Идентификация онко-ассоциированных генов при светлоклеточном раке почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Снежкина, Анастасия Владимировна

• Снежкина, Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Снежкина, Анастасия Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста

1.1.1. Ген IЧЕТ02 - потенциальный онкоген СРП

1.1.2. Ген N110112 - потенциальный супрессор СРП

1.2. Энергетический обмен в опухолевых клетках

1.2.1. Гликолиз

1.3. Метаболизм ретинола и его нарушение при раке

1.3.1. Ретинол

1.3.2. Метаболизм ретинола в клетке

1.3.3. Механизм действия рецепторов ретиноидов

1.3.4. Экспрессия генов, кодирующих ферменты биосинтеза ретиноевой кислоты

1.3.5. Биологическая роль продуктов метаболизма ретинола

1.4. Способы эпигенетической регуляции экспрессии генов

1.4.1. МикроРНК

1.4.2. Метилирование

1.4.3. Модификации гистонов

1.5. Методы оценки уровня мРНК генов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Материалы

2.1.1. Образцы тканей

2.2. Методы исследований

2.2.1. Выделение нуклеиновых кислот

2.2.2. Реакция обратной транскрипции

2.2.3. Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.2.4. Математическая обработка данных ПЦР-РВ

2.2.5. Анализ метилирования

2.2.6. Подготовка библиотек микроРНК

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Разработка методической базы для ПЦР-РВ

3.2. Биоинформатический анализ экспрессии генов, кодирующих ферменты гликолиза

3.2.1. Количественная оценка относительного уровня мРНК генов, кодирующих ферменты гликолиза

3.3. Биоинформатический анализ экспрессии генов, кодирующих компоненты метаболизма

ретинола

3.3.1. Количественная оценка относительного уровня мРНК генов, кодирующих

компоненты метаболизма ретинола

3.4. Бионформатический поиск потенциальных молекулярных маркеров СРП

3.4.1. Количественная оценка относительного уровня мРНК гена ЫЕТ02 и регуляция его экспрессии

3.4.2. Количественная оценка относительного уровня мРНК гена ЫЯ0В2 и регуляция его экспрессии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а.о. - аминокислотные остатки

п.н. - пар нуклеотидов

п.о. - пар оснований

т.п.н. - тысяч пар нуклеотидов

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

кДНК - комплиментарная ДНК

мРНК - матричная РНК

микроРНК - малая РНК размером 19-25 нуклеотида ОТ - реакция обратной транскрипции РП - рак почки

СРП - светлоклеточный рак почки

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ПРЛ - плоскоклеточный рак легкого

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

РМЖ - рак молочной железы

РЖ - рак желудка

РЩЖ - рак щитовидной железы

РТК - рак толстой кишки

ЯРР - ядерные рецепторы ретиноидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

НАД - никотинамидадениндинуклеотид

АМФ - аденозинмонофосфат

АДФ - аденозиндифосфат

АТФ - аденозинтрифосфат

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ГДФ - гуанозиндифосфат

БЭИ - биоэнегретический индекс

Ацетил-коА - ацетил кофермент А

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

Обозначения генов:

LRAT- ген, кодирующий лецитинретинолацилтрансферазу RPE65 - ген, кодирующий белок пигментного эпителия сетчатки AKR1C1 - ген, кодирующий альдокеторедуктазу С1 ADH1B - ген, кодирующий алкогольдегидрогеназу 1В

DHRS3 и DHRS4 - гены, кодирующие ретинолдегидрогеназы/редуктазы 3 и 4, соответственно

RDH5, RDH8, RDH10, RDH11, RDH12, RDH13 и RDH14 - гены, кодирующие ретинолдегидрогеназы 5, 8 и 10-14, соответственно

ALDH1A1, ALDH1A2 и ALDH1A3 - гены, кодирующие альдегиддегидрогеназы Al, А2 и A3

RETSAT- ген, кодирующий гюлпостыо-т/?аяс-ретинол-13,14-редуктазу RBP2, RBP4 и RBP7 - гены, кодирующие ретинолсвязывающие белки 2, 4 и 7, соответственно

RARA, RARB и RARG - гены, кодирующие рецепторы ретиноевой кислоты альфа, бета и гамма, соответственно

RXRA, RXRB и RXRG - гены, кодирующие рецепторы X ретиноидов альфа, бета и гамма, соответственно

RORA, RORB и RORC - гены, кодирующие орфановые рецепторы ретиноидов альфа, бета и гамма, соответственно

NET02 - ген, кодирующий трансмембранный белок

COX4NB - ген, кодирующий субъединицу 8 сложного мембранного белка эндоплазматического ретикулума

NEFL - ген, кодирующий белок нейрофиламента

NR0B2 - ген, кодирующий белок - малый гетеродимерный партнер

НК1, НК2 и НКЗ - гены, кодирующие гексокиназы 1, 2 и 3, соответственно

ADPGK - ген, кодирующий АДФ-зависимую глюкокиназу

GPI - ген, кодирующий глюкозо-6-фосфат изомеразу

PFKP - ген, кодирующий фосфофруктокиназу

ALDOA - ген, кодирующий альдолазу А

GAPDH- ген, кодирующий глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу

PGK1 - ген, кодирующий фосфоглицераткиназу

5

PGAM1 - ген, кодирующий фосфоглицератмутазу

BPGM- ген, кодирующий 2,3-бифосфоглицератмутазу

ENOl - ген, кодирующий альфа-энолазу

РКМ2 - ген, кодирующий пируваткиназу

АСТВ - ген, кодирующий актин бета

GUSB - ген, кодирующий глюкоронидазу бета

ТВР - ген, кодирующий белок, который связывается с ТАТА-боксом

RPN1 - ген, кодирующий рибофорин

PPIA - ген, кодирующий пептидилпролилизомеразу А

NET1 - ген, кодирующий белок нейроэпителиальной клеточной трансформации

SRC - ген, гомолог онкогена V-Src вируса птичей саркомы

АКТ - ген, гомолог онкогена V-Akt вируса тимомы мышей

МУС - ген, гомолог онкогена V-Myc вируса птичьего миелоцитоматоза

RAS - ген, гомолог онкогена V-Ral вируса лейкемии обезьян

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация онко-ассоциированных генов при светлоклеточном раке почки»

ВВЕДЕНИЕ

Рак почки (РП) является распространенным заболеванием, характеризующимся высокой смертностью. Ежегодно в мире выявляют более 190 тыс. новых случаев рака почки и более 90 тыс. человек умирает по причине этого заболевания. Основным гистологическим типом рака почки является светлоклеточная почечноклеточная карцинома (светлоклеточный рак почки, СРП), которая составляет 70-75% от всех случаев рака почки и формируется клетками проксимальных извитых канальцев. РП возникает спорадически, с одинаковой частотой для каждой почки, причем мужчины заболевают в полтора раза чаще, чем женщины. В 4% случаев это заболевание имеет наследственный характер (синдром Хиппеля-Линдау) и связано с терминальными мутациями в соответствующих генах. РП долгое время может протекать бессимптомно, жалобы у больных появляются на поздних трудноизлечимых стадиях с метастазами (на момент установления диагноза 25% больных обнаруживают отдаленные метастазы). Выявление РП на ранних стадиях в большинстве случаев являются случайными находками при плановом обследовании. Между тем, при диагностике РП на 1-ой стадии развития заболевания пятилетняя выживаемость больных может достигать 70%. Кроме того, РП характеризуется устойчивостью к химио- и радиотерапии. Применяемые в настоящее время таргетные препараты обладают низкой эфективностью и опухоль быстро приобрететает к ним резистентность. Основным методом лечения РП является хирургическое вмешательство - почка удаляется целиком (нефрэктомия) или частично (резекция).

Канцерогенез - сложный многоэтапный процесс перерождения нормальных клеток в злокачественные. Опухолевая трансформация характеризуется комплексными генетическими (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации ДНК) и эпигенетическими (метилирование ДНК, гистоновый код, некодирующие РНК и др.) нарушениями, которые приводят к изменению экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. Происходит нарушение основных путей метаболизма и клеточных сигнальных путей, например, энергетического обмена. Для изучения роли определенных генов в канцерогенезе проводят оценку их экспрессии на уровне мРНК и белка в опухолевых тканях по сравнению с нормальными тканями. Также, исследуют возможные механизмы регуляции активности генов: статус метилирования, профиль

микроРНК, модификации гистоиов и др. За последние 20 лет разработаны различные методы анализа экспрессии генов, которые позволяют не только изучать активность и регуляцию определенных генов в биологических образцах (ПЦР, SSH), но и проводить масштабный анализ экспрессии генов (NGS, кДНК-микрочипы). Например, на основе результатов, полученных методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) и ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ) можно получить достоверные данные об экспрессии множества генов, мутациях и профиле микроРНК, сделать выводы о возможных механизмах канцерогенеза и выбрать гены перспективные для дальнейшего применения в клинической практике.

Представленная работа посвящена идентификации онко-ассоциированных изменений экспрессии генов, в том числе, вовлеченных в важнейшие метаболические и сигнальные пути, при светлоклеточном раке почки человека. Проведена количественная оценка содержания мРНК генов: потенциального онкогена NET02, а также двух генов, вероятно коэкспрессирующихся с ним (COX4NB и NEFL)\ гена-супрессора опухолевого роста NR0B2; генов, кодирующих ферменты гликолиза (НК1, НК2, НКЗ, ADPGK , GPI, PFKP, ALDOA, GAPDH, PGK1, PGAMl, BPGM, ENOl, РКМ2); генов, кодирующих компоненты основных этапов метаболизма ретинола {AKR1C1, ADH1B, DHRS3, DHRS4, RDH5, RDH10, RDH11, RDH12, RDH13, RDH14, ALDH1A1, ALDH1A2, ALDH1A3, RETSAT, RBP4, RBP7, RARA, RARB, RARG, RXRA, RXRB, RORA, RORC). Помимо этого, в работе исследовали возможные механизмы наблюдаемых изменений уровня мРНК нескольких генов. Для поиска механизмов гиперэкспресии гена NETO2 методом высокопроизводительного секвенирования выполнили профилирование микроРНК, затем с помощью метода ПЦР-РВ провели валидацию трех выбранных микроРНК. Для гена NR0B2 оценили изменение статуса метилирования в опухоли почки по сравнению с гистологически неизмененной прилежащей тканью. Для нескольких генов, кодирующих ферменты гликолиза (GAPDH, GPI, EN01) и гена NET02 оценили вклад альтернативных изоформ в экспрессию при СРП. Даннные по количественной оценке экспрессии генов, для которых были выявлены частые и значительные изменения, могут быть рекомендованы для разработки панели специфических маркеров ранней диагностики СРП, а также в качестве потенциальных мишеней для таргетной терапии этого заболевания.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста

Ведущая роль в процессе трансформации нормальных клеток в опухолевые принадлежит генетическим и эпигенетическим нарушениям. По функции кодируемых белков, гены, ассоциированные с канцерогенезом, принято делить на два класса: 1) онкогены и 2) гены-супрессоры опухолевого роста. Продукты, кодируемые онкогенами, участвуют в позитивном контроле клеточного роста. Продукты, кодируемые генами-супрессорами, часто являются негативными регуляторами клеточного роста и в норме обладают противоопухолевым эффектом. Необходимо отметить, что это разделение довольно условно, так как одни и те же гены в одних типах опухолей могут выполнять свою функцию как онкогены, а в других - как супрессоры.

Онкогены. К продуктам онкогенов, способствующим пролиферации, относятся, в первую очередь, многие факторы роста, их рецепторы, промежуточные молекулы, передающие сигнал от мембраны к ядру, и ядерные транскрипционные факторы -регуляторные белки, способные координировано активировать или ингибировать экспрессирую множества генов (табл. 1) (Горбунова, 2007). Канцерогенный эффект онкогенов, главным образом, связан с генетическими нарушениями, приводящими к экспрессии мутантных белков. Эти белки приобретают способность к передаче сигнала, индуцирующего клетку к делению, при отсутствии внешнего стимула, что приводит к постоянной активации всей сигнальной цепи и неконтролируемому делению клетки. Генетические нарушения онкогенов, кодирующих факторы роста, приводят к гиперэкспрессии этих белков. Поскольку передача сигнала от белка к белку может осуществляться за счет фосфорилирования, трансмембранные рецепторы факторов роста и промежуточные молекулы, участвующие в сигнальной трансдукции, часто обладают протеинкиназной активностью. Это могут быть рецепторные или цитоплазматические тирозинкиназы и серин/треонинкиназы. Сигнальная трансдукция может осуществляться также с участием ГТФ-связывающих G-белков (Татосян, 2000; Yang, Xia, 2006).

Таблица 1. Классы онкогенов {Горбунова, 2007).

Протоонкогены Генетические нарушения Типы опухолей

Гены факторов роста: PDGFB, EGF, TGFA, TGFB, GDNF, INT2, HST1, NT1/WNT3, VEGF, FGFA, FGFB. Амплификация, гиперэкспрессия, нарушение экспрессии. Карциномы молочной железы, желудка и др.

Гены рецепторов факторов роста: PDGFRB, PDGFRA, EGFR, HER2/NEU, RET, EPH, ELK, FMS, KIT, MET, ROS, SEA, TRK, VEGFR. Амплификация, гиперэкспрессия, конститутивная индукция тирозин-киназной активности. Плоскоклеточные карциномы; глиобластомы; аденокарциномы молочной железы и яичников.

Гены цитоплазматических сигнальных молекул: 1. Гены тирозинкиназ: SRC семейство (BLK, FGR, FYN, НС К, 1С К, LYN, SRC, YES), CSK/C YL, FPS/FES; ABL; Конститутивная индукция тирозинкиназной активности; слияние с Ьсг-филадельфийской хромосомой; Карциномы толстого кишечника, желудка и легких; острый лимфолейкоз; опухоли слизистой нейробластомы и поджелудочной железы.

2. Гены серин/треонин-киназ: RAF/MIL, MOS, BCR, PIMI, AKT; 3. Гены G-белков: NRAS, KRAS, HARAS, GSP. сайт-специфические мутации, аминотерминальное слияние, конститутивная индукция цАМФ-зависимого киназного каскада; нарушение связи с плазматической мембраной.

Гены ядерных транскрипционных факторов: FOSB, FRAI, FRA2, JUNB, JUND, BCL3, EVI1, MYB, REL, ETS, TALI, SKI, MYCL, MYCN. Гиперэкспрессия, амплификация. Нейробластомы; карциномы желудка, кишечника, яичников и легких; лимфома Бэркитта.

Гены анти-апоптозных белков: BAX, BCL2A, BCL2B. Гиперэкспрессия, транслокации. Фолликулярная В-клеточная лимфома.

Гены-супрессорые опухолевого роста были обнаружены значительно позднее

онкогенов. Белковые продукты этих генов вовлечены в контроль механизмов

негативной регуляции клеточного роста. Как правило, для проявления

трансформирующего эффекта этих генов необходима инактивация двух гомологичных

аллелей, которая сопровождается потерей их функции. В нормальных тканях гены-

супрессоры оказывают инактивирующее влияние на процессы пролиферации,

способствуют клеточной гибели, в экспериментальных моделях способны осуществлять

ю

реверсию злокачественного фенотипа. В опухолевых тканях пациентов со спорадическими формами онкологических заболеваний, также как в раковых линиях клеток, часто присутствуют делеции областей локализации генов-супрессоров. Наличие таких делеций чаще всего идентифицируют с помощью генетического анализа состояния гипервариабельных микросателлитных маркеров, локализованных внутри рецессивных онкогенов или тесно сцепленных с ними. Высокая изменчивость микросателлитных маркеров по числу повторяющихся элементов в кластере приводит к тому, что большинство из них в норме находится в гетерозиготном состоянии. При возникновении делеции в области локализации микросателлитного маркера один из аллелей теряется, такой ген становится гомозиготным. Делеция одного из аллелей гена-супрессора часто сопровождается инактивацией оставшегося аллеля вследствие микромутации, метилирования регуляторных областей гена и т.д. В таблице 2 представлено описание некоторых генов-супрессоров и их функции (.Горбунова, 2007).

Набор молекулярных маркеров - онкогенов и генов-супрессоров в разных типах опухолей обладает относительной специфичностью, в то же время, есть гены, функционирование которых нарушается в большинстве типов рака. Молекулярные маркеры, специфичные для рака почки, в российской клинической практике практически не применяют. Для диагностики рака почки используется только один опухолевый маркер М2-РК (изомерная форма пируваткиназы). Определение его содержания в крови применяют в качестве дополнительного исследования для диагностики, выявления метастазов и рецидивов некоторых опухолей, включая рак почки (.Moreno-Sánchez et al, 2009; Jahns et al, 2011). В таблице 3 представлены онкомаркеры распространенных типов карцином, которые используются в клинической практике.

Онкомаркер SCC (антиген плоскоклеточной карциномы) является гликопротеидом. Клинические тесты по SCC приминяются для мониторинга течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки, носоглотки и уха (чувствительность 70-85%). Определение уровня SCC в крови позволяет не только обнаруживать рецидивы, но отражает реакцию уже обнаруженной карциномы на проводимую терапию. Повышенный уровень SCC обнаруживается в 17% случаев HMPJI и в 31% случаев ПРЛ (специфичность 95%) (Sauter et al, 2012; Mordant et al, 2013).

Ген Белок и его функция Наследственные мутации Соматические мутации

77>55(17р13) Транскрипционный фактор р53 - регулирует переход контрольных точек 01-8, 02-М, осуществляет арест продвижения клетки по клеточному циклу в ответ на повреждение ДНК, запускает апоптоз и способствует ангиогенезу. Синдром Ли-Фраумени. Рак молочной железы, толстой кишки, легкого и др.

ЛВ(13я14) Ядерный белок - контролирует переход из фазы в 1 в фазу Б клеточного цикла. Билатеральная ретинобластома. Многие типы опухолей.

АТМ(\\<\22-<\2Ъ) Р13-киназа - активирует белки р53 и Вгса1, является медиатором сигнальной трансдукции, участвует в регуляции длины теломеры, прохождении 01-8 и 02-М фаз клеточного цикла, апоптозе и репарации 2х-нитевых разрывов ДНК. Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар). Рак молочной железы и легких; лимфоидные опухоли.

ШН2 (2р16) и МЬН1 (3р23-р21.3) Мутазы Б2 и Ы - участвуют в репарации ДНК. Наследственный рак толстой кишки и эндометрия. Рак толстой кишки и эндометрия.

ВЯСА1 (17ц21) и ВКСА2 (13я12-я13) Ядерные белки Вгса1 и Вгса2 - участвуют в контроле репарации 2х-нитевых разрывов ДНК. Наследственный рак молочной железы и яичников. Повреждения в спорадических опухолях встречаются редко.

АРС {5<\2\-(\22) рАРС - негативный регулятор активности катенина, участвует в регуляции адгезии и контроле клеточного цикла. Аденоматозный полипоз толстой кишки. Рак толстой кишки.

РТЕИ/МАС1 (10ц23) PTEN - является ингибитором Р13КА<Ш-сигнального пути, участвует в регуляции инвазии и метастазирования. Болезнь Коудена. Опухоли головного мозга, эндометрия, простаты, почек, молочной железы, кожи и др.

РТСН/ВСЫЯ (9я22.3) Трансмембранный белок РТСН - участвует в регуляции ТОРр- и \\^-опосредуемой сигнальной трансдукции. Синдром базально-клеточных невусов (синдром Горлина). Базально-клеточная карцинома; фиброма яичников; медуллобластома.

Тип рака Наиболее специфичный маркер Другие маркеры Цель исследования Использование для диагностики ранних стадий/ скрининговой диагностики Необходимость дополнительных методов диагностики

Рак легких СЕА, NSE, SCC ТРА Контроль лечения, выявление рецидивов. Нет Рентгенологические исследования, томография.

Рак почки М2-РК Метастаз ирование. Нет Компьютерная томография (КТ) брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки, ангиография.

Рак шейки матки SCC Контроль лечения, оценка прогноза. Нет Цитологическое исследование мазка шейки матки, биопсия, эндоцервикальный кюретаж.

Рак толстой кишки СЕА, СА 19-9 Контроль лечения, выявление рецидивов, оценка прогноза. Нет Колоноскопия, ректороманоскопия, кал на скрытую кровь.

Рак желудка СЕА Метастазирование. Нет Фиброгастроскопия, биопсия.

Оикомаркер СЕА (карциноидоэмбриональиый антиген), главным образом, используется для подтверждения выявленного другими методами рака прямой кишки, является неспецифичным маркером (Knychalski, Lukienczuk, 2012; Wallin et al, 2013). Отклоняющиеся от нормы концентрации СЕА (более 5 ед/мл) обнаруживаются в крови у больных раком легких, молочных желез, щитовидной железы, печени, мочевого пузыря, шейки матки и др. (Hashimoto et al, 2010; Haas et al, 2010).

CA 19-9 - маркер PTK. Отклоняющимся от нормы уровнем СА 19-9 в крови считают значение выше 37 ед/мл. Концентрация СА 19-9 также может повышаться при некоторых видах рака кишечника, раке желчных проходов и поджелудочной железы (Chen et al., 2013; Воеск et al., 2013; Hasegawa et al, 2013).

13

NSE (нейрон-специфичная энолаза) в ряде случаев используется для оценки состояния пациентов с раком легких и опухолями нервной и эндокринной природы (Но et al., 2010).

ТРА (тканевой полипептид-специфичный антиген) является маркером клеточной пролиферации. Клинические тесты диагностики по ТРА детектируют продукты деградации цитокератинов, которые в норме присутствуют в большинстве эпителиальных клеток и сохраняются в них при малигнизации. Онкомаркер ТРА, главным образом, используется для выявления рака молочной железы, легкого, жкт, мочевого пузыря и др. (Nicolini et al., 2003; Gómez de Terreros Caro et al., 2004; Bystróm et al., 2012).

В настоящее время ведуться исследования по поиску новых высокоспецифичных онкогенов и генов-супрессоров. Например, при раке почки показано увеличение экспрессии гена CD70 на уровне мРНК и белка (Jilaveanu et al, 2013). Потенциальным онкогеном по данным предварительного биоинформатического анализа является ген NET02, геном-супрессором опухолевого роста - NR0B2 (Опарина и др., 2012).

1.1.1. Ген NET02 - потенциальный онкоген СРП

У человека ген NET02 (Neuropilin and Tolloid like 2) локализируется на длинном плече 16-ой хромосомы и кодирует трансмембранный белок. Этот белок состоит из N-терминальной сигнальной последовательности и двух консервативных внеклеточных CUB-доменов (в англоязычной литературе С1 r/CIs, Uegf, Bmpl), за которыми следует одна копия цистеин богатых липопротеинов низкой плотности класса А - LDLa (Low-Density Lipoprotein) модуль (рис. 1). Модуль LDLa может принимать участие в белок-белковом взаимодействии и связываться с различными классами молекул. Показано, что LDLa повторы инициируют процесс активного эндоцитоза путем иммобилизации лигандов на поверхности клетки. Такой комплекс необходим впоследствии для формирования клатриновых ямок (Kibbey et al, 1998). Функция CUB-домена до сих пор не ясна, возможно, он принимает участие в белок-белковом взаимодействии на поверхности клеточной мембраны (Liu et al, 2011).

Белок NET02 на 57% идентичен по аминокислотной последовательности белку, представителю того же семейства, NET01 и имеет две изоформы (изоформы 1 и 2).

Изоформа 1 характеризуется наличием 7-ми дополнительных аминокислотных остатков в N-терминальной области (Stohr et ah, 2002).

NETOl NET02

•И»"-? сив LDLa I TM

§1 peptide __■

Рис. 1. Структура белков NETOl и NET02 (http://www.hprd.org/). Signal peptide - N-терминальная внеклеточная область; CUB-домен - структура антипараллельный (3-складчатый слой; LDLa модуль - структура Р-шпилька; ТМ - сигнал интернализации цитоплазматической области.

Гены семейства NETO, главным образом, экспрессируются в тканях головного мозга и сетчатки (Stohr et ah, 2002; Jung et ah, 2007; Copits et ah, 2011). Оба гена сравнительно малоизучены и исследуются только с 2002 года {Stohr et ah, 2002). При исследовании глутаматных рецепторов нейронов мыши показано высокоспецифическое регуляторное взаимодействие NET02 и рецепторов каинатного типа {Jung et al., 2007; Copits et ah, 2011). В то же время NETOl участвует в качестве регуляторной субъединицы глутаматных рецепторов нейронов - NMDA {Michishita et ah, 2002). Также показано участие генов NETO-семейства в развитии головного мозга мышей в процессе эмбриогенеза (http://www.emouseatlas.org/). Отдельные случаи тканеспецифичной экспрессии генов семейства NETO выявлены в узком наборе клеток, включающих нейроны, гепатоциты, клетки поджелудочной железы и др. {Sutcliffe et ah, 2011; Zhang et ah, 2011; Ogawa et ah, 2011). Кроме того, в современной литературе описаны случаи повышения экспрессии генов, асоциированное с канцерогенезом, ранее описанных как нейроспецифичные в норме (подобных NET02) - хромогранин А, нейрон-специфичная энолаза, синатпофизин, нейрон-специфичный сайленсер NRSF и др. {Abbona et ah, 1998; Coulson etal., 2000; Coulson et ah, 2003; Gurrola-Diaz et ah, 2003).

1.1.2. Ген NR0B2 - потенциальный супрессор СРП

Ген NR0B2 (Nuclear Receptor subfamily 0, group В, member 2) у человека локализируется на коротком плече 1-ой хромосомы и состоит из двух экзонов, разделенных одним интроном длиной 1.2 т.п.н. Ген NR0B2 кодирует белок - орфановый рецептор, который относится к суперсемейству ядерных рецепторов. Этот белок содержит лиганд-связывающий домен (LBD) и может взаимодействовать с другими ядерными рецепторами. Белок NR0B2 не может связываться с ДНК в качестве транскрипционного фактора из-за отсутствия ДНК-связывающего домена (DBD, DNA Binding Domain) (Seol et al, 1996). Ближайшим родственным белком для NR0B2 является рецептор DAX-1, оба белка характерны только для позвоночных (Lalli, Sassone-Corsi, 2003).

В клетке NR0B2 выполняет функцию ингибирования транскрипции, связываясь непосредственно с разными ядерными рецепторами (HNF4, LXRs, PPARs, GR, TR-бета, RAR-альфа, FXR, AR, NGFI, RXRs). NR0B2 связывается с С-концевым AF-2 доменом ядерных рецепторов через два функциональных LXXLL-мотива (NR-боксы), которые расположены в предполагаемой N-концевой спирали (Box 1) и в С-концевой области (Box 2) (рис. 2) (Johansson et al, 2000).

N-terminal

nr

C-terminal

LBD

shp(nr0b2)

i-

L-TIL 21 25

LKKILL 118 123

LBD

260

Рис. 2. Структура классического ядерного рецептора (NR, Nuclear Receptor) и белка NR0B2 (Zhang et al, 2011). Ядерный рецептор содержит пять основных доменов: N-концевой лиганд-независимый трансактивационный домен (А/В), ДНК-связывающий домен (DBD или С домен), шарнирная область - D-домен, С-концевой лиганд-связывающий домен (LBD или Е домен) и лиганд-зависимый трансактивационный домен (AF2 или F домен). NR0B2 по сравнению с классическим ядерным рецептором не содержит DBD домен, содержит два функциональных LXXLL мотива.

На сегодняшний день известно три различных механизма ингибирования транскрипции генов посредством NR0B2. Первый механизм - прямая конкуренция с коактиватором связывания: NR0B2 связывается с AF-2 доменом ядерных рецепторов через два функциональных LXXLL мотива вместо коактиватора и выполняет ингибирующую функцию. Возможно два варианта отношений между ингибитором NR0B2 и другим коактиватом: 1) NR0B2 и коактиватор могут конкурировать за общий сайт связывания - AF-2, или 2) связывание NR0B2 с рецептором может вызывать его конформационные изменения, приводящие к диссоциации домена AF-2 и коактиватора. Второй механизм - непосредственное взаимодействие репрессирующей С-терминальной области NR0B2 с ядерными рецепторами, например, с ядерным фактором гепатоцитов -HNF4 {Johansson et al., 2000; Lee et al., 2000; Lee et al., 2002). Третьим механизмом является диссоциация с помощью NR0B2 комплексов, которые формируют некоторые ядерные рецепторы: комплексы гетородимеров RAR-RXR, димеров ER-альфа и гомодимеров НЫР4-альфа {Klinge et al., 2002; Our lin et al., 2003; Shimamoto et al., 2004).

В организме человека ген NR0B2 экспрессируется в печени, сердце, поджелудочной железе, почках, селезенке, тонкой кишке, надпочечниках и желудке {Sanyal et al., 2002; Nishizawa et al., 2002). Генетические изменения NR0B2 - делеции, вставки, повторяющиеся элементы, одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) и хромосомные перестройки приводят к развитию различных заболеваний {Nishigori et al., 2001; Mitchell et al., 2003; Echwald et al., 2004; Zhou et al., 2010).

1.2. Энергетический обмен в опухолевых клетках

В 1926 г. Отто Варбург, сравнивая высокозлокачественные клетки с нормальными

тканями, предположил существование так называемого «ракового обмена» {Warburg,

1926). Нормальные ткани интенсивно поглощают кислород и характеризуются высоким

уровнем дыхания и эффектом Пастера (подавление гликолиза дыханием).

Отличительными чертами обмена опухолевых клеток, наоборот, являются высокий

уровень гликолиза и низкий уровень дыхания. Первоначально Варбург выдвинул

гипотезу о том, что в раковых клетках образуется дефект в митохондриях, что приводит

к необратимым нарушениям аэробного дыхания и последующей зависимости от

гликолитического метаболизма, компенсирующего энергетическую неполноценность

поврежденного дыхания {Warburg, 1926). Он показал, что раковые клетки продолжают

17

использовать гликолиз для получения энергии даже тогда, когда кислород присутствует в тканях в достаточном количестве (эффект Варбурга). В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные о пониженном содержании в раковых клетках цитохрома С (Aisenberg, 196 1); снижение активности митохондриальных ферментов сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы (Антонеева, 2005); работы Сейца с соавторами, проводившиеся на малигнизированных бластных клетках (Сейц, 1967); опыты Паула с культурой клеток почки, в которых выявлено снижение дыхания в опухолевых клетках по сравнению с нормальными (Paul, 1966); исследования in vitro, показавшие увеличение интенсивности аэробного гликолиза в раковых клетках (Weinhouse, 1972). Ельциной изучена реакция подавления дыхания гликолизом в опухолевых клетках (.Ельцина, 1965). Также изучена экспрессия каталитической субъединицы Н+-АТФ-синтазы (p-Fl-ATPase), которая необходима для снабжения клеток энергией и эффективного осуществления апоптоза в митохондриях клеток опухолей печени, почек и толстого кишечника человека. Авторы показали, что в опухолевых клетках печени количество митохондрий уменьшается, тогда как в опухолевых клетках почки и толстого кишечника происходит избирательное подавление экспрессии Fl-АТФазы и увеличение экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. Механизмы, в которых задействованы эти ферменты лимитируют активность митохондрий в опухолях, подтверждая гипотезу Варбурга (Locasale, 2010).

Показано, что метаболическое состояние клеток, определяемое с помощью биоэнергетического индекса (БЭИ), может иметь прогностическое значение для оценки прогрессии ряда злокачественных новообразований. Выявлено, что БЭИ значительно снижен в опухолях почки и толстой кишки и коррелирует с выживаемостью больных и продолжительностью безрецидивного периода. Эти данные подтверждают предположение о том, что способность опухолей к метастазированию и рецидивированию связана со снижением уровня окислительного фосфорилирования и одновременным усилением гликолиза. Например, повышенное содержание в опухоли лактата служит негативным прогностическим критерием у больных раком головы и шеи, толстой кишки, прямой кишки и шейки матки (Moreno-Sanchez et al., 2009).

Гатенби с коллегами полагают, что адаптация опухолевых клеток к гипоксии и

ацидозу может играть ключевую роль в переходе от рака in situ к инвазивному раку

18

(Gatenby, 2003). Механизмы, лежащие в основе формирования гликолитического фенотипа до сих пор неясны. Некоторые исследователи полагают, что гликолитический фенотип появляется первично как эволюционная адаптация к локальной гипоксии опухоли, другие придерживаются гипотезы, согласно которой гликолитический фенотип возникает благодаря клеточному подщелачиванию, развивающемуся очень рано при неопластической трансформации. В работе Рубина и Фодже, впервые показано, что клеточное подщелачивание, индуцированное вирусом полиомы или другими агентами, стимулирует гликолиз, непосредственно активируя один из его ключевых ферментов -фосфофруктокиназу (Fodge, Rubin, 1974). Показано, что в опухолях повышается активность ферментов гликолиза, а также повышена экспрессия генов, кодирующих эти ферменты (Krasnov et al., 2013а; Krasnov et al., 2013b).

Кроме того, имеются данные, что аэробный гликолиз в опухолях частично поддерживается благодаря активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолевого роста, которые дополнительно усиливают стабилизацию фактора, индуцируемого гипоксией - HIF (Hypoxia-Inducible Factor). Установлено, что онкоген NET1, активированный во многих опухолях человека, вовлечен в прямую активацию аэробного гликолиза, а онкоген SRC активирует in vivo экспрессию HIF-1 в условиях гипоксии. Активация экспрессии онкогенов, таких, как АКТ, МУС и RAS, наряду со стабилизацией HIF может усиливать аэробный гликолиз опухолевых клеток, что сопровождается ослаблением митохондриальной функции. Активация аэробного гликолиза освобождает опухолевые клетки от кислородной зависимости для синтеза АТФ, что является необходимым в условиях недостатка кислорода в опухолевом микроокружении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Снежкина, Анастасия Владимировна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Антонеева И.И., Генинг Т.П. Метаболизм кислорода в эпителиальной опухолевой ткани яичников/ И.И Антонеева// Вестник СамГУ - Естественнонаучная серия. - 2005. -Т. 6.-№40.-С. 158-165.

Брага Э.А., Кашуба В.И., Малюкова A.B., Логинов В.И., Сенченко В.Н., Базов И.В., Киселев Л.Л., Забаровский Е.Р. Новые гены-супрессоры опухолевого роста в горячих точках хромосомы 3 человека: новые методы идентификации/ Э.А. Брага// Молекулярная биология. - 2003. - Т. 37. - № 2. - С. 194-212.

Горбунова В.Н. Генетика и канцерогенез: методическое пособие/ В.Н. Горбунова, E.H. Имянитов. - СПб.: СПбГПМА, 2007. - 24 с.

Ельцина Н.В. Автореф...дис. д-ра биол. наук, М., 1965. - 41 с.

Краснов Г.С., Опарина Н.Ю., Дмитриев A.A., Кудрявцева A.B., Анедченко Е.А., Кондратьева Т.Т., Забаровский Е.Р., Сенченко В.Н. Новый контрольный ген RPN1 для нормирования количественных данных при раке легкого и почки/ Г.С. Краснов// Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45. - № 2. - С. 238-248.

Лукьянов К.А., Гурская Н.Г., Богданова Е.А., Лукьянов С.А. Селективная супрессия полимеразной цепной реакции/ К.А. Лукьянов// Биоорганическая химия. -1999.-Т. 25. - № 3. - С. 163-170.

Опарина Н.Ю., Садритдинова А.Ф., Снежкина A.B., Дмитриев A.A., Краснов Г.С., Сенченко В.Н., Мельникова Н.В., Беленикин М.С., Лакунина В.А., Веселовский В.А., Степанов В.А., Кудрявцева A.B. Повышение экспрессии гена NET02 как потенциальный молекулярно-генетический маркер при раке почки и легкого/ Н.Ю. Опарина// Генетика. - 2012. - Т. 48. - № 5. - С. 599-607.

Ребриков Д.В., Саматов Г.А., Трофимов Д.Ю., Семенов П.А., Савилова A.M., Кофиади И.А., Абрамов Д.Д. ПЦР «в реальном времени»/ Д.В. Ребриков. - Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 223 с.

Сейц И.Ф., Луганова И.С. Биохимия клеток крови и костного мозга в норме и при лейкозах/И.Ф. Сейц. - М.: Медицина, 1967. - 123 с.

Смирнов А.Н. Ядерные рецепторы мелатонина/ А.Н. Смирнов// Биохимия. - 2001. -Т. 66.-№ 1.-С. 28-36.

Татосян А.Г. Онкогены. Сборник обзорных статей «Канцерогенез»/ А.Г. Татосян;

под общ. ред. Д.Г. Заридзе. - М.: Научн. Мир, 2000. - С. 57-74.

113

Шапот B.C. Биохимические аспекты опухолевого роста/ B.C. Шапот. - М.: Медицина, 1975. - 304 с.

Abbona G., Papotti М., Viberti L., Macri L., Stella A., Bussolati G. Chromogranin A gene expression in non-small cell lung carcinomas/ G. Abbona// J Pathol. - 1998. - V. 186. - № 2.-P. 151-156.

Adams M.D., Soares M.B., Kerlavage A.R., Fields C., Venter J.C. Rapid cDNA sequencing (expressed sequence tags) from a directionally cloned human infant brain cDNA library/ M.D. Adams// Nat Genet. - 1993. - V. 4. - P. 373-380.

Aisenberg A.C. Acad. Press. - 1961. - P. 63.

Alfaro J.M., Fraile В., Lobo M.V., Royuela M., Paniagua R., Arenas M.I. Immunohistochemical detection of the retinoid X receptors alpha, beta, and gamma in human prostate/ J.M. Alfaro// J Androl. - 2003. - V. 24. - № 1. - P. 113-119.

Alzeer S., Ellis E.M. The role of aldehyde reductase AKR1A1 in the metabolism of gamma-hydroxybutyrate in 1321N1 human astrocytoma cells/ S. Alzeer// Chemico-Biological Interactions. - 2011. - V. 191. - P. 303-307.

Bae Y.K., Shim Y.R., Choi J.H., Kim M.J., Gabrielson E., Lee S.J., Hwang T.Y., Shin S.O. Gene promoter hypermethylation in tumors and plasma of breast cancer patients/ Y.K. Bae// Cancer Res Treat. - 2005. - V. 37. - № 4. - P. 233-240.

Baes M., Gulick Т., Choi H-S, Martinoli M.G., Simha D., Moore D.D. A new orphan member of the nuclear hormone receptor superfamily that interacts with a subset of retinoic acid response elements/ M. Baes// Molecular and Cellular Biology. - 1994. - V. 14. - P. 154452.

Bai Z., Ye Y., Liang В., Xu F., Zhang H., Zhang Y., Peng J., Shen D., Cui Z., Zhang Z., Wang S. Proteomics-based identification of a group of apoptosis-related proteins and biomarkers in gastric cancer/ Z. Bai// Int J Oncol. - 2011. - V. 38. - № 2. - P. 375-383.

Bankovic J., Stojsic J., Jovanovic D., Andjelkovic Т., Milinkovic V., Ruzdijic S., Tanic N. Identification of genes associated with non-small-cell lung cancer promotion and progression/ J. Bankovic// Lung Cancer. - 2010. - V. 67. - № 2. - P. 151-159.

Barratt M.J., Hazzalin C.A., Cano E., Mahadevan L.C. Mitogen-stimulated phosphorylation of histone H3 is targeted to a small hyperacetylation-sensitive fraction/ M.J. Barratt//Proc Natl Acad Sci USA. - 1994. - V. 91. - P. 4781-5.

Barski O.A., Gabbay K.H., Bohren K.M. Characterization of the Human Aldehyde Reductase Gene and Promoter/ O.A. Barski// Genomics. - 1999. - V. 60. - P. 188-198.

Bartel D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function/ D.P. Bartel// Cell. - 2004. - V. 116. - P. 281-297.

Behm-Ansmant I., Rehwinkel J., Doerk T., Stark A., Bork P., Izaurralde E. mRNA degradation by miRNAs and GW182 requires both CCR4:NOT deadenylase and DCP1:DCP2 decapping complexes/1. Behm-Ansmant//Genes Dev. - 2006. - V. 20. - P. 1885-98.

Berg W.J., Nanus D.M., Leung A., Brown K.T., Hutchinson B., Mazumdar M., Xu X.C., Lotan R., Reuter V.E., Motzer R.J. Up-regulation of retinoic acid receptor beta expression in renal cancers in vivo correlates with response to 13-cis-retinoic acid and interferon-alpha-2a/ W.J. Berg// Clinical Cancer Research. - 1999. - V. 5. - P. 1671-5.

Bernard P.S., Wittwer C.T. Real-time PCR technology for cancer diagnostics/ P.S. Bernard// Clin Chem. - 2002. - V. 48. - № 8. - P. 1178-85.

Biesalski H.K. Vitamine A/ H.K. Biesalski// Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag. - 1997.-P. 3-19.

Biesalski H.K., Stoff E. Biochemical, morphological and functional aspects of systemic and local vitamin A deficiency in the respiratory tract/ H.K. Biesalski// Ann N Y Acad Sci. -1992. -V. 669. - P. 678-686.

Blomquist T.M., Crawford E.L., Lovett J.L., Yeo J., Stanoszek L.M., Levin A., Li J., Lu M., Shi L., Muldrew K., Willey J.C. Targeted RNA-Sequencing with Competitive Multiplex-PCR Amplicon Libraries/ T.M. Blomquist// PLoS One. - 2013. - V. 8. - № 11. - e79120.

Boeck S., Wittwer C., Heinemann V., Haas M., Kern C., Stieber P., Nagel D., Holdenrieder S. Cytokeratin 19-fragments (CYFRA 21-1) as a novel serum biomarker for response and survival in patients with advanced pancreatic cancer/ S. Boeck// Br J Cancer. -2013. - V. 108. - № 8. - P. 1684-94.

Bohlken A., Cheung B.B., Bell J.L., Koach J., Smith S., Sekyere E., Thomas W., Norris M., Haber M., Lovejoy D.B., Richardson D.R., Marshall G.M. ATP7A is a novel target of retinoic acid receptor beta2 in neuroblastoma cells/ A. Bohlken// Br J Cancer. - 2009. - V. 100. -№ 1. - P. 96-105.

Boland A., Tritschler F., Heimstadt S., Izaurralde E., Weichenrieder O. Crystal structure and ligand binding of the MID domain of an eukaryotic Argonaute protein/ A. Boland// EMBO Rep. - 2010. - V. 11. - P. 522-527.

Brabender J., Danenberg K.D., Metzger R., Schneider P.M., Lord R.V., Groshen S., Tsao-Wei D.D., Park J., Salonga D., Hölscher A.H., Danenberg P.V. The role of retinoid X receptor messenger RNA expression in curatively resected non-small cell lung cancer/ J. Brabender// Clin Cancer Res. - 2002. - V. 8. - № 2. - P. 438-443.

Braun J.E., Truffault V., Bolan A., Huntzinger E., Chang C.T., Haas G., Weichenrieder O., Coles M., Izaurralde E. A direct interaction between DCP1 and XRN1 couples mRNA decapping to 50 exonucleolytic degradation/ J.E. Braun// Nat Struct Mol Biol. - 2012. - V. 19. -P. 1324-31.

Brenner S., Johnson M., Bridgham J., Golda G., Lloyd D.H., Johnson D., Luo S., McCurdy S., Foy M., Ewan M., Roth R., George D., Eletr S., Albrecht G., Vermaas E., Williams S.R., Moon K., Burcham T., Pallas M., DuBridge R.B., Kirchner J., Fearon K., Mao J., Corcoran K. Gene expression analysis by massively parallel signature sequencing (MPSS) on microbead arrays/ S. Brenner// Nat Biotechnol. - 2000. - V. 18. - P. 630-634.

Budhu A.S., Noy N. Direct channeling of retinoic acid between cellular retinoic acid-binding protein II and retinoic acid receptor sensitizes mammary carcinoma cells to retinoic acid-induced growth arrest/ A.S. Budhu// Mol. Cell. Biol. - 2002. - V. 22. - P. 2632-41.

Bujalowska B. Contribution from the Wielkopolska territories to the history of medicine and studies in the field of history of medicine in the Nowiny Lekarskie/ B. Bujalowska// Arch Hist Med (Warsz). - 1975. - V. 38. - № 1. - P. 23-31.

Bushue N., Wan Y.Y. Retinoid Pathway and Cancer Therapeutics/ N. Bushue// Adv Drug Deliv Rev. - 2010. - V. 62. - № 13. - P. 1285-98.

Bustin S.A. Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays/ S.A. Bustin// J Mol Endocrinol. - 2000. - V. 25. - № 2. - P. 169-193.

Bustin S.A. Quantification of mRNA using real-time reverse transcription PCR (RT-PCR): trends and problems/ S.A. Bustin// J Mol Endocrinol. - 2002. - V. 29. - № 1. - P. 23-39.

Byström P., Berglund A., Nygren P., Wernroth L., Johansson B., Larsson A., Glimelius B. Evaluation of predictive markers for patients with advanced colorectal cancer/ P. Byström// Acta Oncol. - 2012. - V. 51. - № 7. - P. 849-859.

Cale J.M., Shaw C.E., Bird I.M. Optimization of a reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR) mass assay for low-abundance mRNA/ J.M. Cale// Methods Mol Biol. - 1998. - V. 105. - P. 351-371.

Carthew R.W., Sontheimer E.J. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs/ R.W. Carthew// Cell. - 2009. - V. 136. - № 4. - P. 642-655.

Chan M.W., Chan L.W., Tang N.L., Tong J.H., Lo K.W., Lee T.L., Cheung H.Y., Wong W.S., Chan P.S., Lai F.M., To K.F. Hypermethylation of multiple genes in tumor tissues and voided urine in urinary bladder cancer patients/ M.W. Chan// Clin Cancer Res. - 2002. - V. 8. - № 2. - P. 464-470.

Chang B., Liu G., Xue F., Rosen D.G., Xiao L., Wang X., Liu J. ALDH1 expression correlates with favorable prognosis in ovarian cancers/ B. Chang// Mod Pathol. - 2009. - V. 22. - № 6. - P. 817-823.

Chang G.C., Liu K.J., Hsieh C.L., Hu T.S., Charoenfuprasert S., Liu H.K, Luh K.T., Hsu L.H., Wu C.W., Ting C.C., Chen C.Y., Chen K.C., Yang T.Y., Chou T.Y., Wang W.H., Whang-Peng J., Shih N.Y. Identification of alpha-enolase as an autoantigen in lung cancer: its overexpression is associated with clinical outcomes/ G.C. Chang// Clin Cancer Res. - 2006. -V. 12.-№ 19.-P. 5746-54.

Chauvet C., Vanhoutteghem A., Duhem C., Saint-Auret G., Bois-Joyeux B., Djian P., Staels B., Danan J.L. Control of gene expression by the retinoic acid-related orphan receptor alpha in HepG2 human hepatoma cells/ C. Chauvet// PLoS One. - 2011. - V. 6. - № 7. -e22545.

Chen C.Y., Shyu A.B. Mechanisms of deadenylation-dependent decay/ C.Y. Chen// Wiley Interdiscip Rev RNA. - 2011. - V. 2. - № 2. - P. 167-183.

Chen K.F., Su J.C., Liu C.Y., Huang J.W., Chen K.C., Chen W.L., Tai W.T., Shiau C.W. A novel obatoclax derivative, SC-2001, induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cells through SHP-1-dependent STAT3 inactivation/ K.F. Chen// Cancer Lett. - 2012. - V. 321. -№ 1. - P. 27-35.

Chen Y.J., Chen C., Wu D.C., Lee C.H, Wu C.I., Lee J.M., Goan Y.G., Huang S.P., Lin C.C., Li T.C., Chou Y.P., Wu M.T. Interactive effects of lifetime alcohol consumption and alcohol and aldehyde dehydrogenase polymorphisms on esophageal cancer risks/ Y.J Chen// Int J Cancer. - 2006. - V. 119. - № 12. - P. 2827-31.

Chen Y.L., Chen C.H., Hu R.H., Ho M.C., Jeng Y.M. Elevated preoperative serum CA19-9 levels in patients with hepatocellular carcinoma is associated with poor prognosis after resection/ Y.L. Chen// Scientific World Journal. - 2013. - 2013. - 380797.

Chendrimada T.P., Finn K.J., Ji X., Baillat D., Gregory R.I., Liebhaber S.A., Pasquinelli A.E., Shiekhattar R. MicroRNA silencing through RISC recruitment of eIF6/ T.P. Chendrimada//Nature. - 2007. - V. 447. - P. 823-828.

Cheng C., Long X., Li X., Xie M., Guo M. The expressions of alpha-enolase in the nasopharyngeal cancer tissue/ C. Cheng// Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi.

- 2011. - V. 25. - № 12. - P. 554-556.

Choi C.H., Lee K.M., Choi J.J., Kim T.J., Kim W.Y., Lee J.W., Lee S.J., Lee J.H., Bae D.S., Kim B.G. Hypermethylation and loss of heterozygosity of tumor suppressor genes on chromosome 3p in cervical cancer/ C.H. Choi// Cancer Lett. - 2007. - V. 255. - № 1. - P. 2633.

Christofk H.R., Vander Heiden M.G., Harris M.H. Ramanathan A., Gerszten R.E., Wei R., Fleming M.D., Schreiber S.L., Cantley L.C. The M2 splice isoform of pyruvate kinase is important for cancer metabolism and tumour growth/ H.R. Christofk// Nature. - 2008. - V. 452. -№7184. - P. 230-233.

Chu C.Y., Rana T.M. Translation repression in human cells by microRNA-induced gene silencing requires RCK/p54/ C.Y. Chu// PLoS Biol. - 2006. - V. 4. - e210.

Cloos P.A., Christensen J., Agger K., Helin K. Erasing the methyl mark: histone demethylases at the center of cellular differentiation and disease/ P.A. Cloos// Genes Dev. -2008.-V. 22.-P. 1115-40.

Copits B.A., Robbins J.S., Frausto S., Swanson G.T. Synaptic Targeting and Functional Modulation of GluKl Kainate Receptors by the Auxiliary Neuropilin and Tolloid-Like (NETO) Proteins/ B.A. Copits// J Neurosci. - 2011. - V. 31. - № 20. - P. 7334-40.

Coulson J.M., Ahmed S.I., Quinn J.P., Woll P.J. Detection of small cell lung cancer by RT-PCR for neuropeptides, neuropeptide receptors, or a splice variant of the neuron restrictive silencer factor/ J.M. Coulson// Methods Mol Med. - 2003. - V. 75. - P. 335-352.

Coulson J.M., Edgson J.L., Woll P.J., Quinn J.P. A splice variant of the neuron-restrictive silencer factor repressor is expressed in small cell lung cancer: a potential role in derepression of neuroendocrine genes and a useful clinical marker/ J.M. Coulson// Cancer Res.

- 2000. - V. 60. - № 7. - P. 1840-44.

David C.J., Chen M., Assanah M., Canoll P., Manley J.L. HnRNP proteins controlled by c-Myc deregulate pyruvate kinase mRNA splicing in cancer/ C.J. David// Nature. - 2010. -V. 463. - № 7279. - P. 364-368.

DAVID Bioinformatics Resources 6.7. Available online: http://david.abcc.ncifcrf.gov/. Accessed on August 2013.

Dawson M.I. Syntetic retinoids and their nuclear receptors/ M.I. Dawson// Curr Med Chem Anticancer Agents. - 2004. - V. 4. - P. 1990-230.

Delva L., Bastie J.N., Rochette-Egly C., Kraiba R., Balitrand N., Despouy G., Chambon P., Chomienne C. Physical and functional interactions between cellular retinoic acid binding protein II and the retinoic acid-dependent nuclear complex/ L. Delva// Mol Cell Biol. - 1999. -V. 19.-P. 7158-67.

Denli A.M., Tops B.B., Plasterk R.H., Ketting R.F., Hannon G.J. Processing of primary microRNAs by the Microprocessor complex/ A.M. Denli// Nature. - 2004. - V. 432. - P. 231235.

Diatchenko L., Lau Y.F., Campbell A.P., Chenchik A., Moqadam F., Huang B., Lukyanov S., Lukyanov K., Gurskaya N., Sverdlov E.D., Siebert P.D. Suppression subtractive hybridization: a method for generating differentially regulated or tissue-specific cDNA probes and libraries/ L. Diatchenko// Proc Natl Acad Sci USA. - 1996. - V. 93. - № 12. - P. 6025-30.

Ditsch N., Vrekoussis T., Lenhard M., Rtihl I., Gallwas J., Weissenbacher T., Friese K., Mayr D., Makrigiannakis A., Jeschke U. Retinoid X receptor alpha (RXRa) and peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARy) expression in breast cancer: an immunohistochemical study/ N. Ditsch// In Vivo. - 2012. - V. 26. - № 1. - P. 87-92.

Djuranovic S., Nahvi A., Green R. A parsimonious model for gene regulation by miRNAs/ S. Djuranovic// Science. - 2011. - V. 331. - P. 550-553.

Djuranovic S., Zinchenko M.K., Hur J.K., Nahvi A., Brunelle J.L., Rogers E.J., Green R. Allosteric regulation of Argonaute proteins by miRNAs/ S. Djuranovic// Nat Struct Mol Biol. - 2010. - V. 17. - P. 144-150.

Doench J.G., Sharp P.A. Specificity of microRNA target selection in translational repression/ J.G. Doench// Genes Dev. - 2004. - V. 18. - P. 504-511.

Dolle P., Ruberte E., Lervy P., Morriss-Kay G., Chambon P. Retinoic acid receptors and cellular retinoid binding proteins I. A systematic study of their differential pattern of transcription during mouse organogenesis/ P. Dolle// Development. - 1990. - V. 110. - P. 111351.

Duong V., Rochette-Egly C. The molecular physiology of nuclear retinoic acid receptors. From health to disease/ V. Duong// Biochim Biophys Acta. - 2011. - V. 1812. - № 8. -P. 1023-31.

Ebert B., Kisiela M., Wsyl V., Maser E. Proteasome inhibitors MG-132 and bortezomib induce AKR1C1, AKR1C3, AKR1B1, and AKR1B10 in human colon cancer cell lines SW-480 and HT-29/ B. Ebert// Chemico-Biological Interactions. - 2011. - V. 191. - P. 239-249.

Echwald S.M., Andersen K.L., Sorensen T.I., Larsen L.H., Andersen T., Tonooka N., Tomura H., Takeda J., Pedersen O. Mutation analysis of NR0B2 among 1545 Danish men identifies a novel c.278G>A (p.G93D) variant with reduced functional activity/ S.M. Echwald// Hum Mutat. - 2004. - V. 24. - P. 381-387.

Edwards S., Campbell C., Flohr P., Shipley J., Giddings I., Te-Poele R., Dodson A., Foster C., Clark J., Jhavar S., Kovacs G., Cooper C.S. Expression analysis onto microarrays of randomly selected cDNA clones highlights HOXB13 as a marker of human prostate cancer/ S. Edwards// Br J Cancer. - 2005. - V. 92. - № 2. - P. 376-381.

El-Mesallamy H.O., Hamdy N.M., Zaghloul A.S., Sallam A.M. Serum retinol binding protein-4 and neutrophil gelatinase-associated lipocalin are interrelated in pancreatic cancer patients// H.O. El-Mesallamy// Scand J Clin Lab Invest. - 2012. - V. 72. - № 8. - P. 602-607.

Elter J.T., Astroem A., Pettersso U., Voorhees J .J., Trent J.M. Assignment of the human CRABP-II gene to chromosome lq21 by nonisotopic in situ hybridization/ J.T. Elter// Invest Dermatol. - 1992. - V. 98. - P. 673-679.

Emage. Available online: http://www.emouseatlas.org/. Accessed on August 2013.

Eulalio A., Huntzinger E., Nishihara T., Rehwinkel J., Fauser M., Izaurralde E. Deadenylation is a widespread effect of miRNA regulation/ A. Eulalio// RNA. - 2009. - V. 15. -P. 21-32.

Eulalio A., Rehwinkel J., Strieker M., Huntzinger E., Yang S.F., Doerks T., Dorner S., Bork P., Boutros M., Izaurralde E. Target-specific requirements for enhancers of decapping in miRNA-mediated gene silencing/ A. Eulalio// Genes Dev. - 2007. - V. 21. - P. 2558-70.

Fabian M.R., Sonenberg N. The mechanics of miRNA mediated gene silencing: a look under the hood of miRISC/ M.R. Fabian// Nat Struct Mol Biol. - 2012. - V. 19. - P. 586-593.

Fang J.F., Wei H.B., Zheng Z.H., Liu J.P., Hu B.G., Huang J.L. Expression and its significance of retinoic acid receptor-beta in colorectal cancer/ J.F. Fang// Zhonghua Wai Ke Za Zhi. - 2010. - V. 48. - № 2. - P. 134-137.

Farias E.F., Ong D.E., Ghyselinck N.B., Nakajo S., Kuppumbatti Y.S., Mira y Lopez R. Cellular retinol-binding protein I, a regulator of breast epithelial retinoic acid receptor activity, cell differentiation, and tumorigenicity/ E.F. Farias// J Natl Cancer Inst. - 2005. - V. 97. - № 1. -P. 21-29.

Fodge D.W., Rubin H. Nat New Biol. - 1973.-V. 246. - № 154.-P. 181-183.

Fothergill-Gilmore L.A., Michels P.A. Evolution of glycolysis/ L.A. Fothergill-Gilmore// Prog Biophys Mol Biol. - 1993. - V. 59. - № 2. - P. 105-235.

Freeman W.M., Walker S.J., Vrana K.E. Quantitative RT-PCR: Pitfalls and potential/ W.M. Freeman// Biotechniques. - 1999. - V. 26. - P. 112-125.

Friedrich M., Axt-Fliedner R., Villena-Heinsen C., Tilgen W., Schmidt W., Reichrath J. Analysis of vitamin D-receptor (VDR) and retinoid X-receptor alpha in breast cancer/ M. Friedrich// Histochem J. - 2002. - V. 34. - № 1-2. - P. 35-40.

Fujiwara K., Fujimoto N., Tabata M., Nishii K., Matsuo K., Hotta K., Kozuki T., Aoe M., Kiura K., Ueoka H., Tanimoto M. Identification of epigenetic aberrant promoter methylation in serum DNA is useful for early detection of lung cancer/ K. Fujiwara// Clin Cancer Res.-2005.-V. ll.-№3.-P. 1219-25.

Gatenby R.A., Gawlinski E.T. The glycolytic phenotype in carcinogenesis and tumor invasion: insights through mathematical models/ R.A. Gatenby// Cancer Res. - 2003. - V. 63. -№ 14. - P. 3847-54.

Gauchotte G., Lacomme S., Brochin L., Tournier B., Cahn V., Monhoven N., Piard F., Klein M., Martinet N., Rochette-Egly C., Vignaud J.M. Retinoid acid receptor expression is helpful to distinguish between adenoma and well-differentiated carcinoma in the thyroid/ G. Gauchotte// Virchows Arch. - 2013. - V. 462. - № 6. - P. 619-632.

Geisen C., Denk C., Gremm B., Baust C., Karger A., Bollag W., Schwarz E. High-level expression of the retinoic acid receptor beta gene in normal cells of the uterine cervix is regulated by the retinoic acid receptor alpha and is abnormally down-regulated in cervical carcinoma cells/ C. Geisen// Cancer Res. - 1997. - V. 57. - № 8. - P. 1460-7.

GeneCards. Available online: http://www.genecards.org/. Accessed on August 2013.

Germain P., Chambon P., Eichele G., Evans R.M., Lazar M.A., Leid M., De Lera A.R., Lotan R., Mangelsdorf D.J., Gronemeyer H. International Union of Pharmacology. LXIII. Retinoid X receptors/ P. Germain// Pharmacol Rev. - 2006. - V. 58. - P. 760-772.

Ghosh J.C., Yang X., Zhang A., Lambert M.H., Li H., Xu H.E., Chen J.D. Interactions that determine the assembly of a retinoid X receptor/corepressor complex/ J.C. Ghosh// Proc Natl Acad Sci. - 2002. - V. 99. - P. 5842-7.

Giandomenico V., Lancillotti F., Fiorucci G., Percario Z.A., Rivabene R., Malorni W., Affabris E., Romeo G. Retinoic acid and IFN inhibition of cell proliferation is associated with apoptosis in squamous carcinoma cell lines: role of IRF-1- and TGase Independent pathways/ V. Giandomenico// Cell Growth Differ. - 1997. - V. 8. - P. 91-100.

Gibson U.E., Heid C.A., Williams P.M. A novel method for real time quantitative RT-PCR/ U.E. Gibson// Genome Res. - 1996. - V. 6. - № 10. - P. 995-1001.

Goldstrohm A.C., Wickens M. Multifunctional deadenylase complexes diversify mRNA control/ A.C. Goldstrohm// Nat Rev Mol Cell Biol. - 2008. - V. 9. - P. 337-344.

Gómez de Terreros Caro F.J., Alvarez-Sala R., Prados M.C., Callol L., Gómez de Terreros Sánchez F.J., Villamor J. How to express tumor markers in bronchoalveolar lavage/ F.J. Gómez de Terreros Caro// Int J Biol Markers. - 2004. - V. 19. - № 1. - P. 67-71.

Gregory R.I., Chendrimada T.P., Cooch N., Shiekhattar R. Human RISC couples microRNA biogenesis and posttranscriptional gene silencing/ R.I. Gregory// Cell. - 2005. - V. 123.-P. 631-640.

Grimson A., Farh K.K.H., Johnston W.K., Garrett-Engele P., Lim L.P., Bartel D.P. MicroRNA targeting specificity in mammals: determinants beyond seed pairing/ A. Grimson// Mol Cell. - 2007. - V. 27. - P. 91-105.

Gronemeyer H., Laudet V. Transcription factor 3: nuclear receptors/ H. Gronemeyer// Protein Profile. - 1995. - V. 2. - P. 1173-308.

Guiochon M.A., Loosfelt H., Lescop P., Christin Maitre S., Perrot Applanat M., Milgrom E. Mechanisms of nuclear localization of the progesterone receptor/ A. Guiochon Mantel// Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 1992. - V. 41. - P. 209-215.

Guo X., Gudas L.J. Metabolism of all-trans-retinol in normal human cell strains and squamous cell carcinoma lines from the oral cavity and skin: reduced esterification of retinol in SCC lines/ X. Guo// Cancer Res. - 1998. - V. 58. - P. 166-176.

Guo X., Knudsen B.S., Peehl D.M., Rhim, J.S., Nanus, D.M., Gudas, L.J. Retinol metabolism and lecithin: retinol acyltransferase levels are reduced in cultured human prostate cancer cells and tissue specimens/ X. Guo// Cancer Res. - 2002. - V. 62. - P. 1654-61.

Guo X., Nanus D.M., Ruiz A., Rando R.R., Bok D., Gudas L.J. Reduced levels of retinyl esters and vitamin A in human renal cancers/ X. Guo// Cancer Res. - 2001. - V. 61. - P. 2774-81.

Guo X., Ruiz A., Rando R.R., Bok D., Gudas L.J. Esterification of all-trans-retinol in normal human epithelial cell strains and carcinoma lines from oral cavity, skin, and breast: reduced expression of lecithin retinol acyltransferase (LRAT) in carcinoma lines/ X. Guo// Carcinogenesis (Lond). - 2000. - V. 21. - P. 1925-33.

Gurrola-Diaz C., Lacroix J., Dihlmann S., Becker C.M., von Knebel Doeberitz M. Reduced expression of the neuron restrictive silencer factor permits transcription of glycine receptor alpha 1 subunit in small-cell lung cancer cells/ C. Gurrola-Diaz// Oncogene. - 2003. -V. 22.-№36.-P. 5636-45.

Gyftopoulos K., Perimenis P., Sotiropoulou-Bonikou G., Sakellaropoulos G., Varakis I., Barbalias G.A. Immunohistochemical detection of retinoic acid receptor-alpha in prostate carcinoma: correlation with proliferative activity and tumor grade/ K. Gyftopoulos// Int Urol Nephrol. - 2000. - V. 32. - № 2. - P. 263-269.

Haas M., Laubender R.P., Stieber P., Holdenrieder S., Bruns C.J., Wilkowski R., Mansmann U>, Heinemann V., Boeck S. Prognostic relevance of CA 19-9, CEA, CRP, and LDH kinetics in patients treated with palliative second-line therapy for advanced pancreatic cancer/M. Haas//Tumour Biol. - 2010. - V. 31. - № 4. -P. 351-357.

Hanabata T., Tsukuda K., Toyooka S., Yano M., Aoe M., Nagahiro I., Sano Y., Date H., Shimizu N. DNA methylation of multiple genes and clinicopathological relationship of non-small cell lung cancers/ T. Hanabata// Oncol Rep. - 2004. - V. 12. - № 1. - P. 177-180.

Hasegawa S., Yamamoto Y., Taguri M., Morita S., Sato T., Yamada R., Oshima T., Yukawa N., Yoshikawa T., Rino Y., Imada T., Masuda M. A randomized phase II trial of omentum-preserving gastrectomy for advanced gastric cancer/ S. Hasegawa// Jpn J Clin Oncol. - 2013. - V. 43. - № 2. - P. 214-216.

Hashimoto K., Yonemori K., Katsumata N., Shimizu C., Hirakawa A., Hirata T., Kouno T., Tamura K., Ando M., Fujiwara Y. Prediction of progressive disease using tumor markers in metastatic breast cancer patients without target lesions in first-line chemotherapy/ K. Hashimoto// Ann Oncol. - 2010. - V. 21. - № 11. - P. 2195-200.

He N., Park K., Zhang Y., Huang J., Lu S., Wang L. Epigenetic inhibition of nuclear receptor small heterodimer partner is associated with and regulates hepatocellular carcinoma growth/N. He// Gastroenterology. - 2008. - V. 134. - № 3. - P. 793-802.

Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M. Real time quantitative PCR/ C.A. Heid// Genome Res. - 1996. - V. 6. - № 10. - P. 986-994.

Heinrich R., Meléndez-Hevia E., Montero F., Ñuño J.C., Stephani A., Waddell T.G. The structural design of glycolysis: an evolutionary approach/ R. Heinrich// Biochem Soc Trans. - 1999. - V. 27. - № 2. - P. 294-298.

Hiraki A., Matsuo K., Wakai K., Suzuki T., Hasegawa Y., Tajima K. Gene-gene and gene-environment interactions between alcohol drinking habit and polymorphisms in alcohol-metabolizing enzyme genes and the risk of head and neck cancer in Japan/ A. Hiraki// Cancer Sci. - 2007. - V. 98. - № 7. - P. 1087-91.

Ho J.A., Chang H.C., Shih N.Y., Wu L.C., Chang Y.F., Chen C.C., Chou C. Diagnostic detection of human lung cancer-associated antigen using a gold nanoparticle-based electrochemical immunosensor/ J.A. Ho// Anal Chem. - 2010. - V. 82. - № 14. - P. 5944-50.

Hofer M.D., Browne T.J., He L., Skotheim R.I., Lothe R.A., Rubin M.A. Identification of two molecular groups of seminomas byusing expression and tissue microarrays/ M.D. Hofer// Clin Cancer Res. - 2005. - V. 11. - № 16. - P. 5722-9.

House M.G., Herman J.G., Guo M.Z., Hooker C.M., Schulick R.D., Lillemoe K.D., Cameron J.L., Hruban R.H., Maitra A., Yeo C.J. Aberrant hypermethylation of tumor suppressor genes in pancreatic endocrine neoplasms/ M.G. House// Ann Surg. - 2003. - V. 238. - № 3. - P. 423-431.

HPRD. Available online: http://www.hprd.org/. Accessed on August 2013.

Hsiao L., Stears R., Hong R., Gullans S. Prospective use of DNA microarrays for evaluating renal function and disease/ L. Hsiao// Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2000. - V. 9. -P. 253-258.

Hsu H.S., Chen T.P., Hung C.H., Wen C.K., Lin R.K., Lee H.C., Wang Y.C. Characterization of a multiple epigenetic marker panel for lung cancer detection and risk assessment in plasma/ H.S. Hsu// Cancer. - 2007. - V. 110. - № 9. - P. 2019-26.

Hu K.W., Chen F.H., Ge J.F., Cao L.Y., Li H. Retinoid receptors in gastric cancer: expression and influence on prognosis/ K.W. Hu// Asian Pac J Cancer Prev. - 2012. - V. 13. -№5.-P. 1809-17.

Huntzinger E., Izaurralde E. Gene silencing by microRNAs: contributions of translational repression and mRNA decay/ E. Huntzinger// Nat Rev Genet. - 2011. - V. 12. - P. 99-110.

Insabato L., Amelio I., Quarto M., Zannetti A., Tolino F., de Mauro G., Cerchia L., Riccio P., Baumhoer D., Condorelli G., Terracciano L., de Franciscis V. Elevated expression of the tyrosine phosphatase SHP-1 defines a subset of high-grade breast tumors/ L. Insabato// Oncology. - 2009. - V. 77. - № 6. - P. 378-384.

Jahns F., Wilhelm A, Greulich K.O., Mothes IT, Radeva M., Wolfert A., Glei M. Impact of butyrate on PKM2 and HSP90J5 expression in human colon tissues of different transformation stages: a comparison of gene and protein dataI F. Jahns// Genes & Nutrition. -2012. - V. 7. - № 2. - P. 235-246.

Jain K.K. Applications of biochip and microarray systems in pharmacogenomics/ K.K. Jain// Pharmacogenomics. - 2000. - V. 1. - P. 289-307.

Jemal A., Murray T., Samuels A., Ghafoor A., Ward E., Thun M.J. Cancer statistics 2003// A. Jemal// CA Cancer J Clin. - 2003. - V. 53. - P. 5-26.

Ji O., Aoyama C., Chen P.K., Stolz A., Liu P. Localization and altered expression of AKR1C family members in human ovarian tissues/ O. Ji// Molecular and Cellular Probes. -2005.-V. 19.-P. 261-266.

Ji Q., Chang L., Stanczyk F.Z., Ookhtens M., Sherrod A., Stolz A. Impaired dihydrotestosterone catabolism in human prostate cancer: critical role of AKR1C2 as a pre-receptor regulator of androgen receptor signaling/ Q. Ji// Cancer Res. - 2007. - V. 67. - № 3. -P. 1361-9.

Jiang F., Qiu Q., Khanna A., Todd N.W., Deepak J., Xing L., Wang H., Liu Z., Su Y., Stass S.A., Katz R.L. Aldehyde dehydrogenase 1 is a tumor stem cell-associated marker in lung cancer/ F. Jiang// Mol Cancer Res. - 2009. - V. 7. - № 3. - P. 330-338.

Jiang S.Y., Shen S.R., Shyu R.Y, Yu J.C., Harn H.J., Yeh M.Y., Lee M.M., Chang Y.C. Expression of nuclear retinoid receptors in normal, premalignant and malignant gastric tissues determined by in situ hybridization/ S.Y. Jiang// Br J Cancer. - 1999. - V. 80. - № 1-2. -P. 206-214.

Jilaveanu L.B., Sznol J., Aziz S.A., Duchen D„ Kluger H.M., Camp R.L. CD70 expression patterns in renal cell carcinoma/ L.B. Jilaveanu// Hum Pathol. - 2012. - V. 43. - № 9. - P. 1394-9.

Jinek M., Doudna J.A. A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference/ M. Jinek// Nature. - 2009. - V. 457. - № 7228. - P. 405-412.

Johansson L., Bavner A., Thomsen J.S., Farnegardh M., Gustafsson J.A., Treuter E. The orphan nuclear receptor SHP utilizes conserved LXXLL-related motifs for interactions with ligand-activated estrogen receptors/ L. Johansson// Mol Cell Biol. - 2000. - V. 20. - P. 112433.

Jones P.A., Baylin S.B. The fundamental role of epigenetic events in cancer/ P.A. Jones// Nat Rev Genet. - 2002. - V. 3. - P. 415-428.

Jung M., Ramankulov A., Roigas J., Johannsen M., Ringsdorf M., Kristiansen G., Jung K. In search of suitable reference genes for gene expression studies of human renal cell carcinoma by real-time PCR/ M. Jung// BMC Mol Biol. - 2007. - V. 8. - P. 47.

Kabzinska D., Perez-Olle R., Goryunov D., Drac H., Ryniewicz B., Hausmanowa-Petrusewicz I., Kochanski A., Liem R.K. Is a novel I214M substitution in the NEFL gene a cause of Charcot-Marie-Tooth disease? Functional analysis using cell culture models/ D. Kabzinska// J Peripher Nerv Syst. - 2006. - V. 11. - № 3. - P. 225-231.

Kaiser P.C., Körner M., Kappeler A., Aebi S. Retinoid receptors in ovarian cancer: expression and prognosis/ P.C. Kaiser// Ann Oncol. - 2005. - V. 16. - № 9. - P. 1477-87.

Kallen J., Schlaeppi J.M., Bitsch F., Delhon I., Fournier B. Crystal structure of the human RORalpha Ligand binding domain in complex with cholesterol sulfate at 2.2/ J. Kallen// A J Biol Chem. - 2004. - V. 279. - P. 14033-8.

Kallen J.A., Schlaeppi J.M., Bitsch F., Geisse S., Geiser M., Delhon I., Fournier B. X-ray structure of the hRORalpha LBD at 1.63 A: structural and functional data that cholesterol or a cholesterol derivative is the natural ligand of RORalpha/ J.A. Kallen// Structure. - 2002. -V. 10.-P. 1697-707.

Kamei N., Hiyama K., Yamaoka H., Kamimatsuse A., Onitake Y., Sueda T., Hiyama E. Evaluation of genes identified by microarray analysis in favorable neuroblastoma/ N. Kamei// Pediatr Surg Int. - 2009. - V. 25. - № 11. - P. 931-937.

Katoh M. Comparative genomics on ROR1 and ROR2 orthologs/ M. Katoh// Oncol Rep. - 2005. - V. 14. - № 5. - P. 1381-4.

Keidel S., Szardenings M., Mueller W.H. In vivo biological activity of retinoids partially correlates to their affinity to recombinant retinoic-acid receptor a and recombinant-

cellular retinoic-acid-binding protein 1/ S. Keidel// Eur J Biochem. - 1993. - V. 212. - P. 13-26.

126

Kibbey R.G., Rizo J., Gierasch L.M., Anderson R.G. The LDL receptor clustering motif interacts with the clathrin terminal domain in a reverse turn conformation/ R.G. Kibbey// J Cell Biol. - 1998. - V. 142. - № 1. - P. 59-67.

Kim V.N. MicroRNA biogenesis: coordinated cropping and dicing/ V.N. Kim// Nat Rev Mol Cell Biol. - 2005. - V. 6. - № 5. - P. 376-385.

Kim V.N. MicroRNA precursors in motion: exportin-5 mediates their nuclear export/ V.N. Kim//Trends Cell Biol. - 2004. - V. 14. - P. 156-159.

Kiriakidou M., Tan G.S., Lamprinaki S., De Planell-Saguer M., Nelson P.T., Mourelatos Z. An mRNA m7G cap binding-like motif within human Ago2 represses translation/ M. Kiriakidou// Cell. - 2007. - V. 129. - P. 1141-51.

Kliewer S.A., Umesono K., Mangelsdorf A.J., Evans R.M. Retinoid X receptor interacts with nuclear receptors in retinoic acid, thyroid hormone and vitamin D3 signalling/ S.A. Kliewer// Nature. - 1992. - V. 355. - P. 446-449.

Klinge C.M., Jernigan S.C., Risinger K.E. The agonist activity of tamoxifen is inhibited by the short heterodimer partner orphan nuclear receptor in human endometrial cancer cells/ C.M. Klinge// Endocrinology. - 2002. - V. 143. - P. 853-867.

Knychalski B., Lukiericzuk T. The evaluation of diagnostic value of the tumor markers: CCSA-2 and CEA in colorectal cancer/ B. Knychalski// Pol Przegl Chir. - 2012. - V. 84. - № 2. - P. 86-92.

Kondo M., Kudo K., Kimura H., Inaba J., Kato K., Kojima S., Matsuyama T., Horibe K. Real-time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction for the detection of AML1-MTG8 fusion transcripts in t(8;21)-positive acute myelogenous leukemia/ M. Kondo// Leuk Res. - 2000. - V. 24. - № 11. - P. 951-956.

Kopantzev E.P., Monastyrskaya G.S., Vinogradova T.V., Zinovyeva M.V., Kostina M.B., Filyukova O.B., Tonevitsky A.G., Sukhikh G.T., Sverdlov E.D. Differences in gene expression levels between early and later stages of human lung development are opposite to those between normal lung tissue and non-small lung cell carcinoma/ E.P. Kopantzev// Lung Cancer. - 2008. - V. 62. - P. 23-34.

Kourelis K., Papadas T., Vandoros G., Goumas P., Sotiropoulou-Bonikou G. Glottic versus supraglottic tumors: differential molecular profile/ K. Kourelis// Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2008. - V. 265. - № 1. - P. 79-84.

Kouzarides T. Histone methylation in transcriptional control/ T. Kouzarides/ Curr Opin Genet Dev. - 2002. - V. 12. - P. 198-209.

Krasnov G.S., Dmitriev A.A., Lakunina V.A., Kirpiy A.A., Kudryavtseva A.V. Targeting VDAC-bound hexokinase II: a promising approach for concomitant anti-cancer therapy/ G.S. Krasnov// Expert Opin Ther Targets. - 2013a. - V. 17. - № 10. - P. 1221-33.

Krasnov G.S., Dmitriev A.A., Snezhkina A.V., Kudryavtseva A.V. Deregulation of glycolysis in cancer: glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase as a therapeutic target/ G.S. Krasnov// Expert Opin Ther Targets. - 2013b. - V. 17. - № 6. - P. 681-693.

Krol J., Loedige I., Filipowicz W. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay/ J. Krol// Nat Rev Genet. - 2010. - V. 11. - P. 597-610.

Kropotova E.S., Zinov'eva O.L., Zyrianova A.F., Choinzonov E.L., Afanas'ev S.G., Cherdyntseva N.V., Beresten' S.F., Oparina N.Iu., Mashkova T.D. Expression of genes involved in retinoic acid biosynthesis in human gastric cancer/ E.S. Kropotova// Mol Biol (Mosk). - 2013. - V. 47. - № 2. - P. 317-330.

Kurella M., Hsiao L., Yoshida T., Randall J., Chow G., Sarang S., Jensen R., Gullans S. DNA microarray analysis of complex biologic processes/ M. Kurella// J Am Soc Nephrol. -2001. -V. 12. - P. 1072-8.

Kuroki T., Trapasso F., Yendamuri S., Matsuyama A., Alder H., Mori M., Croce C.M. Allele loss and promoter hypermethylation of VHL, RAR-beta, RASSF1A, and FHIT tumor suppressor genes on chromosome 3p in esophageal squamous cell carcinoma/ T. Kuroki// Cancer Res. - 2003. - V. 63. - № 13. - P. 3724-8.

Lages E., Ipas H., Guttin A., Nesr H., Berger F., Issartel J.P. MicroRNAs: molecular features and role in cancer/ E. Lages// Front Biosci (Landmark Ed). - 2012. - V. 17. - P. 250840.

Lalli E., Sassone-Corsi P. DAX-1, an unusual orphan receptor at the crossroads of steroidogenic function and sexual differentiation/ E. Lalli// Mol Endocrinol. - 2003. - V. 17. -P. 1445-53.

Lancillotti F., Glandomenico V., Affabris E., Fiorucci G., Romeo G., Rossi G.B. Interferon a-2b and retinoic acid combined treatment affects proliferation and gene expression of human cervical carcinoma cells/ F. Lancillotti// Cancer Res. - 1995. - V. 55. - P. 3158-64.

Laudet V., Adelmant G. Nuclear receptors: lonesome orphans/ V. Laudet// Current Biology. - 1995. - V. 5. - P. 124-127.

Lay A.J., Jiang X.M., Kisker O., Flynn E., Underwood A., Condron R, Hogg P.J. Phosphoglyeerate kinase acts in tumour angiogenesis as a disulphide reductase/ A.J. Lay// Nature. - 2000. - V. 408. - № 6814. - P. 869-873.

Leclerc J., Ngangue E., Cauffiez Ch., Allorge D., Pottier N., Lafitte J.J., Debaert M., Jaillard S, Broly F., Lo-Guidice J.M. Xenobiotic metabolism and disposition in human lung: transcript profiling in non-tumoral and tumoral tissues/ J. Leclerc// Biochimie. - 2011. - V. 93. -P. 1012-27.

Lee J.M, Kim I.S, Kim H, Lee J.S, Kim K., Yim H.Y., Jeong J., Kim J.H, Kim J.Y., Lee H., Seo S.B, Kim H., Rosenfeld M.G., Kim K.I., Baek S.H. RORalpha attenuates Wnt/beta-catenin signaling by PKCalpha-dependent phosphorylation in colon cancer/ J.M. Lee// Mol Cell. - 2010. - V. 37. - № 2. - P. 183-195.

Lee M.S., Kliewer S.A., Provencal J, Wright P.E, Evans R.M. Structure of the retinoid X receptor a DNA binding domain: a helix required for homodimeric DNA binding/ M.S. Lee//Science. - 1993.-V. 260. - P. 1117-21.

Lee N.H, Weinstock K.G, Kirkness E.F, Earle-Hughes J.A, Fuldner R.A, Marmaros S, Glodek A, Gocayne J.D, Adams M.D, Kerlavage A.R. Comparative expressed-sequence-tag analysis of differential gene expression profiles in PC-12 cells before and after nerve growth factor treatment/N.H. Lee// Proc Natl Acad Sci USA. - 1995. - V. 92. - P. 8303-7.

Lee Y, Ahn C, Han J, Choi H., Kim J, Yim J, Lee J, Provost P., Radmark O., Kim S, Kim V.N. The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing/ Y. Lee// Nature. -2003.-V. 425.-P. 415-419.

Lee Y., Kim M., Han J., Yeom K.H, Lee S, Baek S.H., Kim V.N. MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II/ Y. Lee// EMBO J. - 2004. - V. 23. - № 20. - P. 405160.

Lee Y.K, Dell H, Dowhan D.H, Hadzopoulou-Cladaras M, Moore D.D. The orphan nuclear receptor SHP inhibits hepatocyte nuclear factor 4 and retinoid X receptor transactivation: two mechanisms for repression/ Y.K. Lee// Mol Cell Biol. - 2000. - V. 20. - P. 187-195.

Lee Y.K, Moore D.D. Dual mechanisms for repression of the monomeric orphan receptor liver receptor homologous protein-1 by the orphan small heterodimer partner/ Y.K. Lee// J Biol Chem. - 2002. - V. 277. - P. 2463-7.

Lefebvre P, Martin P.J, Flajollet S, Dedieu S, Billaut X, Lefebvre B. Transcriptional activities of retinoic acid receptors/ P. Lefebvre// Vitam Horm. - 2005. - V. 70. - P. 199-264.

Lefranc A, Ois-Martinez, Bertherat J, Val P, Tournaire C, Gallo-Payet N, Hyndman D, Veyssiere G, Bertagna X, Jean C, Martinez A. Decreased expression of cyclic adenosine monophosphate-regulated aldose reductase (AKR1B1) is associated with malignancy in human sporadic adrenocortical tumors/ A. Lefranc// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2004. - V. 89. - № 6. - P. 3010-9.

Lei Y, Huang K, Gao C, Lau Q.C, Pan H„ Xie K, Li J, Liu R, Zhang T, Xie N, Nai H.S, Wu H, Dong Q, Zhao X, Nice E.C, Huang C, Wei Y. Proteomics identification of ITGB3 as a key regulator in reactive oxygen species-induced migration and invasion of colorectal cancer cells/ Y. Lei// Mol Cell Proteomics. - 2011. - V. 10. - № 10. - Ml 10 005397.

Lewandoski M, Mackem S. Limb Development: The Rise and Fall of Retinoic Acid/ M. Lewandoski// Current Biology. - 2009. - V. 14. - P. 558 - 561.

Lewis B.P, Shih Ih, Jones-Rhoades M.W, Bartel D.P, Bürge C.B. Prediction of mammalian microRNA targets/ B.P. Lewis// Cell. - 2003. - V. 115. - P. 787-798.

Li X.Q, Li L, Xiao C.H, Feng Y.M. NEFL mRNA expression level is a prognostic factor for early-stage breast cancer patients/ X.Q. Li// PLoS One. - 2012. - V. 7. - № 2. -e31146.

Li Y, Lambert M.H, Xu FI.E. Activation of nuclear receptors: a perspective from structural genomics/ Y. Li// Structure. - 2003. - V. 11. - P. 741-746.

Liang P, Pardee A.B. Differential display of eukaryotic messenger RNA by means of the polymerase chain reaction/ P. Liang// Science. - 1992. - V. 257. - P. 967-971.

Lin C.C, Chen L.C, Tseng V.S, Yan J.J, Lai W.W, Su W.P, Lin C.H, Huang C.Y, Su W.C. Malignant pleural effusion cells show aberrant glucose metabolism gene expression/ C.C. Lin// Eur Respir J. - 2011. - V. 37. - № 6. - P. 1453-65.

Lingel A, Simon B, Izaurralde E, Sattler M. Nucleic acid 3'-end recognition by the Argonaute 2 PAZ domain/ A. Lingel// Nat Struct Mol Biol. - 2004. - V. 11. - P. 576-577.

Lipshutz R.J, Fodor S.P, Gingeras T.R, Lockhart D.J. High-density synthetic oligonucleotide array/ R.J. Lipshutz// Nat Genet. - 1999. - V. 21. - P. 20-24.

Liu H., Ong S.E, Badu-Nkansah K, Schindler J, White F.M, Hynes R.O. CUB-domain-containing protein 1 (CDCP1) activates Src to promote melanoma metastasis/ H. Liu// Proc Natl Acad Sei USA. - 2011. - V. 108. - № 4. - P. 1379-84.

130

Liu L., Li Y., Li S., Hu N., He Y., Pong R., Lin D., Lu L., Law M. Comparison of next-generation sequencing systems/ L. Li// J Biomed Biotechnol. - 2012. - 251364.

Liu Y., Oakeley E.J., Sun L., Jost J-P. Multiple domains are involved in the targeting of the mouse DNA methyltransferase to the DNA replication foci/ Y. Liu// Nucleic Acids Res. -1998.-V. 26.-P. 1038-45.

Livak K.J., Flood S.J., Marmaro J., Giusti W., Deets K. Oligonucleotides with fluorescent dyes at opposite ends provide a quenched probe system useful for detecting PCR product and nucleic acid hybridization/ K.J. Livak// PCR Methods Appl. - 1995. - V. 4. - P. 357-362.

Locasale J.W., Vander Heiden M.G., Cantley L.C. Rewiring of glycolysis in cancer cell metabolism/ J.W. Locasale// Cell Cycle. - 2010. - V. 9. - № 21. - 4253.

Lord R.V., Tsai P.I., Danenberg K.D., Peters J.H., Demeester T.R., Tsao-Wei D.D., Groshen S., Salonga D., Park J.M., Crookes P.F., Kiyabu M., Chandrasoma P., Danenberg P.V. Retinoic acid receptor-alpha messenger RNA expression is increased and retinoic acid receptor-gamma expression is decreased in Barrett's intestinal metaplasia, dysplasia, adenocarcinoma sequence/ R.V. Lord// Surgery. - 2001. - V. 129. - № 3. - P. 267-276.

Lorkova L., Pospisilova J., Lacheta J., Leahomschi S., Zivny J., Cibula D., Zivny J., Petrak J. Decreased concentrations of retinol-binding protein 4 in sera of epithelial ovarian cancer patients: a potential biomarker identified by proteomics/ L. Lorkova// Oncol Rep. -2012. - V. 27. - № 2. - P. 318-324.

Lotan R., Dawson M.I., Zou C.C., Jong L., Lotan D., Zou C.P. Enhanced efficacy of combinations of retinoic acid- and retinoid X receptor-selective retinoids and a-interferon in inhibition of cervical carcinoma cell proliferation/ R. Lotan// Cancer Res. - 1995. - V. 55. - P. 232-236.

Lotan Y., Xu X.C., Shalev M., Lotan R., Williams R., Wheeler T.M., Thompson T.C., Kadmon D. Differential expression of nuclear retinoid receptors in normal and malignant prostates/ Y. Lotan// J Clin Oncol. - 2000. - V. 18. - № 1. - P. 116-121.

Lu J., Shen Y., Wu Q., Kumar S., He B., Shi S., Carthew R.W., Wang S.M., Wu C.I. The birth and death of microRNA genes in Drosophila/ J. Lu// Nat Genet. - 2008. - V. 40. - P. 351-355.

Ma J.B., Ye K., Patel D.J. Structural basis for overhang-specific small interfering RNA

recognition by the PAZ domain/ J.B. Ma// Nature. - 2004. - V. 429. - P. 318-322.

131

MacRae I.J., Ma E., Zhou M., Robinson C.V., Doudna J.A. In vitro reconstitution of the human RISC-loading complex/ I.J. MacRae// Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - V. 105. - P. 512-517.

Maire A., Teyssier C., Erb C., Grimaldi M., Alvarez S., de Lera A.R., Balaguer P., Gronemeyer H., Royer C.A., Germain P., Bourguet W. A unique secondary-structure switch controls constitutive gene repression by retinoic acid receptor/ A. Maire// Nat Struct Mol Biol. -2010. -V. 17. - P. 801-807.

Maroney P.A., Yu Y., Fisher J., Nilsen T.W. Evidence that microRNAs are associated with translating messenger RNAs in human cells/ P.A. Maroney// Nat Struct Mol Biol. - 2006.

- V. 13. - P. 1102-7.

McClelland M., Mathieu-Daude F., Welsh J. RNA fingerprinting and differential display using arbitrarily primed PCR/ M. McClelland// Trends Genet. - 1995. - № 11. - P. 242246.

Michishita M., Ikeda T., Nakashiba T., Ogawa M., Tashiro K., Honjo T., Doi K., Itohara S., Endo S. A novel gene, Btcll, encoding CUB and LDLa domains is expressed in restricted areas of mouse brain/ M. Michishita// Biochem Biophys Res Commun. - 2003. - V. 306. -№ 3. - P. 680-686.

Miranda T.B., Jones P.A. DNA methylation: the nuts and bolts of repression/ T.B. Miranda// J Cell Physiol. - 2007. - V. 213. - № 2. - P. 384-390.

miRBase. Available online: http://www.mirbase.org/. Accessed on August 2013. Mirza N., Fishman M., Fricke I., Dunn M., Neuger A.M., Frost T.J., Lush R.M., Antonia S., Gabrilovich D.I. All-trans-retinoic acid improves differentiation of myeloid cells and immune response in cancer patients/ N. Mirza// Cancer Research. - 2006. - V. 66. - № 18.

- P. 9299-307.

Missbach M., Jagher B., Sigg I., Nayeri S., Carlberg C., Wiesenberg I. Thiazolidine diones, specific ligands of the nuclear receptor retinoid Z receptor/retinoid acid receptor-related orphan receptor alpha with potent antiarthritic activity/ M. Missbach// J Biol Chem. -1996.-V. 271.-№23.-P. 13515-22.

Missinglink Siteflnder. Available online: http://missinglink.ucsf.edu/. Accessed on August 2013.

Mitchell S.M., Weedon M.N., Owen K.R., Shields B., Wilkins-Wall B., Walker M., McCarthy M.I., Frayling T.M., Hattersley A.T. Genetic variation in the small heterodimer

132

partner gene and young-onset type 2 diabetes, obesity, and birth weight in U.K. subjects/ S.M. Mitchell// Diabetes. - 2003. - V. 52. - P. 1276-9.

Moore L.D, Le T, Fan G. DNA methylation and its basic function/ L.D. Moore// Neuropsychopharmacology. - 2013. - V. 38. - № 1. - P. 23-38.

Mordant P, Grand B, Cazes A, Foucault C, Dujon A, Le Pimpec Barthes F, Riquet M. Adenosquamous carcinoma of the lung: surgical management, pathologic characteristics, and prognostic implications/ P. Mordant// Ann Thorac Surg. - 2013. - V. 95. - № 4. - P. 118995.

Moreno-Sánchez R, Rodríguez-Enríquez S, Saavedra E, Marín-Hernández A, Gallardo-Pérez J.C. The bioenergetics of cancer: is glycolysis the main ATP supplier in all tumor cells?/ R. Moreno-Sánchez// Biofactors. - 2009. - V. 35. - № 2. - P. 209-225.

Moretti R.M, Montagnani M.M, Sala A, Motta M, Limonta P. Activation of the orphan nuclear receptor RORalpha counteracts the proliferative effect of fatty acids on prostate cancer cells: crucial role of 5-lipoxygenase/ R.M. Moretti// Int J Cancer. - 2004. - V. 112. - № 1. - P. 87-93.

Naar A.M., Boutin J.M, Lipkin S.M, Yu C.K, Rosenfed M.G. The orientation and spacing of core DNA-binding motifs dictate selective transcriptional responses to three nuclear receptors/ A.M. Náar// Cell. - 1991. - V. 65. - P. 1267-79.

Nagasawa Y, Takenaka M, Kaimori J, Matsuoka Y, Akagi Y, Tsujie M, Imai E, Hori M. Rapid and diverse changes in gene expression in the kidneys of protein-overloaded proteinuria mice detected by icroarray analysis/ Y. Nagasawa// Nephrol Dial Transplant. -2001. -V. 16. - P. 923-931.

Nakayama T, Watanabe M, Yamanaka M, Hirokawa Y, Suzuki H, Ito H, Yatani R, Shiraishi T. The role of epigenetic modifications in retinoic acid receptor beta 2 gene expression in human prostate cancers/ T. Nakayama// Lab Invest. - 2001. - V. 81. - № 7. - P. 1049-57.

Napoli J.L, Pasch K.P, Fiorella P.D, Boerman M.H. Physiological occurrence, biosynthesis and metabolism of retinoic acid: evidence for roles of cellular retinol-binding protein (CRBP) and cellular retinoic acid-binding protein (CRABP) in the pathway of retinoic acid homeostasis/ J.L. Napoli// Biomed Pharmacother. - 1991. - V. 45. - P. 131-143.

NCBI. Available online: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/. Accessed on August 2013.

Negraes P.D., Favaro F.P., Camargo J.L., Oliveira M.L., Goldberg J., Rainho C.A., Salvadori D.M. DNA methylation patterns in bladder cancer and washing cell sediments: a perspective for tumor recurrence detection/ P.D. Negraes// BMC Cancer. - 2008. - V. 8. - P. 238.

Nicolini A., Carpi A., Michelassi C., Spinelli C., Conte M., Miccoli P., Fini M., Giardino R. "Tumour marker guided" salvage treatment prolongs survival of breast cancer patients: final report of a 7-year study/ A. Nicolini// Biomed Pharmacother. - 2003. - V. 57. -№ 10.-P. 452-459.

Niinaka Y., Paku S., Haga A., Watanabe H., Raz A. Expression and secretion of neuroleukin/phosphohexose isomerase/maturation factor as autocrine motility factor by tumor cells/ Y. Niinaka// Cancer Res. - 1998. - V. 58. - № 12. - P. 2667-74.

Nishigori H., Tomura H., Tonooka N., Kanamori M., Yamada S., Sho K., Inoue I., Kikuchi N., Onigata K., Kojima I., Kohama T., Yamagata K., Yang Q., Matsuzawa Y., Miki T., Seino S., Kim M.Y., Choi H.S., Lee Y.K., Moore D.D., Takeda J. Mutations in the small heterodimer partner gene are associated with mild obesity in Japanese subjects/ H. Nishigori// Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - V. 98. - P. 575-580.

Nishihara T., Zekri L., Braun J.E., Izaurralde E. miRISC recruits decapping factors to miRNA targets to enhance their degradation/ T. Nishihara// Nucleic Acids Res. - 2013. - V. 41. -№ 18. - P. 8692-705.

Nishizawa H., Yamagata K., Shimomura I., Takahashi M., Kuriyama H., Kishida K., Hotta K., Nagaretani H., Maeda N., Matsuda M., Kihara S., Nakamura T., Nishigori H., Tomura H., Moore D.D., Takeda J., Funahashi T., Matsuzawa Y. Small heterodimer partner, an orphan nuclear receptor, augments peroxisome proliferator-activated receptor gamma transactivation/ H. Nishizawa// J Biol Chem. - 2002. - V. 277. - P. 1586-92.

Nottrott S., Simard M.J., Richter J.D. Human let-7a miRNA blocks protein production on actively translating polyribosomes/ S. Nottrott// Nat Struct Mol Biol. - 2006. - V. 13. - P. 1108-14.

Ogawa T., Wakai C., Saito T., Murayama A., Mimura Y., Youfu S., Nakamachi T., Kuwagata M., Satoh K., Shioda S. Distribution of the longevity gene product, SIRT1, in developing mouse organs/ T. Ogawa// Congenit Anom (Kyoto). - 2011. - V. 51. - № 2. - P. 7079.

Okano M., Bell D.W, Haber D.A, Li E. DNA methyltransferases DNMT3a and DNMT3b are essential for de novo methylation and mammalian development/ M. Okano// Cell. - 1999. - V. 99. - P. 247-257.

Oler G, Camacho C.P, Hojaij F.C, Michaluart P.Jr, Riggins G.J, Cerutti J.M. Gene expression profiling of papillary thyroid carcinoma identifies transcripts correlated with BRAF mutational status and lymph node metastasis/ G. Oler// Clin Cancer Res. - 2008. - V. 14. - № 15.-P. 4735-42.

Oncomine. Available online: https://www.oncomine.org/. Accessed on August 2013.

Osanai M, Sawada N, Lee G.H. Oncogenic and cell survival properties of the retinoic acid metabolizing enzyme, CYP26A1/ M. Osanai// Oncogene. - 2010. - V. 29. - P. 1135-44.

Ourlin J.C, Lasserre F, Pineau T, Fabre J.M, Sa-Cunha A, Maurel P, Vilarem M.J, Pascussi J.M.. The small heterodimer partner interacts with the pregnane X receptor and represses its transcriptional activity/ J.C. Ourlin// Mol Endocrinol. - 2003. - V. 17. - P. 1693703.

Pangala V.B. Changing patterns of renal retinal dehydrogenase expression parallel ephron development in the rat/ V. Pangala// The Journal of Histochemistry & Cytochemistry. -1998.-V. 46.-P. 1025-32.

Pasquali D, Bellastella A, Valente A, Botti G, Capasso I, del Vecchio S, Salvatore M, Colantuoni V, Sinisi A.A. Retinoic acid receptors alpha, beta and gamma, and cellular retinol binding protein-I expression in breast fibrocystic disease and cancer/ D. Pasquali// Eur J Endocrinol. - 1997. - V. 137. - № 4. - P. 410-414.

Pemrick S.M, Lucas D.A, Grippo J.F. The retinoid receptors/ S.M. Pemrick// Leucemia (Baltimore). - 1994. - V. 8. - P. 1-10.

Perissi V, Jepsen K, Glass C.K, Rosenfeld M.G. Deconstructing repression: evolving models of co-repressor action/ V. Perissi// Nat Rev Genet. - 2010. - V. 11. - P. 109-123.

Perlmann T. Retinioid Metabolism: A Balancing Act/ T. Perlmann// Nature Genet. -2002. -V. 1. - P. 7-8.

Petersen C.P, Bordeleau M.E, Pelletier J, Sharp P.A. Short RNAs repress translation after initiation in mammalian cells/ C.P. Petersen// Mol Cell. - 2006. - V. 21. - P. 533-542.

Piao X, Zhang X, Wu L, Belasco J.G. CCR4-NOT deadenylates mRNA associated with RNA-induced silencing complexes in human cells/ X. Piao// Mol Cell Biol. - 2010. - V. 30. - P. 1486-94.

Picard E., Seguin C., Monhoven N., Rochette-Egly C., Siat J., Borrelly J., Martinet Y., Martinet N., Vignaud J.M. Expression of retinoid receptor genes and proteins in non-small-cell lung cancer/ E. Picard// J Natl Cancer Inst. - 1999. - V. 91. - № 12. - P. 1059-66.

Pillai R.S., Bhattacharyya S.N., Artus C.G., Zoller T., Cougot N., Basyuk E., Bertrand E., Filipowicz W. Inhibition of translational initiation by Let-7 MicroRNA in human cells/ R.S. Pillai// Science. - 2005. - V. 309. - P. 1573-6.

Qiu H., Zhang W., El-Naggar A.K., Lippman S.M., Lin P., Lotan R., Xu X.C. Loss of retinoic acid receptor-beta expression is an early event during esophageal carcinogenesis/ H. Qiu//Am J Pathol. - 1999,- V. 155.-№5.-P. 1519-23.

Quemener-Redon S., Benech C., Audebert-Bellanger S., Friocourt G., Planes M., Parent P., Ferec C. A small de novo 16q24.1 duplication in a woman with severe clinical features/ S. Quemener-Redon// Eur J Med Genet. - 2013. - V. 56. - № 4. - P. 211-215.

Rajendran P., Li F., Shanmugam M.K., Vali S., Abbasi T., Kapoor S., Ahn K.S., Kumar A.P., Sethi G. Honokiol inhibits signal transducer and activator of transcription-3 signaling, proliferation, and survival of hepatocellular carcinoma cells via the protein tyrosine phosphatase SHP-1/ P. Rajendran// J Cell Physiol. - 2012. - V. 227. - № 5. - P. 2184-95.

Rand T.A., Petersen S., Du F., Wang X. Argonaute 2 cleaves the anti-guide strand of siRNA during RISC activation/ T.A. Rand// Cell. - 2005. - V. 12. - № 4. - P. 621-629.

Rebrikov D.V., Desai S.M., Siebert P.D., Lukyanov S.A. Suppression subtractive hybridization/ D.V. Rebrikov// Methods Mol Biol. - 2004. - V. 258. - P. 107-134.

Reding K.W., Li C.I., Weiss N.S., Chen C., Carlson C.S., Duggan D., Thummel K.E., Daling J.R., Malone K.E. Genetic variation in the progesterone receptor and metabolism pathways and hormone therapy in relation to breast cancer risk/ K.W. Reding// Am J Epidemiol. - 2009. - V. 170. - № 10. - P. 1241-9.

Reinders J., Rozemuller E.H., van der Weide P., Oka A., Slootweg P.J., Inoko H., Tilanus M.G. Genes in the HLA region indicative for head and neck squamous cell carcinoma/ J. Reinders// Mol Immunol. - 2007. - V. 44. - № 5. - P. 848-855.

Ren F„ Wu H., Lei Y., Zhang H., Liu R., Zhao Y., Chen X., Zeng D., Tong A., Chen L., Wei Y., Huang C. Quantitative proteomics identification of phosphoglycerate mutase 1 as a novel therapeutic target in hepatocellular carcinoma/ F. Ren// Mol Cancer. - 2010. - V. 9. - P. 81-98.

Renaud J-P, Rochel N, Ru V.M, Vivat V, Chambón P, Gronemeyer H, Moras D, Crystal structure of the RAR-a ligand-binding domain bound to all-trans-retinoic acid/ J-P. Renaud//Nature. - 1995. - V. 378. - P. 681-689.

Rho J.H, Roehrl M.H, Wang J.Y. Glycoproteomic analysis of human lung adenocarcinomas using glycoarrays and tandem mass spectrometry: differential expression and glycosylation patterns of vimentin and fetuin A isoforms/ J.H. Rho// Protein J. - 2009. - V. 28. -№3-4. - P. 148-160.

Richard E.K. Potential for all-trans retinoic acid (tretinoin) to enhance interferon-a treatment response in chronic myelogenous leukemia, melanoma, myeloma and renal cell carcinoma/ E.K. Richard// Cancer Biology & Therapy. - 2008. - V. 7. - P. 1515-9.

Risch A, Ramroth H, Raedts V, Rajaee-Behbahani N, Schmezer P, Bartsch H, Becher H, Dietz A. Laryngeal cancer risk in Caucasians is associated with alcohol and tobacco consumption but not modified by genetic polymorphisms in class I alcohol dehydrogenases ADH1B and ADH1C, and glutathione-S-transferases GSTM1 and GSTT1/ A. Risch// Pharmacogenetics. - 2003. - V. 13. - № 4. - P. 225-230.

Rizner T.L, Smuc T., Rupreht R, Sinkovec J, Penning T.M. AKR1C1 and AKR1C3 may determine progesterone and estrogen ratios in endometrial cancer/ T.L. Rizner// Mol Cell Endocrinol. - 2006. - V. 248. - № 1-2. - P. 126-135.

Rochette-Egly C, Germain P. Dynamic and combinatorial control of gene expression by nuclear retinoic acid receptors (RARs)/ C. Rochette-Egly// Nucl Recept Signal. - 2009. - V. 7. - e005.

Rodríguez-Enríquez S, Marín-Hernández A, Gallardo-Pérez J.C, Moreno-Sánchez R. Kinetics of transport and phosphorylation of glucose in cancer cells/ S. Rodríguez-Enríquez// J Cell Physiol. - 2009. - V. 221. - № 3. - P. 552-559.

Rosenfeld M.G, Lunyak V.V, Glass C.K. Sensors and signals: a coactivator/corepressor/epigenetic code for integrating signal-dependent programs of transcriptional response/ M.G. Rosenfeld// Genes Dev. - 2006. - V. 20. - P. 1405-28.

Ryan M.F, Jeffrey R, Takumi Y, Li-Li H, Joshua B, Katharine E.J, Tudor D, Roderick V.J, Steven R.G. Global Analysis of Gene Expression: Methods, Interpretation, and Pitfalls/ M.F. Ryan// Exp Nephrol. - 2002. - V. 10. - P. 64-74.

Sabelli P.A, Shewry P.R. Northern analysis and nucleic acid probes/ P.A. Sabelli// Methods Mol Biol. - 1995. - V. 49. - P. 213-228.

137

Sano K, Takayama T, Murakami K, Saiki I, Makuuchi M. Overexpression of retinoic acid receptor alpha in hepatocellular carcinoma/ K. Sano// Clin Cancer Res. - 2003. - V. 9. - № 10. - P. 3679-83.

Sanyal S, Kim J.Y, Kim H.J, Takeda J, Lee Y.K, Moore D.D., Choi H.S. Differential regulation of the orphan nuclear receptor small heterodimer partner (SHP) gene promoter by orphan nuclear receptor ERR isoforms/ S. Sanyal// J Biol Chem. - 2002. - V. 277. - P. 173948.

Sauter A.W, Winterstein S, Spira D, Hetzel J, Schulze M, Mueller M, Pfannenberg C, Claussen C.D, Klotz E, Hann von Weyhern C, Horger M.S. Multifunctional profiling of non-small cell lung cancer using 18F-FDG PET/CT and volume perfusion CT/ A.W. Saute// J Nucl Med. - 2012. - V. 53. - № 4. - P. 521-529.

Schräder M, Danielsson C, Wiesenberg I, Carlberg C. Identification of natural monomeric response elements of the nuclear receptor RZR/ROR. They also bind COUP-TF homodimers/ M. Schräder// J Biol Chem. - 1996. - V. 271. - № 33. - P. 19732-6.

Seol W, Choi H.S, Moore D.D. An orphan nuclear hormone receptor that lacks a DNA binding domain and heterodimerizes with other receptors/ W. Seol// Science. - 1996. - V. 272. -P. 1336-9.

Shimamoto Y, Ishida J, Yamagata K, Saito T, Kato H, Matsuoka T, Hirota K, Daitoku H, Nangaku M, Fujii H, Takeda J, Fukamizu A. Inhibitory effect of the small heterodimer partner on hepatocyte nuclear factor-4 mediates bile acid-induced repression of the human angiotensinogen gene/ Y. Shimamoto// J Biol Chem. - 2004. - V. 279. - P. 7770-6.

Solt L.A, Burris T.P. Action of RORs and their ligands in (patho)physiology/ L.A. SoltII Trends Endocrinol Metab. - 2012. - V. 23. - № 12. - P. 619-627.

Somenzi G, Sala G, Rossetti S, Ren M, Ghidoni R, Sacchi N. Disruption of retinoic acid receptor alpha reveals the growth promoter face of retinoic acid/ G. Somenzi// PLoS One. - 2007. - V. 2. - № 9. - e836.

Stehlin-Gaon C, Willmann D, Zeyer D, Sanglier S, van Dorsselaer A, Renaud J.P, Moras D, Schüle R. All-trans retinoic acid is a ligand for the orphan nuclear receptor ROR beta/ C. Stehlin-Gaon// Nat Struct Biol. - 2003. - V. 10 - № 10. - P. 820-825.

Stöhr H, Berger C, Fröhlich S, Weber B.H. A novel gene encoding a putative transmembrane protein with two extracellular CUB domains and a low-density lipoprotein

class A module: isolation of alternatively spliced isoforms in retina and brain/ H. Stohr// Gene. - 2002. - V. 286. - № 2. - P. 223-231.

Strahl B.D., Allis C.D. The language of covalent histone modifications/ B.D. Strahl/ Nature. - 2000. - V. 403. - № 6765. - P. 41-45.

Sun S.Y., Yue P., Mao L., Dawson M.I., Shroot B., Lamph W.W., Heyman R.A., Chandraratna R.A., Shudo K., Hong W.K., Lotan R. Identification of receptor-selective retinoids that are potent inhibitors of the growth of human head and neck squamous cell carcinoma cells/ S.Y. Sun// Clin Cancer Res. - 2000. - V. 6. - № 4. - P. 1563-73.

Sutcliffe J.G., Hedlund P.B., Thomas E.A., Bloom F.E., Hilbush B.S. Peripheral reduction of beta-amyloid is sufficient to reduce brain beta-amyloid: implications for Alzheimer's disease/ J.G. Sutcliffe// J Neurosci Res. - 2011. - V. 89. - № 6. - P. 808-814.

Suzuki A., Iizuka A., Komiyama M., Takikawa M., Kume A., Tai S., Ohshita C., Kurusu A., Nakamura Y., Yamamoto A., Yamazaki N., Yoshikawa S., Kiyohara Y., Akiyama Y. Identification of melanoma antigens using a Serological Proteome Approach (SERPA)/ A. Suzuki// Cancer Genomics Proteomics. - 2010. - V. 7. - № 1. - P. 17-23.

Tai W.T., Cheng A.L., Shiau C.W., Liu C.Y., Ko C.H., Lin M.W., Chen P.J., Chen K.F. Dovitinib induces apoptosis and overcomes sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma through SHP-1 -mediated inhibition of STAT3/ W.T. Tai// Mol Cancer Ther. - 2012. - V. 11. -№ 2. - P. 452-463.

Takai D., Jones P.A. Comprehensive analysis of CpG islands in human chromosomes 21 and 22/ D. Takai// Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - V. 99. - P. 3740-5.

Tang W., Nakamura Y., Zuo H., Yasuoka H., Yang Q., Wang X., Nakamura M., Mori I., Miyauchi A., Kakudo K. Differentiation, proliferation and retinoid receptor status of papillary carcinoma of the thyroid/ W. Tang// Pathol Int. - 2003. - V. 53. - № 4. - P. 204-213.

Tani K., Yoshida M.C., Satoh H., Mitamura K., Noguchi T., Tanaka T., Fujii H., Miwa S. Human M2-type pyruvate kinase: cDNA cloning, chromosomal assignment and expression in hepatoma/ K. Tani// Gene. - 1988. - V. 73. - № 2. - P. 509-516.

The Cancer Genome Atlas. Available online: http://cancergenome.nih.gov/. Accessed on August 2013.

Theodoropoulos P.A., Polioudaki H., Agelaki S., Kallergi G., Saridaki Z., Mavroudis D., Georgoulias V. Circulating tumor cells with a putative stem cell phenotype in peripheral

blood of patients with breast cancer/P.A. Theodoropoulos// Cancer Lett. - 2010. - V. 288. - № l.-P. 99-106.

Toyooka S, Suzuki M, Maruyama R, Toyooka K.O, Tsukuda K, Fukuyama Y, Iizasa T, Aoe M, Date H, Fujisawa T, Shimizu N, Gazdar A.F. The relationship between aberrant methylation and survival in non-small-cell lung cancers/ S. Toyooka// Br J Cancer. -2004. - V. 91. - № 4. - P. 771-774.

Tsunoda S, Smith E, De Young N.J, Wang X, Tian Z.Q, Liu J.F, Jamieson G.G, Drew P.A. Methylation of CLDN6, FBN2, RBP1, RBP4, TFPI2 and TMEFF2 in esophageal squamous cell carcinoma/ S. Tsunoda// Oncol Rep. - 2009. - V. 21. - № 4. - P. 1067-73.

Tu S.H, Chang C.C, Chen C.S, Tam K.W, Wang Y.J, Lee C.H, Lin H.W, Cheng T.C, Huang C.S, Chu J.S, Shih N.Y, Chen L.C, Leu S.J, Ho Y.S, Wu C.H. Increased expression of enolase alpha in human breast cancer confers tamoxifen resistance in human breast cancer cells/ C.H. Tu// Breast Cancer Res Treat. - 2010. - V. 121. - № 3. - P. 539-553.

Turner B.M. Defining an epigenetic code/ B.M. Turner// Nat Cell Biol. - 2007. - V. 9. -

P. 2-6.

Tyagi S. Taking a census of mRNA populations with microbeads/ S. Tyagi// Nat Biotechnol. - 2000. - V. 18. - P. 597-598.

UCSC Genome Bioinformatics. Available online: http://genome.ucsc.edu. Accessed on August 2013.

Umesono K, Murakami K.K, Thompson C.C, Evans R.M. Direct repeats as selective response elements for the thyroid hormone, retinoic acid, and vitamin D3 receptors/ K. Umesono// Cell. - 1991. - V. 65. - P. 1255-66.

USCF. Available online: http://www.cgl.ucsf.edu/. Accessed on August 2013.

Vander Heiden M.G, Locasale J.W, Swanson K.D, Sharfi H, Heffron G.J, Amador-Noguez D, Christofk H.R, Wagner G, Rabinowitz J.D, Asara J.M, Cantley L.C. Evidence for an alternative glycolytic pathway in rapidly proliferating cells/ M.G. Heiden Vander // Science. - 2010. - V. 329. - № 5998. - p. 1492-9.

Varela-Rey M, Woodhoo A, Martinez-Chantar M.L, Mato J.M, Lu S.C. Alcohol, DNA methylation, and cancer/ M. Varela-Rey// Alcohol Res. - 2013. - V. 35. - № l.-P. 2535.

Vasudevan S, Steitz J.A. AU-rich-element-mediated upregulation of translation by

FXR1 and Argonaute 2/ S. Vasudevan// Cell. - 2007. - V. 128. - P. 1105-18.

140

Velculescu V.E., Vogelstein B., Kinzler K.W. Analysis uncharted transcriptomes with SAGE/ V.E. Velculescu// Trends Genet. - 2000. - V. 16. - P. 423-425.

Velculescu V.E., Zhang L., Vogelstein B., Kinzler K.W. Serial analysis of gene expression/ V:E. Velculescu// Science. - 1995. - V. 270. - P. 484-487.

Vila M.R., Nicolas A., Morote J., Meseguer A. Increased glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase expression in renal cell carcinoma identified by RNA-based, arbitrarily primed polymerase chain reaction/ M.R. Vila// Cancer. - 2000. - V. 89. - № 1. - P. 152-164.

Wahle E., Winkler G.S. RNA decay machines: deadenylation by the Ccr4-Not and Pan2-Pan3 complexes/ E. Wahle// Biochim Biophys Acta. - 2013. - V. 1829. - P. 561-570.

Wallin U., Rothenberger D., Lowry A., Luepker R., Mellgren A. CEA - a predictor for pathologic complete response after neoadjuvant therapy for rectal cancer/ U. Wallin// Dis Colon Rectum. - 2013. - V. 56. - № 7. - P. 859-868.

Wang A., Alimova I.N., Luo P., Jong A., Triche T.J., Wu L. Loss of CAK phosphorylation of RAR{alpha} mediates transcriptional control of retinoid-induced cancer cell differentiation/ A. WangIIFASEB J. - 2010. - V. 24. - № 3. - P. 833-843.

Wang J., Barsky L.W., Shum Ch.H., Jong A., Weinberg K.I., Collins S.J., Triche T.J., Wu L. Retinoid-induced G1 arrest and differentiation activation are associated with a switch to cyclin-dependent kinase-activating kinase hypophosphorylation of Retinoic acid receptor a/ J. WangII The Journal of biological chemistry. - 2002. - V. 45. - P. 43369-76.

Wang X., Hayes J.J. Acetylation mimics within individual core histone tail domains indicate distinct roles in regulating the stability of higher-order chromatin structure/ X. Wang// Mol Cell Biol. - 2008. - V. 28. - P. 227-236.

Wang Y., Kumar N., Nuhant P., Cameron M.D., Istrate M.A., Roush W.R., Griffin P.R., Burris T.P. Identification of SR1078, a synthetic agonist for the orphan nuclear receptors RORa and RORy/ Y. Wang// ACS Chem Biol. - 2010a. - V. 5. - № 11. - P. 1029-34.

Wang Y., Kumar N., Solt L.A., Richardson T.I., Helvering L.M., Crumbley C., Garcia-Ordonez R.D., Stayrook K.R., Zhang X., Novick S., Chalmers M.J., Griffin P.R., Burris T.P. Modulation of retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha and gamma activity by 7-oxygenated sterol ligands/ Y. Wang// J Biol Chem. - 2010b. - V. 285. - № 7. - P. 5013-25.

Wang Y., Strieker H.M., Gou D., Liu L. MicroRNA: past and present/ Y. Wang// Front Biosci. - 2007. - V. 12. - P. 2316-29.

Warburg O. Berlin. - 1926. - P. 49.

Wei Y, Yu L, Bowen J, Gorovsky M.A, Allis C.D. Phosphorylation of histone H3 is required for proper chromosome condensation and segregation/ Y. Wei// Cell. - 1999. - V. 97. -P. 99-109.

Weinhouse S. Biochem. - 1972. - V. 28. - P. 345.

Wilson T.E, Paulsen R.E, Padett K.A, Milbrandt J. Participation of non-zinc finger residues in DNA binding by two nuclear orphan receptors/ T.E. Wilson// Science. - 1992. - V. 256. - P. 107-110.

Wotschofsky Z, Meyer H.A, Jung M, Fendler A, Wagner I, Stephan C, Busch J, Erbersdobler A, Disch A.C, Mollenkopf H.J, Jung K. Reference genes for the relative quantification of microRNA in renal cell carcinomas and their metastases/ Z. Wotschofsky// Analytical Biochemistry. - 2011. - V. 417. - P. 233-241.

Wu C, Guan Q, Wang Y, Zhao Z.J, Zhou G.W. SHP-1 suppresses cancer cell growth by promoting degradation of JAK kinases/ C. Wu// J Cell Biochem. - 2003. - V. 90. - № 5. - P. 1026-37.

Wu Q„ Lin X.F, Ye X.F, Zhang B, Xie Z, Su W.J. Ubiquitinated or sumoylated retinoic acid receptor alpha determines its characteristic and interacting model with retinoid X receptor alpha in gastric and breast cancer cells/ Q. Wu// J Mol Endocrinol. - 2004. - V. 32. -№3. - P. 595-613.

Wurtz J-M, Bourguet W, Renaud J-P, Vivat V, Chambon P, Moras D, Gronemeyer H. A canonical structure for the ligand-binding domain of nuclear receptors/ J-M. Wurtz// Nature Structural Biology. - 1996. - V. 3. - P. 87-94.

Xie W, Barr C.L, Kim A, Yue F, Lee A.Y, Eubanks J,Dempster E.L, Ren B. Baseresolution analyses of sequence and parent-of-origin dependent DNA methylation in the mouse genome/ W. Xie// Cell. - 2012. - V. 148. - № 4. - P. 816-831.

Xie Y.L, Liang J.Z, Liu F.Y, Zhang J.Y, Xie J.M, Luo R.C, Li R. Inhibitory effect of SHP-1 gene transfer on the proliferation of breast cancer cell line MDA-MB-231/ Y.L. Xie// Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2010. - V. 30. - № 5. - P. 1024-7.

Xu S.B, Liu X.H, Li B.H, Zhang Y, Yuan J, Yuan Q, Li P.D, Yang X.Z, Li F„ Zhang W.J. DNA methylation regulates constitutive expression of Stat6 regulatory genes SOCS-1 and SHP-1 in colon cancer cells/ S.B. Xu// J Cancer Res Clin Oncol. - 2009. - V. 135. - № 12.-P. 1791-8.

Xu X.C. Detection of altered retinoic acid receptor expression in tissue sections using in situ hybridization/ X.C. Xu// Histol Histopathol. - 2001. - V. 16. - № 1. - P. 205-212.

Yan G.R., Xu S.H., Tan Z.L., Yin X.F., He Q.Y. Proteomics characterization of gastrokine 1-induced growth inhibition of gastric cancer cells/ G.R. Yan// Proteomics. - 2011. -V. 11.-№ 18. -P. 3657-64.

Yan K.S., Yan S., Farooq A., Han A., Zeng L., Zhou M.M. Structure and conserved RNA binding of the PAZ domain/ K.S. Yan// Nature. - 2003. - V. 426. - P. 468-474.

Yang L., Luo J.M., Li Y., Liu X.J., Wen S.P., Du X.Y., Yao L., Yang J.C., Dong Z.R. As203 induces demethylation and up-regulates transcription of SHP-1 gene in human lymphoma cell line T2 cells/ T. Yang// Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2009. - V. 31. - № 6. -P. 423-427.

Yang W., Xia S.H. Mechanisms of regulation and function of G-protein-coupled receptor kinases/ W. Yang// World J Gastroenterol. - 2006. - V. 12. - № 48. - P. 7753-7.

Yang Z., Wang L. An autoregulatory feedback loop between Mdm2 and SHP that fine tunes Mdm2 and SHP stability/ Z. Yang// FEBS Lett. - 2012. - V. 586. - № 8. - P. 1135-40.

Yi R., Qin Y., Cullen B.R. Exportin-5 mediates the nuclear export of pre-microRNAs and short hairpin RNAs/ R. Yi// Genes Dev. - 2003. - V. 17. - № 24. - P. 3011-6.

Yin G., Kono S., Toyomura K., Moore M.A., Nagano J., Mizoue T., Mibu R., Tanaka M., Kakeji Y., Maehara Y., Okamura T., Ikejiri K., Futami K., Yasunami Y., Maekawa T., Takenaka K., Ichimiya H., Imaizumi N. Alcohol dehydrogenase and aldehyde dehydrogenase polymorphisms and colorectal cancer: the Fukuoka Colorectal Cancer Study/ G. YinII Cancer Sci. - 2007. - y, 98. - № 8. - P. 1248-53.

Yoda M., Kawamata T., Paroo Z., Ye X., Iwasaki S., Liu Q., Tomari Y. ATP-dependent human RISC assembly pathways/ M. YodaII Nat Struct Mol Biol. - 2010. - V. 17. - P. 17-23.

Zaitseva M., Vollenhoven B.J., Rogers A.W. Retinoic acid pathway genes show significantly altered expression in uterine fibroids when compared with normal myometrium/ M. Zaitseva// Molecular Human Reproduction. - 2007. - V. 8. - P. 577-585.

Zechel C., Shen X.Q., Chambon P., Gronemeyer H. Dimerization interfaces formed between the DNA binding domains determine the cooperative binding of RXR/RAR and RXR/TR heterodimers to DR5 and DR4 elements/ C. Zechel// EMBO Journal. - 1994a. - V. 13.-P. 1414-24.

Zechel C, Shen X.Q, Chen J.Y., Chen Z.P., Chambon P, Gronemeyer H. The dimerization interfaces formed between the DNA binding domains of RXR, RAR and TR determine the binding specificity and polarity of the full-length receptors to direct repeats/ C. Zechel// EMBO Journal. - 1994b. - V. 13. - P. 1425-33.

Zeng Y, Cullen B.R. Structural requirements for premicroRNA binding and nuclear export by Exportin 5/ Y. Zeng// Nucleic Acids Res. - 2004. - V. 32. - P. 4776-85.

Zeng Y, Yi R, Cullen B.R. Recognition and cleavage of primary microRNA precursors by the nuclear processing enzyme Drosha/ Y. Zeng// EMBO J. - 2005. - V. 24. - P. 138-148.

Zhan H.C., Gudas L.J, Bok D, Rando R, Nanus D.M, Tickoo S.K. Differential expression of the enzyme that esterifies retinol, lecithin: retinol acyltransferase, in subtypes of human renal cancer and normal kidney/ H.C. Zhan// Clinical Cancer Research. - 2003. - V. 9. -P. 4897-905.

Zhang C. MicroRNomics: A newly emerging approach for disease biology/ C. Zhang// Physiol Genomics. - 2008. - V. 33. - №2. - P. 139-147.

Zhang H, Zhou R„ Li L., Chen J., Chen L, Li C, Ding H., Yu L., Hu L, Jiang H, Shen X. Danthron functions as a Retinoic X receptor antagonist by stabilizing tetramers of the receptor/ X. Zhang// J. Biol. Chem. - 2011. - V. 286. - P. 1868-75.

Zhang L, Gao J, Li L, Li Z, Du Y, Gong Y. The neuronal pentraxin II gene (NPTX2) inhibit proliferation and invasion of pancreatic cancer cells in vitro/ L. Zhang// Mol Biol Rep. -2011.-V. 38.-№8.-P. 4903-11.

Zhang Y, Hagedorn C.H, Wang L. Role of nuclear receptor SHP in metabolism and cancer/ Y. Zhang// Biochim Biophys Acta. - 2011. - V. 1812. - № 8. - P. 893-908.

Zhang Y., Li M., Liu Y., Han N., Zhang K., Xiao T, Cheng S., Gao Y. ENOl protein levels in the tumor tissues and circulating plasma samples of non-small cell lung cancer patients/ Y. Zhang// Zhongguo Fei Ai Za Zhi. - 2010. - V. 13. - № 12. - P. 1089-93.

Zhou T, Zhang Y, Macchiarulo A, Yang Z, Cellanetti M, Coto E, Xu P, Pellicciari R, Wang L. Novel polymorphisms of nuclear receptor shp associated with functional and structural changes/ T. Zhou// J Biol Chem. - 2010. - V. 285. - № 32. - P. 24871-81.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю благодарность и глубокую признательность Кудрявцевой Анне Викторовне за научный опыт, который я получила в группе под ее руководством, терпение и внимание к моей работе, полезные советы, за то, что не жалела сил и времени на помощь в планировании и подготовке опытов, анализе и интерпретации полученных результатов, написании диссертации и статей по теме диссертации. Я выражаю восхищение ее профессионализму, целеустремленности и лидерским качествам.

Искренне благодарю Мельникову Наталию Владимировну и Алексея Александровича Дмитриева за всестороннюю помощь в постановке экспериментов, обработке, объяснении и представление полученнных результатов на семинарах и конференциях, написании диссертации. Я выражаю признательность и сердечную благодарность Нине Юрьевне Опариной, Георгию Сергеевичу Краснову, Садритдиновой Асие Фаязовне, Валентине Александровне Лакуниной за неоценимую помощь в подготовке данной работы, доброжелательность и внимательное отношение. Выражаю искреннюю признательность и благодарность Егору Евгеньевичу Егорову, Дмитрию Владимировичу Купрашу, Олегу Леонидовичу Поляновскому и Елизавете Владимировне Панкратовой за ценные рекомендации в написании диссертации и автореферата и конструктивную критику. Выражаю особую благодарность Андрею Борисовичу Полтараусу за помощь в секвенировании образцов ДНК и постановки ПЦР-РВ.