Идентификация молекулярно-генетических нарушений каротидных параганглиом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Лукьянова Елена Николаевна

• Лукьянова Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Лукьянова Елена Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Параганглиомы головы и шеи

1.1.1. Генетика

1.1.2. Молекулярные механизмы патогенеза

1.1.3. Диагностика и лечение

1.2. Мутации в опухолях

1.2.1. Классификация мутаций

1.2.2. Мутационная теория канцерогенеза

1.2.3. Скорость мутационного процесса в опухолях

1.2.4. Драйверные, пассажирские и сторожевые мутации

1.2.5. Сигнальные пути, ассоциированные с канцерогенезом

1.3. Мутационные сигнатуры в опухолях

1.4. Неоантигены

1.5. Мутационная нагрузка как предиктор ответа на иммунотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек

1.6. Применение технологии высокопроизводительного секвенирования для анализа мутаций в опухолях

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Образцы тканей

2.2. Выделение ДНК из образцов опухолевых и нормальных тканей

2.3. Выделение РНК из образцов опухолевых тканей

2.4. Подготовка экзомных библиотек

2.5. Подготовка транскриптомных библиотек

2.6. Валидирование библиотек

2.7. Высокопроизводительное секвенирование

2.8. Биоинформатическая обработка данных

2.9. Анализ данных секвенирования с помощью алгоритма MutSiqCV

2.10. Анализ данных секвенирования с помощью алгоритма xseq

2.11. Анализ мутационной нагрузки

2.12. Валидирование мутаций методом секвенирования по Сэнгеру

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Новые гены с высокой частотой мутаций при КПГ

3.2. Новые пути с участием генов SARM1, DISC1, CTDSP2 и IGFBP2, потенциально ассоциированные с патогенезом КПГ

3.3. Влияние мутаций на экспрессию генов при КПГ

3.4. Вовлеченность генов MYH15, CSP1 и MYH3 в образование и развитие опухолей. Новый потенциальных механизм развития КПГ с участием гена CSP1

3.5. Алгоритм оценки мутационной нагрузки

3.6. Мутационная нагрузка при каротидных параганглиомах

3.7. Патогенные и потенциально патогенные соматические варианты при КПГ

3.8. Патогенные и потенциально патогенные терминальные варианты при КПГ

3.9. Терминальные и соматические варианты в известных генах, ассоциированных с параганглиомами/феохромоцитомами

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

124

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

КПГ - каротидные параганглиомы

ВПГ - вагальные параганглиомы

КТ - контрастная компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная компьютерная томография

МТК - мутационная теория канцерогенеза

MHC - главный комплекс гистосовместимости

АФК - активные формы кислорода

МН - мутационная нагрузка

NGS - секвенирование нового поколения

FFPE - фиксированные в формалине парафинизированные образцы ПЦР - полимеразная цепная реакция кПЦР - количественная ПЦР АА - альтернативный аллель ПН - панель нормы

БОИх - гены, кодирующие субъединицы сукцинатдегидрогеназы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация молекулярно-генетических нарушений каротидных параганглиом»

ВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Каротидные параганглиомы (КПГ) являются редким нейроэндокринными опухолями головы и шеи. КПГ образуются из каротидного тельца, располагающегося в области разветвления сонной артерии. Согласно классификации опухолей головы и шеи Всемирной Организации Здравоохранения 2017 г. параганглиомы являются опухолями с вариабельным потенциалом метастазирования. Малигнизация параганглиом по разным данным может происходить примерно в 6 - 12% случаев, при этом маркеры прогрессии заболевания на сегодняшний день не выявлены.

КПГ сильно васкуляризованы, опухоль часто вовлекает расположенные рядом сосуды и черепно-мозговые нервы, поэтому операции по их удалению сопряжены с высоким риском осложнений. Несмотря на это резекция опухоли является основным способом лечения, лучевая терапия и химиотерапия малоэффективны и назначаются, главным образом, при неоперабельных случаях. Чрезвычайно актуальным является развитие новых подходов для лечения КПГ, а также поиск маркеров определения метастатического потенциала опухоли. Это позволит увеличить продолжительность и качество жизни больных и правильно спланировать тактику лечения заболевания.

Параганглиомы характеризуются высоким уровнем наследуемости - до 40% всех случаев ассоциированы с герминальными мутациями в ряде генов, включая SDHx, SDHAF2, RET, MAX, NF1 и др. Однако большая часть опухолей возникает в результате соматических мутаций в различных генах, спектр которых для КПГ в настоящее время не определен. Кроме того, механизмы образования и прогрессии параганглиом до сих пор остаются полностью неясными.

В современной литературе отсутствуют точные данные о частоте встречаемости различных драйверных мутаций при КПГ, а также о взаимосвязи мутаций с особенностями течения заболевания. Необходимо проведение комплексного молекулярно-генетического анализа КПГ, который позволит обнаружить как общие закономерности образования и прогрессии каротидных

параганглиом, так и индивидуальные особенности течения заболевания у пациентов в зависимости от конкретных молекулярных нарушений. Определение мутационного статуса опухоли и сопоставление его с паттерном экспрессии генов является крайне важным для понимания фундаментальных механизмов опухолеобразования. Это также может способствовать развитию нового персонализированного подхода в диагностике, прогнозированию течения заболевания и лечении каротидных параганглиом. Все эти аспекты определяют актуальность и важность изучения каротидных параганглиом.

Цель и задачи исследования

Целью работы является определение молекулярно-генетических нарушений каротидных параганглиом, ассоциированных с их образованием и прогрессией, на основе анализа «отюэ» данных.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести секвенирование экзома и транскриптома репрезентативной выборки КПГ.

2. Идентифицировать потенциальные онко-ассоциированные гены, характеризующиеся высокой частотой мутаций, при КПГ с помощью алгоритма MutSigCV.

3. Оценить влияние выявленных мутаций, приводящих к потере функции белка (нонсенс, сайта сплайсинга, сдвига рамки считывания), на экспрессию генов при КПГ с помощью алгоритма xseq.

4. Сформировать список герминальных и соматических патогенных и потенциально патогенных вариантов в исследуемой выборке КПГ.

5. Разработать алгоритм оценки мутационной нагрузки в опухолях с низкой частотой мутаций на примере КПГ.

6. Сравнить значение мутационной нагрузки при КПГ с другими типами опухолей.

7. Провести анализ молекулярных путей, вовлеченных в патогенез КПГ.

Научная новизна и практическая значимость работы

В данной работе впервые проведен комплексный анализ молекулярно -генетических нарушений КПГ, ассоциированных с их образованием и прогрессией, на основе анализа «от^» данных. Собрана репрезентативная коллекция КПГ (52 образца опухолей и 6 образцов опухолей с парной нормой - кровью и тканью лимфатических узлов), для которых проведено полноэкзомное секвенирование. Для 25 образцов КПГ также проведено секвенирование транскриптома.

С использованием алгоритма MutSigCV впервые идентифицированы гены с высокой частотой мутаций при КПГ, проанализированы биологические процессы, в которые вовлечены выявленные гены. С помощью алгоритма xseq на основе сопоставления данных экзома и транскриптома впервые показано влияние мутаций потери функции (loss-of-function) на экспрессию генов ЫУИ15, СБР1 и ЫУИ3 (цис-эффект) при КПГ. В этих генах идентифицированы потенциально патогенные варианты, которые могут быть ассоциированы с прогрессией КПГ.

Определены новые молекулярные пути с участием генов БАКМ1, О1БС1, СТББР2, \GFBP2 и СРБ1, которые могут быть вовлечены в развитие КПГ.

Впервые проведена оценка мутационной нагрузки при КПГ, которая составила 0.09-0.28 мутаций на мегабазу целевых областей генома (главным образом кодирующих областей и сайтов сплайсинга), также проведено сравнение МН с другими опухолями. В исследуемой выборке образцов КПГ идентифицированы патогенные и потенциально патогенные герминальные и соматические варианты.

Полученные результаты вносят большой вклад в понимание молекулярных механизмов патогенеза редкого типа опухолей - каротидных параганглиом и имеют важное фундаментальное значение. Идентифицированные патогенные и потенциально патогенные мутации, ассоциированные с КПГ, а также значение мутационной нагрузки может быть использовано для разработки методов диагностики и прогнозирования течения заболевания, а также новых способов терапии. Кроме того, в рамках диссертационной работы на примере КПГ разработан алгоритм оценки мутационной нагрузки в опухолях с низкой частотой

мутаций, который может быть применен для оценки МН в образцах опухолевых тканей, заключенных в парафиновые блоки (FFPE) - основного материала для проведения клинических исследований.

Методология и методы диссертационного исследования

Работа выполнена с использованием современного оборудования, широкого спектра методов молекулярной биологии и различных алгоритмов биоинформатического анализа. Материалом исследования являлась уникальная коллекция редких нейроэндокринных опухолей человека - каротидных параганглиом, собранная совместно с ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии имени А.В. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гены MADCAM1, SARM1, ZFPM1, CTDSP2, DSPP, POTED, ANP32B, FRG2B, BAGE3, CCDC89, ACOT2, KRTAP10-1, ATXN1, GXYLT1, MUC2, AQP7, TMPRSS13, KRTAP4-3, PRR21, PSPH, PLBD1, ZNF595, IGSF3, PRR16, FAM157A, KCNJ12, HYDIN, IGFBP2, KIAA1671, DISC1, MUC6, XKR3, HRNR и MUC4 характеризуются высокой частотой мутаций при каротидных параганглиомах. Эти гены, главным образом, вовлечены в метаболические пути, дифференцировку, адгезию, рост и миграцию клеток, иммунный ответ. Ряд генов ассоциирован с канцерогенезом.

2. Мутации, приводящие к потере функции белка (нонсенс, сайта сплайсинга и сдвига рамки считывания) нарушают экспрессию генов MYH15, CSP1 и MYH3 при КПГ. Участие этих генов в патогенезе КПГ показано впервые.

3. Список патогенных и потенциально патогенных терминальных мутаций в генах SDHB, SDHC, SDHD и RET, а также соматических мутаций в генах TP53, SDHD, JAG1, PRDM2, PRDM8, SETD2, ASPM, ZIC, GRIK1 и других, которые выявлены в исследуемой выборки образцов КПГ, полученных от пациентов российской популяции.

4. Новые молекулярные пути с участием генов БАЯМ1, О1БС1, СТББР2, \GFBP2 и СРБ1, которые могут быть вовлечены в развитие КПГ.

5. Значение мутационной нагрузки для КПГ составляет 0.09-0.28 на мегабазу целевых областей генома (главным образом кодирующих областей и сайтов сплайсинга). КПГ являются опухолями с низким уровнем МН по сравнению другими типами опухолей.

6. Разработанный алгоритм оценки мутационной нагрузки в опухолях с низкой частотой мутаций, который может быть использован для оценки МН в FFPE образцах.

Личный вклад соискателя

Автор участвовал в формировании коллекции образцов КПГ, а также сборе основных клинико-патологических характеристик образцов и анамнеза. Автором проведено выделение ДНК и РНК из коллекции образцов КПГ, подбор праймеров и валидация мутаций. Подготовка экзомных и транскриптомных библиотек и высокопроизводительное секвенирование выполнено совместно с М.С. Федоровой и А.В. Снежкиной (Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (ИМБ РАН)). Биоинформатический анализ данных с использованием алгоритмов MutSigCV и xseq выполнен автором лично. Оценка мутационной нагрузки и разработка алгоритма ее оценки в опухолях с низкой частотой мутаций выполнены совместно с Г.С. Красновым (ИМБ РАН).

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты работы опубликованы в 4 статьях в рецензируемых научных журналах и представлены на 2 российских и 4 международных конференциях.

Статьи в журналах:

1. Снежкина А. В., Лукьянова Е. Н., Федорова М. С., Калинин Д. В., Мельникова Н. В., Степанов О. А., Киселева М. В., Каприн А. Д., Пудова Е. А.,

Кудрявцева А. В. Новые гены, ассоциированные с образованием каротидных параганглиом // Молекулярная биология. - 2019. - Т. 53, № 4. - С. 613-626.

2. Лукьянова Е. Н., Снежкина А. В., Харитонов С. Л., Калинин Д. В., Степанов О. А., Размахаев Г. С., Головюк А. Л., Никифорович П. А., Поляков А. П., Киселева М. В., Кудрявцева А. В. Ген MYH3 вовлечен в патогенез каротидных параганглиом // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2019. - Т. 8, № 2. - С. 9499.

3. Snezhkina A. V., Lukyanova E. N., Zaretsky A. R., Kalinin D. V., Pokrovsky A. V., Golovyuk A. L., Krasnov G. S., Fedorova M. S., Pudova E. A., Kharitonov S. L., Melnikova N. V., Alekseev B. Y., Kiseleva M. V., Kaprin A. D., Dmitriev A. A., Kudryavtseva A. V. Novel potential causative genes in carotid paragangliomas // BMC Medical Genetics. - 2019. - V. 20 (Suppl 1). - P. 48.

4. Kudryavtseva A. V., Lukyanova E. N., Kalinin D. V., Zaretsky A. R., Pokrovsky A. V., Golovyuk A. L., Fedorova M. S., Pudova E. A., Kharitonov S. L., Pavlov V. S., Kobelyatskaya A. A., Melnikova N. V., Dmitriev A. A., Polyakov A. P., Alekseev B. Y., Kiseleva M. V., Kaprin A. D., Krasnov G. S., Snezhkina A. V. Mutational load in carotid body tumor // BMC Medical Genomics. - 2019. - V. 12 (Suppl 2). - P. 39.

Материалы научных конференций:

1. Pudova E., Lukyanova E., Snezhkina A., Kalinin D., Fedorova M., Kharitonov S., Guvatova Z., Polyakov A., Pokrovsky A., Golovyuk A., Krasnov G., Kiseleva M., Kaprin A., Kudryavtseva A. CDC27, CTBP2, HYDIN, and KMT5A genes involved in carotid paraganglioma pathogenesis // Virchows Archiv. - 2018. - V. 473 (Suppl 1). - P. 103.

2. Snezhkina A., Lukyanova E., Kalinin D., Fedorova M., Pudova E, Kharitonov S., Guvatova Z., Krasnov G., Melnikova N., Kiseleva M., Kaprin A., Dmitriev A., Kudryavtseva A. High-impact mutations in carotid paragangliomas // FEBS Open Bio - 2018. - V. 8 (Suppl. S1). - P. 323.

3. Lukyanova E., Snezhkina A., Kalinin D., Fedorova M., Pudova E., Guvatova Z., Kharitonov S., Melnikova N., Krasnov G., Dmitriev A., Kudryavtseva A. Mutation load in carotid paragangliomas // Abstracts of The Eleventh International Conference Bioinformatics of genome regulation and structure/Systems Biology (BGRS\SB-2018). - 2018. - P. 59.

4. Snezhkina A., Lukyanova E., Kalinin D., Pudova E., Fedorova M., Kharitonov S., Guvatova Z., Abramov I., Krasnov G., Melnikova N., Dmitriev A., Kudryavtseva A. MYH3 is a novel gene associated with carotid paragangliomas // Abstracts of The Eleventh International Conference Bioinformatics of genome regulation and structure/Systems Biology (BGRS\SB-2018). - 2018. - P. 80.

5. Снежкина А. В., Лукьянова Е. Н., Калинин Д. В., Федорова М. С., Пудова Е. А., Покровский А. В., Степанов О. А., Гуватова З. Г., Харитонов С. Л., Головюк А. Л., Кудрявцева А. В. Ген MYH3 ассоциирован с патогенезом каротидных параганглиом // Материалы конференции Опухолевые маркеры: фундаментальные и клинические аспекты. - 2018. - C. 94.

6. Лукьянова Е. Н., Калинин Д. В., Федорова М. С., Пудова Е. А., Садритдинова А. Ф., Краснов Г. С., Степанов О. А., Харитонов С. Л., Киселева М. В., Каприн А. Д., Кудрявцева А. В. Мутации в гене IDH1 при каротидных параганглиомах // Сборник тезисов 22-ой Международной Пущинской школы школы-конференции молодых ученых «БИОЛОГИЯ - НАУКА XXI ВЕКА». - 2018. - C. 157.

7. Снежкина А. В., Лукьянова Е. Н., Федорова М. С., Садритдинова А. Ф., Пудова Е. А., Калинин Д. В., Головюк А. Л., Павлов В. С., Краснов Г. С., Кудрявцева А. В. Анализ мутационной нагрузки при каротидных параганглиомах //Актуальная биотехнология. - 2019. - Т. 30, № 3. - С. 568-570.

Структура и объем диссертации

Материал диссертации изложен на 132 страницах машинописного текста, содержит 9 рисунков и 10 таблиц. Список цитированной литературы включает 251 источник.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Параганглиомы головы и шеи

Параганглиомы головы и шеи - это редкие нейроэндокринные новообразования, которые составляют около 0.03% от всех опухолей [1]. В зависимости от анатомической локализации параганглиомы головы и шеи разделяют на каротидные, вагальные, параганглиомы гортани и параганглиомы среднего уха [2]. Наиболее частыми являются каротидные параганглиомы (КПГ), эти опухоли встречаются в 60% случаев и образуются из каротидного тельца, располагающегося в области бифуркации сонной артерии. Вагальные параганглиомы (ВПГ) встречаются в 13% всех случаев параганглиом головы и шеи. ВПГ образуются из параганглиев, находящихся вблизи или внутри блуждающего нерва (nervus vagus). Параганглиомы среднего уха образуются из параганглиев, локализирующихся в адвентиции яремной луковицы или на медиальной стенке мыса среднего уха и составляют 29% всех параганглиом головы и шеи. Параганглиомы гортани являются очень редкими и формируются из верхних или нижних параганглиев гортани.

Параганглиомы головы и шеи могут быть спорадическими и наследственными (около 40% случаев). Наследственные параганглиомы чаще всего развиваются из каротидного тельца, до 80% наследственных параганглиом характеризуются мультифокальным ростом [3].

1.1.1. Генетика

Параганглиомы, наряду с родственными им феохромоцитомами (опухоли надпочечников) считаются опухолями с самой высокой степенью наследуемости [4]. Наиболее частыми генами, связанными с предрасположенностью к развитию данного заболевания, являются гены SDHx, кодирующие субъединицы сукцинатдегидрогеназы (митохондриальный комплекс II). Этот мультипротеиновый комплекс состоит из четырех белков - SDHA, SDHB, SDHC и SDHD, кодируемых соответствующими генами, а также факторов,

ассоциированных с ним и необходимых для его сборки и стабильности (SDHAF1-

4) [5].

Параганглиомы/феохромоцитомы часто развиваются в результате наследственных синдромов параганглиом 1-го - 4-го типов (PGL1-4), которые наследуются по аутосомно-доминантному признаку и являются результатом мутаций, главным образом, в одном из четырех SDHx генов [5]. Синдром параганглиом 1 -го типа (PGL1) связан с мутациями в гене SDHD - наиболее часто мутирующем гене при параганглиомах головы и шеи. Синдром параганглиом 2-го типа (PGL2) является самым редким и ассоциирован с мутациями в гене SDHAF2, кодирующем фактор сборки сукцинатдегидрогеназы. Синдром параганглиом 3-го типа (PGL3) связан с мутациями в гене SDHC, 4-го типа (PGL4) - с наличием мутаций в гене SDHB [6]. Кроме того, наследственные формы параганглиом могут быть ассоциированы с наличием герминальных мутаций в других генах, включая RET, NF1, VHL, HIF2A, FH, TMEM127 и MAX, некоторые из которых также связаны с наследственными синдромами, такими как множественная эндокринная неоплазия (RET), синдром Гиппеля-Линдау (VHL), нейрофиброматоз 1 типа (NF1), синдром Карни-Стратакиса и триады Карни [7].

Мутации в генах SDHx, ассоциированные с развитием параганглиом, имеют неполную пенетрантность: в случае мутаций в гене SDHA - это 1.7%, SDHB - 21.8%, SDHC - 8.3% и SDHD - 43.2% [8, 9]. Показано, что у SdhB+h мышей опухоли не образуются [10]. Это предполагает, что наличие мутаций только в SDHx генах может быть недостаточным для развития параганглиом. Выявлено, что наследственные или спорадические формы параганглиом/феохромоцитом ассоциированы с патогенными и потенциально патогенными соматическими мутациями в различных генах (SDHx, VHL, TP53, GRID2, ECM2, JAG1, PRDM2, PRDM8, SETD2, ASPM, ZIC, GRIK1 и др.), что свидетельствует о полигенности данного заболевания и сложных молекулярных путях его развития и прогрессии, которые на сегодняшний день до конца не ясны.

1.1.2. Молекулярные механизмы патогенеза

Исследования последних лет выявили ряд молекулярно -генетических характеристик параганглиом и расширили список ключевых генов, ассоциированных с данным заболеванием. Это позволило условно классифицировать параганглиомы на две основные группы [11, 12]. К первой группе относятся параганглиомы с мутациями в генах, вовлеченных в цикл Кребса и ответ на гипоксию (VHL, SDHx и PHD), во вторую группу входят опухоли с мутациями в протоонкогене RET и генах-супрессорах опухолевого роста NF1, TMEM127, MAX и KIF1Bß. Полагают, что патогенез этих двух групп опухолей может идти разными путями.

При параганглиомах часто наблюдаются герминальные или соматические мутации в генах SDHx [13, 14]. Сукцинатдегидрогеназа катализирует окисление сукцината до фумарата в цикле Кребса. Нарушение ее функции приводит к накоплению сукцината в клетках, что оказывает ингибирующее действие на активность пролилгидроксилазы (PHD) [15]. В норме PHD катализирует реакцию гидроксилирования пролиновых остатков факторов, индуцируемых гипоксией (HIFs) 1A, 1B и 2A. Модифицированные HIFs связываются с белком-супрессором опухолевого роста VHL, что способствует их дальнейшему убиквитинированию и деградации в протеасоме. Стабилизация HIFs приводит к нарушению транскрипции многих генов, включая активацию экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов (VEGF-R) [16]. Мутации в гене VHL часто наблюдаются как в случае наследственных опухолевых синдромов, так и в спорадических параганглиомах [17, 18]. Недавние исследования выявили мутации в гене PHD1 и PHD2, ассоциированные с этими опухолями [19, 20]. Таким образом, патогенез параганглиом первой группы, в первую очередь, связан с нарушением пути SDH/PHD/VHL/HIF. Эти опухоли характеризуются псевдогипоксией, изменением энергетического метаболизма и активацией ангиогенеза. Дополнительно, к первой группе можно отнести параганглиомы, для которых недавно были идентифицированы мутации в генах IDHx [21, 22]. Известно, что

инактивирующие мутации в IDHx приводят к накоплению HIFs и развитию опухоли в условиях псевдогипоксии [29].

В опухолях второй группы происходят нарушения в ряде онко-ассоциированных путей. Аберрантный рецептор тирозинкиназы (RET) активирует пути PI3K/AKT/mTOR(mTORC 1) и RAS/MAPK. Стимуляция сигнального каскада PI3K/AKT/mTORC1 приводит к фосфорилированию и активации киназы p70S6, который индуцирует рост и пролиферацию опухолевых клеток путем регуляции набора синтезируемых белков [23]. Кроме того, p70S6 стимулирует экспрессию VEGF посредством транскрипционной активации HIF1A [24]. В этом случае развитие параганглиом может идти по пути, сходному с первой группой опухолей. Дерегуляция пути RAS/MAPK в результате активирующих мутаций в гене RET приводит к фосфорилированию киназами ERK1/2 многих генов, вовлеченных в регуляцию транскрипции, ангиогенез, дифференцировку, пролиферацию и выживаемость клеток [25]. Ген NF1 кодирует нейрофибромин 1, который являются негативным регулятором активности белков семейства RAS и mTOR [26, 27]. Мутации в этом гене приводят к нарушению сигнальных путей PI3K/AKT/mTOR и RAS/MAPK. Дерегуляция этих путей также может быть ассоциирована с мутациями в гене MAX, белковый продукт которого образует гетеродимеры с рядом транскрипционных факторов, включая c-MYC [28]. Предполагают, что ген-супрессор опухолевого роста TMEM127 вовлечен в регуляцию передачи сигнала mTORCl [29]. Функция кинезина KIFIBß до конца не ясна, однако показано его участие в индукции апоптоза опухолевых клеток через EglN3 пролилгидроксилазный путь. К этой группе опухолей также можно отнести параганглиомы с мутациями в группе TP53-родственных генов: TP53BP1, TP53BP2, и TP53I13, которые кодируют белки, участвующие в регуляции клеточной пролиферации, ответе на повреждение ДНК и апоптозе. Эти белки могут выступать в качестве супрессоров опухолевого роста, модулируя функцию р53 и способствуя апоптозу [30-32].

1.1.3. Диагностика и лечение

Параганглиомы головы и шеи являются медленно растущими опухолями [33]. Клиническими симптомами этого заболевания могут быть пульсирующая боль в области головы и шеи, ограниченная подвижность нижней челюсти, гипертония, головокружение, осиплость голоса, дисфагия, ощущение инородного тела и нарушение слуха [34]. В запущенных стадиях эти опухоли могут достигать основания черепа и распространятся внутричерепно, а также приводить к параличу [35, 36]. Вовлечение симпатической цепи может привести к симптомам, характерным для синдрома Горнера [37, 38].

Для диагностики параганглиом, главным образом, используют методы нейро- и ангиовизуализации, такие как компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), ультразвуковое исследование (УЗИ) и ангиография. Методы КТ, МРТ и УЗИ дополняют друг друга и являются исследованиями первого выбора, поскольку способны идентифицировать анатомическое расположение и васкуляризацию этих опухолей. Они помогают дифференцировать параганглиому от других опухолей и предоставляют важную информацию о ее потенциальном распространении [39]. Цифровая субтракционная ангиография является золотым стандартом для оценки инфильтрации внутренней сонной артерии и также позволяет обнаружить сосуды, питающие опухоль, исследовать коллатеральное кровообращение по кругу Виллиса и определить состояние венозного дренажа головного мозга [40]. Параганглиомы головы и шеи также исследуются с помощью функционального метода визуализации, такого как позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ-КТ), позволяющего обнаружить метастатические формы заболевания [35].

Основным методом лечения параганглиом является удаление опухоли. Этот выбор подкрепляется тем фактом, что 6 - 12.5% из них имеют злокачественный потенциал [41]. Из-за сложной анатомической локализации, удаление параганглиом сопряжено с высоким риском осложнений. В зависимости от близости к сонным артериям опухоли разделяют на три труппы - классификация, предложенная W. R. Shamblin в 1971 году [42]. К группе I относятся опухоли,

которые хирургически легко отделяются от соседних сосудов. К группе II относятся опухоли, которые частично окружают сосуд и являются более адгезивными к адвентиции сосуда, резекция этих опухолей намного сложнее. Опухоли группы III имеют тесное, адгезивное отношение ко всей окружности бифуркации сонной артерии, при котором хирургическое рассечение невозможно. Однако классификация W. R. Shamblin имеет серьезное ограничение - она не прогнозируют истинной артериальной инфильтрации. В 2019 году была предложена модификация классификации W. R. Shamblin [43], которая позволяет осуществлять полный и систематический анализ основных контрольных пунктов и оперативное планирование в дальнейшем. Эта классификация учитывает вовлечение внутренней каротидной артерии и применение внутриартериального стентирования в соответствии с инфильтрацией артерии. Она также учитывает компартментализацию парафарингеального пространства в верхний, средний и нижний отсеки и степень распространения опухоли, соответственно. Выбор хирургического доступа определяется степенью распространения по этим отделам.

Параганглиомы являются сильно васкуляризированными опухолями поэтому в ряде случаев целесообразно проведение предоперационной эмболизации [36, 44]. Однако ряд авторов выступает против ее проведения [45, 46]. Считается, что эмболизация обычно облегчает полное удаление опухоли, минимизирует интраоперационное кровотечение и уменьшает частоту паралича черепно-мозговых нервов [47]. Решение об эмболизации зависит от размера опухоли и результатов ангиографии. При небольших опухолях с минимальным кровоснабжением эмболизация не проводится.

Факторами, которые следует учитывать при лечении параганглиом головы и шеи, являются возраст, паралич нижних черепно-мозговых нервов, вовлечение внутренней сонной артерии и мультицентричность. Как правило, у молодых пациентов предпринимается попытка полной резекции опухоли. Напротив, для пожилых пациентов или неоперабельных случаев используется тактика ожидания и мониторинга, реже лучевая терапия или химиотерапия.

1.2. Мутации в опухолях

Мутация (генетический вариант) - это изменение последовательности ДНК по сравнению с референсной (контрольной) последовательностью, которая встречается у большинства людей в популяции. Мутации варьируют по размеру -от одной пары оснований ДНК до большого сегмента хромосомы, который может включать в себя несколько генов. Мутации являются основным типом молекулярно-генетических нарушений, приводящим к развитию опухоли.

1.2.1. Классификация мутаций

Различают мутации генные, хромосомные и геномные мутации:

1. Генные мутации приводят к изменению структуры отдельных генов. Среди них значительную часть составляют точечные (однонуклеотидные) мутации.

При точечных мутациях изменения затрагивают одну пару нуклеотидов. Чаще всего при точечных мутациях происходит замена нуклеотидов. Такие мутации бывают двух типов: транзиции и трансверсии. При транзициях в нуклеотидной паре пурин замещается на пурин или пиримидин на пиримидин, т.е. пространственная ориентация оснований не изменяется. При трансверсиях пурин замещается на пиримидин или пиримидин на пурин, что изменяет пространственную ориентацию оснований. По характеру влияния замены оснований на структуру кодируемого геном белка выделяют три класса мутаций: миссенс-мутации (missense), нонсенс-мутации (nonsense) и синонимичные замены (synonymous).

Миссенс-мутации изменяют смысл кодона, что приводит к появлению в составе белка одной неверной аминокислоты. Это может иметь очень серьезные последствия и приводить к развитию заболевания. Нонсенс-мутация - это появление терминального кодона внутри гена в результате замены одного основания. В результате этой замены белок не может быть полностью синтезирован и его трансляция обрывается на терминальном кодоне. При синонимичной мутации

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лукьянова Елена Николаевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Taieb D., Kaliski A., Boedeker C. C., Martucci V., Fojo T., Adler J. R., Pacak K. Current approaches and recent developments in the management of head and neck paragangliomas // Endocr Rev. - 2014. - T. 35, № 5. - C. 795-819.

2. Williams M. D., Tischler A. S. Update from the 4th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumours: Paragangliomas // Head Neck Pathol. - 2017. - T. 11, № 1. - C. 88-95.

3. Lee J. H., Barich F., Karnell L. H., Robinson R. A., Zhen W. K., Gantz B. J., Hoffman H. T., Cancer A. C. o. S. C. o., Society A. C. National Cancer Data Base report on malignant paragangliomas of the head and neck // Cancer. - 2002. - T. 94, № 3. - C. 7307.

4. Dahia P. L. Pheochromocytoma and paraganglioma pathogenesis: learning from genetic heterogeneity // Nat Rev Cancer. - 2014. - T. 14, № 2. - C. 108-19.

5. Williams M. D. Paragangliomas of the Head and Neck: An Overview from Diagnosis to Genetics // Head Neck Pathol. - 2017. - T. 11, № 3. - C. 278 -287.

6. Benn D. E., Robinson B. G., Clifton-Bligh R. J. 15 YEARS OF PARAGANGLIOMA: Clinical manifestations of paraganglioma syndromes types 1 -5 // Endocr Relat Cancer. -2015. - T. 22, № 4. - C. T91-103.

7. Petr E. J., Else T. Genetic predisposition to endocrine tumors: Diagnosis, surveillance and challenges in care // Semin Oncol. - 2016. - T. 43, № 5. - C. 582-590.

8. Benn D. E., Zhu Y., Andrews K. A., Wilding M., Duncan E. L., Dwight T., Tothill R. W., Burgess J., Crook A., Gill A. J., Hicks R. J., Kim E., Luxford C., Marfan H., Richardson A. L., Robinson B., Schlosberg A., Susman R., Tacon L., Trainer A., Tucker K., Maher E. R., Field M., Clifton-Bligh R. J. Bayesian approach to determining penetrance of pathogenic SDH variants // J Med Genet. - 2018. - T. 55, № 11. - C. 729 -734.

9. Andrews K. A., Ascher D. B., Pires D. E. V., Barnes D. R., Vialard L., Casey R. T., Bradshaw N., Adlard J., Aylwin S., Brennan P., Brewer C., Cole T., Cook J. A., Davidson R., Donaldson A., Fryer A., Greenhalgh L., Hodgson S. V., Irving R., Lalloo F., McConachie M., McConnell V. P. M., Morrison P. J., Murday V., Park S. M., Simpson

H. L., Snape K., Stewart S., Tomkins S. E., Wallis Y., Izatt L., Goudie D., Lindsay R. S., Perry C. G., Woodward E. R., Antoniou A. C., Maher E. R. Tumour risks and genotype-phenotype correlations associated with germline variants in succinate dehydrogenase subunit genes // J Med Genet. - 2018. - T. 55, № 6. - C. 384-394.

10. Piruat J. I., Millan-Ucles A. Genetically modeled mice with mutations in mitochondrial metabolic enzymes for the study of canc er // Front Oncol. - 2014. - T. 4.

- C. 200.

11. Nölting S., Grossman A. B. Signaling pathways in pheochromocytomas and paragangliomas: prospects for future therapies // Endocr Pathol. - 2012. - T. 23, № 1. -C. 21-33.

12. Zhikrivetskaya S. O., Snezhkina A. V., Zaretsky A. R., Alekseev B. Y., Pokrovsky A. V., Golovyuk A. L., Melnikova N. V., Stepanov O. A., Kalinin D. V., Moskalev A. A., Krasnov G. S., Dmitriev A. A., Kudryavtseva A. V. Molecular markers of paragangliomas/pheochromocytomas // Oncotarget. - 2017. - T. 8, № 15. - C. 2575625782.

13. Astuti D., Hart-Holden N., Latif F., Lalloo F., Black G. C., Lim C., Moran A., Grossman A. B., Hodgson S. V., Freemont A., Ramsden R., Eng C., Evans D. G., Maher E. R. Genetic analysis of mitochondrial complex II subunits SDHD, SDHB and SDHC in paraganglioma and phaeochromocytoma susceptibility // Clin Endocrinol (Oxf). - 2003.

- T. 59, № 6. - C. 728-33.

14. Baysal B. E., Ferrell R. E., Willett-Brozick J. E., Lawrence E. C., Myssiorek D., Bosch A., van der Mey A., Taschner P. E., Rubinstein W. S., Myers E. N., Richard C. W., Cornelisse C. J., Devilee P., Devlin B. Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma // Science. - 2000. - T. 287, № 5454. - C. 848-51.

15. Selak M. A., Armour S. M., MacKenzie E. D., Boulahbel H., Watson D. G., Mansfield K. D., Pan Y., Simon M. C., Thompson C. B., Gottlieb E. Succinate links TCA cycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIF-alpha prolyl hydroxylase // Cancer Cell. -2005. - T. 7, № 1. - C. 77-85.

16. Eisenhofer G., Huynh T. T., Pacak K., Brouwers F. M., Walther M. M., Linehan W. M., Munson P. J., Mannelli M., Goldstein D. S., Elkahloun A. G. Distinct gene expression

profiles in norepinephrine- and epinephrine-producing hereditary and sporadic pheochromocytomas: activation of hypoxia-driven angiogenic pathways in von Hippel-Lindau syndrome // Endocr Relat Cancer. - 2004. - T. 11, № 4. - C. 897 -911.

17. Welander J., Andreasson A., Juhlin C. C., Wiseman R. W., Backdahl M., Hoog A., Larsson C., Gimm O., Soderkvist P. Rare germline mutations identified by targeted next -generation sequencing of susceptibility genes in pheochromocytoma and paraganglioma // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - T. 99, № 7. - C. E1352-60.

18. Jafri M., Whitworth J., Rattenberry E., Vialard L., Kilby G., Kumar A. V., Izatt L., Lalloo F., Brennan P., Cook J., Morrison P. J., Canham N., Armstrong R., Brewer C., Tomkins S., Donaldson A., Barwell J., Cole T. R., Atkinson A. B., Aylwin S., Ball S. G., Srirangalingam U., Chew S. L., Evans D. G., Hodgson S. V., Irving R., Woodward E., Macdonald F., Maher E. R. Evaluation of SDHB, SDHD and VHL gene susceptibility testing in the assessment of individuals with non-syndromic phaeochromocytoma, paraganglioma and head and neck paraganglioma // Clin Endocrinol (Oxf). - 2013. - T. 78, № 6. - C. 898-906.

19. Yang C., Zhuang Z., Fliedner S. M., Shankavaram U., Sun M. G., Bullova P., Zhu R., Elkahloun A. G., Kourlas P. J., Merino M., Kebebew E., Pacak K. Germ-line PHD1 and PHD2 mutations detected in patients with pheochromocytoma/paraganglioma-polycythemia // J Mol Med (Berl). - 2015. - T. 93, № 1. - C. 93-104.

20. Ladroue C., Carcenac R., Leporrier M., Gad S., Le Hello C., Galateau-Salle F., Feunteun J., Pouyssegur J., Richard S., Gardie B. PHD2 mutation and congenital erythrocytosis with paraganglioma // N Engl J Med. - 2008. - T. 359, № 25. - C. 2685 -92.

21. Gaal J., Burnichon N., Korpershoek E., Roncelin I., Bertherat J., Plouin P. F., de Krijger R. R., Gimenez-Roqueplo A. P., Dinjens W. N. Isocitrate dehydrogenase mutations are rare in pheochromocytomas and paragangliomas // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - T. 95, № 3. - C. 1274-8.

22. Snezhkina A. V., Lukyanova E. N., Kalinin D. V., Pokrovsky A. V., Dmitriev A. A., Koroban N. V., Pudova E. A., Fedorova M. S., Volchenko N. N., Stepanov O. A., Zhevelyuk E. A., Kharitonov S. L., Lipatova A. V., Abramov I. S., Golovyuk A. V.,

Yegorov Y. E., Vishnyakova K. S., Moskalev A. A., Krasnov G. S., Melnikova N. V., Shcherbo D. S., Kiseleva M. V., Kaprin A. D., Alekseev B. Y., Zaretsky A. R., Kudryavtseva A. V. Exome analysis of carotid body tumor // BMC Med Genomics. -2018. - T. 11, № Suppl 1. - C. 17.

23. Downward J. Mechanisms and consequences of activation of protein kinase B/Akt // Curr Opin Cell Biol. - 1998. - T. 10, № 2. - C. 262-7.

24. Bian C. X., Shi Z., Meng Q., Jiang Y., Liu L. Z., Jiang B. H. P70S6K 1 regulation of angiogenesis through VEGF and HIF-1alpha expression // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - T. 398, № 3. - C. 395-9.

25. Santarpia L., Lippman S. M., El-Naggar A. K. Targeting the MAPK-RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy // Expert Opin Ther Targets. - 2012. - T. 16, № 1. -C. 103-19.

26. Klose A., Ahmadian M. R., Schuelke M., Scheffzek K., Hoffmeyer S., Gewies A., Schmitz F., Kaufmann D., Peters H., Wittinghofer A., Nürnberg P. Selective disactivation of neurofibromin GAP activity in neurofibromatosis type 1 // Hum Mol Genet. - 1998. -T. 7, № 8. - C. 1261-8.

27. Johannessen C. M., Reczek E. E., James M. F., Brems H., Legius E., Cichowski K. The NF1 tumor suppressor critically regulates TSC2 and mTOR // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - T. 102, № 24. - C. 8573-8.

28. Zhu J., Blenis J., Yuan J. Activation of PI3K/Akt and MAPK pathways regulates Myc-mediated transcription by phosphorylating and promoting the degradation of Mad1 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - T. 105, № 18. - C. 6584-9.

29. Deng Y., Qin Y., Srikantan S., Luo A., Cheng Z. M., Flores S. K., Vogel K. S., Wang E., Dahia P. L. M. The TMEM127 human tumor suppressor is a component of the mTORC1 lysosomal nutrient-sensing complex // Hum Mol Genet. - 2018. - T. 27, № 10. - C. 1794-1808.

30. Li X., Xu B., Moran M. S., Zhao Y., Su P., Haffty B. G., Shao C., Yang Q. 53BP1 functions as a tumor suppressor in breast cancer via the inhibition of NF-kB through miR-146a // Carcinogenesis. - 2012. - T. 33, № 12. - C. 2593-600.

31. Tordella L., Koch S., Salter V., Pagotto A., Doondeea J. B., Feller S. M., Ratnayaka I., Zhong S., Goldin R. D., Lozano G., McKeon F. D., Tavassoli M., Fritzsche F., Huber G. F., Rössle M., Moch H., Lu X. ASPP2 suppresses squamous cell carcinoma via RelA/p65-mediated repression of p63 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - T. 110, № 44. - C. 17969-74.

32. Hata T., Ogawa T., Yokoyama T. A., Fukushige S., Horii A., Furukawa T. DSCP1, a novel TP53-inducible gene, is upregulated by strong genotoxic stresses and its overexpression inhibits tumor cell growth in vitro // Int J Oncol. - 2004. - T. 24, № 3. -C. 513-20.

33. Jansen T. T. G., Marres H. A. M., Kaanders J. H. A. M., Kunst H. P. M. A metaanalysis on the surgical management of paraganglioma of the carotid body per Shamblin class // Clin Otolaryngol. - 2018.

34. Del Guercio L., Narese D., Ferrara D., Butrico L., Padricelli A., Porcellini M. Carotid and vagal body paragangliomas // Transl Med UniSa. - 2013. - T. 6. - C. 11-5.

35. Pellitteri P. K., Rinaldo A., Myssiorek D., Gary Jackson C., Bradley P. J., Devaney K. O., Shaha A. R., Netterville J. L., Manni J. J., Ferlito A. Paragangliomas of the head and neck // Oral Oncol. - 2004. - T. 40, № 6. - C. 563-75.

36. van der Mey A. G., Jansen J. C., van Baalen J. M. Management of carotid body tumors // Otolaryngol Clin North Am. - 2001. - T. 34, № 5. - C. 907-24, vi.

37. Suárez C., Rodrigo J. P., Mendenhall W. M., Hamoir M., Silver C. E., Grégoire V., Strojan P., Neumann H. P., Obholzer R., Offergeld C., Langendijk J. A., Rinaldo A., Ferlito A. Carotid body paragangliomas: a systematic study on management with surgery and radiotherapy // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2014. - T. 271, № 1. - C. 23-34.

38. Boscarino G., Parente E., Minelli F., Ferrante A., Snider F. An evaluation on management of carotid body tumour (CBT). A twelve years experience // G Chir. - 2014. - T. 35, № 1-2. - C. 47-51.

39. Zanoletti E., Mazzoni A. Vagal paraganglioma // Skull Base. - 2006. - T. 16, № 3. -C. 161-7.

40. Sniezek J. C., Netterville J. L., Sabri A. N. Vagal paragangliomas // Otolaryngol Clin North Am. - 2001. - T. 34, № 5. - C. 925-39, vi.

41. Zhang W. C., Cheng J. P., Li Q., Zhang L., Wang X. D., Anniko M. Clinical and pathological analysis of malignant carotid body tumour: a report of nine cases // Acta Otolaryngol. - 2009. - T. 129, № 11. - C. 1320-5.

42. Shamblin W. R., ReMine W. H., Sheps S. G., Harrison E. G. Carotid body tumor (chemodectoma). Clinicopathologic analysis of ninety cases // Am J Surg. - 1971. - T. 122, № 6. - C. 732-9.

43. Prasad S. C., Laus M., Al-Ghamdi S., Vashishth A., Piazza P., Sanna M. Update in the classification and the role of intra-arterial stenting in the management of carotid body paragangliomas // Head Neck. - 2019. - T. 41, № 5. - C. 1379-1386.

44. Badenhop R. F., Jansen J. C., Fagan P. A., Lord R. S., Wang Z. G., Foster W. J., Schofield P. R. The prevalence of SDHB, SDHC, and SDHD mutations in patients with head and neck paraganglioma and association of mutations with clinical features // J Med Genet. - 2004. - T. 41, № 7. - C. e99.

45. Suarez C., Rodrigo J. P., Bödeker C. C., Llorente J. L., Silver C. E., Jansen J. C., Takes R. P., Strojan P., Pellitteri P. K., Rinaldo A., Mendenhall W. M., Ferlito A. Jugular and vagal paragangliomas: Systematic study of management with surgery and radiotherapy // Head Neck. - 2013. - T. 35, № 8. - C. 1195-204.

46. Alvarez-Morujo R. J., Ruiz M., Serafini D. P., Delgado I. L., Friedlander E., Yurrita B. S. Management of multicentric paragangliomas: Review of 24 patients with 60 tumors // Head Neck. - 2016. - T. 38, № 2. - C. 267-76.

47. Piazza P., Di Lella F., Bacciu A., Di Trapani G., Ait Mimoune H., Sanna M. Preoperative protective stenting of the internal carotid artery in the management of complex head and neck paragangliomas: long-term results // Audiol Neurootol. - 2013. - T. 18, № 6. - C. 345-52.

48. Pleasance E. D., Stephens P. J., O'Meara S., McBride D. J., Meynert A., Jones D., Lin M. L., Beare D., Lau K. W., Greenman C., Varela I., Nik-Zainal S., Davies H. R., Ordonez G. R., Mudie L. J., Latimer C., Edkins S., Stebbings L., Chen L., Jia M., Leroy C., Marshall J., Menzies A., Butler A., Teague J. W., Mangion J., Sun Y. A., McLaughlin S. F., Peckham H. E., Tsung E. F., Costa G. L., Lee C. C., Minna J. D., Gazdar A., Birney E., Rhodes M. D., McKernan K. J., Stratton M. R., Futreal P. A., Campbell P. J. A small-

cell lung cancer genome with complex signatures of tobacco exposure // Nature. - 2010.

- T. 463, № 7278. - C. 184-90.

49. Pfeifer G. P., You Y. H., Besaratinia A. Mutations induced by ultraviolet light // Mutat Res. - 2005. - T. 571, № 1-2. - C. 19-31.

50. Lord C. J., Ashworth A. The DNA damage response and cancer therapy // Nature. -2012. - T. 481, № 7381. - C. 287-94.

51. Timms K. M., Abkevich V., Hughes E., Neff C., Reid J., Morris B., Kalva S., Potter J., Tran T. V., Chen J., Iliev D., Sangale Z., Tikishvili E., Perry M., Zharkikh A., Gutin A., Lanchbury J. S. Association of BRCA1/2 defects with genomic scores predictive of DNA damage repair deficiency among breast cancer subtypes // Breast Cancer Res. -2014. - T. 16, № 6. - C. 475.

52. Hewish M., Lord C. J., Martin S. A., Cunningham D., Ashworth A. Mismatch repair deficient colorectal cancer in the era of personalized treatment // Nat Rev Clin Oncol. -2010. - T. 7, № 4. - C. 197-208.

53. Howitt B. E., Shukla S. A., Sholl L. M., Ritterhouse L. L., Watkins J. C., Rodig S., Stover E., Strickland K. C., D'Andrea A. D., Wu C. J., Matulonis U. A., Konstantinopoulos P. A. Association of Polymerase e-Mutated and Microsatellite-Instable Endometrial Cancers With Neoantigen Load, Number of Tumor-Infiltrating Lymphocytes, and Expression of PD-1 and PD-L1 // JAMA Oncol. - 2015. - T. 1, № 9.

- C. 1319-23.

54. Hanahan D., Weinberg R. A. The hallmarks of cancer // Cell. - 2000. - T. 100, № 1.

- C. 57-70.

55. Cahill D. P., Kinzler K. W., Vogelstein B., Lengauer C. Genetic instability and darwinian selection in tumours // Trends Cell Biol. - 1999. - T. 9, № 12. - C. M57-60.

56. Lane D. P. Cancer. p53, guardian of the genome // Nature. - 1992. - T. 358, № 6381.

- C. 15-6.

57. Knudson A. G. Two genetic hits (more or less) to cancer // Nat Rev Cancer. - 2001.

- T. 1, № 2. - C. 157-62.

58. Jones P. A., Baylin S. B. The epigenomics of cancer // Cell. - 2007. - T. 128, № 4. -C. 683-92.

59. Dong J., Phelps R. G., Qiao R., Yao S., Benard O., Ronai Z., Aaronson S. A. BRAF oncogenic mutations correlate with progression rather than initiation of human melanoma // Cancer Res. - 2003. - T. 63, № 14. - C. 3883-5.

60. Barrett J. C. Mechanisms of multistep carcinogenesis and carcinogen risk assessment // Environ Health Perspect. - 1993. - T. 100. - C. 9-20.

61. Denissenko M. F., Pao A., Tang M., Pfeifer G. P. Preferential formation of benzo[a]pyrene adducts at lung cancer mutational hotspots in P53 // Science. - 1996. -T. 274, № 5286. - C. 430-2.

62. Govindan R., Ding L., Griffith M., Subramanian J., Dees N. D., Kanchi K. L., Maher

C. A., Fulton R., Fulton L., Wallis J., Chen K., Walker J., McDonald S., Bose R., Ornitz

D., Xiong D., You M., Dooling D. J., Watson M., Mardis E. R., Wilson R. K. Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers // Cell. - 2012. -T. 150, № 6. - C. 1121-34.

63. Gryfe R., Gallinger S. Microsatellite instability, mismatch repair deficiency, and colorectal cancer // Surgery. - 2001. - T. 130, № 1. - C. 17-20.

64. Vogelstein B., Papadopoulos N., Velculescu V. E., Zhou S., Diaz L. A., Kinzler K. W. Cancer genome landscapes // Science. - 2013. - T. 339, № 6127. - C. 1546-58.

65. Network C. G. A. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer // Nature. - 2012. - T. 487, № 7407. - C. 330-7.

66. Palles C., Cazier J. B., Howarth K. M., Domingo E., Jones A. M., Broderick P., Kemp Z., Spain S. L., Guarino E., Guarino Almeida E., Salguero I., Sherborne A., Chubb D., Carvajal-Carmona L. G., Ma Y., Kaur K., Dobbins S., Barclay E., Gorman M., Martin L., Kovac M. B., Humphray S., Lucassen A., Holmes C. C., Bentley D., Donnelly P., Taylor J., Petridis C., Roylance R., Sawyer E. J., Kerr D. J., Clark S., Grimes J., Kearsey S. E., Thomas H. J., McVean G., Houlston R. S., Tomlinson I., Consortium C., Consortium W. Germline mutations affecting the proofreading domains of POLE and POLD1 predispose to colorectal adenomas and carcinomas // Nat Genet. - 2013. - T. 45, № 2. - C. 136-44.

67. Yan X. J., Xu J., Gu Z. H., Pan C. M., Lu G., Shen Y., Shi J. Y., Zhu Y. M., Tang L., Zhang X. W., Liang W. X., Mi J. Q., Song H. D., Li K. Q., Chen Z., Chen S. J. Exome

sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia // Nat Genet. - 2011. - T. 43, № 4. - C. 309-15.

68. Wood L. D., Parsons D. W., Jones S., Lin J., Sjoblom T., Leary R. J., Shen D., Boca S. M., Barber T., Ptak J., Silliman N., Szabo S., Dezso Z., Ustyanksky V., Nikolskaya T., Nikolsky Y., Karchin R., Wilson P. A., Kaminker J. S., Zhang Z., Croshaw R., Willis J., Dawson D., Shipitsin M., Willson J. K., Sukumar S., Polyak K., Park B. H., Pethiyagoda C. L., Pant P. V., Ballinger D. G., Sparks A. B., Hartigan J., Smith D. R., Suh E., Papadopoulos N., Buckhaults P., Markowitz S. D., Parmigiani G., Kinzler K. W., Velculescu V. E., Vogelstein B. The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers // Science. - 2007. - T. 318, № 5853. - C. 1108-13.

69. Stephens P. J., Tarpey P. S., Davies H., Van Loo P., Greenman C., Wedge D. C., Nik-Zainal S., Martin S., Varela I., Bignell G. R., Yates L. R., Papaemmanuil E., Beare D., Butler A., Cheverton A., Gamble J., Hinton J., Jia M., Jayakumar A., Jones D., Latimer C., Lau K. W., McLaren S., McBride D. J., Menzies A., Mudie L., Raine K., Rad R., Chapman M. S., Teague J., Easton D., Langer 0d A., Lee M. T., Shen C. Y., Tee B. T., Huimin B. W., Broeks A., Vargas A. C., Turashvili G., Martens J., Fatima A., Miron P., Chin S. F., Thomas G., Boyault S., Mariani O., Lakhani S. R., van de Vijver M., van 't Veer L., Foekens J., Desmedt C., Sotiriou C., Tutt A., Caldas C., Reis-Filho J. S., Aparicio S. A., Salomon A. V., B0rresen-Dale A. L., Richardson A. L., Campbell P. J., Futreal P. A., Stratton M. R., (OSBREAC) O. B. C. C. The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer // Nature. - 2012. - T. 486, № 7403. - C. 400-4.

70. Quesada V., Conde L., Villamor N., Ordóñez G. R., Jares P., Bassaganyas L., Ramsay A. J., Beá S., Pinyol M., Martínez-Trillos A., López-Guerra M., Colomer D., Navarro A., Baumann T., Aymerich M., Rozman M., Delgado J., Giné E., Hernández J. M., González-Díaz M., Puente D. A., Velasco G., Freije J. M., Tubío J. M., Royo R., Gelpí J. L., Orozco M., Pisano D. G., Zamora J., Vázquez M., Valencia A., Himmelbauer H., Bayés M., Heath S., Gut M., Gut I., Estivill X., López-Guillermo A., Puente X. S., Campo E., López-Otín C. Exome sequencing identifies recurrent mutations of the splicing factor SF3B1 gene in chronic lymphocytic leukemia // Nat Genet. - 2011. - T. 44, № 1. - C. 47-52.

71. Lohr J. G., Stojanov P., Lawrence M. S., Auclair D., Chapuy B., Sougnez C., Cruz-Gordillo P., Knoechel B., Asmann Y. W., Slager S. L., Novak A. J., Dogan A., Ansell S. M., Link B. K., Zou L., Gould J., Saksena G., Stransky N., Rangel-Escareno C., Fernandez-Lopez J. C., Hidalgo-Miranda A., Melendez-Zajgla J., Hernandez-Lemus E., Schwarz-Cruz y Celis A., Imaz-Rosshandler I., Ojesina A. I., Jung J., Pedamallu C. S., Lander E. S., Habermann T. M., Cerhan J. R., Shipp M. A., Getz G., Golub T. R. Discovery and prioritization of somatic mutations in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) by whole-exome sequencing // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - T. 109, №

10. - C. 3879-84.

72. Liang H., Cheung L. W., Li J., Ju Z., Yu S., Stemke-Hale K., Dogruluk T., Lu Y., Liu X., Gu C., Guo W., Scherer S. E., Carter H., Westin S. N., Dyer M. D., Verhaak R. G., Zhang F., Karchin R., Liu C. G., Lu K. H., Broaddus R. R., Scott K. L., Hennessy B. T., Mills G. B. Whole-exome sequencing combined with functional genomics reveals novel candidate driver cancer genes in endometrial cancer // Genome Res. - 2012. - T. 22, №

11. - C. 2120-9.

73. Agrawal N., Jiao Y., Bettegowda C., Hutfless S. M., Wang Y., David S., Cheng Y., Twaddell W. S., Latt N. L., Shin E. J., Wang L. D., Wang L., Yang W., Velculescu V. E., Vogelstein B., Papadopoulos N., Kinzler K. W., Meltzer S. J. Comparative genomic analysis of esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma // Cancer Discov. - 2012. - T. 2, № 10. - C. 899-905.

74. Wang K., Kan J., Yuen S. T., Shi S. T., Chu K. M., Law S., Chan T. L., Kan Z., Chan A. S., Tsui W. Y., Lee S. P., Ho S. L., Chan A. K., Cheng G. H., Roberts P. C., Rejto P. A., Gibson N. W., Pocalyko D. J., Mao M., Xu J., Leung S. Y. Exome sequencing identifies frequent mutation of ARID1A in molecular subtypes of gastric cancer // Nat Genet. - 2011. - T. 43, № 12. - C. 1219-23.

75. Parsons D. W., Jones S., Zhang X., Lin J. C., Leary R. J., Angenendt P., Mankoo P., Carter H., Siu I. M., Gallia G. L., Olivi A., McLendon R., Rasheed B. A., Keir S., Nikolskaya T., Nikolsky Y., Busam D. A., Tekleab H., Diaz L. A., Hartigan J., Smith D. R., Strausberg R. L., Marie S. K., Shinjo S. M., Yan H., Riggins G. J., Bigner D. D., Karchin R., Papadopoulos N., Parmigiani G., Vogelstein B., Velculescu V. E., Kinzler K.

W. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme // Science. - 2008. - T. 321, № 5897. - C. 1807-12.

76. Stransky N., Egloff A. M., Tward A. D., Kostic A. D., Cibulskis K., Sivachenko A., Kryukov G. V., Lawrence M. S., Sougnez C., McKenna A., Shefler E., Ramos A. H., Stojanov P., Carter S. L., Voet D., Cortés M. L., Auclair D., Berger M. F., Saksena G., Guiducci C., Onofrio R. C., Parkin M., Romkes M., Weissfeld J. L., Seethala R. R., Wang L., Rangel-Escareño C., Fernandez-Lopez J. C., Hidalgo-Miranda A., Melendez-Zajgla J., Winckler W., Ardlie K., Gabriel S. B., Meyerson M., Lander E. S., Getz G., Golub T. R., Garraway L. A., Grandis J. R. The mutational landscape of head and neck squamous cell carcinoma // Science. - 2011. - T. 333, № 6046. - C. 1157-60.

77. Guichard C., Amaddeo G., Imbeaud S., Ladeiro Y., Pelletier L., Maad I. B., Calderaro J., Bioulac-Sage P., Letexier M., Degos F., Clément B., Balabaud C., Chevet E., Laurent A., Couchy G., Letouzé E., Calvo F., Zucman-Rossi J. Integrated analysis of somatic mutations and focal copy-number changes identifies key genes and pathways in hepatocellular carcinoma // Nat Genet. - 2012. - T. 44, № 6. - C. 694-8.

78. Rudin C. M., Durinck S., Stawiski E. W., Poirier J. T., Modrusan Z., Shames D. S., Bergbower E. A., Guan Y., Shin J., Guillory J., Rivers C. S., Foo C. K., Bhatt D., Stinson J., Gnad F., Haverty P. M., Gentleman R., Chaudhuri S., Janakiraman V., Jaiswal B. S., Parikh C., Yuan W., Zhang Z., Koeppen H., Wu T. D., Stern H. M., Yauch R. L., Huffman K. E., Paskulin D. D., Illei P. B., Varella-Garcia M., Gazdar A. F., de Sauvage F. J., Bourgon R., Minna J. D., Brock M. V., Seshagiri S. Comprehensive genomic analysis identifies SOX2 as a frequently amplified gene in small-cell lung cancer // Nat Genet. -2012. - T. 44, № 10. - C. 1111-6.

79. Wei X., Walia V., Lin J. C., Teer J. K., Prickett T. D., Gartner J., Davis S., Stemke-Hale K., Davies M. A., Gershenwald J. E., Robinson W., Robinson S., Rosenberg S. A., Samuels Y., Program N. C. S. Exome sequencing identifies GRIN2A as frequently mutated in melanoma // Nat Genet. - 2011. - T. 43, № 5. - C. 442-6.

80. Network C. G. A. R. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma // Nature. -2011. - T. 474, № 7353. - C. 609-15.

81. Jones S., Zhang X., Parsons D. W., Lin J. C., Leary R. J., Angenendt P., Mankoo P., Carter H., Kamiyama H., Jimeno A., Hong S. M., Fu B., Lin M. T., Calhoun E. S., Kamiyama M., Walter K., Nikolskaya T., Nikolsky Y., Hartigan J., Smith D. R., Hidalgo M., Leach S. D., Klein A. P., Jaffee E. M., Goggins M., Maitra A., Iacobuzio-Donahue C., Eshleman J. R., Kern S. E., Hruban R. H., Karchin R., Papadopoulos N., Parmigiani G., Vogelstein B., Velculescu V. E., Kinzler K. W. Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses // Science. - 2008. - T. 321, № 5897. - C. 1801-6.

82. Grasso C. S., Wu Y. M., Robinson D. R., Cao X., Dhanasekaran S. M., Khan A. P., Quist M. J., Jing X., Lonigro R. J., Brenner J. C., Asangani I. A., Ateeq B., Chun S. Y., Siddiqui J., Sam L., Anstett M., Mehra R., Prensner J. R., Palanisamy N., Ryslik G. A., Vandin F., Raphael B. J., Kunju L. P., Rhodes D. R., Pienta K. J., Chinnaiyan A. M., Tomlins S. A. The mutational landscape of lethal castration-resistant prostate cancer // Nature. - 2012. - T. 487, № 7406. - C. 239-43.

83. Zhang J., Ding L., Holmfeldt L., Wu G., Heatley S. L., Payne-Turner D., Easton J., Chen X., Wang J., Rusch M., Lu C., Chen S. C., Wei L., Collins-Underwood J. R., Ma J., Roberts K. G., Pounds S. B., Ulyanov A., Becksfort J., Gupta P., Huether R., Kriwacki R. W., Parker M., McGoldrick D. J., Zhao D., Alford D., Espy S., Bobba K. C., Song G., Pei D., Cheng C., Roberts S., Barbato M. I., Campana D., Coustan-Smith E., Shurtleff S. A., Raimondi S. C., Kleppe M., Cools J., Shimano K. A., Hermiston M. L., Doulatov S., Eppert K., Laurenti E., Notta F., Dick J. E., Basso G., Hunger S. P., Loh M. L., Devidas M., Wood B., Winter S., Dunsmore K. P., Fulton R. S., Fulton L. L., Hong X., Harris C. C., Dooling D. J., Ochoa K., Johnson K. J., Obenauer J. C., Evans W. E., Pui C. H., Naeve

C. W., Ley T. J., Mardis E. R., Wilson R. K., Downing J. R., Mullighan C. G. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia // Nature. - 2012. - T. 481, № 7380. - C. 157-63.

84. Schwartzentruber J., Korshunov A., Liu X. Y., Jones D. T., Pfaff E., Jacob K., Sturm

D., Fontebasso A. M., Quang D. A., Tönjes M., Hovestadt V., Albrecht S., Kool M., Nantel A., Konermann C., Lindroth A., Jäger N., Rausch T., Ryzhova M., Korbel J. O., Hielscher T., Hauser P., Garami M., Klekner A., Bognar L., Ebinger M., Schuhmann M.

U., Scheurlen W., Pekrun A., Frühwald M. C., Roggendorf W., Kramm C., Dürken M., Atkinson J., Lepage P., Montpetit A., Zakrzewska M., Zakrzewski K., Liberski P. P., Dong Z., Siegel P., Kulozik A. E., Zapatka M., Guha A., Malkin D., Felsberg J., Reifenberger G., von Deimling A., Ichimura K., Collins V. P., Witt H., Milde T., Witt O., Zhang C., Castelo-Branco P., Lichter P., Faury D., Tabori U., Plass C., Majewski J., Pfister S. M., Jabado N. Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma // Nature. - 2012. - T. 482, № 7384. - C. 226-31.

85. Parsons D. W., Li M., Zhang X., Jones S., Leary R. J., Lin J. C., Boca S. M., Carter H., Samayoa J., Bettegowda C., Gallia G. L., Jallo G. I., Binder Z. A., Nikolsky Y., Hartigan J., Smith D. R., Gerhard D. S., Fults D. W., VandenBerg S., Berger M. S., Marie S. K., Shinjo S. M., Clara C., Phillips P. C., Minturn J. E., Biegel J. A., Judkins A. R., Resnick A. C., Storm P. B., Curran T., He Y., Rasheed B. A., Friedman H. S., Keir S. T., McLendon R., Northcott P. A., Taylor M. D., Burger P. C., Riggins G. J., Karchin R., Parmigiani G., Bigner D. D., Yan H., Papadopoulos N., Vogelstein B., Kinzler K. W., Velculescu V. E. The genetic landscape of the childhood cancer medulloblastoma // Science. - 2011. - T. 331, № 6016. - C. 435-9.

86. Robinson G., Parker M., Kranenburg T. A., Lu C., Chen X., Ding L., Phoenix T. N., Hedlund E., Wei L., Zhu X., Chalhoub N., Baker S. J., Huether R., Kriwacki R., Curley N., Thiruvenkatam R., Wang J., Wu G., Rusch M., Hong X., Becksfort J., Gupta P., Ma J., Easton J., Vadodaria B., Onar-Thomas A., Lin T., Li S., Pounds S., Paugh S., Zhao D., Kawauchi D., Roussel M. F., Finkelstein D., Ellison D. W., Lau C. C., Bouffet E., Hassall T., Gururangan S., Cohn R., Fulton R. S., Fulton L. L., Dooling D. J., Ochoa K., Gajjar A., Mardis E. R., Wilson R. K., Downing J. R., Zhang J., Gilbertson R. J. Novel mutations target distinct subgroups of medulloblastoma // Nature. - 2012. - T. 488, № 7409. - C. 43-8.

87. Sausen M., Leary R. J., Jones S., Wu J., Reynolds C. P., Liu X., Blackford A., Parmigiani G., Diaz L. A., Papadopoulos N., Vogelstein B., Kinzler K. W., Velculescu V. E., Hogarty M. D. Integrated genomic analyses identify ARID1A and ARID1B alterations in the childhood cancer neuroblastoma // Nat Genet. - 2013. - T. 45, № 1. -C. 12-7.

88. Lee R. S., Stewart C., Carter S. L., Ambrogio L., Cibulskis K., Sougnez C., Lawrence M. S., Auclair D., Mora J., Golub T. R., Biegel J. A., Getz G., Roberts C. W. A remarkably simple genome underlies highly malignant pediatric rhabdoid cancers // J Clin Invest. - 2012. - T. 122, № 8. - C. 2983-8.

89. Scheffner M., Werness B. A., Huibregtse J. M., Levine A. J., Howley P. M. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53 // Cell. - 1990. - T. 63, № 6. - C. 1129-36.

90. Henderson S., Huen D., Rowe M., Dawson C., Johnson G., Rickinson A. Epstein-Barr virus-coded BHRF1 protein, a viral homologue of Bcl-2, protects human B cells from programmed cell death // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1993. - T. 90, № 18. - C. 8479-83.

91. Nowell P. C. The clonal evolution of tumor cell populations // Science. - 1976. - T. 194, № 4260. - C. 23-8.

92. Fearon E. R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis // Cell. -1990. - T. 61, № 5. - C. 759-67.

93. Kinzler K. W., Vogelstein B. Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers // Nature. - 1997. - T. 386, № 6627. - C. 761, 763.

94. Jones S., Chen W. D., Parmigiani G., Diehl F., Beerenwinkel N., Antal T., Traulsen A., Nowak M. A., Siegel C., Velculescu V. E., Kinzler K. W., Vogelstein B., Willis J., Markowitz S. D. Comparative lesion sequencing provides insights into tumor evolution // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - T. 105, № 11. - C. 4283-8.

95. Bozic I., Antal T., Ohtsuki H., Carter H., Kim D., Chen S., Karchin R., Kinzler K. W., Vogelstein B., Nowak M. A. Accumulation of driver and passenger mutations during tumor progression // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - T. 107, № 43. - C. 18545-50.

96. Tomasetti C., Vogelstein B., Parmigiani G. Half or more of the somatic mutations in cancers of self-renewing tissues originate prior to tumor initiation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - T. 110, № 6. - C. 1999-2004.

97. Laurenti E., Dick J. E. Molecular and functional characterization of early human hematopoiesis // Ann N Y Acad Sci. - 2012. - T. 1266. - C. 68-71.

98. Welch J. S., Ley T. J., Link D. C., Miller C. A., Larson D. E., Koboldt D. C., Wartman L. D., Lamprecht T. L., Liu F., Xia J., Kandoth C., Fulton R. S., McLellan M. D., Dooling

D. J., Wallis J. W., Chen K., Harris C. C., Schmidt H. K., Kalicki-Veizer J. M., Lu C., Zhang Q., Lin L., O'Laughlin M. D., McMichael J. F., Delehaunty K. D., Fulton L. A., Magrini V. J., McGrath S. D., Demeter R. T., Vickery T. L., Hundal J., Cook L. L., Swift G. W., Reed J. P., Alldredge P. A., Wylie T. N., Walker J. R., Watson M. A., Heath S.

E., Shannon W. D., Varghese N., Nagarajan R., Payton J. E., Baty J. D., Kulkarni S., Klco J. M., Tomasson M. H., Westervelt P., Walter M. J., Graubert T. A., DiPersio J. F., Ding L., Mardis E. R., Wilson R. K. The origin and evolution of mutations in acute myeloid leukemia // Cell. - 2012. - T. 150, № 2. - C. 264-78.

99. Parmigiani G., Boca S., Lin J., Kinzler K. W., Velculescu V., Vogelstein B. Design and analysis issues in genome-wide somatic mutation studies of cancer // Genomics. -2009. - T. 93, № 1. - C. 17-21.

100. Meyerson M., Gabriel S., Getz G. Advances in understanding cancer genomes through second-generation sequencing // Nat Rev Genet. - 2010. - T. 11, № 10. - C. 68596.

101. Carter H., Chen S., Isik L., Tyekucheva S., Velculescu V. E., Kinzler K. W., Vogelstein B., Karchin R. Cancer-specific high-throughput annotation of somatic mutations: computational prediction of driver missense mutations // Cancer Res. - 2009. - T. 69, № 16. - C. 6660-7.

102. Youn A., Simon R. Identifying cancer driver genes in tumor genome sequencing studies // Bioinformatics. - 2011. - T. 27, № 2. - C. 175-81.

103. Kaminker J. S., Zhang Y., Watanabe C., Zhang Z. CanPredict: a computational tool for predicting cancer-associated missense mutations // Nucleic Acids Res. - 2007. - T. 35, № Web Server issue. - C. W595-8.

104. Michaelson J. J., Shi Y., Gujral M., Zheng H., Malhotra D., Jin X., Jian M., Liu G., Greer D., Bhandari A., Wu W., Corominas R., Peoples A., Koren A., Gore A., Kang S., Lin G. N., Estabillo J., Gadomski T., Singh B., Zhang K., Akshoomoff N., Corsello C., McCarroll S., Iakoucheva L. M., Li Y., Wang J., Sebat J. Whole-genome sequencing in

autism identifies hot spots for de novo germline mutation // Cell. - 2012. - T. 151, № 7. - C. 1431-42.

105. Nik-Zainal S., Alexandrov L. B., Wedge D. C., Van Loo P., Greenman C. D., Raine K., Jones D., Hinton J., Marshall J., Stebbings L. A., Menzies A., Martin S., Leung K., Chen L., Leroy C., Ramakrishna M., Rance R., Lau K. W., Mudie L. J., Varela I., McBride D. J., Bignell G. R., Cooke S. L., Shlien A., Gamble J., Whitmore I., Maddison M., Tarpey P. S., Davies H. R., Papaemmanuil E., Stephens P. J., McLaren S., Butler A. P., Teague J. W., Jönsson G., Garber J. E., Silver D., Miron P., Fatima A., Boyault S., Langer0d A., Tutt A., Martens J. W., Aparicio S. A., Borg Ä., Salomon A. V., Thomas G., B0rresen-Dale A. L., Richardson A. L., Neuberger M. S., Futreal P. A., Campbell P. J., Stratton M. R., Consortium B. C. W. G. o. t. I. C. G. Mutational processes molding the genomes of 21 breast cancers // Cell. - 2012. - T. 149, № 5. - C. 979-93.

106. Thiagalingam S., Lengauer C., Leach F. S., Schutte M., Hahn S. A., Overhauser J., Willson J. K., Markowitz S., Hamilton S. R., Kern S. E., Kinzler K. W., Vogelstein B. Evaluation of candidate tumour suppressor genes on chromosome 18 in colorectal cancers // Nat Genet. - 1996. - T. 13, № 3. - C. 343-6.

107. Pasqualucci L., Trifonov V., Fabbri G., Ma J., Rossi D., Chiarenza A., Wells V. A., Grunn A., Messina M., Elliot O., Chan J., Bhagat G., Chadburn A., Gaidano G., Mullighan C. G., Rabadan R., Dalla-Favera R. Analysis of the coding genome of diffuse large B-cell lymphoma // Nat Genet. - 2011. - T. 43, № 9. - C. 830-7.

108. Morin R. D., Mendez-Lago M., Mungall A. J., Goya R., Mungall K. L., Corbett R. D., Johnson N. A., Severson T. M., Chiu R., Field M., Jackman S., Krzywinski M., Scott D. W., Trinh D. L., Tamura-Wells J., Li S., Firme M. R., Rogic S., Griffith M., Chan S., Yakovenko O., Meyer I. M., Zhao E. Y., Smailus D., Moksa M., Chittaranjan S., Rimsza L., Brooks-Wilson A., Spinelli J. J., Ben-Neriah S., Meissner B., Woolcock B., Boyle M., McDonald H., Tam A., Zhao Y., Delaney A., Zeng T., Tse K., Butterfield Y., Birol I., Holt R., Schein J., Horsman D. E., Moore R., Jones S. J., Connors J. M., Hirst M., Gascoyne R. D., Marra M. A. Frequent mutation of histone-modifying genes in non-Hodgkin lymphoma // Nature. - 2011. - T. 476, № 7360. - C. 298-303.

109. Ellis M. J., Ding L., Shen D., Luo J., Suman V. J., Wallis J. W., Van Tine B. A., Hoog J., Goiffon R. J., Goldstein T. C., Ng S., Lin L., Crowder R., Snider J., Ballman K., Weber J., Chen K., Koboldt D. C., Kandoth C., Schierding W. S., McMichael J. F., Miller C. A., Lu C., Harris C. C., McLellan M. D., Wendl M. C., DeSchryver K., Allred D. C., Esserman L., Unzeitig G., Margenthaler J., Babiera G. V., Marcom P. K., Guenther J. M., Leitch M., Hunt K., Olson J., Tao Y., Maher C. A., Fulton L. L., Fulton R. S., Harrison M., Oberkfell B., Du F., Demeter R., Vickery T. L., Elhammali A., Piwnica-Worms H., McDonald S., Watson M., Dooling D. J., Ota D., Chang L. W., Bose R., Ley T. J., Piwnica-Worms D., Stuart J. M., Wilson R. K., Mardis E. R. Whole-genome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition // Nature. - 2012. - T. 486, № 7403. - C. 353-60.

110. Wiegand K. C., Shah S. P., Al-Agha O. M., Zhao Y., Tse K., Zeng T., Senz J., McConechy M. K., Anglesio M. S., Kalloger S. E., Yang W., Heravi-Moussavi A., Giuliany R., Chow C., Fee J., Zayed A., Prentice L., Melnyk N., Turashvili G., Delaney A. D., Madore J., Yip S., McPherson A. W., Ha G., Bell L., Fereday S., Tam A., Galletta L., Tonin P. N., Provencher D., Miller D., Jones S. J., Moore R. A., Morin G. B., Oloumi A., Boyd N., Aparicio S. A., Shih I. M., Mes-Masson A. M., Bowtell D. D., Hirst M., Gilks B., Marra M. A., Huntsman D. G. ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas // N Engl J Med. - 2010. - T. 363, № 16. - C. 1532-43.

111. Jones S., Wang T. L., Shih I. M., Mao T. L., Nakayama K., Roden R., Glas R., Slamon D., Diaz L. A., Vogelstein B., Kinzler K. W., Velculescu V. E., Papadopoulos N. Frequent mutations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma // Science. - 2010. - T. 330, № 6001. - C. 228-31.

112. Jones S., Li M., Parsons D. W., Zhang X., Wesseling J., Kristel P., Schmidt M. K., Markowitz S., Yan H., Bigner D., Hruban R. H., Eshleman J. R., Iacobuzio-Donahue C. A., Goggins M., Maitra A., Malek S. N., Powell S., Vogelstein B., Kinzler K. W., Velculescu V. E., Papadopoulos N. Somatic mutations in the chromatin remodeling gene ARID1A occur in several tumor types // Hum Mutat. - 2012. - T. 33, № 1. - C. 100-3.

113. Huang J., Deng Q., Wang Q., Li K. Y., Dai J. H., Li N., Zhu Z. D., Zhou B., Liu X. Y., Liu R. F., Fei Q. L., Chen H., Cai B., Xiao H. S., Qin L. X., Han Z. G. Exome

sequencing of hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma // Nat Genet. - 2012.

- T. 44, № 10. - C. 1117-21.

114. Imielinski M., Berger A. H., Hammerman P. S., Hernandez B., Pugh T. J., Hodis E., Cho J., Suh J., Capelletti M., Sivachenko A., Sougnez C., Auclair D., Lawrence M. S., Stojanov P., Cibulskis K., Choi K., de Waal L., Sharifnia T., Brooks A., Greulich H., Banerji S., Zander T., Seidel D., Leenders F., Ansen S., Ludwig C., Engel -Riedel W., Stoelben E., Wolf J., Goparju C., Thompson K., Winckler W., Kwiatkowski D., Johnson B. E., Jänne P. A., Miller V. A., Pao W., Travis W. D., Pass H. I., Gabriel S. B., Lander E. S., Thomas R. K., Garraway L. A., Getz G., Meyerson M. Mapping the hallmarks of lung adenocarcinoma with massively parallel sequencing // Cell. - 2012. - T. 150, № 6.

- C. 1107-20.

115. Yun J., Rago C., Cheong I., Pagliarini R., Angenendt P., Rajagopalan H., Schmidt K., Willson J. K., Markowitz S., Zhou S., Diaz L. A., Velculescu V. E., Lengauer C., Kinzler K. W., Vogelstein B., Papadopoulos N. Glucose deprivation contributes to the development of KRAS pathway mutations in tumor cells // Science. - 2009. - T. 325, № 5947. - C. 1555-9.

116. Hynes N. E., Lane H. A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors // Nat Rev Cancer. - 2005. - T. 5, № 5. - C. 341-54.

117. Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer // Nat Rev Cancer. - 2010. - T. 10, № 2. - C. 116-29.

118. Ying H., Kimmelman A. C., Lyssiotis C. A., Hua S., Chu G. C., Fletcher-Sananikone E., Locasale J. W., Son J., Zhang H., Coloff J. L., Yan H., Wang W., Chen S., Viale A., Zheng H., Paik J. H., Lim C., Guimaraes A. R., Martin E. S., Chang J., Hezel A. F., Perry S. R., Hu J., Gan B., Xiao Y., Asara J. M., Weissleder R., Wang Y. A., Chin L., Cantley L. C., DePinho R. A. Oncogenic Kras maintains pancreatic tumors through regulation of anabolic glucose metabolism // Cell. - 2012. - T. 149, № 3. - C. 656-70.

119. Araten D. J., Golde D. W., Zhang R. H., Thaler H. T., Gargiulo L., Notaro R., Luzzatto L. A quantitative measurement of the human somatic mutation rate // Cancer Res. - 2005. - T. 65, № 18. - C. 8111-7.

120. Kunkel T. A. Evolving views of DNA replication (in)fidelity // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 2009. - T. 74. - C. 91-101.

121. Ljungman M., Lane D. P. Transcription - guarding the genome by sensing DNA damage // Nat Rev Cancer. - 2004. - T. 4, № 9. - C. 727-37.

122. Zhou B. B., Elledge S. J. The DNA damage response: putting checkpoints in perspective // Nature. - 2000. - T. 408, № 6811. - C. 433-9.

123. Medema R. H., Macurek L. Checkpoint control and cancer // Oncogene. - 2012. -T. 31, № 21. - C. 2601-13.

124. Derheimer F. A., Kastan M. B. Multiple roles of ATM in monitoring and maintaining DNA integrity // FEBS Lett. - 2010. - T. 584, № 17. - C. 3675-81.

125. Olivier M., Hollstein M., Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - T. 2, № 1. -C.a001008.

126. Stratton M. R., Campbell P. J., Futreal P. A. The cancer genome // Nature. - 2009. - T. 458, № 7239. - C. 719-24.

127. Alexandrov L. B., Nik-Zainal S., Wedge D. C., Campbell P. J., Stratton M. R. Deciphering signatures of mutational processes operative in human cancer // Cell Rep. -2013. - T. 3, № 1. - C. 246-59.

128. Hodi F. S., O'Day S. J., McDermott D. F., Weber R. W., Sosman J. A., Haanen J. B., Gonzalez R., Robert C., Schadendorf D., Hassel J. C., Akerley W., van den Eertwegh A. J., Lutzky J., Lorigan P., Vaubel J. M., Linette G. P., Hogg D., Ottensmeier C. H., Lebbe C., Peschel C., Quirt I., Clark J. I., Wolchok J. D., Weber J. S., Tian J., Yellin M. J., Nichol G. M., Hoos A., Urba W. J. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma // N Engl J Med. - 2010. - T. 363, № 8. - C. 711-23.

129. Hinrichs C. S., Rosenberg S. A. Exploiting the curative potential of adoptive T-cell therapy for cancer // Immunol Rev. - 2014. - T. 257, № 1. - C. 56-71.

130. Dudley M. E., Gross C. A., Somerville R. P., Hong Y., Schaub N. P., Rosati S. F., White D. E., Nathan D., Restifo N. P., Steinberg S. M., Wunderlich J. R., Kammula U. S., Sherry R. M., Yang J. C., Phan G. Q., Hughes M. S., Laurencot C. M., Rosenberg S. A. Randomized selection design trial evaluating CD8+-enriched versus unselected tumor-

infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy for patients with melanoma // J Clin Oncol. - 2013. - T. 31, № 17. - C. 2152-9.

131. Sharma P., Allison J. P. The future of immune checkpoint therapy // Science. - 2015. - T. 348, № 6230. - C. 56-61.

132. Duan F., Duitama J., Al Seesi S., Ayres C. M., Corcelli S. A., Pawashe A. P., Blanchard T., McMahon D., Sidney J., Sette A., Baker B. M., Mandoiu I. I., Srivastava P. K. Genomic and bioinformatic profiling of mutational neoepitopes reveals new rules to predict anticancer immunogenicity // J Exp Med. - 2014. - T. 211, № 11. - C. 2231 -48.

133. Linnemann C., van Buuren M. M., Bies L., Verdegaal E. M., Schotte R., Calis J. J., Behjati S., Velds A., Hilkmann H., Atmioui D. E., Visser M., Stratton M. R., Haanen J.

B., Spits H., van der Burg S. H., Schumacher T. N. High-throughput epitope discovery reveals frequent recognition of neo-antigens by CD4+ T cells in human melanoma // Nat Med. - 2015. - T. 21, № 1. - C. 81-5.

134. Gubin M. M., Zhang X., Schuster H., Caron E., Ward J. P., Noguchi T., Ivanova Y., Hundal J., Arthur C. D., Krebber W. J., Mulder G. E., Toebes M., Vesely M. D., Lam S. S., Korman A. J., Allison J. P., Freeman G. J., Sharpe A. H., Pearce E. L., Schumacher T. N., Aebersold R., Rammensee H. G., Melief C. J., Mardis E. R., Gillanders W. E., Artyomov M. N., Schreiber R. D. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens // Nature. - 2014. - T. 515, № 7528. - C. 577-81.

135. Kvistborg P., Philips D., Kelderman S., Hageman L., Ottensmeier C., Joseph-Pietras D., Welters M. J., van der Burg S., Kapiteijn E., Michielin O., Romano E., Linnemann

C., Speiser D., Blank C., Haanen J. B., Schumacher T. N. Anti-CTLA-4 therapy broadens the melanoma-reactive CD8+ T cell response // Sci Transl Med. - 2014. - T. 6, № 254. -C. 254ra128.

136. Kvistborg P., Shu C. J., Heemskerk B., Fankhauser M., Thrue C. A., Toebes M., van Rooij N., Linnemann C., van Buuren M. M., Urbanus J. H., Beltman J. B., Thor Straten P., Li Y. F., Robbins P. F., Besser M. J., Schachter J., Kenter G. G., Dudley M. E., Rosenberg S. A., Haanen J. B., Hadrup S. R., Schumacher T. N. TIL therapy broadens

the tumor-reactive CD8(+) T cell compartment in melanoma patients // Oncoimmunology. - 2012. - T. 1, № 4. - C. 409-418.

137. Brown S. D., Warren R. L., Gibb E. A., Martin S. D., Spinelli J. J., Nelson B. H., Holt R. A. Neo-antigens predicted by tumor genome meta-analysis correlate with increased patient survival // Genome Res. - 2014. - T. 24, № 5. - C. 743-50.

138. Rooney M. S., Shukla S. A., Wu C. J., Getz G., Hacohen N. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity // Cell. - 2015. - T. 160, № 1-2. - C. 48-61.

139. Rizvi N. A., Hellmann M. D., Snyder A., Kvistborg P., Makarov V., Havel J. J., Lee W., Yuan J., Wong P., Ho T. S., Miller M. L., Rekhtman N., Moreira A. L., Ibrahim F., Bruggeman C., Gasmi B., Zappasodi R., Maeda Y., Sander C., Garon E. B., Merghoub T., Wolchok J. D., Schumacher T. N., Chan T. A. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer // Science. - 2015. - T. 348, № 6230. - C. 124-8.

140. Snyder A., Makarov V., Merghoub T., Yuan J., Zaretsky J. M., Desrichard A., Walsh L. A., Postow M. A., Wong P., Ho T. S., Hollmann T. J., Bruggeman C., Kannan K., Li Y., Elipenahli C., Liu C., Harbison C. T., Wang L., Ribas A., Wolchok J. D., Chan T. A. Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma // N Engl J Med. -

2014. - T. 371, № 23. - C. 2189-2199.

141. Martin-Liberal J., Tirado O. M., Garcia del Muro X. Sirolimus plus gemcitabine: a new therapeutic combination for resistant sarcomas? // Expert Rev Anticancer Ther. -

2015. - T. 15, № 3. - C. 257-9.

142. Martin-Liberal J., Larkin J. Vemurafenib for the treatment of BRAF mutant metastatic melanoma // Future Oncol. - 2015. - T. 11, № 4. - C. 579-89.

143. Krawczyk P., Jarosz B., Kucharczyk T., Grenda A., Reszka K., Pankowski J., Wojas-Krawczyk K., Nicos M., Szumilo J., Trojanowski T., Milanowski J. Immunohistochemical assays incorporating SP142 and 22C3 monoclonal antibodies for detection of PD-L1 expression in NSCLC patients with known status of // Oncotarget. -2017. - T. 8, № 38. - C. 64283-64293.

144. Bouchalova K., Cizkova M., Cwiertka K., Trojanec R., Hajduch M. Triple negative breast cancer--current status and prospective targeted treatment based on HER1 (EGFR), TOP2A and C-MYC gene assessment // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2009. - T. 153, № 1. - C. 13-7.

145. Sokolenko A. P., Imyanitov E. N. Molecular Tests for the Choice of Cancer Therapy // Curr Pharm Des. - 2017. - T. 23, № 32. - C. 4794-4806.

146. Rix U., Colinge J., Blatt K., Gridling M., Remsing Rix L. L., Parapatics K., Cerny-Reiterer S., Burkard T. R., Jäger U., Melo J. V., Bennett K. L., Valent P., Superti-Furga

G. A target-disease network model of second-generation BCR-ABL inhibitor action in Ph+ ALL // PLoS One. - 2013. - T. 8, № 10. - C. e77155.

147. Shindo Y., Hazama S., Nakamura Y., Inoue Y., Kanekiyo S., Suzuki N., Takenouchi

H., Tsunedomi R., Nakajima M., Ueno T., Takeda S., Yoshino S., Okuno K., Fujita Y., Hamamoto Y., Kawakami Y., Oka M., Nagano H. miR-196b, miR-378a and miR-486 are predictive biomarkers for the efficacy of vaccine treatment in colorectal cancer // Oncol Lett. - 2017. - T. 14, № 2. - C. 1355-1362.

148. Bolger A. M., Lohse M., Usadel B. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data // Bioinformatics. - 2014. - T. 30, № 15. - C. 2114-20.

149. Li H., Durbin R. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform // Bioinformatics. - 2009. - T. 25, № 14. - C. 1754-60.

150. Li H., Handsaker B., Wysoker A., Fennell T., Ruan J., Homer N., Marth G., Abecasis G., Durbin R., Subgroup G. P. D. P. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools // Bioinformatics. - 2009. - T. 25, № 16. - C. 2078-9.

151. Li H. A statistical framework for SNP calling, mutation discovery, association mapping and population genetical parameter estimation from sequencing data // Bioinformatics. - 2011. - T. 27, № 21. - C. 2987-93.

152. Garrison E. Haplotype-based variant detection from short-read sequencing // Book Haplotype-based variant detection from short-read sequencing / Editor. - arXiv preprint: [q-bio.GN], 2012.

153. Cingolani P., Platts A., Wang l. L., Coon M., Nguyen T., Wang L., Land S. J., Lu X., Ruden D. M. A program for annotating and predicting the effects of single nucleotide

polymorphisms, SnpEff: SNPs in the genome of Drosophila melanogaster strain w1118; iso-2; iso-3 // Fly (Austin). - 2012. - T. 6, № 2. - C. 80-92.

154. Vaser R., Adusumalli S., Leng S. N., Sikic M., Ng P. C. SIFT missense predictions for genomes // Nat Protoc. - 2016. - T. 11, № 1. - C. 1-9.

155. Adzhubei I. A., Schmidt S., Peshkin L., Ramensky V. E., Gerasimova A., Bork P., Kondrashov A. S., Sunyaev S. R. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat Methods. - 2010. - T. 7, № 4. - C. 248-9.

156. Schwarz J. M., Cooper D. N., Schuelke M., Seelow D. MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age // Nat Methods. - 2014. - T. 11, № 4. - C. 361-2.

157. Chun S., Fay J. C. Identification of deleterious mutations within three human genomes // Genome Res. - 2009. - T. 19, № 9. - C. 1553-61.

158. Siepel A., Bejerano G., Pedersen J. S., Hinrichs A. S., Hou M., Rosenbloom K., Clawson H., Spieth J., Hillier L. W., Richards S., Weinstock G. M., Wilson R. K., Gibbs R. A., Kent W. J., Miller W., Haussler D. Evolutionarily conserved elements in vertebrate, insect, worm, and yeast genomes // Genome Res. - 2005. - T. 15, № 8. - C. 1034-50.

159. Pollard K. S., Hubisz M. J., Rosenbloom K. R., Siepel A. Detection of nonneutral substitution rates on mammalian phylogenies // Genome Res. - 2010. - T. 20, № 1. - C. 110-21.

160. Yu G., Wang L. G., Han Y., He Q. Y. clusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters // OMICS. - 2012. - T. 16, № 5. - C. 284-7.

161. Langmead B., Salzberg S. L. Fast gapped-read alignment with Bowtie 2 // Nat Methods. - 2012. - T. 9, № 4. - C. 357-9.

162. Bray N. L., Pimentel H., Melsted P., Pachter L. Near-optimal probabilistic RNA-seq quantification // Nat Biotechnol. - 2016. - T. 34, № 5. - C. 525-7.

163. Liao Y., Smyth G. K., Shi W. featureCounts: an efficient general purpose program for assigning sequence reads to genomic features // Bioinformatics. - 2014. - T. 30, № 7. - C. 923-30.

164. Lawrence M. S., Stojanov P., Polak P., Kryukov G. V., Cibulskis K., Sivachenko A., Carter S. L., Stewart C., Mermel C. H., Roberts S. A., Kiezun A., Hammerman P. S., McKenna A., Drier Y., Zou L., Ramos A. H., Pugh T. J., Stransky N., Helman E., Kim

J., Sougnez C., Ambrogio L., Nickerson E., Shefler E., Cortés M. L., Auclair D., Saksena G., Voet D., Noble M., DiCara D., Lin P., Lichtenstein L., Heiman D. I., Fennell T., Imielinski M., Hernandez B., Hodis E., Baca S., Dulak A. M., Lohr J., Landau D. A., Wu C. J., Melendez-Zajgla J., Hidalgo-Miranda A., Koren A., McCarroll S. A., Mora J., Crompton B., Onofrio R., Parkin M., Winckler W., Ardlie K., Gabriel S. B., Roberts C. W. M., Biegel J. A., Stegmaier K., Bass A. J., Garraway L. A., Meyerson M., Golub T. R., Gordenin D. A., Sunyaev S., Lander E. S., Getz G. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes // Nature. - 2013. - T. 499, № 7457. - C. 214-218.

165. Ding J., McConechy M. K., Horlings H. M., Ha G., Chun Chan F., Funnell T., Mullaly S. C., Reimand J., Bashashati A., Bader G. D., Huntsman D., Aparicio S., Condon A., Shah S. P. Systematic analysis of somatic mutations impacting gene expression in 12 tumour types // Nat Commun. - 2015. - T. 6. - C. 8554.

166. Koboldt D. C., Zhang Q., Larson D. E., Shen D., McLellan M. D., Lin L., Miller C. A., Mardis E. R., Ding L., Wilson R. K. VarScan 2: somatic mutation and copy number alteration discovery in cancer by exome sequencing // Genome Res. - 2012. - T. 22, № 3. - C. 568-76.

167. Cibulskis K., Lawrence M. S., Carter S. L., Sivachenko A., Jaffe D., Sougnez C., Gabriel S., Meyerson M., Lander E. S., Getz G. Sensitive detection of somatic point mutations in impure and heterogeneous cancer samples // Nat Biotechnol. - 2013. - T. 31, № 3. - C. 213-9.

168. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data // Nucleic Acids Res. - 2010. - T. 38, № 16. - C. e164.

169. Mitchell A. L., Scheremetjew M., Denise H., Potter S., Tarkowska A., Qureshi M., Salazar G. A., Pesseat S., Boland M. A., Hunter F. M. I., Ten Hoopen P., Alako B., Amid C., Wilkinson D. J., Curtis T. P., Cochrane G., Finn R. D. EBI Metagenomics in 2017: enriching the analysis of microbial communities, from sequence reads to assemblies // Nucleic Acids Res. - 2018. - T. 46, № D1. - C. D726-D735.

170. Li Q., Wang K. InterVar: Clinical Interpretation of Genetic Variants by the 2015 ACMG-AMP Guidelines // Am J Hum Genet. - 2017. - T. 100, № 2. - C. 267-280.

171. Choi Y., Sims G. E., Murphy S., Miller J. R., Chan A. P. Predicting the functional effect of amino acid substitutions and indels // PLoS One. - 2012. - T. 7, № 10. - C. e46688.

172. Jagadeesh K. A., Wenger A. M., Berger M. J., Guturu H., Stenson P. D., Cooper D. N., Bernstein J. A., Bejerano G. M-CAP eliminates a majority of variants of uncertain significance in clinical exomes at high sensitivity // Nat Genet. - 2016. - T. 48, № 12. -C. 1581-1586.

173. Dong C., Wei P., Jian X., Gibbs R., Boerwinkle E., Wang K., Liu X. Comparison and integration of deleteriousness prediction methods for nonsynonymous SNVs in whole exome sequencing studies // Hum Mol Genet. - 2015. - T. 24, № 8. - C. 2125 -37.

174. Belinda L. W., Wei W. X., Hanh B. T., Lei L. X., Bow H., Ling D. J. SARM: a novel Toll-like receptor adaptor, is functionally conserved from arthropod to human // Mol Immunol. - 2008. - T. 45, № 6. - C. 1732-42.

175. Gerdts J., Summers D. W., Milbrandt J., DiAntonio A. Axon Self-Destruction: New Links among SARM1, MAPKs, and NAD+ Metabolism // Neuron. - 2016. - T. 89, № 3. - c. 449-60.

176. Morale M. G., da Silva Abjaude W., Silva A. M., Villa L. L., Boccardo E. HPV-transformed cells exhibit altered HMGB1-TLR4/MyD88-SARM1 signaling axis // Sci Rep. - 2018. - T. 8, № 1. - C. 3476.

177. Austin C. P., Ky B., Ma L., Morris J. A., Shughrue P. J. Expression of Disrupted-In-Schizophrenia-1, a schizophrenia-associated gene, is prominent in the mouse hippocampus throughout brain development // Neuroscience. - 2004. - T. 124, № 1. - C. 3-10.

178. Duan X., Chang J. H., Ge S., Faulkner R. L., Kim J. Y., Kitabatake Y., Liu X. B., Yang C. H., Jordan J. D., Ma D. K., Liu C. Y., Ganesan S., Cheng H. J., Ming G. L., Lu B., Song H. Disrupted-In-Schizophrenia 1 regulates integration of newly generated neurons in the adult brain // Cell. - 2007. - T. 130, № 6. - C. 1146-58.

179. Namba T., Ming G. L., Song H., Waga C., Enomoto A., Kaibuchi K., Kohsaka S., Uchino S. NMDA receptor regulates migration of newly generated neurons in the adult hippocampus via Disrupted-In-Schizophrenia 1 (DISC1) // J Neurochem. - 2011. - T. 118, № 1. - C. 34-44.

180. Ekelund J., Hovatta I., Parker A., Paunio T., Varilo T., Martin R., Suhonen J., Ellonen P., Chan G., Sinsheimer J. S., Sobel E., Juvonen H., Arajärvi R., Partonen T., Suvisaari J., Lönnqvist J., Meyer J., Peltonen L. Chromosome 1 loci in Finnish schizophrenia families // Hum Mol Genet. - 2001. - T. 10, № 15. - C. 1611 -7.

181. Saini R. K., Attarha S., da Silva Santos C., Kolakowska J., Funa K., Souchelnytskyi S. Proteomics of dedifferentiation of SK-N-BE2 neuroblastoma cells // Biochem Biophys Res Commun. - 2014. - T. 454, № 1. - C. 202-9.

182. Park S. J., Lee S. B., Suh Y., Kim S. J., Lee N., Hong J. H., Park C., Woo Y., Ishizuka K., Kim J. H., Berggren P. O., Sawa A., Park S. K. DISC1 Modulates Neuronal Stress Responses by Gate-Keeping ER-Mitochondria Ca // Cell Rep. - 2017. - T. 21, № 10. -C. 2748-2759.

183. Chen X., Guo C., Kong J. Oxidative stress in neurodegenerative diseases // Neural Regen Res. - 2012. - T. 7, № 5. - C. 376-85.

184. Fischer U., Keller A., Leidinger P., Deutscher S., Heisel S., Urbschat S., Lenhof H. P., Meese E. A different view on DNA amplifications indicates frequent, highly complex, and stable amplicons on 12q13-21 in glioma // Mol Cancer Res. - 2008. - T. 6, № 4. - C. 576-84.

185. Yeo M., Lin P. S., Dahmus M. E., Gill G. N. A novel RNA polymerase II C-terminal domain phosphatase that preferentially dephosphorylates serine 5 // J Biol Chem. - 2003. - T. 278, № 28. - C. 26078-85.

186. Yeo M., Lee S. K., Lee B., Ruiz E. C., Pfaff S. L., Gill G. N. Small CTD phosphatases function in silencing neuronal gene expression // Science. - 2005. - T. 307, № 5709. - C. 596-600.

187. Zhu Y., Lu Y., Zhang Q., Liu J. J., Li T. J., Yang J. R., Zeng C., Zhuang S. M. MicroRNA-26a/b and their host genes cooperate to inhibit the G1/S transition by activating the pRb protein // Nucleic Acids Res. - 2012. - T. 40, № 10. - C. 4615 -25.

188. Wu Y., Evers B. M., Zhou B. P. Small C-terminal domain phosphatase enhances snail activity through dephosphorylation // J Biol Chem. - 2009. - T. 284, № 1. - C. 6408.

189. Sapkota G., Knockaert M., Alarcon C., Montalvo E., Brivanlou A. H., Massague J. Dephosphorylation of the linker regions of Smad1 and Smad2/3 by small C-terminal domain phosphatases has distinct outcomes for bone morphogenetic protein and transforming growth factor-beta pathways // J Biol Chem. - 2006. - T. 281, № 52. - C. 40412-9.

190. Fedorova M. S., Snezhkina A. V., Pudova E. A., Abramov I. S., Lipatova A. V., Kharitonov S. L., Sadritdinova A. F., Nyushko K. M., Klimina K. M., Belyakov M. M., Slavnova E. N., Melnikova N. V., Chernichenko M. A., Sidorov D. V., Kiseleva M. V., Kaprin A. D., Alekseev B. Y., Dmitriev A. A., Kudryavtseva A. V. Upregulation of NETO2 gene in colorectal cancer // BMC Genet. - 2017. - T. 18, № Suppl 1. - C. 117.

191. Pudova E. A., Kudryavtseva A. V., Fedorova M. S., Zaretsky A. R., Shcherbo D. S., Lukyanova E. N., Popov A. Y., Sadritdinova A. F., Abramov I. S., Kharitonov S. L., Krasnov G. S., Klimina K. M., Koroban N. V., Volchenko N. N., Nyushko K. M., Melnikova N. V., Chernichenko M. A., Sidorov D. V., Alekseev B. Y., Kiseleva M. V., Kaprin A. D., Dmitriev A. A., Snezhkina A. V. HK3 overexpression associated with epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer // BMC Genomics. - 2018. - T. 19, № Suppl 3. - C. 113.

192. Yao X., Sun S., Zhou X., Guo W., Zhang L. IGF-binding protein 2 is a candidate target of therapeutic potential in cancer // Tumour Biol. - 2016. - T. 37, № 2. - C. 1451 -9.

193. Liou J. M., Shun C. T., Liang J. T., Chiu H. M., Chen M. J., Chen C. C., Wang H. P., Wu M. S., Lin J. T. Plasma insulin-like growth factor-binding protein-2 levels as diagnostic and prognostic biomarker of colorectal cancer // J Clin Endocrinol Metab. -2010. - T. 95, № 4. - C. 1717-25.

194. Wang G. K., Hu L., Fuller G. N., Zhang W. An interaction between insulin-like growth factor-binding protein 2 (IGFBP2) and integrin alpha5 is essential for IGFBP2-induced cell mobility // J Biol Chem. - 2006. - T. 281, № 20. - C. 14085 -91.

195. Wang H., Arun B. K., Fuller G. N., Zhang W., Middleton L. P., Sahin A. A. IGFBP2 and IGFBP5 overexpression correlates with the lymph node metastasis in T1 breast carcinomas // Breast J. - 2008. - T. 14, № 3. - C. 261-7.

196. Godard S., Getz G., Delorenzi M., Farmer P., Kobayashi H., Desbaillets I., Nozaki M., Diserens A. C., Hamou M. F., Dietrich P. Y., Regli L., Janzer R. C., Bucher P., Stupp R., de Tribolet N., Domany E., Hegi M. E. Classification of human astrocytic gliomas on the basis of gene expression: a correlated group of genes with angiogenic activity emerges as a strong predictor of subtypes // Cancer Res. - 2003. - T. 63, № 20. - C. 6613 -25.

197. Neuhausen S. L., Brummel S., Ding Y. C., Singer C. F., Pfeiler G., Lynch H. T., Nathanson K. L., Rebbeck T. R., Garber J. E., Couch F., Weitzel J., Narod S. A., Ganz P. A., Daly M. B., Godwin A. K., Isaacs C., Olopade O. I., Tomlinson G., Rubinstein W. S., Tung N., Blum J. L., Gillen D. L. Genetic variation in insulin-like growth factor signaling genes and breast cancer risk among BRCA1 and BRCA2 carriers // Breast Cancer Res. -2009. - T. 11, № 5. - C. R76.

198. Davy B. E., Robinson M. L. Congenital hydrocephalus in hy3 mice is caused by a frameshift mutation in Hydin, a large novel gene // Hum Mol Genet. - 2003. - T. 12, № 10. - C. 1163-70.

199. Doggett N. A., Xie G., Meincke L. J., Sutherland R. D., Mundt M. O., Berbari N. S., Davy B. E., Robinson M. L., Rudd M. K., Weber J. L., Stallings R. L., Han C. A 360-kb interchromosomal duplication of the human HYDIN locus // Genomics. - 2006. - T. 88, № 6. - C. 762-771.

200. Olbrich H., Schmidts M., Werner C., Onoufriadis A., Loges N. T., Raidt J., Banki N. F., Shoemark A., Burgoyne T., Al Turki S., Hurles M. E., Köhler G., Schroeder J., Nürnberg G., Nürnberg P., Chung E. M., Reinhardt R., Marthin J. K., Nielsen K. G., Mitchison H. M., Omran H., Consortium U. K. Recessive HYDIN mutations cause primary ciliary dyskinesia without randomization of left-right body asymmetry // Am J Hum Genet. - 2012. - T. 91, № 4. - C. 672-84.

201. Robinson M. L., Allen C. E., Davy B. E., Durfee W. J., Elder F. F., Elliott C. S., Harrison W. R. Genetic mapping of an insertional hydrocephalus-inducing mutation allelic to hy3 // Mamm Genome. - 2002. - T. 13, № 11. - C. 625-32.

202. Laske K., Shebzukhov Y. V., Grosse-Hovest L., Kuprash D. V., Khlgatian S. V., Koroleva E. P., Sazykin A. Y., Penkov D. N., Belousov P. V., Stevanovic S., Vass V., Walter S., Eisel D., Schmid-Horch B. D., Nedospasov S. A., Rammensee H. G., Gouttefangeas C. Alternative variants of human HYDIN are novel cancer-associated antigens recognized by adaptive immunity // Cancer Immunol Res. - 2013. - T. 1, № 3. - C. 190-200.

203. Zhang Y., Cai Q., Shu X. O., Gao Y. T., Li C., Zheng W., Long J. Whole-Exome Sequencing Identifies Novel Somatic Mutations in Chinese Breast Cancer Patients // J Mol Genet Med. - 2015. - T. 9, № 4.

204. Tan H., Bao J., Zhou X. Genome-wide mutational spectra analysis reveals significant cancer-specific heterogeneity // Sci Rep. - 2015. - T. 5. - C. 12566.

205. Weiss A., McDonough D., Wertman B., Acakpo-Satchivi L., Montgomery K., Kucherlapati R., Leinwand L., Krauter K. Organization of human and mouse skeletal myosin heavy chain gene clusters is highly conserved // Proc Natl Acad Sci U S A. -1999. - T. 96, № 6. - C. 2958-63.

206. Syamaladevi D. P., Spudich J. A., Sowdhamini R. Structural and functional insights on the Myosin superfamily // Bioinform Biol Insights. - 2012. - T. 6. - C. 11-21.

207. Hartman M. A., Finan D., Sivaramakrishnan S., Spudich J. A. Principles of unconventional myosin function and targeting // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2011. - T. 27. - C. 133-55.

208. Karsch-Mizrachi I., Travis M., Blau H., Leinwand L. A. Expression and DNA sequence analysis of a human embryonic skeletal muscle myosin heavy chain gene // Nucleic Acids Res. - 1989. - T. 17, № 15. - C. 6167-79.

209. Rossi A. C., Mammucari C., Argentini C., Reggiani C., Schiaffino S. Two novel/ancient myosins in mammalian skeletal muscles: MYH14/7b and MYH15 are expressed in extraocular muscles and muscle spindles // J Physiol. - 2010. - T. 588, № Pt 2. - C. 353-64.

210. Martins-de-Souza D., Guest P. C., Mann D. M., Roeber S., Rahmoune H., Bauder C., Kretzschmar H., Volk B., Baborie A., Bahn S. Proteomic analysis identifies dysfunction in cellular transport, energy, and protein metabolism in different brain

regions of atypical frontotemporal lobar degeneration // J Proteome Res. - 2012. - T. 11, № 4. - C. 2533-43.

211. Yu X. J., Yang M. J., Zhou B., Wang G. Z., Huang Y. C., Wu L. C., Cheng X., Wen Z. S., Huang J. Y., Zhang Y. D., Gao X. H., Li G. F., He S. W., Gu Z. H., Ma L., Pan C. M., Wang P., Chen H. B., Hong Z. P., Wang X. L., Mao W. J., Jin X. L., Kang H., Chen S. T., Zhu Y. Q., Gu W. Y., Liu Z., Dong H., Tian L. W., Chen S. J., Cao Y., Wang S. Y., Zhou G. B. Characterization of Somatic Mutations in Air Pollution-Related Lung Cancer // EBioMedicine. - 2015. - T. 2, № 6. - C. 583-90.

212. Alvarado D. M., Buchan J. G., Gurnett C. A., Dobbs M. B. Exome sequencing identifies an MYH3 mutation in a family with distal arthrogryposis type 1 // J Bone Joint Surg Am. - 2011. - T. 93, № 11. - C. 1045-50.

213. Toydemir R. M., Rutherford A., Whitby F. G., Jorde L. B., Carey J. C., Bamshad M. J. Mutations in embryonic myosin heavy chain (MYH3) cause Freeman-Sheldon syndrome and Sheldon-Hall syndrome // Nat Genet. - 2006. - T. 38, № 5. - C. 561-5.

214. Chong J. X., Burrage L. C., Beck A. E., Marvin C. T., McMillin M. J., Shively K. M., Harrell T. M., Buckingham K. J., Bacino C. A., Jain M., Alanay Y., Berry S. A., Carey J. C., Gibbs R. A., Lee B. H., Krakow D., Shendure J., Nickerson D. A., Bamshad M. J., Genomics U. o. W. C. f. M. Autosomal-Dominant Multiple Pterygium Syndrome Is Caused by Mutations in MYH3 // Am J Hum Genet. - 2015. - T. 96, № 5. - C. 841 -9.

215. Carapito R., Goldenberg A., Paul N., Pichot A., David A., Hamel A., Dumant-Forest

C., Leroux J., Ory B., Isidor B., Bahram S. Protein-altering MYH3 variants are associated with a spectrum of phenotypes extending to spondylocarpotarsal synostosis syndrome // Eur J Hum Genet. - 2016. - T. 24, № 12. - C. 1746-1751.

216. Luke M. M., O'Meara E. S., Rowland C. M., Shiffman D., Bare L. A., Arellano A. R., Longstreth W. T., Lumley T., Rice K., Tracy R. P., Devlin J. J., Psaty B. M. Gene variants associated with ischemic stroke: the cardiovascular health study // Stroke. - 2009. - T. 40, № 2. - C. 363-8.

217. Luke M. M., Lalouschek W., Rowland C. M., Catanese J. J., Bolonick J. I., Bui N.

D., Greisenegger S., Endler G., Devlin J. J., Mannhalter C. Polymorphisms associated

with both noncardioembolic stroke and coronary heart disease: vienna stroke registry // Cerebrovasc Dis. - 2009. - T. 28, № 5. - C. 499-504.

218. Mitchell S., Ellingson C., Coyne T., Hall L., Neill M., Christian N., Higham C., Dobrowolski S. F., Tuchman M., Summar M., Consortium U. C. D. Genetic variation in the urea cycle: a model resource for investigating key candidate genes for common diseases // Hum Mutat. - 2009. - T. 30, № 1. - C. 56-60.

219. Pekkala S., Martinez A. I., Barcelona B., Yefime nko I., Finckh U., Rubio V., Cervera J. Understanding carbamoyl-phosphate synthetase I (CPS1) deficiency by using expression studies and structure-based analysis // Hum Mutat. - 2010. - T. 31, № 7. - C. 801-8.

220. Milinkovic V., Bankovic J., Rakic M., Stankovic T., Skender-Gazibara M., Ruzdijic S., Tanic N. Identification of novel genetic alterations in samples of malignant glioma patients // PLoS One. - 2013. - T. 8, № 12. - C. e82108.

221. Abu-Zeid R. M., Farid R. M. Role of Hepatocyte Paraffin 1 antigen in the course of colorectal carcinogenesis // Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. - 2013. - T. 5, № 3. -C. 177-83.

222. [e-mail] C. G. A. R. N. E. a., Network C. G. A. R. Comprehensive and Integrative Genomic Characterization of Hepatocellular C arcinoma // Cell. - 2017. - T. 169, № 7. - C. 1327-1341.e23.

223. Lee Y. Y., Li C. F., Lin C. Y., Lee S. W., Sheu M. J., Lin L. C., Chen T. J., Wu T. F., Hsing C. H. Overexpression of CPS1 is an independent negative prognosticator in rectal cancers receiving concurrent chemoradiotherapy // Tumour Biol. - 2014. - T. 35, № 11. - C. 11097-105.

224. Qeliktas M., Tanaka I., Tripathi S. C., Fahrmann J. F., Aguilar-Bonavides C., Villalobos P., Delgado O., Dhillon D., Dennison J. B., Ostrin E. J., Wang H., Behrens C., Do K. A., Gazdar A. F., Hanash S. M., Taguchi A. Role of CPS1 in Cell Growth, Metabolism and Prognosis in LKB1 -Inactivated Lung Adenocarcinoma // J Natl Cancer Inst. - 2017. - T. 109, № 3. - C. 1-9.

225. Kim J., Hu Z., Cai L., Li K., Choi E., Faubert B., Bezwada D., Rodriguez-Canales J., Villalobos P., Lin Y. F., Ni M., Huffman K. E., Girard L., Byers L. A., Unsal-Kacmaz

K., Peña C. G., Heymach J. V., Wauters E., Vansteenkiste J., Castrillon D. H., Chen B. P. C., Wistuba I., Lambrechts D., Xu J., Minna J. D., DeBerardinis R. J. CPS1 maintains pyrimidine pools and DNA synthesis in KRAS/LKBl-mutant lung cancer cells // Nature.

- 2017. - T. 546, № 7656. - C. 168-172.

226. Marcaggi P., Coles J. A. Ammonium in nervous tissue: transport across cell membranes, fluxes from neurons to glial cells, and role in signalling // Prog Neurobiol. -2001. - T. 64, № 2. - C. 157-83.

227. Romero-Garcia S., Moreno-Altamirano M. M., Prado-Garcia H., Sánchez-García F. J. Lactate Contribution to the Tumor Microenvironment: Mechanisms, Effects on Immune Cells and Therapeutic Relevance // Front Immunol. - 2016. - T. 7. - C. 52.

228. Nalbandian M., Takeda M. Lactate as a Signaling Molecule That Regulates Exercise-Induced Adaptations // Biology (Basel). - 2016. - T. 5, № 4.

229. Huang C., Sheng S., Li R., Sun X., Liu J., Huang G. Lactate promotes resistance to glucose starvation via upregulation of Bcl-2 mediated by mTOR activation // Oncol Rep.

- 2015. - T. 33, № 2. - C. 875-84.

230. Do H., Dobrovic A. Sequence artifacts in DNA from formalin-fixed tissues: causes and strategies for minimization // Clin Chem. - 2015. - T. 61, № 1. - C. 64-71.

231. Alexandrov L. B., Nik-Zainal S., Wedge D. C., Aparicio S. A., Behjati S., Biankin A. V., Bignell G. R., Bolli N., Borg A., B0rresen-Dale A. L., Boyault S., Burkhardt B., Butler A. P., Caldas C., Davies H. R., Desmedt C., Eils R., Eyfjörd J. E., Foekens J. A., Greaves M., Hosoda F., Hutter B., Ilicic T., Imbeaud S., Imielinski M., Imielinsk M., Jäger N., Jones D. T., Jones D., Knappskog S., Kool M., Lakhani S. R., López-Otín C., Martin S., Munshi N. C., Nakamura H., Northcott P. A., Pajic M., Papaemmanuil E., Paradiso A., Pearson J. V., Puente X. S., Raine K., Ramakrishna M., Richardson A. L., Richter J., Rosenstiel P., Schlesner M., Schumacher T. N., Span P. N., Teague J. W., Totoki Y., Tutt A. N., Valdés-Mas R., van Buuren M. M., van 't Veer L., Vincent-Salomon A., Waddell N., Yates L. R., Zucman-Rossi J., Futreal P. A., McDermott U., Lichter P., Meyerson M., Grimmond S. M., Siebert R., Campo E., Shibata T., Pfister S. M., Campbell P. J., Stratton M. R., Initiative A. P. C. G., Consortium I. B. C., Consortium

I. M.-S., PedBrain I. Signatures of mutational processes in human cancer // Nature. -2013. - T. 500, № 7463. - C. 415-21.

232. Lengauer C., Kinzler K. W., Vogelstein B. Genetic instabilities in human cancers // Nature. - 1998. - T. 396, № 6712. - C. 643-9.

233. Palmieri G., Colombino M., Cossu A., Marchetti A., Botti G., Ascierto P. A. Genetic instability and increased mutational load: which diagnostic tool best direct patients with cancer to immunotherapy? // J Transl Med. - 2017. - T. 15, № 1. - C. 17.

234. Miller A., Asmann Y., Cattaneo L., Braggio E., Keats J., Auclair D., Lonial S., Russell S. J., Stewart A. K., Network M. C. High somatic mutation and neoantigen burden are correlated with decreased progression-free survival in multiple myeloma // Blood Cancer J. - 2017. - T. 7, № 9. - C. e612.

235. Gardner P., Dalsing M., Weisberger E., Sawchuk A., Miyamoto R. Carotid body tumors, inheritance, and a high incidence of associated cervical paragangliomas // Am J Surg. - 1996. - T. 172, № 2. - C. 196-9.

236. Riemann K., Sotlar K., Kupka S., Braun S., Zenner H. P., Preyer S., Pfister M., Pusch C. M., Blin N. Chromosome 11 monosomy in conjunction with a mutated SDHD initiation codon in nonfamilial paraganglioma cases // Cancer Genet Cytogenet. - 2004. - T. 150, № 2. - C. 128-35.

237. Benn D. E., Croxson M. S., Tucker K., Bambach C. P., Richardson A. L., Delbridge L., Pullan P. T., Hammond J., Marsh D. J., Robinson B. G. Novel succinate dehydrogenase subunit B (SDHB) mutations in familial phaeochromocytomas and paragangliomas, but an absence of somatic SDHB mutations in sporadic phaeochromocytomas // Oncogene. - 2003. - T. 22, № 9. - C. 1358-64.

238. Benn D. E., Gimenez-Roqueplo A. P., Reilly J. R., Bertherat J., Burgess J., Byth K., Croxson M., Dahia P. L., Elston M., Gimm O., Henley D., Herman P., Murday V., Niccoli-Sire P., Pasieka J. L., Rohmer V., Tucker K., Jeunemaitre X., Marsh D. J., Plouin P. F., Robinson B. G. Clinical presentation and penetrance of pheochromocytoma/paraganglioma syndromes // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. - T. 91, № 3. - C. 827-36.

239. Ricketts C., Woodward E. R., Killick P., Morris M. R., Astuti D., Latif F., Maher E. R. Germline SDHB mutations and familial renal cell carcinoma // J Natl Cancer Inst. -

2008. - T. 100, № 17. - C. 1260-2.

240. Mason E. F., Sadow P. M., Wagner A. J., Remillard S. P., Flood T. A., Belanger E. C., Hornick J. L., Barletta J. A. Identification of succinate dehydrogenase-deficient bladder paragangliomas // Am J Surg Pathol. - 2013. - T. 37, № 10. - C. 1612-8.

241. Ghayee H. K., Havekes B., Corssmit E. P., Eisenhofer G., Hammes S. R., Ahmad Z., Tessnow A., Lazurova I., Adams K. T., Fojo A. T., Pacak K., Auchus R. J. Mediastinal paragangliomas: association with mutations in the succinate dehydrogenase genes and aggressive behavior // Endocr Relat Cancer. - 2009. - T. 16, № 1. - C. 291 -9.

242. Bayley J. P., van Minderhout I., Weiss M. M., Jansen J. C., Oomen P. H., Menko F. H., Pasini B., Ferrando B., Wong N., Alpert L. C., Williams R., Blair E., Devilee P., Taschner P. E. Mutation analysis of SDHB and SDHC: novel germline mutations in sporadic head and neck paraganglioma and familial paraganglioma and/or pheochromocytoma // BMC Med Genet. - 2006. - T. 7. - C. 1.

243. Gimenez-Roqueplo A. P., Favier J., Rustin P., Rieubland C., Crespin M., Nau V., Khau Van Kien P., Corvol P., Plouin P. F., Jeunemaitre X., Network C. Mutations in the SDHB gene are associated with extra-adrenal and/or malignant phaeochromocytomas // Cancer Res. - 2003. - T. 63, № 17. - C. 5615-21.

244. Amar L., Bertherat J., Baudin E., Ajzenberg C., Bressac-de Paillerets B., Chabre O., Chamontin B., Delemer B., Giraud S., Murat A., Niccoli-Sire P., Richard S., Rohmer V., Sadoul J. L., Strompf L., Schlumberger M., Bertagna X., Plouin P. F., Jeunemaitre X., Gimenez-Roqueplo A. P. Genetic testing in pheochromocytoma or functional paraganglioma // J Clin Oncol. - 2005. - T. 23, № 34. - C. 8812-8.

245. Burnichon N., Rohmer V., Amar L., Herman P., Leboulleux S., Darrouzet V., Niccoli P., Gaillard D., Chabrier G., Chabolle F., Coupier I., Thieblot P., Lecomte P., Bertherat J., Wion-Barbot N., Murat A., Venisse A., Plouin P. F., Jeunemaitre X., Gimenez-Roqueplo A. P., network P. N. The succinate dehydrogenase genetic testing in a large prospective series of patients with paragangliomas // J Clin Endocrinol Metab. -

2009. - T. 94, № 8. - C. 2817-27.

246. Poeppel T. D., Yuece A., Boy C., Metz K. A., Kaminsky E., Neumann H. P., Rosenbaum S. J., Mann K., Moeller L. C. Novel SDHD gene mutation (H102R) in a patient with metastatic cervical paraganglioma effectively treated by peptide receptor radionuclide therapy // J Clin Oncol. - 2011. - T. 29, № 33. - C. e812-5.

247. Colombo-Benkmann M., Li Z., Riemann B., Hengst K., Herbst H., Keuser R., Gross U., Rondot S., Raue F., Senninger N., Pützer B. M., Frank -Raue K. Characterization of the RET protooncogene transmembrane domain mutation S649L associated with nonaggressive medullary thyroid carcinoma // Eur J Endocrinol. - 2008. - T. 158, № 6. - C. 811-6.

248. Prazeres H., Couto J. P., Rodrigues F., Vinagre J., Torres J., Trovisco V., Martins T. C., Sobrinho-Simöes M., Soares P. In vitro transforming potential, intracellular signaling properties, and sensitivity to a kinase inhibitor (sorafenib) of RET proto-oncogene variants Glu511Lys, Ser649Leu, and Arg886Trp // Endocr Relat Cancer. - 2011. - T. 18, № 4. - C. 401-12.

249. Erlic Z., Hoffmann M. M., Sullivan M., Franke G., Peczkowska M., Harsch I., Schott M., Gabbert H. E., Valimäki M., Preuss S. F., Hasse -Lazar K., Waligorski D., Robledo M., Januszewicz A., Eng C., Neumann H. P. Pathogenicity of DNA variants and double mutations in multiple endocrine neoplasia type 2 and von Hippel-Lindau syndrome // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - T. 95, № 1. - C. 308-13.

250. Li J., Duns G., Westers H., Sijmons R., van den Berg A., Kok K. SETD2: an epigenetic modifier with tumor suppressor functionality // Oncotarget. - 2016. - T. 7, № 31. - C. 50719-50734.

251. Viaene A. N., Santi M., Rosenbaum J., Li M. M., Surrey L. F., Nasrallah M. P. SETD2 mutations in primary central nervous system tumors // Acta Neuropathol Commun. - 2018. - T. 6, № 1. - C. 123.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1 - «Мутационные гены-драйверы», характеризующиеся точечными мутациями или короткими вставками и/или делециями.

Ген Клеточный путь Клеточный процесс

ABL1 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

ACVR1B TGF-бета Выживание клетки

AKT1 PI3K Выживание клетки

ALK PI3K, RAS Выживание клетки

APC APC Судьба клетки

AR Регуляция транскрипции Судьба клетки

ARID1A Модификация хроматина Судьба клетки

ARID1B Модификация хроматина Судьба клетки

ARID2 Модификация хроматина Судьба клетки

ASXL1 Модификация хроматина Судьба клетки

ATM Контроль повреждений ДНК Поддержание генома

ATRX Модификация хроматина Судьба клетки

AXIN1 APC Судьба клетки

B2M PI3K, RAS, MAPK Выживание клетки

BAP1 Контроль повреждений ДНК Поддержание генома

BCL2 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

BCOR Регуляция транскрипции Судьба клетки

BRAF RAS Выживание клетки

BRCA1 Контроль повреждений ДНК Поддержание генома

BRCA2 Контроль повреждений ДНК Поддержание генома

CARD11 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

CASP8 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

CBL PI3K, RAS Выживание клетки

CDC73 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

CDH1 APC Судьба клетки

CDKN2A Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

CEBPA PI3K, RAS, MAPK Выживание клетки

CIC RAS Выживание клетки

CREBBP Модификация хроматина, регуляция транскрипции Судьба клетки

CRLF2 STAT Выживание клетки

CSF1R PI3K, RAS Выживание клетки

CTNNB1 APC Судьба клетки

CYLD Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

DAXX Модификация хроматина, клеточный цикл/апоптоз Судьба клетки

DNMT1 Модификация хроматина Судьба клетки

DNMT3A Модификация хроматина Судьба клетки

EGFR PI3K, RAS Выживание клетки

EP300 Модификация хроматина, APC, TGF-бета, NOTCH Выживание клетки Судьба клетки

ERBB2 PI3K, RAS Выживание клетки

EZH2 Модификация хроматина Судьба клетки

FAM123B APC Судьба клетки

FBXW7 NOTCH Судьба клетки

FGFR2 PI3K, RAS, STAT Выживание клетки

FGFR3 PI3K, RAS, STAT Выживание клетки

FLT3 PI3K, RAS, STAT Выживание клетки

FOXL2 TGF-бета Судьба клетки

FUBP1 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

GATA1 NOTCH, TGF-бета Судьба клетки

GATA2 NOTCH, TGF-бета Судьба клетки

GATA3 Регуляция транскрипции Судьба клетки

GNA11 PI3K, RAS, MAPK Выживание клетки

GNAQ PI3K, RAS, MAPK Выживание клетки

GNAS APC, PI3K, TGF-бета, RAS Выживание клетки Судьба клетки

H3F3A Модификация хроматина Судьба клетки

HIST1H3B Модификация хроматина Судьба клетки

HNF1A APC Судьба клетки

HRAS RAS Выживание клетки

IDH1 Модификация хроматина Судьба клетки

IDH2 Модификация хроматина Судьба клетки

JAK1 STAT Выживание клетки

JAK2 STAT Выживание клетки

JAK3 STAT Выживание клетки

KDM5C Модификация хроматина Судьба клетки

KDM6A Модификация хроматина Судьба клетки

KIT PI3K, RAS, STAT Выживание клетки

KLF4 Регуляция транскрипции, WNT Судьба клетки

KRAS RAS Выживание клетки

MAP2K1 RAS Выживание клетки

MAP3K1 RAS, MAPK Выживание клетки

MED12 Клеточный цикл/апоптоз, TGF-бета Выживание клетки

MEN1 Модификация хроматина Судьба клетки

MET PI3K, RAS Выживание клетки

MLH1 Контроль повреждений ДНК Поддержание генома

MLL2 Модификация хроматина Судьба клетки

MLL3 Модификация хроматина Судьба клетки

MPL STAT Выживание клетки

MSH2 Контроль повреждений ДНК Поддержание генома

MSH6 Контроль повреждений ДНК Поддержание генома

MYD88 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

NCOR1 Модификация хроматина Судьба клетки

NF1 RAS Выживание клетки

NF2 APC Судьба клетки

NFE2L2 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

NOTCH1 NOTCH Судьба клетки

NOTCH2 NOTCH Судьба клетки

NPM1 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

NRAS RAS Выживание клетки

PAX5 Модификация хроматина Судьба клетки

PBRM1 Модификация хроматина Судьба клетки

PDGFRA PI3K, RAS Выживание клетки

PHF6 Регуляция транскрипции Судьба клетки

PIK3CA PI3K Выживание клетки

PIK3R1 PI3K Выживание клетки

PPP2R1A Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки

PRDM1 Модификация хроматина Судьба клетки

PTCH1 HH Судьба клетки

PTEN PI3K Выживание клетки

PTPN11 RAS Выживание клетки

RB1 Клеточный цикл/апоптоз Выживание клетки