Идентификация и аналитические характеристики новых синтетических каннабиноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат наук Шевырин, Вадим Анатольевич

• Шевырин, Вадим Анатольевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Шевырин, Вадим Анатольевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СТРУКТУРА, СВОЙСТВА, КЛАССИФИКАЦИЯ И МЕТОДЫ АНАЛИЗА КАННАБИНОИДОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общая характеристика и наркотические свойства каннабиноидов

1.2. Классификация каннабиноидов

1.2.1. Аминоалнилиндолы

1.2.2. Прочие каннабиноиды

1.3. Синтетические каннабиноиды как объект аналитического контроля

1.4. Методы определения каннабиноидов

1.4.1. Обзор методов определения наркотических средств

1.4.2. Методы определения классических природных каннабиноидов

1.4.3. Методы определения синтетических каннабиноидов

Выводы

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, АППАРАТУРА И МЕТОДЫ ПРОВЕДЕНИЯ АНАЛИЗА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ)

2.1. Объекты исследования

2.2. Растворители, реактивы и материалы, вспомогательное оборудование

2.3. Аппаратура, методы и методики проведения анализа

2.3.1. Анализ методом ГХ/МС

2.3.2. Анализ методом ГХ/МСВР

2.3.3. Анализ методами ВЗЖХ/УФ и ВЭЖХ/МСВР

2.3.4. Анализ методом ЯМР

2.3.5. Анализ методом ИК-спектроскопии

2.3.6. Определение линейно-логарифмических индексов удерживания при газохроматографическом разделении синтетических каннабиноидов

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Выбор методов исследования

3.1.1. Выбор экстрагента

3.1.2. Подбор условий хроматографического разделения

3.2. Соединения группы З-нафтоилиндола

3.2.1. Фрагментация под действием электронной ионизации

3.2.2. Фрагментация в результате диссоциации, индуцируемой соударением

3.2.3. Спектры ИК и ЯМР

3.2.4. Аналитические характеристики 3-нафтоилиндолов

3.3. Соединения группы З-бензоилиндола

3.3.1. Фрагментация под действием электронной ионизации

3.3.2. Фрагментация в результате диссоциации, индуцируемой соударением

3.3.3. Спектры И К и ЯМР

3.3.4. Аналитические характеристики 3-бензоилиндолов

3.4. Соединения группы З-фенилацетилиндола

3.4.1. Спектры электронной ионизации

3.4.2. Спектры МС/МС в условиях диссоциации,

индуцируемой соударением

3.4.3. Спектры ИК и ЯМР

3.4.4. Аналитические характеристики 3-фенилацетилиндолов

3.5. Циклоалканоилиндолы. Производные 3-адамантоилиндола

3.5.1. Масс-спектры электронной ионизации

3.5.2. Спектры МС/МС в условиях диссоциации, индуцируемой соударением

3.5.3. Спектры ИК и ЯМР

3.5.4. Аналитические характеристики 3-адамантоилиндолов

3.6. Циклоалканоилиндолы. (2,2,3,3-Тетраметилциклопропанкарбонил)индолы и их неиндольный структурный аналог А-836,339

3.6.1. Масс-спектры электронной ионизации

3.6.2. Спектры МС/МС в условиях диссоциации, индуцируемой соударением

3.6.3. Спектры ИК и ЯМР

3.6.4. Аналитические характеристики (2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонил)индолов и соединения А-836,339

3.7. Индол-З-карбоксамиды

3.7.1. Масс-спектры электронной ионизации

3.7.2. Спектры МС/МС в условиях диссоциации, индуцируемой соударением

3.7.3. Спектры ИК и ЯМР

3.7.4. Аналитические характеристики индол-3-карбоксамидов

3.8. индазол-3-карбоксамиды

3.8.1. Масс-спектры электронной ионизации

3.8.2. Спектры МС/МС в условиях диссоциации, индуцируемой соударением

3.8.3. Спектры ИК и ЯМР

3.8.4. Аналитические характеристики индазол-3-карбоксамидов

3.9. Индол-З-карбоксилаты

3.9.1. Масс-спектры электронной ионизации

3.9.2. Спектры МС/МС в условиях диссоциации, индуцируемой соударением

3.9.3. Спектры ИК и ЯМР

3.9.4. Аналитические характеристики индол-3-карбоксилатов

3.10. Производные 3-нафтоилпиррола

3.10.1. Масс-спектры электронной ионизации

3.10.2. Спектры МС/МС в условиях диссоциации, индуцируемой соударением

3.10.3. Спектры ИК и ЯМР

3.10.4. Аналитические характеристики 3-нафтоилпирролов

3.11. Алгоритм идентификации синтетических каннабиноидов в объектах неизвестного состава

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ТОМ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 АНАЛИТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НОВЫХ СИНТЕТИЧЕСКИХ КАННАБИНОИДОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 МАСС-СПЕКТРЫ ЭЛЕКТРОННОЙ ИОНИЗАЦИИ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ 3 МС/МС-СПЕКТРЫ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (ИЭР, ДИС)

ПРИЛОЖЕНИЕ 4 МАСС-СПЕКТРЫ ЭЛЕКТРОННОЙ ИОНИЗАЦИИ НИЗКОГО РАЗРЕШЕНИЯ (EKBDRUGS)

ПРИЛОЖЕНИЕ 5 УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫЕ СПЕКТРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 6 ИНФРАКРАСНЫЕ СПЕКТРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 7 ДОКУМЕНТЫ О ВНЕДРЕНИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация и аналитические характеристики новых синтетических каннабиноидов»

Введение

Актуальность работы. В настоящее время синтетические каннабиноиды получили широкую известность на нелегальном рынке психоактивных веществ и представляют собой серьезную угрозу для общества, являясь объектами злоупотребления с целью достижения эйфории. Поскольку распространение и употребление наркотических средств, в том числе марихуаны, содержащей естественный каннабиноид тетрагидроканнабинол, официально запрещено и карается законодательством, определенный интерес для наркобизнеса представляет поиск новых видов наркотических средств, так называемых «дизайнерских наркотиков» - синтетических веществ, полученных путем определенного изменения химической структуры уже известных наркотиков в целях их дальнейшего «легального» распространения и сбыта. Начиная с 2004 года в ряде европейских стран в продаже появились смеси для курения, так называемые «спайсы», якобы состоящие из экзотически и лекарственных трав, совместное применение которых приводит к воздействию, сходному с марихуаной. Истинная причина психоактивных свойств смесей для курения, а именно наличие в их составе синтетических каннабиноидов, главным образом .1\УН-018, была установлена только в 2008 году, прежде всего из-за отсутствия информации об аналитических характеристиках1 этих соединений. Представляя собой длительное время юридическую альтернативу препаратам конопли, синтетические каннабиноиды завоевали популярность у потребителей и наркодилеров. В результате многие синтетические каннабиноиды за исторически короткое время прошли путь от объектов научных исследований и фармакологических испытаний до юридически запрещенных во многих государствах мира наркотических средств. Тем не менее наркобизнес всерьез осуществляет поиск новых видов психоактивных веществ, зачастую используя научную фармакологическую литературу, и предлагает потребителям новые соединения, обладающие модифицированной структурой по сравнению с уже запрещенными. Таким образом, определение наркотических средств остается одной из наиболее актуальных проблем современной аналитической химии в области криминалистики.

Постановлением Правительства Российской Федерации от 31.12.09 г., №1186 ряд синтетических каннабиноидов был включен в Список I наркотических средств, оборот которых на территории России запрещен. Сразу же после публикации этого постановления аналитические лаборатории экспертных подразделений столкнулись с проблемой отсутствия аналитических методик, а по ряду синтетических каннабиноидов и

1 Под аналитическими характеристиками соединения подразумевается совокупность зарегистрированных различными методами аналитических сигналов, описывающих данное соединение и позволяющих его идентифицировать.

опубликованных аналитических данных, позволяющих идентифицировать эти соединения. Особенно остро проблема обеспечения информацией об аналитических характеристиках синтетических каннабиноидов встала после появления новых видов соединений, регулярно приходивших на смену запрещенным. На территории России новые виды каннабиноидов стали появляться, как правило, раньше зарубежных стран и задолго до первых публикаций по их аналитическим характеристикам. В связи с этим острейшей задачей является прежде всего установление химической структуры новых психоактивных соединений, появляющихся в нелегальном обороте, что является одной из наиболее сложных проблем в современной химии. Не менее важную задачу представляет собой и разработка методического обеспечения экспертной деятельности, включающего в себя методики анализа и справочные данные об аналитических характеристиках соединений. В соответствии с ГОСТ Р 52361 - 2005 аналитическая идентификация - это «отнесение объекта или его компонентов к определенному индивидуальному веществу, материалу, классу веществ или материалов». В то же время, если индивидуальное вещество неизвестно, т.е. не описаны его аналитические характеристики и индентификаторы, установление структуры вещества - это одна из задач специальности «органическая химия».

Таким образом, целыо настоящей работы является определение химической структуры и идентификация новых синтетических каннабиноидов, постоянно появляющихся в нелегальном обороте, регистрация их аналитических сигналов и создание информационного обеспечения качественного химического анализа объектов, содержащих синтетические каниабиноиды, в виде справочных данных аналитических характеристик впервые идентифицированных соединений и унифицированной методики их определения.

Достижение поставленной цели предусматривало решение следующих задач:

1. Выбрать условия пробоподготовки, обеспечивающие предварительное отделение определяемых соединений от матричных носителей и примесей, мешающих определению аналитов в образцах сложного состава, а также выбрать условия хроматографического разделения синтетических каннабиноидов с использованием методов газовой и ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. На основе исследования спектральных закономерностей установить химическую структуру новых синтетических каннабиноидов с применением комплекса методов хроматографии, масс-спектрометрии, ЯМР и ИК-спектроскопии и на основе этих методов выделить и количественно описать аналитические сигналы, с помощью которых можно будет обнаруживать и надежно идентифицировать данные соединения. Полученные аналитические сигналы соединений объединить в информационный массив

аналитических характеристик соединении с целью ускорения (облегчения и автоматизации) идентификации.

3. С использованием полученных аналитических характеристик синтетических каннабиноидов в виде хроматографических параметров удерживания и спектральных данных создать и апробировать методики качественного определения новых синтетических каннабиноидов в объектах анализа наркотических средств.

Научная новизна. Впервые установлена и доказана химическая структура 48 новых синтетических каннабиноидов, содержащихся в смесях для курения, что позволило определить и систематизировать идентификаторы и аналитические сигналы этих соединений.

Предложена расширенная классификация каннабиноидов за счет введения выявленных и идентифицированных новых групп соединений, а именно, циклоалканоилиндо-лов, 3-карбоксамидов индола и индазола, сложных эфиров индол-3-карбоновой кислоты. Это дает возможность отнести неизвестные структурные аналоги синтетических каннабиноидов к определенной группе, т.е. проводить групповую идентификацию.

Предложен алгоритм идентификации синтетических каннабиноидов в объектах неизвестного состава, основанный как на принципе сопоставления аналитических сигналов с данными баз спектров и хроматографических параметров удерживания, так и на принципе интерпретации спектральных данных не описанных ранее соединений. Оценена правильность результатов идентификации.

Определены пути масс-спектрометрического распада синтетических каннабиноидов, 3-карбонильных производных индола, индазола и пиразола, под действием электронной ионизации и в результате диссоциации, индуцируемой соударением, что помогло выявить общие закономерности масс-спектрометричсского распада исследованных групп каннабиноидов и позволяет использовать основные пики ионов в масс-спектрах для групповой идентификации и достоверного качественного анализа синтетических наркотиков - соединений этих групп.

Обнаружена термическая изомеризация синтетических каннабиноидов, содержащих 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонильный фрагмент, с образованием новой группы каннабиноидов.

Практическая значимость работы. Получены аналитические характеристики для 53 синтетических каннабиноидов, в том числе впервые для 48 неизвестных ранее.

Разработана методика качественного анализа смесей для курения с целью выявления наличия в их составе наркотических средств - синтетических каннабиноидов, позволяющая за один анализ (в течение 35 минут) достоверно определить присутствие или отсутствие этих соединений и идентифицировать свыше 50 каннабиноидов различных типов.

На основе предложенной методики анализа и созданного информационного массива аналитических характеристик разработаны и внедрены в практику аналитических лабораторий государственных судебно-экспертных учреждений федеральных органов исполнительной власти России 4 методические рекомендации по определению новых синтетических каннабиноидов и компьютерная библиотека масс-спектров электронной ионизации (ЭИ) для решения задач анализа наркотических средств.

По результатам работы идентифицированные новые синтетические каннабиноиды были представлены и запрещены как наркотические средства.

На защиту выносятся следующие основные положения диссертации:

1. Результаты исследований по определению химических структур новых синтетичссюгх каннабиноидов и их классификационных признаков. Алгоритм качественного анализа неизвестных синтетических каннабиноидов.

2. Аналитические характеристики синтетических каннабиноидов в виде хроматографических параметров удерживания, масс-спектров ЭИ, в том числе высокого разрешения (ВР), тандемных (МС/МС) масс-спектров ВР, спектров ЯМР, ИК и УФ.

3. Пути масс-спектрометрического распада синтетических каннабиноидов под действием электронной ионизации и в результате диссоциации, индуцируемой соударением (ДИС), схемы фрагментации этих соединений.

4. Результаты исследования процесса термической изомеризации синтетических каннабиноидов, содержащих 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонильный фрагмент.

Личный вклад автора заключался в постановке проблемы, целей и задач исследования, общем планировании работ, разработке подходов по установлению структур синтетических каннабиноидов и проведению их определения в смесях для курения. Проведение экспериментальных исследований, обработка и анализ результатов выполнены либо лично автором, либо при его непосредственном участии. Систематизация результатов, их анализ и теоретическая интерпретация осуществлялась непосредственно автором.

Результаты получены на сертифицированном оборудовании, показана воспроизводимость результатов исследования. Достоверность полученных результатов подтверждается сопоставлением с данными, полученными позднее другими независимыми криминалистическими лабораториями, утверждением разработанных аналитических методик Федеральным межведомственным координационно-методическим советом по судебной экспертизе и экспертным исследованиям (ФМКМС) и внедрением их в практику криминалистических лабораторий.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на V Международной научно-практической конференции по криминалистике и судебной экспертизе «Криминалистические средства и методы в раскрытии и расследовании преступлений» (г. Москва, 2011 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Правовое и криминалистическое обеспечение управления органами расследования преступлений» (г. Москва, 2011 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы судебно-химических и химико-токсикологических исследований» (г. Екатеринбург, 2011 г.), в практику внедрены 4 методические рекомендации по определению синтетических каннабиноидов в объектах экспертизы наркотических средств и библиотека масс-спектров электронной ионизации.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 7 статей в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК, всего публикаций по теме диссертации 20.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Материал изложен в двух томах: первый том на 136 страницах, включает введение, 3 главы, выводы, список литературы (173 источника), второй том на 156 страницах, включает 7 приложений. Работа содержит 43 рисунка и 54 таблицы.

Глава 1.

Структура, свойства, классификация и методы анализа каннабиноидов (обзор литературы)

В настоящее время синтетические каннабиноиды получили широкую известность на нелегальном рынке психоактивных веществ и представляют собой серьезную угрозу для общества, являясь объектами злоупотребления с целью достижения эйфории. Большое количество синтетических каннабиноидов, подобно марихуане и изготовленным из нее препаратам, содержащим естественный каннабиноид тетрагидроканнабинол, за исторически короткое время прошли путь от объектов научных исследований и фармакологических испытаний до юридически запрещенных во многих государствах мира наркотических средств. Тем не менее наркобизнес всерьез осуществляет поиск новых видов психоактивных веществ, зачастую используя научную фармакологическую литературу, и с целыо обхода запретительных мер предлагает потребителям синтетические вещества, обладающие модифицированной структурой по сравнению с запрещенными соединениями.

На территории России, в среде потребителей психоактивш>гх веществ, постоянно фиксируется появление новых классов синтетических каннабиноидов, в том числе и структурно воспроизводящих широко распространившиеся с 2009 года и на данный момент уже запрещенные каннабимиметики.

В связи с этим острейшей задачей в области качественного анализа наркотических средств является прежде всего установление химической структуры новых психоактивных соединений, появляющихся в нелегальном обороте, что является одной из наиболее сложных проблем в современной химии, а также разработка методического обеспечения, позволяющего надежно идентифицировать новые виды наркотических средств.

1.1. Общая характеристика и наркотические свойства

каннабиноидов

Каннабиноиды - это группа по крайней мере из 66 биологически активных терпенофенольных соединений, производных 2-замещённого 5-амнлрезорцина, содержащихся в растении конопли (Cannabis sativa) [1, 2] и приготовленных из нее препаратов, например марихуане и гашише [3], а также их синтетические аналоги, способные связываться с каннабиноидными рецепторами [4].

Биологическая активность конопли и ее препаратов издревле привлекала внимание

как восточной, так и европейской медицины. Традиционно конопля использовалась в

качестве средства, оказывающего болеутоляющее, тонизирующее, спазмолитическое и

противорвотное действие. Во второй половине XIX века было опубликовано более 100

исследований по эффективности этого средства при различных заболеваниях, а препараты

конопли входили в фармакопеи ряда стран в течение длительного времени [5, 6]. Однако

постепенно интерес к медицинскому использованию конопли начал снижаться в связи с

непредсказуемостью ее фармакологического действия, а также из-за ее психоактивных

свойств [5, 6], наличие которых привело к признанию конопли и ее препаратов

наркотическим средством и наложению запрета на ее оборот первоначально в отдельных

странах, а затем и в рамках единой конвенции ООН о наркотических средствах [7]. На

территории России конопля и ее препараты отнесены к наркотическим средствам и

находятся под запретом [8, 9]. В настоящее время побочные эффекты препаратов конопли

хорошо изучены [10] и опасность их проявления налагает серьезные ограничения на

медицинское применение таких препаратов.

сн3

(А)

(В)

Рис. 1. Структурные формулы ТГК (А), Д8-тетрагидрокаинабинола (Б), каннабинола (В)

и каннабидиола(Г)

Одной из важнейших вех в понимании свойств конопли и ее препаратов стало установление структур входящих в их состав основных компонентов (рис. 1), таких как Д9-тетрагидроканнабинол (ТГК), его изомер Д8-тетрагидроканнабинол, каннабинол и каннабидиол [6, 11-16].

Определение химической структуры основных натуральных каннабиноидов и возможность их получения в чистом виде привела в 1970-х годах к серьезному увеличению количества исследований терапевтического потенциала этих соединений [5, 11]. Наилучшие результаты были достигнуты при использовании дронабилона, являющегося

синтетическим ТГК, и синтетического аналога ТГК набилона (рис. 2) в качестве противорвотных средств при химиотерапии рака, которые во время клинических испытаний по своей эффективности превзошли используемые на тот момент противо-рвотные препараты [5, 6, 17].

Рис. 2. Структурная формула набилона

Наряду с этим, большое внимание было уделено использованию каннабиноидов в качестве анальгетиков, что привело американскую фармацевтическую компанию Pfizer Inc. к идее разработки синтетических аналогов ТГК в качестве потенциальных анальгетиков [11]. Одними из первых соединений, синтезированных с этой целью, стали 2-[(1Я,35)-3-гидроксициклогексил]-5-(2-метилоктан-2-ил)фенол (CP 47,497) (рис. 3) и его гомологи, различающиеся длиной алкильного заместителя - от диметилгексила до диме-тилнонила, а также 2-[(1Я,2/?,5Я)-5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]-5-(2-ме-тилоктан-2-ил)фенол (CP 55,940) (рис. 4), для которых сразу же был отмечен выраженный наркогенный потенциал, в несколько раз превышающий аналогичный показатель для ТГК [18-21].

Н3С СНз

Рис. 3. Структурная формула CP 47,497

Н3с СНз

Рис. 4. Структурная формула CP 55,940

В период с 1988 по 1995 годы были открыты каннабиноидные рецепторы организма СВ1 и СВ2 типов, а также их эндогенные лиганды, такие как производные арахидоновой кислоты: арахидонилэтаноламид (анандамид) и 2-арахидонилглицерин (см. рис. 5), а также олеамид [6, 22-34].

Прогресс, достигнутый в понимании механизмов действия каннабиноидов, возродил серьезный интерес к этим веществам и привел к синтезу новых соединений, обладающих каннабиноидной активностью. Одним из первых препаратов, полученных в ходе поиска новых лекарственных средств на основе синтетических каннабиноидов, стал

синтезированный в 1988 году (бай, 10а/?)-9-(гидроксиметил)-6,6-диметил-3-(2-метилоктан-2-ил)-6а,7,10,10а-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-1-ол, получивший аббревиатуру 1-Ш-210 (рис. 6) и являющийся аналогом ТГК [35]. При первичных исследованиях Ни-210 проявил себя мощным анальгетиком, но со значительным наркогенным потенциалом, превосходящим ТГК более чем в 100 раз [36-40].

Рис. 5. Структурные формулы анандамида (А) и 2-арахидонилглицерина (Б)

В 1991 году с целью получения аналогов противовоспалительного препарата -правадолина и в ходе целенаправленного поиска связи между структурой вещества и его противовоспалительными свойствами был синтезирован (7?)(+)-[2,3-дигидро-5-метил-3-(4-морфол инилметил)пирроло[ 1,2,3-^е]-1,4-бензоксазин-6-ил]-1 -нафталенилметанон (\VIN-55212-2) (рис. 6) [41], который, как оказалось, обладает сродством к каннабиноидным рецепторам и наркогенной активностью [42]. \VIN-55212-2 явился родоначальником класса аминоалкилиндолов, включившем в себя большое количество позднее синтезированных каннабиноидов.

Рис. 6. Структурные формулы Ни-210 (А) и \VlN-552I2-2 (Б)

Все перечисленные выше соединения более или менее одинаково способны связываться с обоими типами каннабиноидных рецепторов. Позднее были получены соединения, которые избирательно действуют на тот или иной тип рецепторов. Первым выборочным антагонистом рецепторов СВ[ стал принадлежащий к классу 1,5-диарилпи-разолов 4-метил-Аг-(пиперидии-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-1Я-пиразол-3-карбоксамид (8Ш41716А, Римонабат) (см. рис. 7) [43]. Данное соединение, являясь антагонистом СВ]-рецепторов, способно блокировать воздействие наркотически активных каннабиноидов, что свидетельствует о реализации наркогенных эффектов через

рецепторы первого типа [44]. Позднее этими же авторами [45, 46] был синтезирован первый мощный выборочный антагонист СВг-рецепторов, 1-[(4-метилфенил)метил]-7>/-[(18,28,411)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил-5-(4-хлоро-3-метилфенил)-1Я-пиразол-3-карбоксамид (811144528) (рис. 7).

Н3С

Рис. 7. Структурные формулы 8Ш41716А (А) и 811144528 (Б)

В ходе целенаправленных разработок синтетических аналогов ТГК, обладающих его фармацевтическими свойствами, но избавленных от высокого наркогенного потенциала, было синтезировано экспериментальное соединение [(1^,27?,5Л)-2-[2,6-диметокси-4-(2-ме-тилоктан-2-ил)фенил]-7,7-диметил-4-бицикло[3.1.1]гепт-3-енил]метанол (Ни-308) (рис. 8) [47, 48], являющийся избирательным агонистом рецепторов СВг.

Рис. 8. Структурная формула Ни-308

Дальнейшее появление новых синтетических каннабиноидов было тесным образом связано с поиском путей воздействия на различные звенья эндоканнабиноидной системы и получением зависимостей фармакологической активности от химического строения.

1.2. Классификация каннабиноидов

С биологической точки зрения под каннабиноидами понимают химические соединения, способные тем или иным образом взаимодействовать с каннабиноидными рецепторами. Такие соединения могут подразделяться на каннабимиметики, проявляющие каннабиноидную активность и являющиеся, главным образом, агонистами рецепторов СВ], и на антагонисты, способные связываться с каннабиноидными рецепторами, не создавая каннабиноидных эффектов и блокируя эти рецепторы для других веществ [4, 49].

Понятие каннабиноиды охватывает соединения с совершенно различными химическими структурами, на основании которых в настоящее время принята следующая классификация [4, 49, 50]:

1. Классические каннабиноиды - трициклические производные дибензопирана, то есть ТГК, и структурно связанные с ним синтетические аналоги, например, Ни-210.

2. Неклассические каннабиноиды - синтетические производные циклогексилфенола или 3-арилциклогексанола, например, СР 47,497 и СР 55,940.

3. Гибридные каннабиноиды, сочетающие структурные особенности классических и неклассических каннабиноидов.

4. Аминоалкилиндолы - большой класс синтетических каннабиноидов, который, согласно существующей классификации, подразделяется на нафтоилиндолы, фенилацетилиндолы, нафтилметилиндолы и бензоилиндолы.

5. Эйкозаноиды, представляющие собой такие эндокаинабиноиды, как, например, анандамид или их синтетические аналоги.

6. Прочие каннабиноиды, к которым относятся такие группы соединений, как диарилпиразолы (например, 8Ш41716А и 811144528), нафтоилпирролы и нафтилмстилиндены.

На наш взгляд, данная классификация не является исчерпывающей, особенно это касается класса аминоалкилиндолов. Первая попытка расширить существующую классификацию была предпринята только в середине 2013 года [51], однако она также имеет существенные недостатки, так как не учитывает ряд новых соединений, а также структурное разнообразие химических группировок заместителей внутри определенных групп уже синтезированных к этому моменту времени соединений.

В связи с этим, нами предлагается объединить адамантоилиндолы и (2,2,3,3-тетраме-тилциклопропанкарбонил)индолы в большую новую самостоятельную группу циклоалканоилиндолов, которая может быть отнесена к классу аминоалкилиндолов. Кроме того, к новым самостоятельным типам каннабиноидов можно отнести 3-кар-боксамидные соединения индола и индазола, а также сложные эфиры индол-3-карбоновой кислоты. Представители таких групп каннабиноидов впервые идентифицированы в рамках данной работы и приведены их аналитические характеристики. Наряду с этим получены аналитические характеристики соединений, входящих в отдельные, устоявшиеся в классификации группы.

Ниже будут рассмотрены литературные данные о структурах и целях синтеза только тех групп каннабиноидов, представители которых явились объектами исследования в рамках настоящей работы. Также будут рассмотрены пригодные для идентификации

аналитические характеристики этих соединений, опубликованные в литературе до того момента времени, когда синтетические каннабиноиды превратились из объекта исследований в объект злоупотребления.

1.2.1. Аминоалкилиндолы

К классу аминоалкилиндолов относятся, главным образом, 3-ацильные производные индола, группируемые по структуре ацильного заместителя, а также обязательно имеющие различные, как правило, алкильные, замещенные алкильные, циклоалкильные или насыщенные гетероциклические заместители в первом положении индольного цикла. Могут встречаться и другие типы заместителей, включая ароматические или более сложные гетероциклические структуры. Кроме того, возможно замещение и остальных положений индольного цикла, чаще всего второго.

1.2.1.1. Нафтоилиндолы

Группа нафтоилиндолов представляет собой производные 3-нафтоилиндола с общей структурной формулой, изображенной на рис. 9.

Рис. 9. Общая структурная формула нафтоилиндолов

Первые работы по целенаправленному синтезу большой группы каннабиноидов, относящихся к А'-алкильным производным 3-нафтоилиндола и ставших отправной точкой для развития всего класса аминоалкилиндолов, были осуществлены в 90-х годах XX века в научной лаборатории университета в Клемсоне (США) под руководством профессора J.W. Huffman, от имени которого и пошло сокращенное название серии этих веществ -JWH. Соединения были получены в качестве экспериментальных для изучения связи химической структуры каннабиноидов с изменением степени сродства к CBj и СВг-рецеп-торам, а также механизмов воздействия каннабиноидов на соответствующие рецепторы. В качестве отправной точки для структурного моделирования были выбраны синтетический каннабиноид WIN-552I2-2 и ТГК, структуры которых преднамеренно упрощались и совмещались с использованием компьютерной модели, с целью выявления активных центров

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шевырин, Вадим Анатольевич, 2013 год

Список литературы

1. Pertwee R.G. Pharmacological and therapeutic targets for A9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol /I Enphytica. 2004. Vol. 140. P. 73-82.

2. Elsohly M.A., Desmond S. Chemical constituents of marijuana: the complex mixture of natural cannabinoids II Life sci. 2005. Vol. 78 (5). P. 539-548.

3. Рекомендуемые методы идентификации и анализа каннабиса и продуктов каннабиса. Руководство для национальных лабораторий экспертизы наркотиков. ООН: Нью-Йорк, 2010, 62 с. (URL: http://www.unodc.org/documents/scientific/ Cannabis_manual_R.pdf дата обращения 21.05.2013).

4. United Nation Office on Drugs and Crime (UNODC). Synthetic cannabinoids in herbal products. UNITED NATIONS, 2011, 26 pp. (URL: http://www.unodc.org/documents/ scientific/Synthetic_Cannabinoids.pdf дата обращения 21.05.2013).

5. Каратеев A.E. Запретный плод: каннабиноиды в ревматологической практике // Научно-практическая ревматология. 2010. № 6. С. 72-79.

6. Amar М. В. Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential // J. Ethnopharmacol. 2006. Vol. 105. P. 1-25.

7. Единая конвенция о наркотических средствах 1961 года с поправками, внесенными в нее в соответствии с протоколом о поправках к единой конвенции о наркотических средствах 1961 года, ООН, 36 с. (URL: http://www.un.org/ru/documents/decl_conv/ conventions/pdf/singlel961 .pdf дата обращения 21.05.2013).

8. Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (утвержден постановлением Правительства РФ от 30 июня 1998 г. № 681).

9. Перечень растений, содержащих наркотические средства или психотропные вещества либо их прекурсоры и подлежащих контролю в Российской Федерации (утвержден постановлением Правительства РФ от 27 ноября 2010 г. № 934).

10. Ashton С. Н. Adverse effects of cannabis and cannabinoids // Brit. J. Anaesth. 1999. Vol. 83. P. 637-649.

11. Roger G. Pertwee. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years // Brit. J. Pharmacol. 2006. Vol. 147. P. S163—S171.

12. Ghosh R., Todd A.R., Wilkinson S. Cannabis indica, Part V. The synthesis of cannabinol // J. ChemSoc. 1940. P. 1393-1396.

13. Adams R., Baker B.R., Wearn R.B. Structure of cannabinol. III. Synthesis of cannabinol, l-Hydroxy-3-n-amyl-6,6,9-trimethyl-6-dibenzopyran II J. Am. Chem. Soc. 1940. Vol. 62. P.2204-2207.

14. Mechoulam R., Shvo Y. The structure of cannabidiol // Tetrahedron. 1963. Vol. 19. P.2073-2078.

15. Gaoni Y., Mechoulam R. Isolation, structure, and partial synthesis of an active constituent of hashish II J. Am. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. P. 1646-1647.

16. Mechoulam R., Gaoni Y. A total synthesis of dl-delta-1 -tetrahydrocannabinol, the active constituent of hashish II J. Am. Chem. Soc. 1965. Vol. 87. P. 3273-3275.

17. Robson P. Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids // Brit. J. Psychiatry. 2001. Vol. 178. P. 107-115.

18. Пат. DE2839836 ФРГ. МПК C07C27/00 C07C49/27 C07C49/45. 3-[Hydroxy-4-(substituierte)-phenyl]-cycloalkanon- und -cycloalkanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel [текст] / Harbert C.A., Johnson M.R., Melvin L.S.Jr.; заявитель и патентообладатель Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. (USA). -№ P2839836.9-42; заявл. 13.09.1978; опубл. 15.03.1979.

19. Weissman A., Milne G.M., Melvin L.S. Jr. Cannabimimetic activity from CP-47,497, a derivative of 3-phenyicyclohexanol II J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982. Vol. 223. P. 516523.

20. Melvin L.S., Johnson M.R., Harbert C.A., Milne G.M., Weissman A. A cannabinoid derived prototypical analgesic // J. Med. Chem. 1984. Vol. 27. P. 67-71.

21. Пат. US4371720 США. МПК C07C39/11. 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives [текст] / Johnson M.R., Melvin L.S.; заявитель и патентообладатель Pfizer Inc., New York, N.Y. (USA).-№ 286661; заявл. 28.07.1981; опубл. 01.02.1983.

22. Devane W.A., Dysark F.A., Johnson M.R., Melvin L.S., Howlett A.C. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain // Mol. Pharmacol. 1988. Vol. 34. P. 605-613.

23. Matsuda L.A., Lolait S.J., Brownstein M.J., Young A.C., Bonner T.I. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA // Nature. 1990. Vol. 346. P. 561-564.

24. Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M., Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids // Nature. 1993. Vol. 365. P. 61-65.

25. Fride E., Mechoulam R. Pharmacological activity of the cannabinoid receptor agonist, anandamide, a brain constituent // Eur. J. Pharmacol. 1993. Vol. 231. P. 313-314.

26. Mechoulam R., Ben-Shabat S., Ilanus L., Ligumsky M., Katninski N.E., Schatz A.R., Gopher A., Almog S., Martin B.R., Compton D.R., et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to the peripheral cannabinoid receptors // Biochem. Pharmacol. 1995. Vol. 50. P. 83-90.

27. Sugiura Т., Kondo S., Sukagawa A., Nakane S., Shinoda A., Itoh K., Yamashita A., Waku K. 2-Arachidonoylglycerol: A possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. Vol. 215. P. 89-97.

28. Leggett J.D., Aspley S., Beckett S.R., et al. Oleamide is a selective endogenous agonist of rat and human CBI cannabinoid receptors // Br. J. Pharmacol. 2004. Vol. 141. P. 253-262.

29. Чурюканов M.B., Чурюканов В.В. Функциональная организация и терапевтический потенциал эндогенной каннабиноидной системы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. Т. 67. №2. С. 70-78.

30. Compton D.R., Rice К.С., De Costa B.R., Razdan R.K., Melvin L.S., Johnson M.R., Martin B.R. Cannabinoid structure-activity relationships: correlation of receptor binding and in vivo activities HJ. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. Vol. 265. №1. P. 218-226.

31. Razdan R.K. Structure-activity relationships in cannabinoids // Pharmacol. Rev. 1986. Vol. 38. №2. P. 75-149.

32. Wiley J.L., Compton D.R., Dai D., Lainton J.A., Phillips M., Huffman J.W., Martin B.R. Structure-activity relationships of indole- and pyrrole-derived cannabinoids // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. Vol. 285. № 3. P. 995-1004.

33. Huffman J.W., Zengin G., Wu M.-J., Lu J., Hynd G., Bushel! K., Thompson A.L.S., Bushell S., Tartal C., Hurst D.P., Reggio P.H., Selley D.E., Cassidy M.P., Wiley J.L., Martin B.R. Structure-activity relationships for l-alkyl-3-(l-naphthoyl)indoles at the cannabinoid CBI and CB2 receptors: steric and electronic effects of naphthoyl substituents. New highly selective CB2 receptor agonists // Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13. p. 89-112.

34. Лобанова Е.Г. Функциональная роль эндоканнабиноидной системы в иммунном ответе и ее терапевтический потенциал II Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2009. Т. 4-5 (39^0). С. 112-114.

35. Mechoulam R., Feigenbaum J.J., Lander N., Segal M., Jarbe T.U., Hiltunen A.J., Consroe P. Enantiomeric cannabinoids: stereospecificity of psychotropic activity // Experientia. 1988. Vol. 44. № 9. P. 762-764.

36. Little P.J., Compton D.R., Mechoulam R., Martin B.R. Stereochemical effects of 11-OH-A8-THC-dimethylheptyI in mice and dogs И Pharmacol. Biochem. Behav. 1989. Vol. 32. № 3. P. 661-666.

37. Devane W.A., Breuer A., Shcskin Т., Jaerbe T.U.C., Eiscn M.S., Mechoulam R. A Novel Probe for the Cannabinoid Receptor//./. Med. Chem. 1992. Vol. 35. P. 2065-2069.

38. Ramirez B.G., Blazquez C., Pulgar T.G., Guzman M., Ceballos M.L. Prevention of Alzheimer's Disease Pathology by Cannabinoids: Neuroprotection Mediated by Blockade of Microglial Activation // The Journal of Neuroscience. 2005. Vol. 25. P. 1904 -1913.

39. Угдыжекова Д.С., Маймескулова JT.А., Давыдова Ю.Г. Каннабиноид HU-210 увеличивает устойчивость сердца к аритмогениому действию адреналина и аконитина//Вестник аритмологии. 2000. № 19. С. 68-71.

40. Vink R., Nimmo A.J. Multifunctional Drugs for Head Injury // Neurotherapeutics: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. 2009. Vol. 6. № 1. P. 28-42.

41. Bell M.R., D'Ambra Т.Е., Kumar V., Eissenstat M.A., Herrmann J.L. Jr., Wetzel J.R., Rosi D., Philion R.E., Daum S.J., Hlasta D.J., Kullnig R.K., Ackerman J.H., Haubrich D.R., Luttinger D.A., Baizman E.R., Miller M.S., Ward S.J. Antinociceptive (aminoalkyl)indoles II J. Med. Chem. 1991. Vol. 34. № 3. P. 1099-1110.

42. D'Ambra Т.Е., Estep K.G., Bell M.R., Eissenstat M.A., Josef K.A., Ward S.J., Haycock D.A., Baizman E.R., Casiano F.M., Beglin N.C., Chippari S.M., Grego J.D., Kullnig R.K., Daley G.T. Conformationally restrained analogues of pravadoline: nanomolar potent, enantioselective, (aminoalkyl)indole agonists of the cannabinoid receptor II J. Med. Chem. 1992. Vol. 35. № l.P. 124-135.

43. Rinaldi-Carmona M., Barth F., Heaulme M., Shire D., Calandra В., Congy C., Martinez S., Maruani J., Neliat G., Caput D., et al. SR141716A, a potent and selective antagonist of the brain cannabinoid receptor IIFEBS Lett. 1994. Vol. 350. P. 240-244.

44. De Vry J., Jentzsch K.R. Discriminative stimulus effects of BAY 38-7271, a novel cannabinoid receptor agonist // Eur. J. Pharmacol. 2002. Vol. 457. № 2-3. P. 147-152.

45. Rinaldi-Carmona M., Barth F., Millan J., Derocq J.M., Casellas P., Congy C., Oustric D., Sarran M., Bouaboula M., Calandra В., et al. SR 144528, the first potent and selective antagonist of the CB2 cannabinoid receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. Vol. 284. P. 644-650.

46. Griffin G„ Wray E.J., Tao Q., McAllister S.D., Rorrer W.K., Aung M., Martin B.R., Abood M.E. Evaluation of the cannabinoid CB2 receptor-selective antagonist, 2 SRI44528: further evidence for cannabinoid CB2 receptor absence in the rat central nervous system II Eur. J. Pharmacol. 1999. Vol. 377. P. 117-125.

47. Hanus L, Breuer A, Tchilibon S., Shiloah S., Goldenberg D., Horowitz M., Fride E., Mechoulam R. HU-308: A specific agonist for CB2, a peripheral cannabinoid receptor // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1999. Vol. 96. P. 14228-14233.

48. Labuda C., Koblish M., Little P. Cannabinoid CB2 receptor agonist activity in the hindpaw incision model of postoperative pain // Eur. J. Pharmacol. 2005. Vol. 527 (1-3). P. 172— 174.

49. Auwärter V., Kneisel S., Mutter M., Thierauf A. Synthetische Cannabinoide. Forensische Relevanz und Interpretation analytischer Befunde II Rechtsmedizin. 2012. Vol. 22 (4). p. 259-271.

50. Howlett A.C., Barth F., Bonner T.I., Cabral G„ Casellas P., Devane W.A., Felder C.C., Herkenham M., Mackie K., Martin B. R., Mechoulam R., Pertwee R.G. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors II Pharmacol. Rev. 2002. Vol. 54. №. 2. p. 161-202.

51. United Nation Office on Drugs and Crime (UNODC). Recommended methods for the identification and analysis of synthetic cannabinoid receptor agonists in seized materials. UNITED NATIONS: New York, 2013, 66 pp. (URL: http://mvw.unodc.org/documents/ scientific/STNAR48_Synthetic_Cannabinoids_ENG.pdf дата обращения 20.09.2013).

52. Huffman J.W., Dai D., Martin B.R., Compton D.R. Design, Synthesis and Pharmacology ofCannabimimetic Indoles // Bioorg. Med. Chem. Letters. 1994. Vol. 4. № 4. P. 563-566.

53. Huffman J.W., Mabon R., Wu M.-J., Lu J., Hart R., Hurst D.P., Reggio P.H., Wiley J.L., Martin B.R. 3-Indolyl-l-naphthylmethanes: New Cannabimimetic Indoles Provide Evidence for Aromatic Stackinglnteractions with the CB1 Cannabinoid Receptor // Bioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11. P. 539-549.

54. Huffman J.W., Wu M.-J., Lu J. A Very Facile SNAr Reaction with Elimination of Methoxide// J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. P. 4510-4514.

55. Huffman J.W., Zengin G., Wu M.-J, Lu J, Hynd G, Bushell К., Thompson A.L.S., Bushell S, Tartal С., Hurst D.P, Reggio P.H, Selley D.E., Cassidy M.P, Wileyc J.L, Martin B.R. Structure-activity relationships for l-alkyl-3-(l-naphthoyI)indoles at the cannabinoid CB1 and CB2 receptors: steric and electronic effects of naphthoyl substituents. New highly selective CB2 receptor agonists // Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13. P. 89-112.

56. Пат. US20050009903 США. МГТК C07D311/92 A61 КЗ 1/353. CB2-Selective cannabinoid analogues [текст] / Martin B.R, Huffman J.W.; заявитель и патентообладатель Martin B.R, Huffman J.W. (USA).~№ 10/864819; заявл. 10.06.2004; опубл. 13.01.2005.

57. D'Ambra Т.Е., Eissenstat M.A., Abt J., Ackerman J.H., Bacon E.R., Bell M.R., Carabateas P.M., Josef K.A., Kumar V., Weaver J.D., III, Arnold R., Casiano F.M., Chippari S.M., Haycock D.A., Kuster J.E., Luttinger D.A., Stevenson J.I., Ward S.J., Hill W.A, Khanolkar A., Makriyannis A. C-Attached aminoalkylindoles: potent cannabinoid mimetics // Bioorg. Med. Chem. Letters. 1996. Vol. 6. №. 1. P. 17-22.

58. Пат. US7820144 США. МПК A61B5/055. Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles [текст] / Makriyannis A., Deng II.; заявитель и патентообладатель University of Connecticut (USA). -№ 11/620248; заявл. 05.01.2007; опубл. 26.10.2010.

59. Пат. WOO 128557 США. МПК А61К31/405 А61К31/4045 C07D209/12. Cannabimimetic indole derivatives [текст] / Makriyannis A., Deng H.; заявитель и патентообладатель University of Connecticut (USA). - № PCT/US00/28832; заявл. 18.10.1999; опубл. 26.04.2001.

60. Пат. US20050119234 США. МПК А61К31/655 А61К31/405. Cannabimimetic indole derivatives [текст] / Makriyannis A., Deng H.; заявитель и патентообладатель University of Connecticut (USA). -№ 10/982605; заявл. 05.11.2004; опубл. 02.06.2005.

61. Пат. US6900236 США. МПК А61К31/405 C07D209/12 C07D209/14. Cannabimimetic indole derivatives [текст] / Makriyannis A., Deng H.; заявитель и патентообладатель University of Connecticut (USA).-№ 10/111059; заявл. 18.10.2000; опубл. 31.05.2005.

62. Пат. US20050119234 США. МПК А61К31/405 А61К31/655. Cannabimimetic indole derivatives [текст] / Makriyannis A., Deng H.; заявитель и патентообладатель University of Connecticut (USA). - № 10/982605; заявл. 05.11.2004; опубл. 02.06.2005.

63. Huffman J.W., Szklennik P.V., Almond A., Bushell K„ Selley D.E., He H., Cassidy M.P., Wiley J.L., Martin B.R. l-Pentyl-3-phenylacetylindoles, a new class of cannabimimetic indoles // Bioorg. Med. Chem. Letters. 2005. Vol. 15. P. 4110-4113.

64. Eissenstat M.A., Bell M.R., D'Ambra Т.Е., Alexander E.J., Daum S.J., Ackerman J.H., Gruett M.D., et. all. Aminoalkylindoles: Structure-Activity Relationships of Novel Cannabinoid Mimetics II J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. P. 3094-3105.

65. Ross R.A., Brockie H.C., Stevenson L.A., Murphy V.L., Templeton F., Makriyannis A., Pertwee R.G. Agonist-inverse agonist characterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors of L759633, L759656 and AM630 // Brit. J. Pharmacol. 1999. Vol. 126. P. 665672.

66. Ibrahim M.M., Deng II., Zvonok A., Cockayne D.A., Kwan J., Mata H.P., Vanderah T.W., Lai J., Porreca F., Makriyannis A., Malan T.P. Activation of CB2 cannabinoid rcceptors by AM 1241 inhibits experimental neuropathic pain: Pain inhibition by receptors not present in the CNS // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100. № 18. P. 10529-10533.

67. Yao В.В, Mukherjee S, Fan Y, Garrison TR, Daza A.V, Grayson G.K, Hooker B.A, Dart M.J., Sullivan J.P, Meyer M.D. In vitro pharmacological characterization of AM 1241: a protean agonist at the cannabinoid CB2 receptor? // Brit. J. Pharmacol. 2006. Vol. 149. P. 145-154.

68. Deng H, Gifford A.N., Zvonok A, Cui G, Li X, Fan P, Deschatnps J.R, FlippenAnderson J.L, Gatley S.J, Makriyannis A. Potent Cannabinergic Indole Analogues as Radioiodinatable Brain Imaging Agents for the CB1 Cannabinoid Receptor // J. Med. Chem. 2005. Vol. 48. P. 6386-6392.

69. Luk T, Jin W.Z, Zvonok A, Lu D, Lin X.Z, Chavkin C, Makriyannis A, Mackie K. Identification of a potent and highly efficacious, yet slowly desensitizing CB1 cannabinoid receptor agonist // Brit. J. Pharmacol. 2004. Vol. 142. P. 495-500.

70. Frost J.M, Dart M.J, Tietje K.R., Garrison T.R, Grayson G.K, Daza A.V, El-Kouhen O.F, Yao B.B, Ilsieh G.C, Pai M„ Zhu C.Z, Chandran P, Meyer M.D. Indol-3-ylcycloalkyl Ketones: Effects of N1 Substituted Indole Side Chain Variations on CB2 Cannabinoid Receptor Activity // J. Med. Chem. 2010. Vol. 53. P. 295-315.

71. Frost J.M, Dart M.J, Tietje K.R, Garrison T.R, Grayson G.K, Daza A.V, El-Kouhen O.F, Miller L.N, Li L, Yao B.B, Hsieh G.C, Pai M, Zhu C.Z, Chandran P, Meyer M.D. Indol-3-yl-tetramethylcyclopropyI Ketones: Effects of Indole Ring Substitution on CB2 Cannabinoid Receptor Activity II J. Med. Chem. 2008. Vol. 51. P. 1904-1912.

72. Пат. US20090149501 США. МПК A61K31/445 A61P29/00. Novel indoles are cannabinoid receptor ligands [текст] / Frost J.M, Tietje K, Dart M.J, Meyer M.D.; заявитель и патентообладатель Abbott Lab. (USA). -№ 12/370727; заявл. 13.02.2009; опубл. 11.06.2009.

73. Пат. US20110065685 США. МПК А61К31/404 C07D401/06 C07D413/06. Novel indoles are cannabinoid receptor ligands [текст] / Frost J.M, Tietje K, Dart M.J, Meyer M.D.; заявитель и патентообладатель Abbott Lab. (USA). - № 12/815163; заявл. 14.06.2010; опубл. 17.03.2011.

74. Пат. W02006069196 США. МПК C07D417/06 C07D413/06 А61 КЗ 1/404. 3-Cycloalcylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands [текст] / Pace J.M, Tietje K, Dart M.J, Meyer M.D.; заявитель и патентообладатель Abbott Lab. (USA). - № PCT/US2005/046480; заявл. 21.12.2004; опубл. 29.06.2006.

75. Yao B.B, Hsieh G.C, Frost J.M, Fan Y, Garrison T.R, Daza A.V, Grayson G.K, Zhu C.Z, Pai M, Chandran P, Salyers A.K, Wensink E.J, Honore P, Sullivan J.P, Dart M.J, Meyer M.D. In vitro and in vivo characterization of A-796260: a selective cannabinoid

СВ2 receptor agonist exhibiting analgesic activity in rodent pain models // Brit. J. Pharmacol. 2008. Vol. 153. P. 390-401.

76. Lainton J.A.H., Huffman J.W. l-Alkyl-3-(l-naphthoyl)pyrroles: A New Class of Cannabinoid // Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. № 9. P. 1401-1404.

77. Huffman J.W., Padgett L.W., Isherwood M.L., Wileyb J.L., Martin B.R. l-Alkyl-2-aryl-4-(l-naphthoyl)pyrroles: New high affinity ligands for the cannabinoid CB1 and CB2 receptors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16. P. 5432-5435.

78. Wiley J.L., Compton D.R., Dai D., Lainton J.A.H., Phillips M., Huffman J.W., Martin B.R. Structure-Activity Relationships of Indole- and Pyrrole-Derived Cannabinoids // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. Vol. 285. № 3. P. 995-1004.

79. Tarzia G., Duranti A., Tontini A., Spadoni G., Мог M., Rivara S., Plazzi P.V., Kathuriac S., Piomelli D. Synthesis and Structure-Activity Relationships of a Series of Pyrrole Cannabinoid Receptor Agonists // Bioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11. P. 3965-3973.

80. Blaazer A.R., Lange J.H.M., van der Neut M.A. W., Mulder Arie, den Boon F.S., Werkman T.R., Kruse C.G., Wadman W.J. Novel indole and azaindole (pyrrolopyridine) cannabinoid (CB) receptor agonists: Design, synthesis, structure-activity relationships, physicochemical properties and biological activity // Eur. J. Med. Chem. 2011. Vol. 46. P. 5086-5098.

81. Adam J.M., Cairns J., Caulfield W., Cowley P., Cumming L, Easson M., Edwards D., Ferguson M., Goodwin R., Jeremiah F., Kiyoi Т., Mistry A., etc all. Design, synthesis, and structure-activity relationships of indoIe-3-carboxamides as novel water soluble cannabinoid CB1 receptor agonists // Med. Chem. Commun. 2010. Vol. 1. P. 54-60.

82. Пат. W003035005 США. МПК A61K. Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands [текст] / Makriyannis A., Liu Q.; заявитель и патентообладатель University of Connecticut (USA). - № PCT/US02/34395; заявл. 26.10.2001; опубл. 01.05.2003.

83. Пат. W02009106982 США. МПК А61Р25/04 А61К31/416 C07D231/56. Indazole derivatives [текст] / Buchler I.P., Hayes M.J., Hedge S.G., Hockerman S.L., Jones D.E., Kortum S.W., Rico J.G., Tenbrink R.E., Wu K.K.; заявитель и патентообладатель Pfizer Inc. (USA). -№ PCT/IB2009/000432; заявл. 29.02.2008; опубл. 03.09.2009.

84. Auwarter V., Dresen S., Weinmann W., Miiller M., Piitz M., Ferreiros N. Spice and other herbal blends: harmless incense or cannabinoid designer drugs? // J. Mass. Spectrom. 2009. Vol. 44. P. 832-837.

85. Lindigkeit R., Boehme A., Eiserloh I., Luebbecke M., Wiggermann M., Ernst L., Beuerle T. Spice: A never ending story? // Forensic Sci. Int. 2009. Vol. 191. P. 58-63.

86. Drescn S, Ferreiros N, Piitz M, Westplial F, Zimrnermann R, Auwiirter V. Monitoring of herbal mixtures potentially containing synthetic cannabinoids as psychoactive compounds II J. Mass. Spectrom. 2010. 45. P. 1186-1194.

87. Piggee C. Investigating a not-so-natural high: Researchers identify synthetic cannabinoids in herbal incense /IAnal. Chem. 2009. Vol.81. № 9. P. 3205-3207.

88. Vardakou I, Pistos C, Spiliopoulou Ch. Spice drugs as a new trend: Mode of action, identification and legislation // Toxicol. Lett. 2010. Vol. 197. P. 157-162.

89. Steup Ch. Untersuchung des Handelsproduktes „Spice" // THC PHARM GmbH, Frankfurt/Main. 6s. (URL: http://usualredant.de/downloads/analyse-thc-pharm-spice-jwh-018.pdf дата обращения 24.06.13).

90. Uchiyama N, Kikura-Hanajiri R, Kawahara N, Haishima Y, Goda Y. Identification of a cannabinoid analog as a new type of designer drug in a herbal product // Chem. Pharm. Bull. 2009. Vol. 57. P. 439^41.

91. DEA (US Drugs Enforcement Administration). "Spice" - Plant material(s) laced with synthetic cannabinoids or cannabinoid mimicking compouinds // Microgram Bull. 2009. Vol. 42. №3. P. 23-24.

92. Westphal F, Junge T, Sonnichsen F, Rosner P, Schaper J. Ein neuer Wirkstoff in SPICE-artigen KrMutermischungen: Charakterisierung von JWH-250, seinen Methyl- und Trimethylsilylderivaten // Toxichem. Krimtech. 2010. Vol. 77. №1. S. 8-22.

93. Нехорошее C.B, Нехорошева А.В, Нехорошее В.П. «Легальные наркотики» Ханты-Мансийского автономного округа - Югры // Судебная экспертиза. 2011. №3. С. 5866.

94. Потанина JT.C. Исследование новых синтетических веществ - «дизайнерских наркотиков». Экспертные возможности и правовые аспекты // В сб. «Криминалистические средства и методы в раскрытии и расследовании преступлений». Матер. 5-й междунар. науч.-практ. конф. по криминалистике и судебной экспертизе. М.: ЭКЦ МВД России, 2011. С. 425-427.

95. Еремин С.К, Изотов Б.Н, Веселовская Н.В. Анализ наркотических средств. М.: Мысль, 1993.272 с.

96. Scientific Working Group for the analysis of seized drugs (SWGDRUG) recomendations. Rev. 6. SWGDRUG: 2011, 72 pp. (URL: http://www.swgdrug.org/Documents/ SWGDRUG%20Recommendations%206.pdf дата обращения 25.05.2013).

97. Сорокин В.И, Лгобецкий Г.В., Макаров М.А, Дроздов М.А, Чибисова М.В, Мелкозеров В.П, Чефранов И.Э., Симонов Е.А. Криминалистическое исследование

героина. Методические рекомендации // Новые лекарственные препараты. 2006. № 1.С. 46-83.

98. Recommended Methods for the Identification and Analysis of Amphetamine, Methamphetamine and their Ring-substituted Analogues in Seized Materials. UNITED NATIONS New York, 2006, 88 pp. (URL: http://www.unodc.org/pdf/scientific/ stnar34.pdf дата обращения 26.05.2013).

99. Recommended Methods for the Identification and Analysis of Cocaine in Seized Materials. UNITED NATIONS New York, 2012, 48 pp. (URL: http://www.unodc.org/ documents/scientificACocaine_Manual_Rev_l-pdf дата обращения 26.05.2013).

100. Recommended Methods for Testing Opium, Morphine and Heroin. UNITED NATIONS New York, 1998, 82 pp. (URL: http://www.unodc.org/pdf/pubIications/st-nar-29-revl.pdf дата обращения 26.05.2013).

101. Симонов E.A., Найденова Л.Ф., Ворнаков С.А. Наркотические средства и психотропные вещества, контролируемые на территории Российской Федерации. М.: Интерлаб, 2003.411 с.

102. Руденко Б. А., Коваленко А. Е., Галузин К. А., Руденко Г. И., Кардонский Д. А., Гришин Д. А., Еганов А. А. Химико-аналитическое определение наркотических и допинговых средств. М.: Нарконет, 2007. 368 с.

103. Столяров Б.В., Савинов И.М., Витенберг А.Г., Карцова Л.А., Зенкевич И.Г., Калмановский В.И., Каламбет Ю.А. Практическая газовая и жидкостная хроматография. СПб.: Изд-во С.-Петербург, ун-та, 2002. С. 249-252.

104. Лебедев А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии. М.: Бином, 2003. 493 с.

105. Журкович И.К., Мильман Б.Л. Общая характеристика современных методик анализа. Пример масс-спектрометрии и хромато-масс-спектрометрии // ЖАХ. 2009. Т. 64. №10. С. 1012-1021.

106. Мильман Б.Л. Введение в химическую идентификацию. СПб.: ВВМ, 2008. 180 с.

107. Сильверстейн Р., Вебстер Ф., Кимл Д. Спектрометрическая идентификация органических соединений. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2011. 557 с.

108. Сорокин В.И., Савенко В.Г., Семкин Е.П., Воронков Ю.М., Зеленецкий B.C., Пучкова Т.М. Определение вида наркотических средств, получаемых из конопли и мака: Методические рекомендации. М.: ЭКЦ МВД России, РФЦСЭ МЮ России, 1995.24 с.

109. Lavanya К., Baggi T.R. An improved thin-layer chromatographic metod for the detection and identification of cannabinoids in cannabis // Forensic Sci. Int. 1990. Vol. 47. P. 165— 171.

110. Raharjo T.J, Vcrpoortc R. Methods for the Analysis of Cannabinoids in Biological Materials: a Review // Phytochem. Anal. 2004. Vol. 15. P. 79-94.

111. Comparini B, Centini F. Packed column chromatography, high-resolution gas-chromatography and high pressure liquid chromatography in comparsion for the analysis of cannabis constituents // Forensic Sci. Int. 1983. Vol. 21. P. 129-137.

112. Ferioli V, Rustichelli C, Pavesi G, Gamberini G. Analytical characterisation of hashish samples // Chromatographia. 2000. Vol. 52. P. 39-44.

113. Broseus J, Anglada F, Esseiva P. The differentiation of fibre- and drug type Cannabis seedlings by gas chromatography/mass spectrometry and chemometric tools // Forensic Sci. Int. 2010. Vol. 200. P. 87-92.

114. Cadola L, Broseus J, Esseiva P. Chemical profiling of different hashish seizures by gas chromatography-mass spectrometry and statistical methodology: A case report // Forensic Sci. Int. 2013. Vol. 232. P. e24-e27.

115. Cirimele V, Kintz P, Mangin P. Testing human hair for cannabis // Forensic Sci. Int. 1995. Vol. 70. P. 175-182.

116. Nadulski T, Pragst F. Simple and sensitive determination of A9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and cannabinol in hair by combined silylation, headspace solid phase microextraction and gas chromatography-mass spectrometry // J. Chromatogr. B. 2007. Vol. 846. P. 78-85.

117. Steinmeyer S, Bregel D, Warth S, Kraemer T, Moeller M.R. Improved and validated method for the determination of A9-tetrahydrocannabinol (THC), 11-hydroxy-THC and 11-nor-9-carboxy-THC in serum, and in human liver microsomal preparations using gas chromatography-mass spectrometry II J. Chromatogr. B. 2002. Vol. 772. P. 239-248.

118. Gustafson R.A, Moolchan E.T, Barnes A, Levine B, Huestis M.A. Validated method for the simultaneous determination of A9-tetrahydrocannabinol (THC), 11-hydroxy-THC and 11-nor-9-carboxy-THC in human plasma using solid phase extraction and gas chromatography-mass spectrometry with positive chemical ionization // J. Chromatogr. B. 2003. Vol. 798. P. 145-154.

119. Kim J.Y, Cheong J.C, Lee J.I, In M.K. Improved gas chromatography-negative ion chemical ionization tandem mass spectrometric method for determination of 11-nor-A9-tetrahydrocannabinoI-9-carboxylic acid in hair using mechanical pulverization and bead-assisted liquid-liquid extraction //Forensic Sci. Int. 2011. Vol. 206. P. e99-el02.

120. Lehmann T, Brenneisen R. High performance liquid chromatographic profiling of cannabis products II J. Liq. Chromatogr. 1995. Vol. 18. P. 689-700.

121. Backcr B.D., Dcbrus В., Lcbrun P., Theunis L., Dubois N., Decock L., Vcrstraetc A., Hubert P., Charlier C. Innovative development and validation of an HPLC/DAD method for the qualitative and quantitative determination of major cannabinoids in cannabis plant material II J. Chromatogr. B. 2009. Vol. 877. P. 4115-4124.

122. Rustichelli C., Ferioli V., Vezzalini F., Rossi M.C., Gamberini G. Simultaneous separation and identification of hashish constituents by coupled liquid chromatography-mass spectrometry (HPLC-MS) // Chromatographici. 1996. Vol. 43. P. 129-134.

123. Breindahl Т., Andreasen K. Determination of 1 l-nor-A9-tetrahydrocannabinoI-9-carboxylic acid in urine using high-performance liquid chromatography and electrospray ionization mass spectrometry И J. Chromatogr. B. 1999. Vol. 732. P. 155-164.

124. Teixeira H., Verstraete A., Proenca P., Corte-Real F., Monsanto P., Vieira D.N. Validated method for the simultaneous determination of A9-THC and A9-THC-COOH in oral fluid, urine and whole blood using solid-phase extraction and liquid chromatography-mass spectrometry with electrospray ionization II Forensic Sci. Int. 2007. Vol. 170. P. 148-155.

125. Fernandez M.M.R., Boeck G.D., Wood M., Lopez-Rivadulla M., Samyn N. Simultaneous analysis of THC and its metabolites in blood using liquid chromatography-tandem mass spectrometry П J. Chromatogr. B. 2008. Vol. 875. P. 465-470.

126. Poklis J.L., Thompson C.C., Long K.A., Lichtman A.H., Poklis A. Disposition of cannabichromene, cannabidiol, and A9-tetrahydrocannabinol and its metabolites in mouse brain following marijuana inhalation determined by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry II J. Anal. Toxicol. 2010. Vol. 34. P. 516-520.

127. Mercolini L., Mandrioli R., Sorella V., Somaini L., Giocondi D., Serpelloni G., Raggi M.A. Dried blood spots: liquid chromatography-mass spectrometry analysis of A9-tetrahydrocannabinol and its main metabolites // J. Chromatogr. A. 2013. Vol. 1271. P. 33-40.

128. Mercolini L., Mandrioli R., Protti M., Conti M., Serpelloni G., Raggi M.A. Monitoring of chronic cannabis abuse: an LC-MS/MS method for hair analysis // J. Pharm. andBiomed. Anal. 2013. Vol. 76. P. 119-125.

129. Uchiyama N., Kikura-Hanajiri R., Kawahara N., Goda Y. Identification of a cannabimimetic indole as a designer drug in a herbal product // Forensic Toxicol. 2009. Vol.27. P. 61-66.

130. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений: таблицы спектральных данных. М.: Мир; Бином. Лаборатория знаний, 2009. 438 с.

131. Kneisel S., Biscl Ph, Brecht V, Broecker S., Müller M, Auvvärter V. Identification of the cannabimimetic AM-1220 and its azepane isomer (N-methylazepan-3-yl)-3-(I-naphthoyl)indole in a research chemical and several herbal mixtures // Forensic Toxicol. 2012. Vol. 30. P. 126-134.

132. Uchiyama N, Kikura-I lanajiri R, Kawahara N, Goda Y. Identification and quantitation of two cannabimimetic phenylacetylindoles JWH-25I and JWII-250, and four cannabimimetic naphthoylindoles JWM-081, JWII-015, JWII-200, and JWI-J-073 as designer drugs in illegal products // Forensic Toxicol. 2011. Vol. 29. P. 25-37.

133. Jankovics P, Varadi A, Tolgyesi L, Lohner S, Nemeth-Palotas J, Balla J. Detection and identification of the new potential synthetic cannabinoids l-pentyI-3-(2-iodobenzoyl)indole and l-pentyl-3-(l-adamantoyl)indoIe in seized bulk powders in Hungary II Forensic Sci. Int. 2012. Vol. 214. P. 27-32.

134. Uchiyama N, Kawamura M, Kikura-Hanajiri R, Goda Y. Identification of two new-type synthetic cannabinoids, N-(l-adamantyl)-l-pentyl-lH-indole-3-carboxamide (APICA) and N-(l-adamantyl)-l-pentyl-lH-indazole-3-carboxamide (APINACA), and detection of five synthetic cannabinoids, AM-1220, AM-2233, AM-1241, CB-13 (CRA-13), and AM-1248, as designer drugs in illegal products // Forensic Toxicol. 2012. Vol. 30. P. 114-125.

135. Ernst L, Krüger К, Lindigkeit R, Schiebel H.-M, Beuerle T. Synthetic cannabinoids in "spice-like" herbal blends: First appearance of JWH-307 and recurrence of JWH-018 on the German market // Forensic Sci. Int. 2012. Vol. 222. P. 216-222.

136. Павлова JI.B, Платонов И.А, Архипов В.Г, Куркин В.А, Рощупкина И.Ю. Газохроматографический анализ ромашки аптечной (Chamomilla recutita R.) // Аналитика и контроль. 2013. Т. 17. №1. С. 66-75.

137. Юрченко P.A., Каплин A.B., Поляков Ю.С, Лещев С.М, Винарский В.А, Шевчук Т.А. Пробоподготовка и количественное определение «синтетических каннабиноидов» в растительных смесях типа «спайс» // Судебная экспертиза. 2010. № 4. С. 81-93.

138. Шевырин В.А. Экспертное исследование курительных смесей, содержащих сальвинорин и JWH-018. Информационное письмо для экспертов. Екатеринбург:

-v-

БЭКО Управления ФСКН России по Свердловской области, 2009. 14 с.

139. Шевырин В.А. Экспертное исследование курительных смесей, содержащих синтетические аналоги ТГК. Информационное письмо для экспертов. Екатеринбург: БЭКО Управления ФСКН России по Свердловской области, 2010. 21 с.

140. Гладырев В.В, Дроздов М.А, Кедыс Д.Н, Латыгин В.Н, Мелкозеров В.П, Модинова Л.И, Пузов P.A., Сарычев И.И, Торицин A.B., Чагарова М.И, Шевырин В.А. Экспертное исследование курительных смесей, содержащих наиболее

распространеншле синтетические каннабиноиды. Методические рекомендации. Под редакцией к.ф-м.н. Сыромятникова C.B. М.: ЭКУ 9 Департамента ФСКН России, Федеральный межведомственный координационно-методический совет по судебной экспертизе и экспертным исследованиям (ФМКМС), 2010. 60 с.

141. Шевырин В.А., Мелкозеров В.П. Экспертное исследование некоторых наиболее распространённых «структурных аналогов» наркотических средств и психотропных веществ. Информационное письмо для экспертных подразделений. Екатеринбург: БЭКО Управления ФСКН России по Свердловской области, ЭКЦ ГУВД по Свердловской области, 2010. 34 с. (URL: http://www.interlab.ru/articles/ ?p_id=0&read=50 дата обращения 28.05.13.).

142. Шевырин В.А., Мелкозеров В.П., Торицин A.B. Экспертное исследование некоторых веществ из ряда 3-нафтоилиндола, 3-фенилацетилиндола и 3-бензоилиндола. Информационное письмо для экспертных подразделений. Екатеринбург: БЭКО Управления ФСКН России по Свердловской области, ЭКЦ ГУВД по Свердловской области, 2011. 36с.

143. Шевырин В.А., Мелкозеров В.П., Неверо A.C., Торицин A.B., Шевчук Т.А. Химическая структура и идентификация новых синтетических наркотических средств, входящих в состав курительных смесей // Судебная экспертиза. 2012. №1. С.107-120.

144. Шевырин В.А., Мелкозеров В.П. Криминалистическое исследование «дизайнерских наркотиков», находящихся в незаконном обороте на территории Уральского федерального округа. Исторический аспект, проблемы и аналитические данные по некоторым новым соединениям // Актуальные вопросы судебно-химических и химико-токсикологических исследований: Материалы межрегиональной научно-практической конференции г. Екатеринбург, 6-7 октября 2011г.: Екатеринбург: Бюро судебно-медицинских экспертиз, полиграфист, «Типография Для Вас», 2012. С. 26-35.

145. Неверо A.C., Фицев И.М., Мелкозеров В.П., Шевырин В.А. и др. Масс-спектрометрические характеристики новых психоактивных веществ - «дизайнерских наркотиков» // Судебный эксперт. 2012. №1. С. 119-135.

146. Hudson S., Ramsey J. The emergence and analysis of synthetic cannabinoids // Drug Test. Analysis. 2011. Vol. 3. P. 466-478.

147. Kneisel S., Westphal F., Rösner P., Brecht V., Ewald A., Klein В., Pütz M., Thiemt S., Auwärter V. Cannabimimetics: mass spectra and IR-ATR spectra of new compounds from the years 2009 and 2010 // TIAFTBull. 2011. Vol. 41 №1. P. 38-48.

148. Nakajima J., Takahashi M., Seto T., Kanai C., Suzuki J., Yoshida M., Hamano T. Identification and quantitation of two benzoylindoles AM-694 and (4-methoxyphenyl)(l-pentyl-lH-indol-3-yl)methanone, and three cannabimimetic naphthoylindoles JWH-210, JWH-122, and JWH-019 as adulterants in illegal products obtained via the Internet // Forensic Toxicol. 2011. Vol. 29. P. 95-110.

149. Ernst L., Schiebel H.-M., Theuring C., Lindigkeit R., Beuerle T. Identification and characterization of JWH-122 used as new ingredient in "Spice-like" herbal incenses // Forensic Sci. Int. 2011. Vol. 208. P. e31-e35.

150. Nakajima J., Takahashi M., Nonaka R., Seto T., Suzuki J., Yoshida M., Kanai C., Hamano T. Identification and quantitation of a benzoylindole (2-methoxyphenyl)(l-pentyl-lH-indol-3-yl)methanone and a naphthoylindole l-(5-fluoropentyl-lH-indol-3-yl)-(naphthalene-l-yl)methanone (AM-2201) found in illegal products obtained via the Internet and their cannabimimetic effects evaluated by in vitro [35S]GTPyS binding assays II Forensic Toxicol. 2011. Vol. 29. P. 132-141.

151. Kneisel S., Westphal F., Moosmann B., Brecht V., Bisel P., Vidal C., Jacobsen-Bauer A., Bork W.-R., AuwSrter V. Cannabimimetics II: mass spectra and ATR-IR spectra of new compounds between the end of 2010 and late 2011 // TIAFT Bull. 2011. Vol. 41 №3. P. 29-38.

152. Moosmann B., Kneisel S., Girreser U., Brecht V., Westphal F., Auwiirter V. Separation and structural characterization of the synthetic cannabinoids JWH-412 and l-[(5-fiuoropentyl)-lH-indoI-3yl]-(4-methylnaphthalen-l-yl)methanone using GC-MS, NMR analysis and a flash chromatography system // Forensic Sci. Int. 2012. Vol. 220. P. el7-€22.

153. Simolka K., Lindigkeit R., Schiebel H.-M., Papke U., Ernst L., Beuerle T. Analysis of synthetic cannabinoids in "spice-like" herbal highs: snapshot of the German market in summer 2011 H J. Anal. Bioanal. Chem. 2012. Vol. 404. P. 157-171.

154. Uchiyama N., Kawamura M., Kikura-Hanajiri R., Goda Y. URB-754: A new class of designer drug and 12 synthetic cannabinoids detected in illegal products // Forensic Sci. Int. 2013. Vol.227. P. 21-32.

155. Sekula K., Zuba D., Stanaszek R. Identification of naphthoylindoles acting on cannabinoid receptors based on their fragmentation patterns under ESI-QTOFMS // J. Mass. Spectrom. 2012. Vol. 47. P. 632-643.

156. Shanks K.G., Dahn T., Behonick G., Terrell A. Analysis of First and Second Generation Legal Highs for Synthetic Cannabinoids and Synthetic Stimulants by Ultra-Performance

Liquid Chromatography and Time of Flight Mass Spectrometry И J. Anal. Toxicol. 2012. Vol. 36. P. 360-371.

157. Шевырин В.А. 1-Пеитил-3-(4-метоксибеизоил)индол-новый синтетический компонент в составе растительных курительных смесей // Судебная экспертиза. 2010. №3. С. 49-55.

158. Шевырин В.А. Экспертное исследование курительных смесей, содержащих JWH-250. Информационное письмо для экспертов. Екатеринбург: БЭКО Управления ФСКН России по Свердловской области, 2010. 5 с.

159. Nakajima J, Takahashi М, Seto Т, Suzuki J. Identification and quantitation of cannabimimetic compound JWH-250 as an adulterant in products obtained via the Internet // Forensic Toxicol. 2011. Vol. 29. p. 51-55.

160. Bononi M, Belgi P, Tateo F. Analytical data for identification of the cannabimimetic phenylacetylindole JWH-203 II J. Anal. Toxicol. 2011. Vol. 35. p. 360-363.

161. Logan B.K, Reinhold L.E, Xu A, Diamond F.X. Identification of synthetic cannabinoids in herbal incense blends in the United States // J. Forensic Sci. 2012. Vol. 57. №. 5. P. 1168-1180.

162. Kneisel S, Westphal F, Bisel P, Brecht V, Broecker S, Auwarter V. Identification and structural characterization of the synthetic cannabinoid 3-(l-adamantoyl)-l-pentylindole as an additive in 'herbal incense' II J. Mass. Spectrom. 2012. Vol. 47. P. 195-200.

163. Вульфсои H.C, Заикин В.Г, Микая А.И. Масс-спектрометрия органических соединений. М.: Химия, 1986. 312 с.

164. Шевырин В.А, Мелкозеров В.П. Краткое сообщение о «ТМЦП-018» // Актуальные вопросы судебно-химических и химико-токсикологических исследований: Материалы межрегиональной научно-практической конференции г. Екатеринбург, 6-7 октября 2011г.: Екатеринбург: Бюро судебно-медицинских экспертиз, полиграфист, «Типография Для Вас», 2012. С. 71-73.

165. Шевырин В.А, Мелкозеров В.П, Моржерин Ю.10, Ельцов О.С. Идентификация новых синтетических каннабиноидов, содержащих 2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбонильный фрагмент, и их аналитические характеристики // Судебная экспертиза. 2012. №4. С. 87-115.

166. Shevyrin V, Melkozerov V, Nevero A, Eltsov О, Morzherin Yu, Shafran Yu. Identification and analytical properties of new synthetic cannabimimetics bearing 2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarbonyl moiety // Forensic Sci. Int. 2013. Vol. 226. P. 62-73.

167. Шевырин В.А, Мелкозеров В.П. III. Дизайнерские наркотики. Криминалистическое исследование наркотических средств: М-[3-(2-метоксиэтил)-4,5-диметил-1,3-тиазол-

2-илиден]-2,2,3,3-тетраметилциклопропан-1-карбоксамида (А-836,339) и некоторых производных З-бутаноил-1-метилиндола. Методические рекомендации для экспертных подразделений. Екатеринбург: БЭКО Управления ФСКН России по Свердловской области, ЭКЦ ГУВД по Свердловской области, 2013. 36 с.

168. Мелкозеров В.П, Шевырин В.А. II. Дизайнерские наркотики. Криминалистическое исследование «структурных аналогов» 3-адамантоилиндолов. Информационное письмо для экспертных подразделений. Екатеринбург: БЭКО Управления ФСКН России по Свердловской области, ЭКЦ ГУВД по Свердловской области, 2012. 15 с. (утверждено на 28 заседании ФМКМС 06.09.2012г.).

169. Шевырин В.А, Мелкозеров В.П. Идентификация и аналитические характеристики некоторых синтетических каннабиноидов, производных индол-3-карбоновой кислоты // Судебная экспертиза. 2013. №3. С. 32-49.

170. Shevyrin V, Melkozerov V, Nevero A, Eltsov О, Shafran Yu. Analytical characterization of some synthetic cannabinoids, derivatives of indole-3-carboxylic acid // Forensic Sci. Int. 2013. Vol. 232. P. 1-10.

171. Шевырин В.А, Мелкозеров В.П, Моржерин Ю.Ю. Идентификация и аналитические характеристики двух новых синтетических каннабиноидов - производных индазола // Бутлеровские сообщения. 2012. Т. 30. №4. С. 93-98.

172. Uchiyama N, Matsuda S, Kawamura M, Kikura-Hanajiri R, Goda Y. Two new-type cannabimimetic quinolinyl carboxylates, QUPIC and QUCHIC, two new cannabimimetic carboxamide derivatives, ADB-FUBINACA and ADBICA, and five synthetic cannabinoids detected with a thiophene derivative a-PVT and an opioid receptor agonist AH-7921 identified in illegal products IIForensic Toxicol. 2013. Vol. 31. P. 223-240.

173. Barczunski P, Komasa A, Ratajczak-Sitarz M, Katrusiak A, Brzezinski B. X-ray and spectroscopic studies of the molecular structure of bis(8-oxy-l-methylquinolinum) hydroiodide// J. Mol. Struct. 2006. Vol. 800. P. 135-139.

Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина Управление ФСКН России по Свердловской области

На правах рукописи

04201452247 Шевырин Вадим Анатольевич

Идентификация и аналитические характеристики новых синтетических каннабиноидов

02.00.02 - Аналитическая химия 02.00.03 - Органическая химия

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук