carcinomas. Eur J Cancer., 2004, 40, 2143-2151.

143. Jones PA and Laird PW. Cancer epigenetics comes of age. Nature Genet., 1999,21, 163-170.

144. Jones PA, Wolkowicz MJ, Rideout WMd, Gonzales FA, Marziasz CM, Coetzee GA, Tap-scott SJ. De novo methylation of the MyoDl CpG island during the establishment of immortal cell lines. Proc Natl Acad Sci USA., 1990, 87, 6117-21.

145. Jones PA. The DNA methylation paradox. Trends Genet., 1999,15, 34-37.

146. Juttermann R, Li E, Jaenisch R. Toxicity of 5-aza-2'-deoxycytidine to mammalian cells is mediated primarily by covalent trapping of DNA methyltransferase rather than DNA de-methylation. Proc Natl Acad Sci USA., 1994, 91, 11797-11801.

147. Kafri T, Ariel M, Brandeis M, Shemer R, Urven L, McCarrey J, Cedar H, Razin A. Developmental pattern of gene-specific DNA methylation in the mouse embryo and germ line. Genes Dev., 1992, 6, 705-714.

148. Kamai Т., Arai K., Tsujii Т., Honda M., Yoshida K. Overexpression of RhoA mRNA is associated with advanced stage in testicular germ cell tumor. BJU Int., 2001, 87, 227-231.

149. Kamai Т., Kawakami S., Koga F., Arai G., Takagi K., Arai K., Tsujii Т., Yoshida K.I. RhoA is associated with invasion and lymph node metastasis in upper urinary tract cancer. BJU Int., 2003a, 91, 234-238.

150. Kamai Т., Tsujii Т., Arai K., Takagi K., Asami H., Ito Y., Oshima H. Significant association of Rho/ROCK pathway with invasion and metastasis of bladder cancer. Clin. Cancer Res., 2003b., 9, 2632-2641.

151. Kamai Т., Yamanishi Т., Shirataki H., Takagi K., Asami H„ Ito Y., Yoshida K. Overexpression of RhoA, Racl, and Cdc42 GTPases is associated with progression in testicular cancer. Clin. Cancer Res., 2004,10, 4799^1805.

152. Kanaya T, Kyo S, Maida Y, Yatabe N, Tanaka M, Nakamura M and Inoue M. Frequent hy-permethylation of MLH1 promoter in normal endometrium of patients with endometrial cancers. Oncogene., 2003,22, 2352-2360

153. Kang W.K., Lee I., Ко U., Park C. Differential effects of RhoA signaling on anticancer agent-induced cell death. Oncol. Rep., 2005,13, 299-304.

154. Kantharidis P, Elosta A, deSilva M, Wall DMP, Hu XF, Slater A, Nadalin G, Parkin JD, Zalcberg JR. Altered methylation of the human MDR1 promoter is associated with acquired multidrug resistance. Clin Cancer Res., 1997, 3, 2025-32.

155. Kass SU, Landsberger N, Wolffe AP. DNA methylation directs a time-dependent repression of transcription initiation. Curr Biol., 1997, 7,157-65.

156. Kim WY, Kaelin WG. Role of VHL gene mutation in human cancer. J Clin Oncol., 2004, 22, 4991-5004.

157. Kim YI, Giuliano A, Hatch KD, Schneider A, Nour MA, Dallal GE, Selhub J, Mason JB. Global DNA hypomethylation increases progressively in cervical dysplasia and carcinoma. Cancer., 1994,74, 893-899.

158. Kinzler KV, Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers (news, comment). Nature, 1997,386, 761-763.

159. Knudson AG. Hereditary cancer, oncogenes, and antioncogenes. Cancer Res., 1985, 45, 1437-1443.

160. Кок K, Naylor SL, Buys CHCM. Deletions of the short arm of chromosome 3 in solid tumors and the search for suppressor genes. Adv. Cancer Res., 1997, 71, 27-92.

161. Koltsova G.T., Kirillov A.V., Bannikov V.M., Belyavsky A.V., Sablina O.V., Vorobicva N.V., Grafodatsky A.S., Zakharyev V.M. (1994) 2-nd International Chromosome 13 Workshop, Groningen,. 13.

162. Korotkina RN, Matskevich GN, Devlikanova ASh, Vishnevskij AA, Kunitsyn AG, Karelin AA. Activity of glutathione-metabolizing and antioxidant enzymes in malignant and benign tumors of human lungs. Bull Exp Biol Med., 2002,133, 606-8.

163. Koul D, Jasser SA, Lu Y, Davies MA, Shen R, Shi Y, Mills GB, Yung WK. Motif analysis of the tumor suppressor gene MMAC/PTEN identifies tyrosines critical for tumor suppression and lipid phosphatase activity. Oncogene., 2002, 21, 2357-64.

164. Kuroki T, Trapasso F, Yendamuri S, Matsuyama A, Alder H, Williams NN, Kaiser LR and Croce CM. Allelic Loss on Chromosome 3p21.3 and Promoter Hypermethylation of Sema-phorin3B in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Res., 2003, 63, 3352-3355.

165. Kuzmin I, Geil L, Ge HY, Bengtsson U, Duh FM, Stanbridge EJ, Lerman MI. Analysis of aberrant methylation of the VHL gene by transgenes, monochromosome transfer, and cell fusion. Oncogene., 1999,18, 5672-9.

166. Kuzmin I, Liu L, Dammann R, Geil L, Stanbridge EJ, Wilczynski SP, Lerman MI, Pfeifer GP. Inactivation of RAS association domain family 1A gene in cervical carcinomas and the role of human papillomavirus infection. Cancer Res., 2003, 63, 1888-1893.

167. S., Yan Т., Yang J.-Q., Oberley T.D. Oberley L.W. The role of cellular glutathione peroxidase redox regulation in the suppression of tumor cell growth by manganese superoxide dismutase. Cancer Res. 2000, 60, 3927-3939.

168. J, Wang F, Kashuba V, Wahlestedt С &Zabarovsky ER. Cloning of deleted sequences (CODE): A genomic subtraction method for enriching and cloning deleted sequences. Bio-techniques., 2001,31,788-793.

169. Maggiora,P., Marchio,S., Stella,M.C., Giai,M., Belfiore,A., De Bortoli,M., Di Renzo,M.F., Costantino,A., Sismondi,P. and Comoglio,P.M. Overexpression of the RON gene in human breast carcinoma. Oncogene, 1998,16, 2927-2933.

170. Maliekal TT, Antony ML, Nair A, Paulmurugan R, Karunagaran D. Loss of expression, and mutations of Smad 2 and Smad 4 in human cervical cancer. Oncogene, 2003, 22, 4889-4897.

171. Malik K, Salpekar A, Hancock A, Moorwood K, Jackson S, Charles A, Brown KW. Identification of diVerential methylation of the WT1 antisense regulatory region and relaxation of imprinting in Wilms' tumor. Cancer Res., 2000, 60, 2356-2360.

172. Manke IA, Lowery DM, Nguyen A, Yaffe MB. BRCT repeats as phosphopeptide-binding modules involved in protein targeting. Science, 2003, 302, 636-639.

173. Matsumoto S, Kasumi F, Sakamoto G, Onda M, Nakamura Y and Emi M. Genes Chrom. Cancer, 1997, 20, 268-274.

174. McQueen HA, Fantes J, Cross SH, Clark VH, Archibald AL, Bird AP. CpG islands of chicken are concentrated on microchromosomes. Nat Genet., 1996,12, 321-324.

175. Melis R., Bradley P., Eisner Т., Robertson M., Lawrence E., Gerken S., Albertsen II., White R, Polymorphic SSR (Simple sequence-repeat) markers for chromosome 20. Genomics, 1993 16,56-62.

176. Mertens F, Johansson B, Hoeglund M and Mitelman F. Chromosomal imbalance maps of malignant solid tumors: a cytogenetic survey of 3185 neoplasms. Cancer Res., 1997, 57, 2765-2780.

177. Miralem T, Avraham HK Extracellular matrix enhances heregulin-dependent BRCA1 phosphorylation and suppresses BRCA1 expression through its С terminus. Mol Cell Biol., 2003, 23, 579-593.

178. Miyakura Y, Sugano K, Konishi F, Fukayama N, Igarashi S, Kotake K, Matsui T, Koyama Y, Maekawa M, Nagai H. Methylation profile of the MLH1 promoter region and their relationship to colorectal carcinogenesis. Genes Chromosomes Cancer, 2003, 36, 17-25.

179. Miyamoto K., Fukutomi Т., Akashi-Tanaka S., Hasegava Т., Asahara Т., Sugimura Т., Ushi-jima T. Identification of 20 genes aberrantly methylated in human breast cancers. Int. J. Cancer., 2005,116, 407-414.

180. Moren A, Hellman U, Inada Y, Imamura T, Heldin CH, Moustakas A. Differential ubiquiti-nation defines the functional status of the tumor suppressor Smad4. J Biol Chem., 2003, 278, 33571-33582.

181. Moscow J.A., He R., Gnarra J.R., Knutsen Т., Weng Y., Zhao W.P., Whang-Peng J., Linehan W.M., Cowan K.H. Examination of human tumors for rhoA mutations. Oncogene, 1994, 9, 189-194.

182. Muller HM, Widschwendter A, Fiegl H, Ivarsson L, Goebel G, Perkmann E, Marth C, Wid-schwendter M. DNA methylation in serum of breast cancer patients: an independent prognostic marker. Cancer Res., 2003, 63, 7641-7645.

183. Myohanen S, Wahlfors J, Janne J. Automated fluorescent genomic sequencing as applied to the methylation analysis of the human ornithine decarboxylase gene. DNA Sequence, 1994, 5, 1-8.

184. Na X, Duan HO, Messing EM, Schoen SR, Ryan CK, di SantAgnese PA, Golemis EA, Wu G. Identification of the RNA polymerase II subunit hsRPB7 as a novel target of the von Hip-pel-Lindau protein. EMBOJ,. 2003, 22, 4249-4259.

185. Nakamoto M., Teramoto H., Matsumoto S., Igishi Т., Shimizu E. K-ras and rhoA mutations in malignant pleural effusion. Int. J. Oncol, 2001,19, 971-976.

186. Narayan A, Ji W, Zhang XY, Marrogi A, Graff JR, Baylin SB, Ehrlich M. Hypomethylation of pericentromeric DNA in breast adenocarcinomas. Int J Cancer., 1998, 77, 833-838.

187. Ochi K, Mori T, Toyama Y, Nakamura Y, Arakawa H. Identification of semaphorin3B as a direct target of p53. Neoplasia, 2002, 4, 82-87.

188. Okano M, Bell DW, Haber DA, Li E. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development. Cell., 1999, 99,247-257.

189. Olek A, Oswald J, Walter J. A modified and improved method for bisulphite based cytosine methylation analysis. Nucleic Acids Res., 1996, 24, 5064-5066.

190. Palmisano WA, Divine KK, Saccomanno G, Gilliland FD, Baylin SB, Herman JG and Belin-sky SA. Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum. Cancer Res., 2000, 60,5954-5958.

191. Pan Y., Bi F., Liu N., Xue Y., Yao X., Zheng Y., Fan D. Expression of seven main Rho family members in gastric carcinoma. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 315, 686-691.

192. Patel A, Groopman JD and Umar A. DNA methylation as a Cancer-Specific Biomarker. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2003, 983, 286-297.

193. Paterson H.F., Self A.J., Garrett M.D., Just I., Aktories K., Hall A. 1990. Microinjection of recombinant p21rho induces rapid changes in cell morphology. J. Cell Biol., Ill, 1001-1007.

194. Peace BE, Hughes MJ, Degen SJ, Waltz SE. Point mutations and overexpression of Ron induce transformation, tumor formation, and metastasis. Oncogene, 2001 20, 6142-6151.

195. Pearlly SY, Huidong S, Farahnaz R, Hsiau TH-C, Hsiau H-A., Yu-Wei L, Liu JC and Huang TH-M. Differential distribution of DNA methylation within the RASSFIA CpG island in breast cancer. Cancer Res., 2003, 63, 6178-6186.

196. Pfeifer GP, Yoon JH, Liu L, Tommasi S, Wilczynski SP, Dammann R. Methylation of the RASSFIA gene in human cancers. Biol Chem., 2002,383, 907-914.

197. Ponder BAJ. Cancer genetics. Nature, 2001, 411, 336-341.

198. Qian XL, Vonwronski MA, Brent TP. Localization of methylation sites in the human 0-6-methylguanine-DNA methyltransferase promoter correlation with gene suppression. Carcinogen., 1995,16,1385-90.

199. Qu GZ, Dubeau L, Narayan A, YuMC, Ehrlich M. Satellite DNA hypomethylation vs overall genomic hypomethylation in ovarian epithelial tumors of diVerent malignant potential. Mutat Res Fund Mol Mech Mutagens., 1999, 423, 91-101.

200. Rabbitts P, Bergh J, Douglas J, Collins F, Waters J. A submicro-scopic homozygous deletion at the D3S3 locus in a cell line isolated from a small cell lung carcinoma. Genes Chromosomes Cancer, 1990, 2, 231-238.

201. Rader JS, Gerhard DS, O'Sullivan MJ, Li Y, Li L, Liapis H and Huettner PC. Cervical intraepithelial neoplasia III shows frequent allelic loss in 3p and 6p. Genes Chrom. Cancer, 1998, 22, 57-65.

202. Rader JS, Kamarasova T, Huettner PC, Li L, Li Y, Gerhard DS. Allelotyping of all chromosomal arms in invasive cervical cancer. Oncogene, 1996,13, 2737-2741.

203. Ramsahoye BH, Biniszkiewicz D, Lyko F, Clark V, Bird AP, Jaenisch R. Non-CpG methylation is prevalent in embryonic stem cells and may be mediated by DNA methyltransferase 3a. Proc Natl Acad Sci USA., 2000, 97, 5237-5242.

204. Raschle M, Dufner P, Marra G, Jiricny J. Mutations within the hMLHl and hPMS2 subunits of the human MutL-alpha mismatch repair factor affect its ATP-ase activity, but not its ability to interact with hMutS-alpha. J Biol Chem., 2002, 277,21810-21820.

205. Rice JC, Futscher BW. Transcriptional repression of BRCA1 by aberrant cytosine methylation, histone hypoacetylation and chromatin condensation of the BRCA1 promoter. Nucleic Acids Res., 2000,28, 3233-3239.

206. Rihet S., Vielh P., Camonis J., Goud В., Chevillard S., de Gunzburg J. Mutation status of genes encoding RhoA, Racl, and Cdc42 GTPases in a panel of invasive human colorectal and breast tumors. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 2001,127, 733-738.

207. Robertson KD, Uzvolgyi E, Liang G, Talmadge C, Sumegi J, Gonzales FA, Jones PA: The human DNA methyltransferases (DNMTs) 1, 3a and 3b: coordinate mRNA expression in normal tissues and overexpression in tumors. Nucleic Acids Res., 1999,27, 2291-2298.

208. Robertson KD, Wolffe AP.DNA methylation in health and disease. Nat Rev Genet., 2000,1, 11-19.

209. Roche J, Drabkin HA. The role of semaphorins in lung cancer. Clin Lung Cancer, 2001, 3, 145-150.

210. Roff DA, Bentzen P. The statistical analysis of mitochondrial DNA polymorphisms: chi 2 and the problem of small samples. Mol Biol Evol., 1989, 6, 539-545.

211. Rountree MR, Bachman KE, Baylin SB. DNMT1 binds HDAC2 and a new co-repressor, DMAP1, to form a complex at replication foci. Nat Genet., 2000, 25, 269-277.

212. Saaristo A., Karpanen Т., Alitalo K. Mechanisms of angiogenesis and their use in the inhibition of tumor growth and metastasis. Oncogene, 2000,19, 6122-6129. (Review)

213. Sadri R, Hornsby PJ. Rapid analysis of DNA methylation using new restriction enzyme sites created by bisul.te modi.cation. Nucleic Acids Res., 1996, 24, 5058-5059.

214. Sahai E., Marshall C.J. Rho-GTPases and cancer. Nature Rev, 2002, 2, 133-142.

215. Sahai E., Olson M.F., Marshall C.J. Cross-talk between Ras and Rho signalling pathways in transformation favours proliferation and increased motility. EMBOJ., 2001, 20, 755-766.

216. Saito Y, Takazawa H, Uzawa K, Tanzawa H, Sato K. Reduced expression of E-cadherin in oral squamous cell carcinoma: relationship with DNA methylation of 5' CpG island. Int J Oncol., 1998,12,293-298.

217. Salem СЕ, MarkI IDC, Bender CM, Gonzales FA, Jones PA, Liang GN. PAX6 methylation and ectopic expression in human tumor cells. Int J Cancer., 2000, 87, 179-185.

218. Salvesen HB, MacDonald N, Ryan A, Jacobs IJ, Lynch ED, Akslen LA, Das S. PTEN methylation is associated with advanced stage and microsatellite instability in endometrial carcinoma. Int J Cancer., 2001, 91,22-26.

219. Sambrook J, Fritsh EF, Maniatis T. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor Press 1989.

220. Samoylova E, Shaikhaev G, Petrov S, Kisseljova N, Kisseljov F. HPV infection in cervical-cancer cases in Russia. Int. J. Cancer., 1995, 61, 337-341.

221. Sanchez-Cespedes M, Esteller M, Wu L, Nawroz-Danish H, Yoo GH, Koch WM, Jen J, Herman JG, Sidransky D. Gene promoter hypermethylation in tumors and serum of head and neck cancer patients, Cancer Res., 2000, 60, 892-895.

222. Sanchez-Garcia I. Consequences of chromosomal abnormalities in tumor development. Annu Rev Genet., 1997,31,429-453.

223. Sauzeau V., Rolli-Derkinderen M., Marionneau C., Loirand G., Pacaud P. RhoA expression is controlled by nitric oxide through cGMP-dependent protein kinase activation. J. Biol. Chem., 2003,278, 9472-9480.

224. Schmutte C, Jones PA. Involvement of DNA methylation in human carcinogenesis. Biol Chem., 1998,379,377-388.

225. Schuler G.D., Boguski M.S., Stewart E.A., Stein L.D., Gyapay G., Rice K., White R.E., Rodriguez-Tome P., Aggarwal A., Bajorek E et al. A gene map of the human genome. Science, 1996, 274, 540-546.

226. Sekido Y, Ahmadian M, Wistuba II, Latif F, Bader S, Wei MH, Duh FM, Gazdar AF, Lerman MI and Minna JD. Cloning of a breast cancer homozygous deletion junction narrows the region of search for a3p21.3 tumor suppressor gene. Oncogene, 1998,16, 3151-3157.

227. Sgambato A, Camerini A, Faraglia B, Pavoni E, Montanari M, Spada D, Losasso C, Brancaccio A, Cittadini A Increased expression of dystroglycan inhibits the growth and tu-morigenicity of human mammary epithelial cells. Cancer Biol Ther., 2004,3, 967-975.

228. Sherr C.J. The pezcoller lecture: cancer cell cycles revisited. Cancer Res., 2000, 60, 36893695.

229. Shi II, Maier S, Nimmrich I, Yan PS, Caldwell CW, Olek A and Huang TH-M. Oligonucleo-tide-Based Microarray for DNA Methylation Analysis: Principles and Applications. J. Cell. Biochem., 2003,88,138-143.

230. Shin S, Verma IM. BRCA2 cooperates with histone acetyltransferases in androgen receptor-mediated transcription. Proc Natl Acad Sci USA., 2003,100, 7201-7206.

231. Shivakumar L, Minna J, Sakamaki T, Pestell R, White MA. The RASSF1A tumor suppressor blocks cell cycle progression and inhibits cyclin D1 accumulation. Mol Cell Biol., 2002, 22,4309-4318

232. Sridhar, R., Hanson-Painton, O. and Cooper, D.R. Protein kinases as therapeutic targets. Pharm. Res., 2000,17, 1345-1353

233. Stallings R.L. Distribution of trinucleotide microsatellites in different categories of mammalian genomic sequence: implications for human genetic diseases. Genomics, 1994, 21, 116-121

234. Stallings R.L., Ford A.F., Nelson D„ Torney D.C., Hildebrand C.E., Moyzis R.K. Evolution and distribution of (GT)n repetitive sequences in mammalian genomes. Genomics, 1991, 10, 807-815.

235. Stanbridge EJ. Human tumor suppressor genes. Annu. Rev. Genet., 1990, 24, 615-657.

236. Stirzaker C, Millar DS, Paul CL, Warnecke PM, Harrison J, Vincent PC, Frommer M, Clark SJ. Extensive DNA methylation spanning the Rb promoter in retinoblastoma tumors. Cancer Res., 1997,57,2229-2237.

237. Stunnenberg, H.G., Garcia-Jimenez, C., and Betz J.L. Leukemia: the sophisticated subversion of hematopoiesis by nuclear receptor oncoproteins. Biochim. Biophys. Acta, 1999,1423, 15-33. (Review)

238. Su GH, Song JJ, Repasky EA, Schutte M, Kern SE. Mutation rate of MAP2K4/MKK4 in breast carcinoma. Hum Mutat., 2002,19, 81

239. Sugimura T and Ushijima T. Genetic and epigenetic alterations in carcinogenesis. Mutat. Res., 2000, 462, 235-246.

240. Szyf M. Therapeutic implications of DNA methylation. Future Oncol., 2005,1,125-135.

241. Szyf M, Pakneshan P, Rabbani SA. DNA demethylation and cancer: therapeutic implications. Cancer Lett., 2004,211, 133-143.

242. Tan M, Li S, Swaroop M, Guan K, Oberley LW, Sun Y Transcriptional activation of the human glutathione peroxidase promoter by p53. J Biol Chem, 1999,274, 12061-12066.

243. Teitz T, Wei T, Valentine MB, Vanin EF, Grenet J, Valentine VA, Behm FG, Look AT, La-hti JM, Kidd VJ. Caspase 8 is deleted or silenced preferentially in childhood neuroblastomas with amplification of MYCN. Nat Med., 2000, 6, 529-535.

244. Todd S, Franklin WA, Varella-Garcia M, Kennedy T, Hilliker CE, Jr., Hahner L, Anderson M, Wiest JS, Drabkin HA, Gemmill RM. Homozygous deletions of human chromosome 3p in lung tumors. Cancer Res., 1997, 57, 1344-1352.

245. Tomlinson IP.M, Novelli MR, Bodmer WF. The mutation rate and cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1996,93, 14800-14803.

246. Tse C, Xiang RH, Bracht T and Naylor SL. Human Semaphorin 3B (SEMA3B) located at chromosome 3p21.3 suppresses tumor formation in an adenocarcinoma cell line. Cancer Res., 2002, 62, 542-546.

247. Tsugawa, K., Jones, M.K., Sugimachi, K., Sarfeh, I.J. & Tarnawski, A.S. Biological role of phosphatase PTEN in cancer and tissue injury healing. Front Biosci., 2002, 7, 245-251.

248. Tycko B. Epigenetic gene silencing in cancer. J Clin Invest., 2000,105, 401-407.

249. Uenter J.C. Whole genome squencing and comparative genoraics HUGO'S Human Genome Meeting, Heidelberg, March, 1996.

250. Urquhart'fi., Oldroyd N.3., Kimpton C.P., Gili P. BioTechniques, 1995,18, 116-121.

251. Vachtenheim J, Horakova I, Novotna H. Hypomethylation of CCGG sites in the 3' region of H-ras protooncogene is frequent and is associated with H-ras allele loss in non-small cell lung cancer. Cancer Res., 1994, 54, 1145-1148.

252. Varella-Garcia M, Gemmill RM, Rabenhorst SH, Lotto A, Drabkin HA, Archer PA, Franklin WA. Chromosomal duplication accompanies allelic loss in non-small cell lung carcinoma. Cancer Res., 1998, 58, 4701-4707.

253. Velculescu V.E., Zhang L., Vogelstein В., Kinzler K.W. Serial analysis of gene expression. Science, 1995,270,484-487.

254. Vial E., Sahai E., Marshall C.J. ERK-MAPK signaling coordinately regulates activity of Racl and RhoA for tumor cell motility. Cancer Cell., 2003, 4, 67-69.

255. Vidal A., Millard S.S., Miller J.P., Koff A. Rho activity can alter the translation of p27 mRNA and is important for RasV12-induced transformation in a manner dependent on p27 status. J. Biol. Chem., 2002,277,16433-16440.

256. Vogelstein В., Kinzler K. Cancer genes and the pathways they control. Nature Medicine, 2004,10,789-799.

257. Vos MD, Ellis CA, Bell A, Birrer MJ and Clark GJ. Ras uses the novel tumor suppressor RASSF1 as an effector to mediate apoptosis. J. Biol. Chem., 2000, 275, 35669-35672.

258. Waki T, Tamura G, Sato M, Motoyama T Age-related methylation of tumor suppressor and tumor-related genes: an analysis of autopsy samples. Oncogene, 2003,22, 4128-4133.

259. Wang MH, Wang D, Chen YQ. Oncogenic and invasive potentials of human macrophage-stimulating protein receptor, the RON receptor tyrosine kinase. Carcinogenesis, 2003, 24, 1291-1300.

260. Washington S.S., Boucock A.M., Gerken S„ Matsunami N., Lesh D„ Osborne-Laurence S.L., Cowell 3., Ledbetter D.H., White R., Chakravarti A. A somatic cell hybrid map of human chromosome 13. Genomics, 1993,18, 486-495.

261. Weber J.M. and May P.E. Abundant class of human DNA polymorphisms which can be typed using the polymerase chain reaction. Am. J. Hum. Genet., 1989, 44, 388-396.

262. Weir B.S. Genetic data analysis. Sunderland, MA: Sinauer. 1990.

263. Wistuba II, Berry J, Behrens C, Maitra A, Shivapurkar N, Milchgrub S, Mackay B, Minna JD, Gazdar AF. Molecular changes in the bronchial epithelium of patients with small cell lung cancer. Clin Cancer Res., 2000a, 6,2604-2610.

264. Wolffe AP. Histone-deacetylase: a regulator of transcription. Science, 1996, 272, 371-372.

265. Wong IH, Lo YM, Johnson PJ. Epigenetic tumor markers in plasma and serum: biology and applications to molecular diagnosis and disease monitoring. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001, 945, 36-50.

266. Wong M. L., Medrano J. F. Real-time PCR for mRNA quantitation. BioTechniques, 2005, 39, 1-11.

267. Woodcock DM, Lawler CB, Linsenmeyer ME, Doherty JP, Warren WD. Asymmetric methylation in the hypermethylated CpG promoter region of the human LI retrotransposon. J Biol Chem., 1997,272,7810-7816.

268. Worm J, Bartkova J, Kirkin AF, Straten PT, Zeuthen J, Bartek J, Guldberg P. Aberrant p27(Kipl) promoter methylation in malignant melanoma. Oncogene, 2000,19, 5111-5115.

269. Wu G., Mambo E., Guo Z., Hu S„ Huang X., Gollin S.M., Trink В., Ladenson P.W., Sid-ransky D., Xing M. Uncommon mutation, but common amplifications, of the PIK3CA gene in thyroid tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005, 90, 4688-4693.

270. Xie S,Wang Z,Okano M,Nogami M, Li Y,He WW,Okumura K, Li E. Cloning, expression and chromosome locations of the human DNMT3 gene family. Gene, 1999, 236, 87-95.

271. Xu P, Guo M, Hay BA. MicroRNAs and the regulation of cell death. Trends Genet., 2004, 20,617-624.

272. Yan J, Zhu J, Zhong H, Lu Q, Huang C, Ye Q. BRCA1 interacts with FHL2 and enhances FHL2 transactivation function. FEBSLett., 2003, 553,183-189.

273. Yang H, Jeffrey PD, Miller J, Kinnucan E, Sun Y, Thoma NH, Zheng N, Chen PL, Lee WH, Pavletich NP. BRCA2 function in DNA binding and recombination from a BRCA2-DSS1-ssDNA structure. Science, 2002,297,1837-1848.

274. Yankovsky N.K., Kapanadze В., Baranova A., Koltsova G.I., Braga E.A., Zakharyev V.M. (1994) 2-nd International Chromosome 13 Workshop, Groningen, 27.

275. Yeo M., Lin P.S., Dahmus M.E., Gill G.N. A novel RNA polymerase II C-terminal domain phosphatase that preferentially dephosphorylates serine 5. J. Biol. Chem., 2003, 278, 2607826085.

276. Ying SY, Lin SL Intron-derived microRNAs-fine tuning of gene functions. Gene, 2004, 342, 25-28. (Review)

277. Yoder JA, Walsh CP, Bestor TH: Cytosine methylation and the ecology of intragenomic parasites. Trends Genet., 1997,13, 335-340.

278. Yu X, Chini СС, He M, Mer G, Chen J. The BRCT domain is a phospho-protein binding domain. Science, 2003,302, 639-642.

279. Z. Xiong, P.W. Laird, COBRA: a sensitive and quantitative DNA methylation assay. Nucleic Acids Res., 1997,25,2532-2534.

280. Zabarovska V, Li J, Muravenko O, Fedorova L, Braga E, Ernberg I, Wahlestedt C, Klein G and Zabarovsky ER. CIS-cloning of identical sequences between two complex genomes. Chromosome Res., 2000, 8, 77-84.

281. Zabarovsky E.R., Kashuba U.I., Gizatullin R., Winberg G, Zabarovska VI, Zakharyev VM, Kisselev LL, Klein G. Construction of comprehensive physical and gene map of human-chromosome 3. Human Chromosome 3 Workshop, Minneapolis, USA. 1995.

282. Zabarovsky ER, Kashuba VI, Kholodbnyuk ID, Zabarovska VI, Stanbridge EJ, Klein G. Rapid mapping of NotI linking clones with differential hybridization and Alu-PCR. Genomics, 1994,21,486-489.

283. Zabarovsky ER, Lerman MI, Minna JD. Tumor Suppressor Genes on Chromosome 3p Involved in the Pathogenesis of Lung and Other Cancers. Oncogene, 2002,21, 6915-6935.

284. Zardo G, Caiafa P. The unmethylated state of CpG islands in mouse fibroblasts depends on the poly(ADPribosyl) ation process. J Biol Chem., 1998, 273, 16517-16520.

285. Zhang GL, Xu KL. Loss of heterozygosity at chromosome 3p in epithelial ovarian cancer in China. IntJ Gynecol Cancer., 2002,12, 198-201.

286. Zochbauer-Muller S, Gazdar AF and Minna JD. Molecular pathogenesis of lung cancer. Annu. Rev. Physiol., 2002, 64, 681-708.1. БЛАГОДАРНОСТИ

287. Представленные исследования на протяжении длительного времени были поддержаны грантами Программы РФ «Геном человека» и Российского Фонда Фундаментальных Исследований, а также частично грантами ИНТАС (1995 и 2003гг).