Идентификация драйверных генетических изменений при параганглиомах головы и шеи на основе комплексного геномного профилирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Павлов Владислав Сергеевич

• Павлов Владислав Сергеевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Павлов Владислав Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

1. Обзор литературы

1.1 Параганглиомы

1.2 Генетическая предрасположенность к параганглиомам

1.3 Мультифокальные параганглиомы

1.4 Метастатические параганглиомы

1.5 Патогенез БОИх-ассоциированных опухолей

1.5.1 Митохондриальный фермент сукцинатдегидрогеназа

1.5.2 Сукцинат как онкометаболит

1.5.2.1 Эпигенетические изменения, ассоциированные с накоплением сукцината

1.5.2.2 Роль сукцината в метаболизме опухолевых клеток

1.5.2.3 Накопление сукцината ассоциировано с эпителиально-мезенхимальным переходом, миграцией и инвазией опухолевых клеток

1.5.2.4 Роль сукцината в ангиогенезе

1.5.2.5 Сукцинат и стромальные клетки

1.5.3 Сукцинатдегидрогеназа и активные формы кислорода

1.5.4 Сукцинатдегидрогеназа и сукцинилирование

1.6 Двухударная теория канцерогенеза

1.7 Передача наследственных синдромов ПГЛ1 и ПГЛ2 по отцовской линии

1.7.1 Гипотеза Хенсена

2. Материалы и методы исследования

2.1 Коллекция образцов

2.2 Морфологический анализ и иммуногистохимическое окрашивание

2.3 Получение нуклеиновых кислот

2.4 Высокопроизводительное секвенирование экзома и биоинформатическая обработка данных

2.5 Анализ мутационных сигнатур

2.6 Таргетное секвенирование

2.7 Анализ гаплотипов

2.8 Таргетное секвенирование метилированных областей

2.9 Анализ вариаций числа копий хромосом

2.10 Анализ потери гетерозиготности (LOH)

3. Результаты и обсуждение

3.1 Анализ профиля мутаций при ПГШ

3.1.1 Выборка параганглиом

3.1.2 Часто мутированные гены

3.1.3 Профиль терминальных и соматических мутаций

3.1.4 Вариации числа хромосом

3.1.5 Мутационные сигнатуры

3.2 Частый вариант ,SD#D:p.H102R

3.2.1 SDHD:p.H102R - ассоциированные гаплотипы

3.2.2 Дефицит комплекса SDH

3.2.3 Вариации числа копий хромосомы 11 и потеря гетерозиготности

3.2.4 Потеря региона 11p15 материнского аллеля

3.3 Генетический анализ метастатических параганглиом головы и шеи

3.3.1 Югулотимпанальная метастатическая параганглиома

3.3.1.1 Терминальная патогенная мутация БОИВ: 0.О689Л

3.3.1.2 Патогенные соматические варианты в югулотимпанальной метастатической параганглиоме

3.3.1.3 Мутационная нагрузка и мутационные сигнатуры

3.3.2 Метастатическая каротидная параганглиома

3.3.2.1 Терминальная патогенная мутация SDHB: с.287-2Л>0

3.3.2.2 Патогенные соматические варианты в каротидной метастатической параганглиоме

Заключение

Выводы

Список использованной литературы

ПРИЛОЖЕНИЕ

БЛАГОДАРНОСТИ

Список сокращений и условных обозначений

ПГШ - параганглиомы головы и шеи

ФХПГ - феохромоцитомы и параганглиомы

КПГ - каротидные параганглиомы

ВПГ - вагальные параганглиомы

ПГСУ - параганглиомы среднего уха

ПГЛ1-5 - синдром параганглиом 1 - 5-го типа

SDHx - гены SDHA, SDHB, SDHC, SDHD и SDHAF2

SDH - белковый комплекс сукцинатдегидрогеназа (Комплекс II)

aKG - альфа-кетоглутарат

ОАФ - опухоль-ассоциированные фибробласты

ГСО - ген-супрессор опухолей

ВМН - взвешенная мутационная нагрузка

LOH - потеря гетерозиготности (loss of heterozygosity)

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

5mC - 5-метилцитозин

5hmC - 5-гидроксиметилцитозин

5fC - 5-формилцитозин

АФК - активные формы кислорода

TET - транслокация десять-одиннадцать (ten-eleven-translocation) JMHD - деметилазы гистонов, содержащие домен Джумонджи ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход ЛПС - липополисахарид

CI - доверительный интервал (confidence interval); уровень значимости - 95% SBS - однонуклеотидная замена (single base substitution) COSMIC - Каталог соматических мутаций, связанных с раком

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация драйверных генетических изменений при параганглиомах головы и шеи на основе комплексного геномного профилирования»

Актуальность темы исследования

Параганглиомы головы и шеи (ПГШ) - это редкие опухоли нейроэндокрин-ного происхождения, которые развиваются из парасимпатических параганглиев, и составляют примерно 0,03% всех опухолей. ПГШ представляют сложную задачу для диагностики и терапии. В первую очередь это связано с их локализацией в непосредственной близости от таких анатомических структур, как крупные кровеносные сосуды, черепномозговые нервы и головной мозг. Диагностика этих опухолей проводиться инструментальными методами, однако точный диагноз устанавливается только после операции на основе гистологического заключения. Предоперационных лабораторных методов диагностики ПГШ на сегодняшний день не существует. Единственным методом лечения этих опухолей является хирургическая резекция, которая связана с высоким риском послеоперационных осложнений. Химиотерапия и лучевая терапия имеют низкую эффективность.

Большинство ПГШ характеризуются индолентным течением заболевания, в 2-19% случаев опухоли метастазируют. ПГШ относят к опухолям с вариабельным потенциалом метастазирования, который невозможно предсказать. Отличительной чертой этих опухолей являет самый высокий уровень наследуемости среди всех неоплазм человека (до 40%) однако многие этиологические аспекты возникновения ПГШ до сих пор неясны.

Исследование редких типов опухолей, в том числе параганглиом, является неотложным приоритетом здравоохранения во многих развитых странах и чрезвычайно актуально. Из-за редкости ПГШ, на сегодняшний день точно неизвестны молекулярные механизмы их развития, а также общие и специфические генетические нарушения. Кроме того, при проведении молекулярно-генетических исследований ПГШ часто объединяют с параганглиомами других локализаций, включая феохро-моцитомы, чтобы выборка была достаточно репрезентативной. Поэтому ПГШ, как

отдельный тип нейроэндокринных симпатических опухолей, остается крайне малоисследованным. Таким образом, актуальность настоящей диссертационной работы обусловлена необходимостью получения фундаментальных знаний о генетических нарушениях и механизмах развития ПГШ, а также поиска новых молекулярных методов диагностики и таргетной терапии этих опухолей.

Цель и задачи исследования

Целью работы является выявление ключевых терминальных и соматических генетических нарушений, а также механизмов развития параганглиом головы и шеи на основе комплексного анализа геномных данных.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Сформировать репрезентативную выборку опухолевых и нормальных тканей пациентов с параганглиомами головы и шеи.

2. Выполнить высокопроизводительное секвенирование и комплексный анализ экзома собранных клинических образцов.

3. Идентифицировать профили герминальных и соматических мутаций, ассоциированных с параганглиомами головы и шеи, а также оценить частоту мутаций в генах предрасположенности в российской популяции.

4. Выявить паттерны генетических нарушений: мутационные сигнатуры, вариации числа хромосом, гены с высокой частотой соматических мутаций.

5. Выполнить анализ патогенности варианта SDHD:H102R, его распространённости в российской популяции, эффекта основателя и механизма наследования.

6. Исследовать молекулярно-генетические механизмы, ассоциированные с метастазированием параганглиом головы и шеи.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы

В рамках работы сформирована репрезентативная выборка очень редких опухолей человека - параганглиом головы и шеи, насчитывающая около 150 образцов опухолевых тканей, с полным описанием клинико-патологических характеристик. На основе метода секвенирования полного экзома, впервые получены профили гер-минальных и соматических вариантов, ассоциированные с параганглиомами головы и шеи пациентов российской популяции. Выявлены частоты мутаций в драй-верных генах, а также новые гены с частыми соматическими мутациями, вовлеченные в развитие ПГШ. Впервые определены мутационные сигнатуры при ПГШ головы и шеи.

Впервые идентифицирован вариант p.H102R в гене БОИО, который является специфичным для российской популяции и связан с риском развития ПГШ. Установлено, что при развитии БОИО мутантных параганглиом головы и шеи происходит частая потеря второго аллеля гена, подтверждая его функцию в качестве гена-супрессора опухолевого роста и двухударную модель канцерогенеза. Впервые определены соматические генетические нарушения, ассоциированные с прогрессией еще более редких случаев метастатических опухолей.

Научная новизна работы также состоит в реализации комплексного подхода к анализу генетических данных - выполнено секвенирование экзома и его анализ с использованием различных биоинформатических алгоритмов, использованы методы таргетного секвенирования и таргетного метиломного секвенирования, фраг-ментный анализ и др. Результаты такого геномного профилирования позволили получить более полную картину патогенеза параганглиом головы и шеи.

Полученные данные имеют высокую теоретическую и практическую ценностью, так как улучшают наше понимание об особенностях и механизмах развития этих малоисследованных опухолей. Знание спектра и частоты наследственных патогенных мутаций, драйверных генов и соматических нарушений, в том числе ас-

социированных с метастазированием, могут быть использованы для развития методов генетического тестирования, биомаркеров прогноза течения заболевания и новых терапевтических мишеней

Методология и методы исследования

Работа выполнена с использованием современного оборудования, различных методов молекулярной биологии и биоинформатического анализа. Материалом исследования являлась репрезентативная коллекция клинических образцов ПГШ и парных нормальных тканей, собранная совместно с ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии имени А.В. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Положения и результаты, выносимые на защиту

1. Около 40% параганглиом головы и шеи характеризуются наличием наследственных вариантов в генах SDHB, SDHC, SDHD, FH и ЮШ. Частые соматические нарушения ассоциированы с генами SDHD, BCAS4, SLC25A14, RBM3, TP53 и ASCC1.

2. SDHB-ассоциированные опухоли связаны с мутационной сигнатурой алки-лирования ДНК (ЗББП), которая может быть маркером чувствительности к терапии темозоломидом при параганглиомах головы и шеи.

3. Гены SDHx функционируют как гены-супрессоры опухолевого роста при параганглиомах головы и шеи, при этом развитие заболевания может происходить согласно двухударной модели канцерогенеза.

4. Патогенный вариант SDHD:H102R является специфичным для российской популяции и связан с повышенным генетическим риском развития параганглиом головы и шеи.

5. Вариант SDHD:p.H102R ассоциирован с частой потерей аллеля дикого типа гена и гиперметилированием участка Ш9-ОМ^ что предполагает участие этого локуса в развитии SDHD-мутантных параганглиом головы и шеи.

6. Метастатические формы параганглиом головы и шеи характеризуются би-аллельной инактивацией гена SDHB и дефицитом комплекса сукцинатдегидроге-назы.

Личный вклад соискателя

Основные результаты работы получены автором лично или при его непосредственном участии.

Степень достоверности и апробация результатов

Работа выполнена в соответствии с общепринятыми этическими и научными принципами. Выводы и положения, выносимые на защиту, обоснованы фактическим материалом, полученным в результате проведения экспериментов, анализа и интерпретации данных.

Основные результаты исследования опубликованы в 5 статьях в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК. Основные положения диссертационной работы также представлены в виде устных докладов и стендовых сообщений на российских и международных научных конференциях: Мультиконферен-ция BGRS/SB-2020 (Новосибирск, Россия, 2020), IX Международная научно-практическая конференция «Биотехнология: наука и практика» (п. Мисхор, Крым, Россия, 2021), Международный конгресс IUBMB-FEBS-PABMB 2022 (Лиссабон, Португалия, 2022), 34th European Congress of Pathology (Базель, Швейцария, 2022).

Список публикаций

Статьи в рецензируемых научных журналах

1. Pavlov V.S., Kalinin D.V., Lukyanova E.N., Golovyuk A.L., Fedorova M.S., Pudova E.A., Savvateeva M.V., Lipatova A.V., Guvatova Z.G., Kaprin A.D., Kiseleva M.V., Demidova T.V., Simanovsky S.A., Melnikova N.V., Dmitriev A.A., Krasnov G.S., Snezhkina A.V., Kudryavtseva A.V. (2020) Multiple paragangliomas: a case report. BMC Med Genomics. 13:125. doi: 10.1186/s12920-020-00789-8

2. Pavlov V.S., Snezhkina A.V., Kalinin D.V., Golovyuk A.L., Kobelyatskaya A.A., Bakhtogarimov I.R., Volchenko N.N., Krasnov G.S., Kudryavtseva A.V. (2021)

Case report: genetic alterations associated with the progression of carotid paraganglioma. Curr. Issues Mol. Biol. 43(3):2266-2275. doi: 10.3390/cimb43030159.

3. Savvateeva M., Kudryavtseva A., Lukyanova E., Kobelyatskaya A., Pavlov V., Fedorova M., Pudova E., Guvatova Z., Kalinin D., Golovyuk A., Bulavkina E., Katunina I., Krasnov G., Snezhkina A. (2022) Somatic Mutation Profiling in Head and Neck Paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab. 107(7):1833-1842. DOI: 10.1210/clinem/dgac250.

4. Snezhkina A., Fedorova M., Kobelyatskaya A., Markova D., Lantsova M., Ikon-nikova A., Emelyanova M., Kalinin D., Pudova E., Melnikova N., Dmitriev A., Krasnov G., Pavlov V., Kudryavtseva A. (2022) The SDHD:p.H102R Variant Is Frequent in Russian Patients with Head and Neck Paragangliomas and Associated with Loss of 11p15.5 Region and Hypermethylation of H19-DMR. Int J Mol Sci. 24(1):628. doi: 10.3390/ijms24010628.

5. Snezhkina A., Pavlov V., Fedorova M., Kalinin D., Pudova E., Kobelyatskaya A., Bakhtogarimov I., Krasnov G., Kudryavtseva A. (2023) Comprehensive Genetic Study of Malignant Cervical Paraganglioma. Int J Mol Sci. 24(9):8220. doi: 10.3390/ijms24098220.

Материалы научных конференций

1. Pavlov V., Kalinin D., Snezhkina A., et al. (2020) Identification and description of genes with a high mutation frequency in vagal paragangliomas, Abstracts of Bioinformatics of Genome Regulation and Structure Biology Conference, BGRS/SB-2020. Р. 85.

2. Pavlov V., Snezhkina A., Krasnov G (2022), et al. MiRNA expression clustering in carotid paragangliomas. FEBS Open Bio. 12 (Suppl 1):88-89.

3. Pavlov V., Kobelyatskaya A., Fedorova M., et al. (2022) Predictive gene expression model for detection of SDHx mutation in carotid paragangliomas. Virchows Archiv, 481 (Suppl 1):S69.

4. Pavlov V., Fedorova M., Pudova E., et al. (2022) Frequency of SDHx variants in middle ear paragangliomas. Virchows Archiv, 481 (Suppl 1):S74.

5. Pudova E., Pavlov V., Fedorova M., et al. (2022) SDHB R230H mutation associated with malignant jugulotympanic paraganglioma. FEBS Open Bio. 12 (Suppl 1):90.

6. Павлов В.С., Ильина А.А., Спасская Д.С., и др. (2021) Модель дрожжей Saccharomyces Cerevisiae для изучения мутаций в генах сукцинатдегидрогеназы человека. Актуальная биотехнология, №1 (35), c. 151.

7. Снежкина А.В., Павлов В.С., Калинин Д.В., и др. (2021) Профилирование единичных нуклеотидных полиморфизмов при злокачественной каротидной параганглиоме. Актуальная биотехнология, №1 (35), c. 239.

1. Обзор литературы

1.1 Параганглиомы

Параганглии представляют собой группы паранейронов, происходящих из клеток нервного гребня и делятся на симпатические и парасимпатические. Симпатические параганглии состоят из хромаффинных клеток и участвуют в секреции катехоламинов (норадреналина, эпинефрина и дофамина), а парасимпатические параганглии состоят из гломусных (нехромаффинных) клеток и выполняют функцию хеморецепторов [1]. Симпатические параганглии ассоциированы с ганглиями симпатического ствола, целиакальным, почечным, адреналовым и гипогастральным сплетениями. Опухоли, возникающие из наиболее крупных симпатических параганглиев, формирующих медуллу надпочечников, называются феохромоцитомами. Опухоли, развивающиеся из параганглиев вне надпочечника, называются параган-глиомами. Парасимпатические параганглиомы включают супракардиальные параганглиомы, каротидные и вагальные параганглиомы, параганглиомы среднего уха и гортани, а также некоторые другие более мелкие параганглиомы [2]. Эти параганглии распространены по всему телу, но большинство из них находятся в области головы и шеи [3].

Наиболее частыми местами локализации параганглиомы головы и шеи являются бифуркация сонной артерии, среднее ухо и вагальный гломус [4]. В редких случаях параганглиомы могут развиваться в других отделах головы и шеи, таких как носоглотка, носовые раковины, околоносовые пазухи, гортань и щитовидная железа [5]. Примерно треть ПГШ может секретировать катехоламины [6]. Феохро-моцитомы и параганглиомы (ФХПГ), секретирующие катехоламины, называются функциональными, а несекретирующие - нефункциональными, и к ним преимущественно относятся ПГШ. Анатомическое расположение ФХПГ представлено на Рисунке 1. Основные эпидемиологические данные по ФХПГ представлены в Таблице 1.

Рисунок 1. Анатомическая локализация феохромоцитом и параганглиом. Адаптировано из https://myendoconsult.com.

Таблица 1. Эпидемиологическая характеристика параганглиом

Параметр ПГШ ФХ Другие вненадпочеч-никовые параганглиомы

КПГ ПГСУ ВПГ

Средний возраст диагноза 40-50* [7, 8] 55 [4] 41-47 [4] 40-50 [9] 40-50 [9]

Отношение ж/м 2:1-8:1** [10, 11] 3:1-9:1 [12] 2:1-8:1 [12] 1:1 [9] 1:1 [9]

Мультифокальных случаев, % 10-25 [4] 10-50 [13] 10*** [14] 8 [15] 33 [15]

Метастатических случаев, % 4-6 [12] 2 [12] 16-19 [10, 12] 10 [9] 2.5-50 [9]

ПГШ - параганглиомы головы и шеи, КПГ - каротидные параганглиомы, ПГСУ - параганглиомы среднего уха, ВПГ - вагальные параганглиомы, ФХ -феохромоцитомы.

* Метастатические случаи характеризуются более ранним возрастом постановки диагноза - на 10 лет.

** Соотношение выше в популяциях, проживающих на больших высотах в условиях гипоксии.

*** Заболеваемость множественными параганглиомами возрастает до 3040% у пациентов с положительным семейным анамнезом.

1.2 Генетическая предрасположенность к параганглиомам

Герминальные мутации возникают в зародышевой линии и передаются всем клеткам развивающегося организма. Герминальная мутация в генах восприимчивости встречается примерно в 40% случаев ФХПГ в одном из как минимум 12 генов (VHL, SDHB, SDHD, RET, NF1, TMEM127, MAX, SDHC, SDHA, SDHAF2, HIF2A, HRAS, KIF1B, PHD2, FH). Второй тип генетических изменений классифицируется как соматический. Соматические нарушения возникают на поздних этапах жизни, затрагивают только одну клетку определенной ткани и приводят к развитию конкретного новообразования. На соматические мутации в генах RET, VHL, NF1, MAX и HIF2A при ФХПГ приходится 25-30% случаев [16-22].

В Атласе ракового генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA) ФХПГ классифицированы на три кластера на основе молекулярных и цитогенетических аномалий и специфических однонуклеотидных «вредных» мутаций, которые приводят к развитию ФХПГ. Кроме того, соответствующие гены сгруппированы по их биологической активности: группа псевдогипоксии, группа Wnt-сигналинга и группа ки-назного сигналинга. Такое разделение на группы с различными клиническими, молекулярными и биохимическими характеристиками позволяет персонализировать лечение пациентов, а также разработать новые рекомендации по скринингу и терапии [21, 23-25]

Группа псевдогипоксии подразделяется на две подгруппы. В первую входят мутации в генах, ассоциированных с циклом трикарбоновых кислот (ЦТК), которые встречаются в 10-15 % случаев ФХПГ. К этой группе относятся опухоли с терминальными мутациями в генах, кодирующих субъединицы и фактор сборки сук-цинатдегидрогеназы: SDHA, SDHB, SDHC, SDHD или SDHAF2 (обозначение для этой группы генов: SDHx), а также гене FH (другой фермент цикла ЦТК). Вторая подгруппа включает гены, связанные с VHL/EPAS1, и составляет 15-20% всех случаев ФХПГ [21, 23-27].

Активация индуцибельных факторов гипоксии (HIF) является общей характеристикой для этого кластера. Факторы гипоксии высвобождаются в физиологическом ответе на клеточную гипоксию. Псевдогипоксическое состояние обусловлено наличием аномальных, мутировавших генов VHL, SDHx, EGLN1 и HIF2A. Следствием этого является постоянная активация HIF-путей в клетке, несмотря на нормальный уровень кислорода. Это состояние вызывает эпигенетические изменения в генах-мишенях HIF, что влияет на многие процессы, включая пролиферацию, ангиогенез, миграцию, апоптоз и инвазию. Все эти события могут способствовать формированию ФХПГ [21, 25, 28-32].

Опухоли кластера Wnt-сигналинга связаны с соматическими мутациями в гене CSDE1 или соматическими слияниями генов с MAML3. Это приводит к акти-

вации сигнальных путей Wnt и Hedgehog. В эту группу входят пациенты со спорадическими ФХПГ (5-10%). Многие клеточные процессы, такие как пролиферация, клеточная полярность, адгезия или дифференцировка, регулируются путем Wnt. В результате эти опухоли считаются более агрессивными, часто рецидивируют и склонны к метастазированию [23-26, 33, 34].

Кластер киназного сигналинга (50-60% ФХПГ) включает терминальные или соматические мутации в генах RET, NF1,MAX,, HRASи TMEM127 [23, 24]. Сигнальные пути RAS/MAPK и PI3/AKT включаются в результате активации протоонко-гена RET или инактивации опухолевого супрессора NF1, что приводит к образованию опухоли. Мутации TMEM127, напротив, запускают путь mTOR. Другой механизм предусматривает деактивацию гена-супрессора MAX, вызывающую аномально повышенную экспрессию кофактора MYC (протоонкогена), что приводит к формированию ФХПГ [23, 25-27, 29, 31, 32].

Несколько генетических синдромов ассоциированы с ФХПГ: множественная эндокринная неоплазия 2 типа (MEN2), нейрофиброматоз 1 типа (NF1), болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL) и синдром наследственной параганглиомы (ПГЛ1, ПГЛ2, ПГЛ3, ПГЛ4 и ПГЛ5) [35, 36]. ПГШ очень редко встречаются у пациентов с NF1 , MEN2 и VHL. Мутации в этих генах демонстрируют предрасположенность к развитию феохромоцитом.

1.3 Мультифокальные параганглиомы

Мультифокальные феохромоцитомы и параганглиомы (ФХПГ) встречаются в основном у пациентов с мутациями в генах SDHx, HIF2A, PHD1/2 и FH и реже у пациентов с мутациями MAX и VHL [37].

Терминальные мутации в гене SDHD предрасполагают носителей к наследственному синдрому параганглиом 1-го типа - ПГЛ1 [38]. Этот синдром характеризуется образованием ПГШ с частотой 89%, симпатических параганглиом грудной клетки - 16% и/или феохромоцитом - 10,5% с особенно высокой частотой множественных опухолей (66,9%) и рецидивов опухолей (58,2%). Средний возраст начала заболевания - 28 лет, пенетрантность достигает 80% и более к 40 годам [39-

41]. У пациентов с мутациями в гене SDHD также могут возникать нехромаффин-ноклеточные опухоли, такие как холангиокарцинома, гастроинтестинальная стро-мальная опухоль и аденома гипофиза [42-47]. ПГЛ1 почти всегда проявляется, когда мутация SDHD наследуется по отцовской линии вследствие селективной соматической потери материнской хромосомы 11. Отсутствие отцовской хромосомы 11 не приводит к возникновению опухоли благодаря материнскому онкосупрессор-ному локусу в области 11р15, импринтированному у отца [48]. Таким образом, в семейном анамнезе может наблюдаться схема наследования "пропущенного поколения" [40, 49, 50]. Очень редко потеря отцовского региона 1^, где находится аллель SDHD, и митотическая рекомбинация материнского региона 1^, несущего мутацию SDHD, с отцовским 11р15-импринтированным онкосупрессорным регионом, может привести к фенотипическому проявлению заболевания, унаследованного от матери [40, 49, 50].

Мутации SDHB вызывают синдром параганглиом 4-го типа - ПГЛ4 [51]. Это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся преимущественно развитием симпатических абдоминальных (67%) и торакальных параганглиом (17,6%), парасимпатических ПГШ (27,5%) и/или феохромоцитом (11,4%), при этом мультифокальные опухоли могут развиваться у 20,8% пациентов [39, 40]. Средний возраст начала заболевания составляет 34 года, пенетрантность достигает 65% к 40 годам [40]. Мутации в гене SDHB также связаны с развитием почечно-клеточной карциномы (14%), гастроинтестинальной стромальной опухоли и аденомы гипофиза [42-47].

Наследственный синдром параганглиом 3-го типа - ПГЛ3 - обусловлен мутациями в гене SDHC [52]. Этот синдром наследуется по аутосомно-доминантному типу. Клинические проявления заболевания обычно возникают в среднем в возрасте 46 лет. Распространенность параганглиом, ассоциированных с синдромом ПГЛ3, составляет 4% (85). У носителей мутации SDHC развиваются преимущественно ПГШ (87,5%), реже - параганглиомы грудной клетки (12,5%) и феохромо-цитомы [39, 53, 54]. Хотя мультифокальные ПГШ чаще связаны с мутациями в гене

SDHD, этот фенотип встречается у 31,2 % пациентов с ПГЛ3 [39]. Мутации в гене SDHC также ассоциированы с развитием холангиокарциномы, гастроинтестиналь-ной стромальной опухоли и аденомы гипофиза [42-47]. Эпигенетическое метилирование промоторной области гена SDHC на соматическом уровне является молекулярным маркером триады Карни - гастроинтестинальной стромальной опухоли, параганглиом и хондромы легкого [45].

Мутации в гене SDHAF2 первоначально описаны в большом голландском роду с ПГШ, причем у половины пораженных носителей наблюдались множественные опухоли [55, 56]. Синдром параганглиом 2-го типа (ПГЛ2) наследуется по аутосомно-доминантному механизму, но, как и при ПГЛ1, клинические проявления возникают только при наследовании мутаций от отца, поскольку SDHAF2 имеет материнский импринтинг [56]. С момента первого описания синдрома ПГЛ2 в одной голландской семье было опубликовано лишь несколько других случаев семейных проявлений синдрома [56-58], поэтому распространенность мутаций SDHAF2 у пациентов с параганглиомами считается крайне редкой (<1%) [19]. Опухоли развиваются уже в 20 лет, пенетрантность заболевания у носителей мутаций, наследуемых по отцовской линии, достигает 75% к седьмому десятилетию жизни [40, 57, 58]. У большинства пациентов развивается каротидная параганглиома (56,3%), при этом мультифокальные опухоли головы и шеи выявляются в 46,8% случаев. Также редко наблюдаются торакальные параганглиомы (совместные с ПГШ) и одиночные феохромоцитомы [56-58].

У пациентов с мутациями в гене HIF2A, параганглиомы развивается в среднем в возрасте 17 лет. Эти опухоли склонны к рецидиву, локализуются в брюшной полости почти во всех случаях, а параганглиомы диагностируются до или одновременно с феохромоцитомами в 66% случаев [59-62]. Сходный клинический фенотип (абдоминальные рецидивирующие параганглиомы) также диагностируется у пациентов с редкими мутациями в генах PHD1/PHD2 [63, 64].

Недавно установлено, что мутации в гене FH, являющиеся причиной наследственного лейомиоматоза и почечно-клеточного рака, предрасполагают носителей

к ФХПГ примерно в 1% случаев [65, 66]. Средний возраст пациентов составляет 32 года. У носителей мутации чаще всего диагностируются феохромоцитомы, но также встречаются вненадпочечниковые параганглиомы и ПГШ [65-68]. В большом исследовании ФХПГ было обнаружено, что мутации FH предрасполагают к мультифокальным ФХПГ (до 30%), причем значительно чаще, чем мутации в других генах, ассоциированных с ФХПГ [65].

Ген MDH2 недавно был описан в качестве нового гена предрасположенности к ФХПГ. Мутация в нем была выявлена у мужчины 55 лет с множественными рецидивирующими параганглиомами грудной и брюшной полости [69]. Хотя на сегодняшний день о других случаях заболевания не сообщалось, можно предположить, что пациенты с ФХПГ и мутациями MDH2 проявляют фенотип, сходный с таковым у пациентов с мутациями FH, поскольку несинонимичные ферменты, кодируемые этими генами, могут приводить к аналогичному нарушению цикла Кребса и созданию среды благоприятной для развития опухолей.

Мутации VHL редко ассоциируются с параганглиомами. Большинство из них располагаются в брюшной полости и обычно являются одиночными [70-72]. Спектр распространенности мультифокальных ФХПГ (абдоминальные ФХПГ и феохромоцитомы), ассоциированных с VHL, в разных исследованиях широк — от 0 до 18,8% [32, 73, 74]. Учитывая, что VHL является одним из наиболее часто мутирующих генов, ассоциированных с ФХПГ [75], клиницисты должны принимать во внимание этот ген как причину мультифокальной ФХПГ, в том случае, когда у пациентов не обнаруживаются мутации SDHx.

Мутации в гене MAX являются генетической причиной семейной феохромо-цитомы, которая была обнаружена в 2011 году в когорте молодых пациентов с двусторонней феохромоцитомой [76]. Этот вывод был подтвержден в другом когорт-ном исследовании, которое установило, что мутации MAX являются причиной ФХПГ в менее чем 2% случаев [37]. Средний возраст пациентов с мутациями в гене MAX составляет 30,5 лет (диапазон 17-47 лет), у большинства пациентов (73%) заболевание развивается к 40 годам. Семейный анамнез присутствует в 37% случаев

и свидетельствует о преимущественной передаче заболевания по отцовской линии [37, 76]. Хотя в первой опубликованной когорте пациентов с мутациями MAX не было зарегистрировано ни одного случая мультифокальной ФХПГ [76], в последующем исследовании, включающем 23 пациента с ФХПГ с зародышевыми мутациями в MAX, было показано преобладание торакоабдоминальных параганглиом в ассоциации с феохромоцитомами в 21% случаев [37].

Таким образом, мутации в генах SDHx, HIF2A, PHD1 /2 и FH чаще приводят к возникновению мультифокальных параганглиом. Реже мультифокальные пара-ганглиомы связаны с мутациями MDH2, MAX и VHL.

1.4 Метастатические параганглиомы

ФХПГ называют злокачественными при доказанном наличии метастазирова-ния в регионарные лимфатические узлы и/или другие органы [77]. К признакам, которые связаны с повышенным риском метастазирования относят: размер опухоли более 4 см, вненадпочечниковая локализация, молодой возраст и мутации в гене SDHB [78, 79]. Большинство метастатических ФХПГ связаны с мутациями SDHB и реже наблюдаются при мутациях в генах NF1, SDHA, SDHD, HIF2A, MAX и FH [65].

Вызываемый мутациями в SDHB, синдром ПГЛ4 ассоциирован с развитием метастатических ФХПГ у 37% пациентов в разных возрастных группах [39, 40]. Симпатические опухоли грудной и брюшной областей имеют самый высокий риск метастазирования, в основном в лимфатические узлы, печень, легкие и кости [39, 51]. Пациенты с мутациями в гене SDHB нуждаются в тщательном пожизненном наблюдении для своевременного выявления метастатического заболевания. При сравнении всех доступных методов функциональной визуализации, для этой цели наиболее точным для пациентов с мутациями в любом из генов SDHx является ПЭТ/КТ с использованием DOTA-TATE, меченого галлием-68 или фтордезокси-глюкозы, меченой фтором-18 [80]. Эти данные подчеркивают важность генотипа пациента для обеспечения эффективной диагностики и терапии заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Павлов Владислав Сергеевич, 2024 год

Список использованной литературы

1. Lloyd R. V. Endocrine Pathology //. - 2010.

2. Barnes L., Universitäts-Spital Z., Department P., International Academy of P., World Health O., International Agency for Research on C. Pathology and genetics of head and neck tumours - Lyon: IARC Press. -.

3. Klein R. D., Jin L., Rumilla K., Young W. F., Jr., Lloyd R. V. Germline SDHB mutations are common in patients with apparently sporadic sympathetic paragangliomas // Diagn Mol Pathol. - 2008. - T. 17, № 2. - C. 94-100.

4. WHO classification of head and neck tumours. / El-Naggar A. K., Chan J. K. C., Rubin Grandis J., Takata T., Slootweg P. J., International Agency for Research on C., 2017.

5. Pellitteri P. K., Rinaldo A., Myssiorek D., Gary Jackson C., Bradley P. J., Devaney K. O., Shaha A. R., Netterville J. L., Manni J. J., Ferlito A. Paragangliomas of the head and neck // Oral Oncol. - 2004. - T. 40, № 6. - C. 563-75.

6. van Duinen N., Corssmit E. P., de Jong W. H., Brookman D., Kema I. P., Romijn J. A. Plasma levels of free metanephrines and 3-methoxytyramine indicate a higher number of biochemically active HNPGL than 24-h urinary excretion rates of catecholamines and metabolites // Eur J Endocrinol. - 2013. - T. 169, № 3. - C. 377-82.

7. Chapman D. B., Lippert D., Geer C. P., Edwards H. D., Russell G. B., Rees C. J., Browne J. D. Clinical, histopathologic, and radiographic indicators of malignancy in head and neck paragangliomas // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2010. - T. 143, № 4. - C. 531-7.

8. Mediouni A., Ammari S., Wassef M., Gimenez-Roqueplo A. P., Laredo J. D., Duet M., Tran Ba Huy P., Oker N. Malignant head/neck paragangliomas. Comparative study // Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. - 2014. - T. 131, № 3. - C. 159-66.

9. Lloyd R. V., Osamura Robert Y., Klöppel Günter, Rosai Juan. WHO classification of tumours of endocrine organs //. - 2017.

10. Lee J. H., Barich F., Karnell L. H., Robinson R. A., Zhen W. K., Gantz B. J., Hoffman H. T., American College of Surgeons Commission on C., American Cancer S. National

Cancer Data Base report on malignant paragangliomas of the head and neck // Cancer. -2002. - T. 94, № 3. - C. 730-7.

11. Rodríguez-Cuevas S., Lopez-Garza J., Labastida-Almendaro S. Carotid body tumors in inhabitants of altitudes higher than 2000 meters above sea level // Head Neck. - 1998. - T. 20, № 5. - C. 374-8.

12. Williams M. D. Paragangliomas of the Head and Neck: An Overview from Diagnosis to Genetics // Head Neck Pathol. - 2017. - T. 11, № 3. - C. 278-287.

13. Magliulo G., Zardo F., Varacalli S., D'Amico R. Multiple paragangliomas of the head and neck // An Otorrinolaringol Ibero Am. - 2003. - T. 30, № 1. - C. 31-8.

14. Zanoletti E., Mazzoni A. Vagal paraganglioma // Skull Base. - 2006. - T. 16, № 3. -C. 161-7.

15. Hamidi O., Young W. F., Jr., Iniguez-Ariza N. M., Kittah N. E., Gruber L., Bancos C., Tamhane S., Bancos I. Malignant Pheochromocytoma and Paraganglioma: 272 Patients Over 55 Years // J Clin Endocrinol Metab. - 2017. - T. 102, № 9. - C. 32963305.

16. Dahia P. L. Pheochromocytoma and paraganglioma pathogenesis: learning from genetic heterogeneity // Nat Rev Cancer. - 2014. - T. 14, № 2. - C. 108-19.

17. Turchini J., Cheung V. K. Y., Tischler A. S., De Krijger R. R., Gill A. J. Pathology and genetics of phaeochromocytoma and paraganglioma // Histopathology. - 2018. - T. 72, № 1. - C. 97-105.

18. Fishbein L., Khare S., Wubbenhorst B., DeSloover D., D'Andrea K., Merrill S., Cho N. W., Greenberg R. A., Else T., Montone K., LiVolsi V., Fraker D., Daber R., Cohen D. L., Nathanson K. L. Whole-exome sequencing identifies somatic ATRX mutations in pheochromocytomas and paragangliomas // Nat Commun. - 2015. - T. 6. - C. 6140.

19. Bausch B., Schiavi F., Ni Y., Welander J., Patocs A., Ngeow J., Wellner U., Malinoc

A., Taschin E., Barbon G., Lanza V., Soderkvist P., Stenman A., Larsson C., Svahn F., Chen J. L., Marquard J., Fraenkel M., Walter M. A., Peczkowska M., Prejbisz A., Jarzab

B., Hasse-Lazar K., Petersenn S., Moeller L. C., Meyer A., Reisch N., Trupka A., Brase

C., Galiano M., Preuss S. F., Kwok P., Lendvai N., Berisha G., Makay O., Boedeker C.

C., Weryha G., Racz K., Januszewicz A., Walz M. K., Gimm O., Opocher G., Eng C., Neumann H. P. H., European-American-Asian Pheochromocytoma-Paraganglioma Registry Study G. Clinical Characterization of the Pheochromocytoma and Paraganglioma Susceptibility Genes SDHA, TMEM127, MAX, and SDHAF2 for Gene-Informed Prevention // JAMA Oncol. - 2017. - T. 3, № 9. - C. 1204-1212.

20. Ding Y., Feng Y., Wells M., Huang Z., Chen X. SDHx gene detection and clinical Phenotypic analysis of multiple paraganglioma in the head and neck // Laryngoscope. -2019. - T. 129, № 2. - C. E67-E71.

21. Guha A., Musil Z., Vicha A., Zelinka T., Pacak K., Astl J., Chovanec M. A systematic review on the genetic analysis of paragangliomas: primarily focused on head and neck paragangliomas // Neoplasma. - 2019. - T. 66, № 5. - C. 671-680.

22. Rattenberry E., Vialard L., Yeung A., Bair H., McKay K., Jafri M., Canham N., Cole T. R., Denes J., Hodgson S. V., Irving R., Izatt L., Korbonits M., Kumar A. V., Lalloo F., Morrison P. J., Woodward E. R., Macdonald F., Wallis Y., Maher E. R. A comprehensive next generation sequencing-based genetic testing strategy to improve diagnosis of inherited pheochromocytoma and paraganglioma // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. -T. 98, № 7. - C. E1248-56.

23. Katabathina V. S., Rajebi H., Chen M., Restrepo C. S., Salman U., Vikram R., Menias C. O., Prasad S. R. Genetics and imaging of pheochromocytomas and paragangliomas: current update // Abdom Radiol (NY). - 2020. - T. 45, № 4. - C. 928-944.

24. Crona J., Taieb D., Pacak K. New Perspectives on Pheochromocytoma and Paraganglioma: Toward a Molecular Classification // Endocr Rev. - 2017. - T. 38, № 6. - C. 489-515.

25. Taieb D., Pacak K. New Insights into the Nuclear Imaging Phenotypes of Cluster 1 Pheochromocytoma and Paraganglioma // Trends Endocrinol Metab. - 2017. - T. 28, № 11. - C. 807-817.

26. Jochmanova I., Pacak K. Genomic Landscape of Pheochromocytoma and Paraganglioma // Trends Cancer. - 2018. - T. 4, № 1. - C. 6-9.

27. Gimenez-Roqueplo A. P., Dahia P. L., Robledo M. An update on the genetics of paraganglioma, pheochromocytoma, and associated hereditary syndromes // Horm Metab Res. - 2012. - T. 44, № 5. - C. 328-33.

28. Martin T. P., Irving R. M., Maher E. R. The genetics of paragangliomas: a review // Clin Otolaryngol. - 2007. - T. 32, № 1. - C. 7-11.

29. Kavinga Gunawardane P. T., Grossman A. The clinical genetics of phaeochromocytoma and paraganglioma // Arch Endocrinol Metab. - 2017. - T. 61, № 5. - C. 490-500.

30. Gupta N., Strome S. E., Hatten K. M. Is routine genetic testing warranted in head and neck paragangliomas? // Laryngoscope. - 2019. - T. 129, № 7. - C. 1491-1493.

31. Khatami F., Mohammadamoli M., Tavangar S. M. Genetic and epigenetic differences of benign and malignant pheochromocytomas and paragangliomas (PPGLs) // Endocr Regul. - 2018. - T. 52, № 1. - C. 41-54.

32. Welander J., Soderkvist P., Gimm O. Genetics and clinical characteristics of hereditary pheochromocytomas and paragangliomas // Endocr Relat Cancer. - 2011. - T. 18, № 6. - C. R253-76.

33. Fishbein L., Leshchiner I., Walter V., Danilova L., Robertson A. G., Johnson A. R., Lichtenberg T. M., Murray B. A., Ghayee H. K., Else T., Ling S., Jefferys S. R., de Cubas A. A., Wenz B., Korpershoek E., Amelio A. L., Makowski L., Rathmell W. K., Gimenez-Roqueplo A. P., Giordano T. J., Asa S. L., Tischler A. S., Cancer Genome Atlas Research N., Pacak K., Nathanson K. L., Wilkerson M. D. Comprehensive Molecular Characterization of Pheochromocytoma and Paraganglioma // Cancer Cell. - 2017. - T. 31, № 2. - C. 181-193.

34. Dahia P. L. Pheochromocytomas and Paragangliomas, Genetically Diverse and Minimalist, All at Once! // Cancer Cell. - 2017. - T. 31, № 2. - C. 159-161.

35. Liu P., Li M., Guan X., Yu A., Xiao Q., Wang C., Hu Y., Zhu F., Yin H., Yi X., Liu L. Clinical Syndromes and Genetic Screening Strategies of Pheochromocytoma and Paraganglioma // J Kidney Cancer VHL. - 2018. - T. 5, № 4. - C. 14-22.

36. Opocher G., Schiavi F. Genetics of pheochromocytomas and paragangliomas // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. - 2010. - T. 24, № 6. - C. 943-56.

37. Burnichon N., Cascon A., Schiavi F., Morales N. P., Comino-Mendez I., Abermil N., Inglada-Perez L., de Cubas A. A., Amar L., Barontini M., de Quiros S. B., Bertherat J., Bignon Y. J., Blok M. J., Bobisse S., Borrego S., Castellano M., Chanson P., Chiara M.

D., Corssmit E. P., Giacche M., de Krijger R. R., Ercolino T., Girerd X., Gomez-Garcia

E. B., Gomez-Grana A., Guilhem I., Hes F. J., Honrado E., Korpershoek E., Lenders J. W., Leton R., Mensenkamp A. R., Merlo A., Mori L., Murat A., Pierre P., Plouin P. F., Prodanov T., Quesada-Charneco M., Qin N., Rapizzi E., Raymond V., Reisch N., Roncador G., Ruiz-Ferrer M., Schillo F., Stegmann A. P., Suarez C., Taschin E., Timmers H. J., Tops C. M., Urioste M., Beuschlein F., Pacak K., Mannelli M., Dahia P. L., Opocher G., Eisenhofer G., Gimenez-Roqueplo A. P., Robledo M. MAX mutations cause hereditary and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma // Clin Cancer Res. -2012. - T. 18, № 10. - C. 2828-37.

38. Baysal B. E., Ferrell R. E., Willett-Brozick J. E., Lawrence E. C., Myssiorek D., Bosch A., van der Mey A., Taschner P. E., Rubinstein W. S., Myers E. N., Richard C. W., 3rd, Cornelisse C. J., Devilee P., Devlin B. Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma // Science. - 2000. - T. 287, № 5454. - C. 848-51.

39. Burnichon N., Rohmer V., Amar L., Herman P., Leboulleux S., Darrouzet V., Niccoli P., Gaillard D., Chabrier G., Chabolle F., Coupier I., Thieblot P., Lecomte P., Bertherat J., Wion-Barbot N., Murat A., Venisse A., Plouin P. F., Jeunemaitre X., Gimenez-Roqueplo A. P., network P. N. The succinate dehydrogenase genetic testing in a large prospective series of patients with paragangliomas // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. -T. 94, № 8. - C. 2817-27.

40. Benn D. E., Robinson B. G., Clifton-Bligh R. J. 15 YEARS OF PARAGANGLIOMA: Clinical manifestations of paraganglioma syndromes types 1-5 // Endocr Relat Cancer. - 2015. - T. 22, № 4. - C. T91-103.

41. Pamporaki C., Hamplova B., Peitzsch M., Prejbisz A., Beuschlein F., Timmers H., Fassnacht M., Klink B., Lodish M., Stratakis C. A., Huebner A., Fliedner S., Robledo M., Sinnott R. O., Januszewicz A., Pacak K., Eisenhofer G. Characteristics of Pediatric vs Adult Pheochromocytomas and Paragangliomas // J Clin Endocrinol Metab. - 2017. - T. 102, № 4. - C. 1122-1132.

42. Gill A. J., Hes O., Papathomas T., Sedivcova M., Tan P. H., Agaimy A., Andresen P. A., Kedziora A., Clarkson A., Toon C. W., Sioson L., Watson N., Chou A., Paik J., Clifton-Bligh R. J., Robinson B. G., Benn D. E., Hills K., Maclean F., Niemeijer N. D., Vlatkovic L., Hartmann A., Corssmit E. P., van Leenders G. J., Przybycin C., McKenney J. K., Magi-Galluzzi C., Yilmaz A., Yu D., Nicoll K. D., Yong J. L., Sibony M., Yakirevich E., Fleming S., Chow C. W., Miettinen M., Michal M., Trpkov K. Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient renal carcinoma: a morphologically distinct entity: a clinicopathologic series of 36 tumors from 27 patients // Am J Surg Pathol. - 2014. - T. 38, № 12. - C. 1588-602.

43. Xekouki P., Stratakis C. A. Succinate dehydrogenase (SDHx) mutations in pituitary tumors: could this be a new role for mitochondrial complex II and/or Krebs cycle defects? // Endocr Relat Cancer. - 2012. - T. 19, № 6. - C. C33-40.

44. Denes J., Swords F., Rattenberry E., Stals K., Owens M., Cranston T., Xekouki P., Moran L., Kumar A., Wassif C., Fersht N., Baldeweg S. E., Morris D., Lightman S., Agha A., Rees A., Grieve J., Powell M., Boguszewski C. L., Dutta P., Thakker R. V., Srirangalingam U., Thompson C. J., Druce M., Higham C., Davis J., Eeles R., Stevenson M., O'Sullivan B., Taniere P., Skordilis K., Gabrovska P., Barlier A., Webb S. M., Aulinas A., Drake W. M., Bevan J. S., Preda C., Dalantaeva N., Ribeiro-Oliveira A., Jr., Garcia I. T., Yordanova G., Iotova V., Evanson J., Grossman A. B., Trouillas J., Ellard S., Stratakis C. A., Maher E. R., Roncaroli F., Korbonits M. Heterogeneous genetic background of the association of pheochromocytoma/paraganglioma and pituitary adenoma: results from a large patient cohort // J Clin Endocrinol Metab. - 2015. - T. 100, № 3. - C. E531-41.

45. Killian J. K., Miettinen M., Walker R. L., Wang Y., Zhu Y. J., Waterfall J. J., Noyes N., Retnakumar P., Yang Z., Smith W. I., Jr., Killian M. S., Lau C. C., Pineda M., Walling J., Stevenson H., Smith C., Wang Z., Lasota J., Kim S. Y., Boikos S. A., Helman L. J., Meltzer P. S. Recurrent epimutation of SDHC in gastrointestinal stromal tumors // Sci Transl Med. - 2014. - T. 6, № 268. - C. 268ra177.

46. Janeway K. A., Kim S. Y., Lodish M., Nose V., Rustin P., Gaal J., Dahia P. L., Liegl

B., Ball E. R., Raygada M., Lai A. H., Kelly L., Hornick J. L., Pediatric N. I. H., WildType G. C., O'Sullivan M., de Krijger R. R., Dinjens W. N., Demetri G. D., Antonescu

C. R., Fletcher J. A., Helman L., Stratakis C. A. Defects in succinate dehydrogenase in gastrointestinal stromal tumors lacking KIT and PDGFRA mutations // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - T. 108, № 1. - C. 314-8.

47. Pasini B., McWhinney S. R., Bei T., Matyakhina L., Stergiopoulos S., Muchow M., Boikos S. A., Ferrando B., Pacak K., Assie G., Baudin E., Chompret A., Ellison J. W., Briere J. J., Rustin P., Gimenez-Roqueplo A. P., Eng C., Carney J. A., Stratakis C. A. Clinical and molecular genetics of patients with the Carney-Stratakis syndrome and germline mutations of the genes coding for the succinate dehydrogenase subunits SDHB, SDHC, and SDHD // Eur J Hum Genet. - 2008. - T. 16, № 1. - C. 79-88.

48. Hensen E. F., Jordanova E. S., van Minderhout I. J., Hogendoorn P. C., Taschner P. E., van der Mey A. G., Devilee P., Cornelisse C. J. Somatic loss of maternal chromosome 11 causes parent-of-origin-dependent inheritance in SDHD-linked paraganglioma and phaeochromocytoma families // Oncogene. - 2004. - T. 23, № 23. - C. 4076-83.

49. Hoekstra A. S., Hensen E. F., Jordanova E. S., Korpershoek E., van der Horst-Schrivers A. N., Cornelisse C., Corssmit E. P., Hes F. J., Jansen J. C., Kunst H. P., Timmers H. J., Bateman A., Eccles D., Bovee J. V., Devilee P., Bayley J. P. Loss of maternal chromosome 11 is a signature event in SDHAF2, SDHD, and VHL-related paragangliomas, but less significant in SDHB-related paragangliomas // Oncotarget. -2017. - T. 8, № 9. - C. 14525-14536.

50. Burnichon N., Mazzella J. M., Drui D., Amar L., Bertherat J., Coupier I., Delemer B., Guilhem I., Herman P., Kerlan V., Tabarin A., Wion N., Lahlou-Laforet K., Favier J.,

Gimenez-Roqueplo A. P. Risk assessment of maternally inherited SDHD paraganglioma and phaeochromocytoma // J Med Genet. - 2017. - T. 54, № 2. - C. 125-133.

51. Gimenez-Roqueplo A. P., Favier J., Rustin P., Rieubland C., Crespin M., Nau V., Khau Van Kien P., Corvol P., Plouin P. F., Jeunemaitre X., Network C. Mutations in the SDHB gene are associated with extra-adrenal and/or malignant phaeochromocytomas // Cancer Res. - 2003. - T. 63, № 17. - C. 5615-21.

52. Niemann S., Muller U. Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3 // Nat Genet. - 2000. - T. 26, № 3. - C. 268-70.

53. Schiavi F., Boedeker C. C., Bausch B., Peczkowska M., Gomez C. F., Strassburg T., Pawlu C., Buchta M., Salzmann M., Hoffmann M. M., Berlis A., Brink I., Cybulla M., Muresan M., Walter M. A., Forrer F., Valimaki M., Kawecki A., Szutkowski Z., Schipper J., Walz M. K., Pigny P., Bauters C., Willet-Brozick J. E., Baysal B. E., Januszewicz A., Eng C., Opocher G., Neumann H. P., European-American Paraganglioma Study G. Predictors and prevalence of paraganglioma syndrome associated with mutations of the SDHC gene // JAMA. - 2005. - T. 294, № 16. - C. 2057-63.

54. Bennedbaek M., Rossing M., Rasmussen A. K., Gerdes A. M., Skytte A. B., Jensen U. B., Nielsen F. C., Hansen T. V. O. Identification of eight novel SDHB, SDHC, SDHD germline variants in Danish pheochromocytoma/paraganglioma patients // Hered Cancer Clin Pract. - 2016. - T. 14. - C. 13.

55. Hao H. X., Khalimonchuk O., Schraders M., Dephoure N., Bayley J. P., Kunst H., Devilee P., Cremers C. W., Schiffman J. D., Bentz B. G., Gygi S. P., Winge D. R., Kremer H., Rutter J. SDH5, a gene required for flavination of succinate dehydrogenase, is mutated in paraganglioma // Science. - 2009. - T. 325, № 5944. - C. 1139-42.

56. van Baars F., Cremers C., van den Broek P., Geerts S., Veldman J. Genetic aspects of nonchromaffin paraganglioma // Hum Genet. - 1982. - T. 60, № 4. - C. 305-9.

57. Casey R., Garrahy A., Tuthill A., O'Halloran D., Joyce C., Casey M. B., O'Shea P., Bell M. Universal genetic screening uncovers a novel presentation of an SDHAF2 mutation // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - T. 99, № 7. - C. E1392-6.

58. Bayley J. P., Kunst H. P., Cascon A., Sampietro M. L., Gaal J., Korpershoek E., Hinojar-Gutierrez A., Timmers H. J., Hoefsloot L. H., Hermsen M. A., Suarez C., Hussain A. K., Vriends A. H., Hes F. J., Jansen J. C., Tops C. M., Corssmit E. P., de Knijff P., Lenders J. W., Cremers C. W., Devilee P., Dinjens W. N., de Krijger R. R., Robledo M. SDHAF2 mutations in familial and sporadic paraganglioma and phaeochromocytoma // Lancet Oncol. - 2010. - T. 11, № 4. - C. 366-72.

59. Zhuang Z., Yang C., Lorenzo F., Merino M., Fojo T., Kebebew E., Popovic V., Stratakis C. A., Prchal J. T., Pacak K. Somatic HIF2A gain-of-function mutations in paraganglioma with polycythemia // N Engl J Med. - 2012. - T. 367, № 10. - C. 922-30.

60. Darr R., Nambuba J., Del Rivero J., Janssen I., Merino M., Todorovic M., Balint B., Jochmanova I., Prchal J. T., Lechan R. M., Tischler A. S., Popovic V., Miljic D., Adams K. T., Prall F. R., Ling A., Golomb M. R., Ferguson M., Nilubol N., Chen C. C., Chew E., Taieb D., Stratakis C. A., Fojo T., Yang C., Kebebew E., Zhuang Z., Pacak K. Novel insights into the polycythemia-paraganglioma-somatostatinoma syndrome // Endocr Relat Cancer. - 2016. - T. 23, № 12. - C. 899-908.

61. Buffet A., Smati S., Mansuy L., Menara M., Lebras M., Heymann M. F., Simian C., Favier J., Murat A., Cariou B., Gimenez-Roqueplo A. P. Mosaicism in HIF2A-related polycythemia-paraganglioma syndrome // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - T. 99, № 2. - C. E369-73.

62. Taieb D., Yang C., Delenne B., Zhuang Z., Barlier A., Sebag F., Pacak K. First report of bilateral pheochromocytoma in the clinical spectrum of HIF2A-related polycythemia-paraganglioma syndrome // J Clin Endocrinol Metab. - 2013. - T. 98, № 5. - C. E908-13.

63. Yang C., Zhuang Z., Fliedner S. M., Shankavaram U., Sun M. G., Bullova P., Zhu R., Elkahloun A. G., Kourlas P. J., Merino M., Kebebew E., Pacak K. Germ-line PHD1 and PHD2 mutations detected in patients with pheochromocytoma/paraganglioma-polycythemia // J Mol Med (Berl). - 2015. - T. 93, № 1. - C. 93-104.

64. Ladroue C., Carcenac R., Leporrier M., Gad S., Le Hello C., Galateau-Salle F., Feunteun J., Pouyssegur J., Richard S., Gardie B. PHD2 mutation and congenital

erythrocytosis with paraganglioma // N Engl J Med. - 2008. - T. 359, № 25. - C. 2685 -92.

65. Castro-Vega L. J., Buffet A., De Cubas A. A., Cascon A., Menara M., Khalifa E., Amar L., Azriel S., Bourdeau I., Chabre O., Curras-Freixes M., Franco-Vidal V., Guillaud-Bataille M., Simian C., Morin A., Leton R., Gomez-Grana A., Pollard P. J., Rustin P., Robledo M., Favier J., Gimenez-Roqueplo A. P. Germline mutations in FH confer predisposition to malignant pheochromocytomas and paragangliomas // Hum Mol Genet. - 2014. - T. 23, № 9. - C. 2440-6.

66. Clark G. R., Sciacovelli M., Gaude E., Walsh D. M., Kirby G., Simpson M. A., Trembath R. C., Berg J. N., Woodward E. R., Kinning E., Morrison P. J., Frezza C., Maher E. R. Germline FH mutations presenting with pheochromocytoma // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - T. 99, № 10. - C. E2046-50.

67. Muller M., Ferlicot S., Guillaud-Bataille M., Le Teuff G., Genestie C., Deveaux S., Slama A., Poulalhon N., Escudier B., Albiges L., Soufir N., Avril M. F., Gardie B., Saldana C., Allory Y., Gimenez-Roqueplo A. P., Bressac-de Paillerets B., Richard S., Benusiglio P. R. Reassessing the clinical spectrum associated with hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma syndrome in French FH mutation carriers // Clin Genet. - 2017. - T. 92, № 6. - C. 606-615.

68. Udager A. M., Magers M. J., Goerke D. M., Vinco M. L., Siddiqui J., Cao X., Lucas D. R., Myers J. L., Chinnaiyan A. M., McHugh J. B., Giordano T. J., Else T., Mehra R. The utility of SDHB and FH immunohistochemistry in patients evaluated for hereditary paraganglioma-pheochromocytoma syndromes // Hum Pathol. - 2018. - T. 71. - C. 4754.

69. Cascon A., Comino-Mendez I., Curras-Freixes M., de Cubas A. A., Contreras L., Richter S., Peitzsch M., Mancikova V., Inglada-Perez L., Perez-Barrios A., Calatayud M., Azriel S., Villar-Vicente R., Aller J., Setien F., Moran S., Garcia J. F., Rio-Machin A., Leton R., Gomez-Grana A., Apellaniz-Ruiz M., Roncador G., Esteller M., Rodriguez-Antona C., Satrustegui J., Eisenhofer G., Urioste M., Robledo M. Whole-exome

sequencing identifies MDH2 as a new familial paraganglioma gene // J Natl Cancer Inst. - 2015. - T. 107, № 5.

70. Maher E. R., Yates J. R., Harries R., Benjamin C., Harris R., Moore A. T., FergusonSmith M. A. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease // Q J Med. - 1990. - T. 77, № 283. - C. 1151-63.

71. Maher E. R., Neumann H. P., Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review // Eur J Hum Genet. - 2011. - T. 19, № 6. - C. 617-23.

72. Aufforth R. D., Ramakant P., Sadowski S. M., Mehta A., Trebska-McGowan K., Nilubol N., Pacak K., Kebebew E. Pheochromocytoma Screening Initiation and Frequency in von Hippel-Lindau Syndrome // J Clin Endocrinol Metab. - 2015. - T. 100, № 12. - C. 4498-504.

73. Baghai M., Thompson G. B., Young W. F., Jr., Grant C. S., Michels V. V., van Heerden J. A. Pheochromocytomas and paragangliomas in von Hippel-Lindau disease: a role for laparoscopic and cortical-sparing surgery // Arch Surg. - 2002. - T. 137, № 6. -C. 682-8; discussion 688-9.

74. Walther M. M., Reiter R., Keiser H. R., Choyke P. L., Venzon D., Hurley K., Gnarra J. R., Reynolds J. C., Glenn G. M., Zbar B., Linehan W. M. Clinical and genetic characterization of pheochromocytoma in von Hippel-Lindau families: comparison with sporadic pheochromocytoma gives insight into natural history of pheochromocytoma // J Urol. - 1999. - T. 162, № 3 Pt 1. - C. 659-64.

75. Mannelli M., Castellano M., Schiavi F., Filetti S., Giacche M., Mori L., Pignataro V., Bernini G., Giache V., Bacca A., Biondi B., Corona G., Di Trapani G., Grossrubatscher E., Reimondo G., Arnaldi G., Giacchetti G., Veglio F., Loli P., Colao A., Ambrosio M. R., Terzolo M., Letizia C., Ercolino T., Opocher G., Italian Pheochromocytoma/Paraganglioma N. Clinically guided genetic screening in a large cohort of italian patients with pheochromocytomas and/or functional or nonfunctional paragangliomas // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. - T. 94, № 5. - C. 1541-7.

76. Comino-Mendez I., Gracia-Aznarez F. J., Schiavi F., Landa I., Leandro-Garcia L. J., Leton R., Honrado E., Ramos-Medina R., Caronia D., Pita G., Gomez-Grana A., de Cubas

A. A., Inglada-Perez L., Maliszewska A., Taschin E., Bobisse S., Pica G., Loli P., Hernandez-Lavado R., Diaz J. A., Gomez-Morales M., Gonzalez-Neira A., Roncador G., Rodriguez-Antona C., Benitez J., Mannelli M., Opocher G., Robledo M., Cascon A. Exome sequencing identifies MAX mutations as a cause of hereditary pheochromocytoma // Nat Genet. - 2011. - T. 43, № 7. - C. 663-7.

77. DeLellis R. A. Pathology and genetics of tumours of endocrine organs // World Health Organization classification of tumours. - Lyon: IARC Press, 2004. - C. 147.

78. Ayala-Ramirez M., Feng L., Johnson M. M., Ejaz S., Habra M. A., Rich T., Busaidy N., Cote G. J., Perrier N., Phan A., Patel S., Waguespack S., Jimenez C. Clinical risk factors for malignancy and overall survival in patients with pheochromocytomas and sympathetic paragangliomas: primary tumor size and primary tumor location as prognostic indicators // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - T. 96, № 3. - C. 717-25.

79. King K. S., Prodanov T., Kantorovich V., Fojo T., Hewitt J. K., Zacharin M., Wesley R., Lodish M., Raygada M., Gimenez-Roqueplo A. P., McCormack S., Eisenhofer G., Milosevic D., Kebebew E., Stratakis C. A., Pacak K. Metastatic pheochromocytoma/paraganglioma related to primary tumor development in childhood or adolescence: significant link to SDHB mutations // J Clin Oncol. - 2011. - T. 29, № 31. - C. 4137-42.

80. Yao L., Schiavi F., Cascon A., Qin Y., Inglada-Perez L., King E. E., Toledo R. A., Ercolino T., Rapizzi E., Ricketts C. J., Mori L., Giacche M., Mendola A., Taschin E., Boaretto F., Loli P., Iacobone M., Rossi G. P., Biondi B., Lima-Junior J. V., Kater C. E., Bex M., Vikkula M., Grossman A. B., Gruber S. B., Barontini M., Persu A., Castellano M., Toledo S. P., Maher E. R., Mannelli M., Opocher G., Robledo M., Dahia P. L. Spectrum and prevalence of FP/TMEM127 gene mutations in pheochromocytomas and paragangliomas // JAMA. - 2010. - T. 304, № 23. - C. 2611-9.

81. Burnichon N., Briere J. J., Libe R., Vescovo L., Riviere J., Tissier F., Jouanno E., Jeunemaitre X., Benit P., Tzagoloff A., Rustin P., Bertherat J., Favier J., Gimenez-Roqueplo A. P. SDHA is a tumor suppressor gene causing paraganglioma // Hum Mol Genet. - 2010. - T. 19, № 15. - C. 3011-20.

82. Aldera A. P., Govender D. Gene of the month: SDH // J Clin Pathol. - 2018. - T. 71, № 2. - C. 95-97.

83. Gill A. J. Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient neoplasia // Histopathology. -2018. - T. 72, № 1. - C. 106-116.

84. Rustin P., Munnich A., Rotig A. Succinate dehydrogenase and human diseases: new insights into a well-known enzyme // Eur J Hum Genet. - 2002. - T. 10, № 5. - C. 28991.

85. Jones P. M., Bennett M. J. Urine organic acid analysis for inherited metabolic disease using gas chromatography-mass spectrometry // Methods Mol Biol. - 2010. - T. 603. -C. 423-31.

86. van Nederveen F. H., Gaal J., Favier J., Korpershoek E., Oldenburg R. A., de Bruyn E. M., Sleddens H. F., Derkx P., Riviere J., Dannenberg H., Petri B. J., Komminoth P., Pacak K., Hop W. C., Pollard P. J., Mannelli M., Bayley J. P., Perren A., Niemann S., Verhofstad A. A., de Bruine A. P., Maher E. R., Tissier F., Meatchi T., Badoual C., Bertherat J., Amar L., Alataki D., Van Marck E., Ferrau F., Francois J., de Herder W. W., Peeters M. P., van Linge A., Lenders J. W., Gimenez-Roqueplo A. P., de Krijger R. R., Dinjens W. N. An immunohistochemical procedure to detect patients with paraganglioma and phaeochromocytoma with germline SDHB, SDHC, or SDHD gene mutations: a retrospective and prospective analysis // Lancet Oncol. - 2009. - T. 10, № 8. - C. 76471.

87. Peruzzotti-Jametti L., Bernstock J. D., Vicario N., Costa A. S. H., Kwok C. K., Leonardi T., Booty L. M., Bicci I., Balzarotti B., Volpe G., Mallucci G., Manferrari G., Donega M., Iraci N., Braga A., Hallenbeck J. M., Murphy M. P., Edenhofer F., Frezza C., Pluchino S. Macrophage-Derived Extracellular Succinate Licenses Neural Stem Cells to Suppress Chronic Neuroinflammation // Cell Stem Cell. - 2018. - T. 22, № 3. - C. 355-368 e13.

88. Laukka T., Mariani C. J., Ihantola T., Cao J. Z., Hokkanen J., Kaelin W. G., Jr., Godley L. A., Koivunen P. Fumarate and Succinate Regulate Expression of Hypoxia-inducible Genes via TET Enzymes // J Biol Chem. - 2016. - T. 291, № 8. - C. 4256-65.

89. Xiao M., Yang H., Xu W., Ma S., Lin H., Zhu H., Liu L., Liu Y., Yang C., Xu Y., Zhao S., Ye D., Xiong Y., Guan K. L. Inhibition of alpha-KG-dependent histone and DNA demethylases by fumarate and succinate that are accumulated in mutations of FH and SDH tumor suppressors // Genes Dev. - 2012. - T. 26, № 12. - C. 1326-38.

90. Oermann E. K., Wu J., Guan K. L., Xiong Y. Alterations of metabolic genes and metabolites in cancer // Semin Cell Dev Biol. - 2012. - T. 23, № 4. - C. 370-80.

91. Hoekstra A. S., de Graaff M. A., Briaire-de Bruijn I. H., Ras C., Seifar R. M., van Minderhout I., Cornelisse C. J., Hogendoorn P. C., Breuning M. H., Suijker J., Korpershoek E., Kunst H. P., Frizzell N., Devilee P., Bayley J. P., Bovee J. V. Inactivation of SDH and FH cause loss of 5hmC and increased H3K9me3 in paraganglioma/pheochromocytoma and smooth muscle tumors // Oncotarget. - 2015. -T. 6, № 36. - C. 38777-88.

92. Killian J. K., Kim S. Y., Miettinen M., Smith C., Merino M., Tsokos M., Quezado M., Smith W. I., Jr., Jahromi M. S., Xekouki P., Szarek E., Walker R. L., Lasota J., Raffeld M., Klotzle B., Wang Z., Jones L., Zhu Y., Wang Y., Waterfall J. J., O'Sullivan M. J., Bibikova M., Pacak K., Stratakis C., Janeway K. A., Schiffman J. D., Fan J. B., Helman L., Meltzer P. S. Succinate dehydrogenase mutation underlies global epigenomic divergence in gastrointestinal stromal tumor // Cancer Discov. - 2013. - T. 3, № 6. - C. 648-57.

93. Letouze E., Martinelli C., Loriot C., Burnichon N., Abermil N., Ottolenghi C., Janin M., Menara M., Nguyen A. T., Benit P., Buffet A., Marcaillou C., Bertherat J., Amar L., Rustin P., De Reynies A., Gimenez-Roqueplo A. P., Favier J. SDH mutations establish a hypermethylator phenotype in paraganglioma // Cancer Cell. - 2013. - T. 23, № 6. - C. 739-52.

94. Dalla Pozza E., Dando I., Pacchiana R., Liboi E., Scupoli M. T., Donadelli M., Palmieri M. Regulation of succinate dehydrogenase and role of succinate in cancer // Semin Cell Dev Biol. - 2020. - T. 98. - C. 4-14.

95. Lee M. R., Mantel C., Lee S. A., Moon S. H., Broxmeyer H. E. MiR-31/SDHA Axis Regulates Reprogramming Efficiency through Mitochondrial Metabolism // Stem Cell Reports. - 2016. - T. 7, № 1. - C. 1-10.

96. Tseng P. L., Wu W. H., Hu T. H., Chen C. W., Cheng H. C., Li C. F., Tsai W. H., Tsai H. J., Hsieh M. C., Chuang J. H., Chang W. T. Decreased succinate dehydrogenase B in human hepatocellular carcinoma accelerates tumor malignancy by inducing the Warburg effect // Sci Rep. - 2018. - T. 8, № 1. - C. 3081.

97. Weber A., Klocker H., Oberacher H., Gnaiger E., Neuwirt H., Sampson N., Eder I. E. Succinate Accumulation Is Associated with a Shift of Mitochondrial Respiratory Control and HIF-1alpha Upregulation in PTEN Negative Prostate Cancer Cells // Int J Mol Sci. -2018. - T. 19, № 7.

98. Selak M. A., Armour S. M., MacKenzie E. D., Boulahbel H., Watson D. G., Mansfield K. D., Pan Y., Simon M. C., Thompson C. B., Gottlieb E. Succinate links TCA cycle dysfunction to oncogenesis by inhibiting HIF-alpha prolyl hydroxylase // Cancer Cell. -2005. - T. 7, № 1. - C. 77-85.

99. Tretter L., Patocs A., Chinopoulos C. Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis // Biochim Biophys Acta. - 2016. - T. 1857, № 8. - C. 1086-1101.

100. Lussey-Lepoutre C., Hollinshead K. E., Ludwig C., Menara M., Morin A., Castro-Vega L. J., Parker S. J., Janin M., Martinelli C., Ottolenghi C., Metallo C., Gimenez-Roqueplo A. P., Favier J., Tennant D. A. Loss of succinate dehydrogenase activity results in dependency on pyruvate carboxylation for cellular anabolism // Nat Commun. - 2015. - T. 6. - C. 8784.

101. Loriot C., Burnichon N., Gadessaud N., Vescovo L., Amar L., Libe R., Bertherat J., Plouin P. F., Jeunemaitre X., Gimenez-Roqueplo A. P., Favier J. Epithelial to mesenchymal transition is activated in metastatic pheochromocytomas and paragangliomas caused by SDHB gene mutations // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. -T. 97, № 6. - C. E954-62.

102. Aspuria P. P., Lunt S. Y., Varemo L., Vergnes L., Gozo M., Beach J. A., Salumbides B., Reue K., Wiedemeyer W. R., Nielsen J., Karlan B. Y., Orsulic S. Succinate dehydrogenase inhibition leads to epithelial-mesenchymal transition and reprogrammed carbon metabolism // Cancer Metab. - 2014. - T. 2. - C. 21.

103. Loriot C., Domingues M., Berger A., Menara M., Ruel M., Morin A., Castro-Vega L. J., Letouze E., Martinelli C., Bemelmans A. P., Larue L., Gimenez-Roqueplo A. P., Favier J. Deciphering the molecular basis of invasiveness in Sdhb-deficient cells // Oncotarget. - 2015. - T. 6, № 32. - C. 32955-65.

104. Wang H., Chen Y., Wu G. SDHB deficiency promotes TGFbeta-mediated invasion and metastasis of colorectal cancer through transcriptional repression complex SNAIL1-SMAD3/4 // Transl Oncol. - 2016. - T. 9, № 6. - C. 512-520.

105. Rapizzi E., Ercolino T., Fucci R., Zampetti B., Felici R., Guasti D., Morandi A., Giannoni E., Giache V., Bani D., Chiarugi A., Mannelli M. Succinate dehydrogenase subunit B mutations modify human neuroblastoma cell metabolism and proliferation // Horm Cancer. - 2014. - T. 5, № 3. - C. 174-84.

106. D'Antongiovanni V., Martinelli S., Richter S., Canu L., Guasti D., Mello T., Romagnoli P., Pacak K., Eisenhofer G., Mannelli M., Rapizzi E. The microenvironment induces collective migration in SDHB-silenced mouse pheochromocytoma spheroids // Endocr Relat Cancer. - 2017. - T. 24, № 10. - C. 555-564.

107. Chen L., Liu T., Zhang S., Zhou J., Wang Y., Di W. Succinate dehydrogenase subunit B inhibits the AMPK-HIF-1alpha pathway in human ovarian cancer in vitro // J Ovarian Res. - 2014. - T. 7. - C. 115.

108. Xiao Z., Liu S., Ai F., Chen X., Li X., Liu R., Ren W., Zhang X., Shu P., Zhang D. SDHB downregulation facilitates the proliferation and invasion of colorectal cancer through AMPK functions excluding those involved in the modulation of aerobic glycolysis // Exp Ther Med. - 2018. - T. 15, № 1. - C. 864-872.

109. Park S. Y., Le C. T., Sung K. Y., Choi D. H., Cho E. H. Succinate induces hepatic fibrogenesis by promoting activation, proliferation, and migration, and inhibiting

apoptosis of hepatic stellate cells // Biochem Biophys Res Commun. - 2018. - T. 496, № 2. - C. 673-678.

110. Ko S. H., Choi G. E., Oh J. Y., Lee H. J., Kim J. S., Chae C. W., Choi D., Han H. J. Succinate promotes stem cell migration through the GPR91-dependent regulation of DRPl-mediated mitochondrial fission // Sci Rep. - 2017. - T. 7, № 1. - C. 12582.

111. Her Y. F., Maher L. J., 3rd. Succinate Dehydrogenase Loss in Familial Paraganglioma: Biochemistry, Genetics, and Epigenetics // Int J Endocrinol. - 2015. - T. 2015. - C. 296167.

112. Salminen A., Kauppinen A., Kaarniranta K. 2-Oxoglutarate-dependent dioxygenases are sensors of energy metabolism, oxygen availability, and iron homeostasis: potential role in the regulation of aging process // Cell Mol Life Sci. - 2015. - T. 72, № 20. - C. 3897-914.

113. Gimenez-Roqueplo A. P., Favier J., Rustin P., Mourad J. J., Plouin P. F., Corvol P., Rotig A., Jeunemaitre X. The R22X mutation of the SDHD gene in hereditary paraganglioma abolishes the enzymatic activity of complex II in the mitochondrial respiratory chain and activates the hypoxia pathway // Am J Hum Genet. - 2001. - T. 69, № 6. - C. 1186-97.

114. Gimenez-Roqueplo A. P., Favier J., Rustin P., Rieubland C., Kerlan V., Plouin P. F., Rotig A., Jeunemaitre X. Functional consequences of a SDHB gene mutation in an apparently sporadic pheochromocytoma // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. - T. 87, № 10. - C. 4771-4.

115. Pollard P. J., Briere J. J., Alam N. A., Barwell J., Barclay E., Wortham N. C., Hunt T., Mitchell M., Olpin S., Moat S. J., Hargreaves I. P., Heales S. J., Chung Y. L., Griffiths J. R., Dalgleish A., McGrath J. A., Gleeson M. J., Hodgson S. V., Poulsom R., Rustin P., Tomlinson I. P. Accumulation of Krebs cycle intermediates and over-expression of HIF1alpha in tumours which result from germline FH and SDH mutations // Hum Mol Genet. - 2005. - T. 14, № 15. - C. 2231-9.

116. Krock B. L., Skuli N., Simon M. C. Hypoxia-induced angiogenesis: good and evil // Genes Cancer. - 2011. - T. 2, № 12. - C. 1117-33.

117. Mu X., Zhao T., Xu C., Shi W., Geng B., Shen J., Zhang C., Pan J., Yang J., Hu S., Lv Y., Wen H., You Q. Oncometabolite succinate promotes angiogenesis by upregulating VEGF expression through GPR91-mediated STAT3 and ERK activation // Oncotarget. -

2017. - T. 8, № 8. - C. 13174-13185.

118. Li T., Hu J., Du S., Chen Y., Wang S., Wu Q. ERK1/2/COX-2/PGE2 signaling pathway mediates GPR91-dependent VEGF release in streptozotocin-induced diabetes // Mol Vis. - 2014. - T. 20. - C. 1109-21.

119. Dalla Pozza E., Forciniti S., Palmieri M., Dando I. Secreted molecules inducing epithelial-to-mesenchymal transition in cancer development // Semin Cell Dev Biol. -

2018. - T. 78. - C. 62-72.

120. Godel M., Ortone G., Anobile D. P., Pasino M., Randazzo G., Riganti C., Kopecka J. Targeting Mitochondrial Oncometabolites: A New Approach to Overcome Drug Resistance in Cancer // Pharmaceutics. - 2021. - T. 13, № 5.

121. Mierke C. T., Sauer F., Grosser S., Puder S., Fischer T., Kas J. A. The two faces of enhanced stroma: Stroma acts as a tumor promoter and a steric obstacle // NMR Biomed. - 2018. - T. 31, № 10. - C. e3831.

122. Tannahill G. M., Curtis A. M., Adamik J., Palsson-McDermott E. M., McGettrick A. F., Goel G., Frezza C., Bernard N. J., Kelly B., Foley N. H., Zheng L., Gardet A., Tong Z., Jany S. S., Corr S. C., Haneklaus M., Caffrey B. E., Pierce K., Walmsley S., Beasley F. C., Cummins E., Nizet V., Whyte M., Taylor C. T., Lin H., Masters S. L., Gottlieb E., Kelly V. P., Clish C., Auron P. E., Xavier R. J., O'Neill L. A. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1beta through HIF-1alpha // Nature. - 2013. - T. 496, № 7444. -C. 238-42.

123. Lampropoulou V., Sergushichev A., Bambouskova M., Nair S., Vincent E. E., Loginicheva E., Cervantes-Barragan L., Ma X., Huang S. C., Griss T., Weinheimer C. J., Khader S., Randolph G. J., Pearce E. J., Jones R. G., Diwan A., Diamond M. S., Artyomov M. N. Itaconate Links Inhibition of Succinate Dehydrogenase with Macrophage Metabolic Remodeling and Regulation of Inflammation // Cell Metab. -2016. - T. 24, № 1. - C. 158-66.

124. Gilissen J., Jouret F., Pirotte B., Hanson J. Insight into SUCNR1 (GPR91) structure and function // Pharmacol Ther. - 2016. - T. 159. - C. 56-65.

125. Mills E., O'Neill L. A. Succinate: a metabolic signal in inflammation // Trends Cell Biol. - 2014. - T. 24, № 5. - C. 313-20.

126. Van den Bossche J., O'Neill L. A., Menon D. Macrophage Immunometabolism: Where Are We (Going)? // Trends Immunol. - 2017. - T. 38, № 6. - C. 395-406.

127. Rubic T., Lametschwandtner G., Jost S., Hinteregger S., Kund J., Carballido-Perrig N., Schwarzler C., Junt T., Voshol H., Meingassner J. G., Mao X., Werner G., Rot A., Carballido J. M. Triggering the succinate receptor GPR91 on dendritic cells enhances immunity // Nat Immunol. - 2008. - T. 9, № 11. - C. 1261-9.

128. Zhang D., Wang Y., Shi Z., Liu J., Sun P., Hou X., Zhang J., Zhao S., Zhou B. P., Mi J. Metabolic reprogramming of cancer-associated fibroblasts by IDH3alpha downregulation // Cell Rep. - 2015. - T. 10, № 8. - C. 1335-48.

129. Zhao H., Yang L., Baddour J., Achreja A., Bernard V., Moss T., Marini J. C., Tudawe T., Seviour E. G., San Lucas F. A., Alvarez H., Gupta S., Maiti S. N., Cooper L., Peehl D., Ram P. T., Maitra A., Nagrath D. Tumor microenvironment derived exosomes pleiotropically modulate cancer cell metabolism // Elife. - 2016. - T. 5. - C. e10250.

130. Goffrini P., Ercolino T., Panizza E., Giache V., Cavone L., Chiarugi A., Dima V., Ferrero I., Mannelli M. Functional study in a yeast model of a novel succinate dehydrogenase subunit B gene germline missense mutation (C191Y) diagnosed in a patient affected by a glomus tumor // Hum Mol Genet. - 2009. - T. 18, № 10. - C. 18608.

131. Smith E. H., Janknecht R., Maher L. J., 3rd. Succinate inhibition of alpha-ketoglutarate-dependent enzymes in a yeast model of paraganglioma // Hum Mol Genet. - 2007. - T. 16, № 24. - C. 3136-48.

132. Szeto S. S. W., Reinke S. N., Sykes B. D., Lemire B. D. Ubiquinone-binding site mutations in the Saccharomyces cerevisiae succinate dehydrogenase generate superoxide and lead to the accumulation of succinate // J Biol Chem. - 2007. - T. 282, № 37. - C. 27518-27526.

133. Guzy R. D., Sharma B., Bell E., Chandel N. S., Schumacker P. T. Loss of the SdhB, but Not the SdhA, subunit of complex II triggers reactive oxygen species-dependent hypoxia-inducible factor activation and tumorigenesis // Mol Cell Biol. - 2008. - T. 28, № 2. - C. 718-31.

134. Saito Y., Ishii K. A., Aita Y., Ikeda T., Kawakami Y., Shimano H., Hara H., Takekoshi K. Loss of SDHB Elevates Catecholamine Synthesis and Secretion Depending on ROS Production and HIF Stabilization // Neurochem Res. - 2016. - T. 41, № 4. - C. 696-706.

135. Ishii T., Yasuda K., Akatsuka A., Hino O., Hartman P. S., Ishii N. A mutation in the SDHC gene of complex II increases oxidative stress, resulting in apoptosis and tumorigenesis // Cancer Res. - 2005. - T. 65, № 1. - C. 203-9.

136. Slane B. G., Aykin-Burns N., Smith B. J., Kalen A. L., Goswami P. C., Domann F. E., Spitz D. R. Mutation of succinate dehydrogenase subunit C results in increased O2.-, oxidative stress, and genomic instability // Cancer Res. - 2006. - T. 66, № 15. - C. 761520.

137. Zhao T., Mu X., You Q. Succinate: An initiator in tumorigenesis and progression // Oncotarget. - 2017. - T. 8, № 32. - C. 53819-53828.

138. Bardella C., Pollard P. J., Tomlinson I. SDH mutations in cancer // Biochim Biophys Acta. - 2011. - T. 1807, № 11. - C. 1432-43.

139. Smestad J., Erber L., Chen Y., Maher L. J., 3rd. Chromatin Succinylation Correlates with Active Gene Expression and Is Perturbed by Defective TCA Cycle Metabolism // iScience. - 2018. - T. 2. - C. 63-75.

140. Park J., Chen Y., Tishkoff D. X., Peng C., Tan M., Dai L., Xie Z., Zhang Y., Zwaans B. M., Skinner M. E., Lombard D. B., Zhao Y. SIRT5-mediated lysine desuccinylation impacts diverse metabolic pathways // Mol Cell. - 2013. - T. 50, № 6. - C. 919-30.

141. Liu C., Liu Y., Chen L., Zhang M., Li W., Cheng H., Zhang B. Quantitative proteome and lysine succinylome analyses provide insights into metabolic regulation in breast cancer // Breast Cancer. - 2019. - T. 26, № 1. - C. 93-105.

142. Yang M., Soga T., Pollard P. J. Oncometabolites: linking altered metabolism with cancer // J Clin Invest. - 2013. - T. 123, № 9. - C. 3652-8.

143. Nakagawa T., Lomb D. J., Haigis M. C., Guarente L. SIRT5 Deacetylates carbamoyl phosphate synthetase 1 and regulates the urea cycle // Cell. - 2009. - T. 137, № 3. - C. 560-70.

144. DeLellis R. A. Cell and Tissue Based Molecular Pathology: A Volume in the Series Foundations in Diagnostic Pathology // The American Journal of Surgical Pathology. -2009. - T. 33, № 6. - C. 959.

145. Muller U. Pathological mechanisms and parent-of-origin effects in hereditary paraganglioma/pheochromocytoma (PGL/PCC) // Neurogenetics. - 2011. - T. 12, № 3. - C. 175-81.

146. Snezhkina A., Lukyanova E., Kalinin D., Golovyuk A., Pavlov V., Savvateeva M., Fedorova M., Pudova E., Krasnov G., Kudryavtseva A. Variants in TP53 gene associated with carotid paragangliomas // FEBS Open Bio. - 2019. - T. 9, № S1. - C. 102-102.

147. Lawrence M. S., Stojanov P., Polak P., Kryukov G. V., Cibulskis K., Sivachenko A., Carter S. L., Stewart C., Mermel C. H., Roberts S. A., Kiezun A., Hammerman P. S., McKenna A., Drier Y., Zou L., Ramos A. H., Pugh T. J., Stransky N., Helman E., Kim J., Sougnez C., Ambrogio L., Nickerson E., Shefler E., Cortes M. L., Auclair D., Saksena G., Voet D., Noble M., DiCara D., Lin P., Lichtenstein L., Heiman D. I., Fennell T., Imielinski M., Hernandez B., Hodis E., Baca S., Dulak A. M., Lohr J., Landau D. A., Wu C. J., Melendez-Zajgla J., Hidalgo-Miranda A., Koren A., McCarroll S. A., Mora J., Crompton B., Onofrio R., Parkin M., Winckler W., Ardlie K., Gabriel S. B., Roberts C. W. M., Biegel J. A., Stegmaier K., Bass A. J., Garraway L. A., Meyerson M., Golub T. R., Gordenin D. A., Sunyaev S., Lander E. S., Getz G. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes // Nature. - 2013. - T. 499, № 7457. - C. 214-218.

148. Alexandrov L. SigProfiler // Book SigProfiler / Editor. - MATLAB Central File Exchange, 2024.

149. Zhikrivetskaya S. O., Snezhkina A. V., Zaretsky A. R., Alekseev B. Y., Pokrovsky A. V., Golovyuk A. L., Melnikova N. V., Stepanov O. A., Kalinin D. V., Moskalev A. A., Krasnov G. S., Dmitriev A. A., Kudryavtseva A. V. Molecular markers of paragangliomas/pheochromocytomas // Oncotarget. - 2017. - T. 8, № 15. - C. 2575625782.

150. Palmieri F. The mitochondrial transporter family SLC25: identification, properties and physiopathology // Mol Aspects Med. - 2013. - T. 34, № 2-3. - C. 465-84.

151. Buffet A., Morin A., Castro-Vega L. J., Habarou F., Lussey-Lepoutre C., Letouze E., Lefebvre H., Guilhem I., Haissaguerre M., Raingeard I., Padilla-Girola M., Tran T., Tchara L., Bertherat J., Amar L., Ottolenghi C., Burnichon N., Gimenez-Roqueplo A. P., Favier J. Germline Mutations in the Mitochondrial 2-Oxoglutarate/Malate Carrier SLC25A11 Gene Confer a Predisposition to Metastatic Paragangliomas // Cancer Res. -2018. - T. 78, № 8. - C. 1914-1922.

152. Gorgoglione R., Porcelli V., Santoro A., Daddabbo L., Vozza A., Monne M., Di Noia M. A., Palmieri L., Fiermonte G., Palmieri F. The human uncoupling proteins 5 and 6 (UCP5/SLC25A14 and UCP6/SLC25A30) transport sulfur oxyanions, phosphate and dicarboxylates // Biochim Biophys Acta Bioenerg. - 2019. - T. 1860, № 9. - C. 724-733.

153. Derry J. M., Kerns J. A., Francke U. RBM3, a novel human gene in Xp11.23 with a putative RNA-binding domain // Hum Mol Genet. - 1995. - T. 4, № 12. - C. 2307-11.

154. Ehlen A., Nodin B., Rexhepaj E., Brandstedt J., Uhlen M., Alvarado-Kristensson M., Ponten F., Brennan D. J., Jirstrom K. RBM3-regulated genes promote DNA integrity and affect clinical outcome in epithelial ovarian cancer // Transl Oncol. - 2011. - T. 4, № 4. - C. 212-21.

155. Grupp K., Hofmann B., Kutup A., Bachmann K., Bogoevski D., Melling N., Uzunoglu F. G., El Gammal A. T., Koop C., Simon R., Steurer S., Krech T., Burdak-Rothkamm S., Jacobsen F., Sauter G., Izbicki J., Wilczak W. Reduced RBM3 expression is associated with aggressive tumor features in esophageal cancer but not significantly linked to patient outcome // BMC Cancer. - 2018. - T. 18, № 1. - C. 1106.

156. Carleton N. M., Zhu G., Miller M. C., Davis C., Kulkarni P., Veltri R. W. Characterization of RNA-Binding Motif 3 (RBM3) Protein Levels and Nuclear Architecture Changes in Aggressive and Recurrent Prostate Cancer // Cancer Rep (Hoboken). - 2020. - T. 3, № 3. - C. e1237.

157. Jonsson L., Hedner C., Gaber A., Korkocic D., Nodin B., Uhlen M., Eberhard J., Jirstrom K. High expression of RNA-binding motif protein 3 in esophageal and gastric adenocarcinoma correlates with intestinal metaplasia-associated tumours and independently predicts a reduced risk of recurrence and death // Biomark Res. - 2014. -T. 2. - C. 11.

158. Wellmann S., Truss M., Bruder E., Tornillo L., Zelmer A., Seeger K., Buhrer C. The RNA-binding protein RBM3 is required for cell proliferation and protects against serum deprivation-induced cell death // Pediatr Res. - 2010. - T. 67, № 1. - C. 35-41.

159. Barlund M., Monni O., Weaver J. D., Kauraniemi P., Sauter G., Heiskanen M., Kallioniemi O. P., Kallioniemi A. Cloning of BCAS3 (17q23) and BCAS4 (20q13) genes that undergo amplification, overexpression, and fusion in breast cancer // Genes Chromosomes Cancer. - 2002. - T. 35, № 4. - C. 311-7.

160. Orloff M., Peterson C., He X., Ganapathi S., Heald B., Yang Y. R., Bebek G., Romigh T., Song J. H., Wu W., David S., Cheng Y., Meltzer S. J., Eng C. Germline mutations in MSR1, ASCC1, and CTHRC1 in patients with Barrett esophagus and esophageal adenocarcinoma // JAMA. - 2011. - T. 306, № 4. - C. 410-9.

161. Gieldon L., William D., Hackmann K., Jahn W., Jahn A., Wagner J., Rump A., Bechmann N., Nolting S., Knosel T., Gudziol V., Constantinescu G., Masjkur J., Beuschlein F., Timmers H. J., Canu L., Pacak K., Robledo M., Aust D., Schrock E., Eisenhofer G., Richter S., Klink B. Optimizing Genetic Workup in Pheochromocytoma and Paraganglioma by Integrating Diagnostic and Research Approaches // Cancers (Basel). - 2019. - T. 11, № 6.

162. Na U., Yu W., Cox J., Bricker D. K., Brockmann K., Rutter J., Thummel C. S., Winge D. R. The LYR factors SDHAF1 and SDHAF3 mediate maturation of the iron-

sulfur subunit of succinate dehydrogenase // Cell Metab. - 2014. - T. 20, № 2. - C. 25366.

163. Dwight T., Na U., Kim E., Zhu Y., Richardson A. L., Robinson B. G., Tucker K. M., Gill A. J., Benn D. E., Clifton-Bligh R. J., Winge D. R. Analysis of SDHAF3 in familial and sporadic pheochromocytoma and paraganglioma // BMC Cancer. - 2017. -T. 17, № 1. - C. 497.

164. Van Vranken J. G., Bricker D. K., Dephoure N., Gygi S. P., Cox J. E., Thummel C. S., Rutter J. SDHAF4 promotes mitochondrial succinate dehydrogenase activity and prevents neurodegeneration // Cell Metab. - 2014. - T. 20, № 2. - C. 241-52.

165. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W. W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H. L., Committee A. L. Q. A. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet Med. - 2015. - T. 17, № 5. - C. 405-24.

166. Li Q., Wang K. InterVar: Clinical Interpretation of Genetic Variants by the 2015 ACMG-AMP Guidelines // Am J Hum Genet. - 2017. - T. 100, № 2. - C. 267-280.

167. Lam A. K. Update on Adrenal Tumours in 2017 World Health Organization (WHO) of Endocrine Tumours // Endocr Pathol. - 2017. - T. 28, № 3. - C. 213-227.

168. Heutink P., van der Mey A. G., Sandkuijl L. A., van Gils A. P., Bardoel A., Breedveld G. J., van Vliet M., van Ommen G. J., Cornelisse C. J., Oostra B. A., et al. A gene subject to genomic imprinting and responsible for hereditary paragangliomas maps to chromosome 11q23-qter // Hum Mol Genet. - 1992. - T. 1, № 1. - C. 7-10.

169. Pigny P., Vincent A., Cardot Bauters C., Bertrand M., de Montpreville V. T., Crepin M., Porchet N., Caron P. Paraganglioma after maternal transmission of a succinate dehydrogenase gene mutation // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - T. 93, № 5. - C. 1609-15.

170. Sasaki H., Ishihara K., Kato R. Mechanisms of Igf2/H19 imprinting: DNA methylation, chromatin and long-distance gene regulation // J Biochem. - 2000. - T. 127, № 5. - C. 711-5.

171. Pasini B., Stratakis C. A. SDH mutations in tumorigenesis and inherited endocrine tumours: lesson from the phaeochromocytoma-paraganglioma syndromes // J Intern Med.

- 2009. - T. 266, № 1. - C. 19-42.

172. van Nederveen F. H., Dannenberg H., Sleddens H. F., de Krijger R. R., Dinjens W. N. p53 alterations and their relationship to SDHD mutations in parasympathetic paragangliomas // Mod Pathol. - 2003. - T. 16, № 9. - C. 849-56.

173. Powers J. F., Cochran B., Baleja J. D., Sikes H. D., Pattison A. D., Zhang X., Lomakin I., Shepard-Barry A., Pacak K., Moon S. J., Langford T. F., Stein K. T., Tothill R. W., Ouyang Y., Tischler A. S. A xenograft and cell line model of SDH-deficient pheochromocytoma derived from Sdhb+/- rats // Endocr Relat Cancer. - 2020. - T. 27, № 6. - C. 337-354.

174. Piruat J. I., Pintado C. O., Ortega-Saenz P., Roche M., Lopez-Barneo J. The mitochondrial SDHD gene is required for early embryogenesis, and its partial deficiency results in persistent carotid body glomus cell activation with full responsiveness to hypoxia // Mol Cell Biol. - 2004. - T. 24, № 24. - C. 10933-40.

175. Bayley J. P., van Minderhout I., Hogendoorn P. C., Cornelisse C. J., van der Wal A., Prins F. A., Teppema L., Dahan A., Devilee P., Taschner P. E. Sdhd and SDHD/H19 knockout mice do not develop paraganglioma or pheochromocytoma // PLoS One. -2009. - T. 4, № 11. - C. e7987.

176. Jacks T., Shih T. S., Schmitt E. M., Bronson R. T., Bernards A., Weinberg R. A. Tumour predisposition in mice heterozygous for a targeted mutation in Nf1 // Nat Genet.

- 1994. - T. 7, № 3. - C. 353-61.

177. Tischler A. S., Shih T. S., Williams B. O., Jacks T. Characterization of Pheochromocytomas in a Mouse Strain with a Targeted Disruptive Mutation of the Neurofibromatosis Gene Nf1 // Endocr Pathol. - 1995. - T. 6, № 4. - C. 323-335.

178. Powers J. F., Evinger M. J., Tsokas P., Bedri S., Alroy J., Shahsavari M., Tischler A. S. Pheochromocytoma cell lines from heterozygous neurofibromatosis knockout mice // Cell Tissue Res. - 2000. - T. 302, № 3. - C. 309-20.

179. Nik-Zainal S., Alexandrov L. B., Wedge D. C., Van Loo P., Greenman C. D., Raine K., Jones D., Hinton J., Marshall J., Stebbings L. A., Menzies A., Martin S., Leung K., Chen L., Leroy C., Ramakrishna M., Rance R., Lau K. W., Mudie L. J., Varela I., McBride D. J., Bignell G. R., Cooke S. L., Shlien A., Gamble J., Whitmore I., Maddison M., Tarpey P. S., Davies H. R., Papaemmanuil E., Stephens P. J., McLaren S., Butler A. P., Teague J. W., Jonsson G., Garber J. E., Silver D., Miron P., Fatima A., Boyault S., Langerod A., Tutt A., Martens J. W., Aparicio S. A., Borg A., Salomon A. V., Thomas G., Borresen-Dale A. L., Richardson A. L., Neuberger M. S., Futreal P. A., Campbell P. J., Stratton M. R., Breast Cancer Working Group of the International Cancer Genome C. Mutational processes molding the genomes of 21 breast cancers // Cell. - 2012. - T. 149, № 5. - C. 979-93.

180. Hayward N. K., Wilmott J. S., Waddell N., Johansson P. A., Field M. A., Nones K., Patch A. M., Kakavand H., Alexandrov L. B., Burke H., Jakrot V., Kazakoff S., Holmes O., Leonard C., Sabarinathan R., Mularoni L., Wood S., Xu Q., Waddell N., Tembe V., Pupo G. M., De Paoli-Iseppi R., Vilain R. E., Shang P., Lau L. M. S., Dagg R. A., Schramm S. J., Pritchard A., Dutton-Regester K., Newell F., Fitzgerald A., Shang C. A., Grimmond S. M., Pickett H. A., Yang J. Y., Stretch J. R., Behren A., Kefford R. F., Hersey P., Long G. V., Cebon J., Shackleton M., Spillane A. J., Saw R. P. M., Lopez-Bigas N., Pearson J. V., Thompson J. F., Scolyer R. A., Mann G. J. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes // Nature. - 2017. - T. 545, № 7653. - C. 175180.

181. Alexandrov L. B., Jones P. H., Wedge D. C., Sale J. E., Campbell P. J., Nik-Zainal S., Stratton M. R. Clock-like mutational processes in human somatic cells // Nat Genet. -2015. - T. 47, № 12. - C. 1402-7.

182. Alexandrov L. B., Nik-Zainal S., Wedge D. C., Aparicio S. A., Behjati S., Biankin A. V., Bignell G. R., Bolli N., Borg A., Borresen-Dale A. L., Boyault S., Burkhardt B., Butler A. P., Caldas C., Davies H. R., Desmedt C., Eils R., Eyfjord J. E., Foekens J. A., Greaves M., Hosoda F., Hutter B., Ilicic T., Imbeaud S., Imielinski M., Jager N., Jones D. T., Jones D., Knappskog S., Kool M., Lakhani S. R., Lopez-Otin C., Martin S., Munshi

N. C., Nakamura H., Northcott P. A., Pajic M., Papaemmanuil E., Paradiso A., Pearson J. V., Puente X. S., Raine K., Ramakrishna M., Richardson A. L., Richter J., Rosenstiel P., Schlesner M., Schumacher T. N., Span P. N., Teague J. W., Totoki Y., Tutt A. N., Valdes-Mas R., van Buuren M. M., van 't Veer L., Vincent-Salomon A., Waddell N., Yates L. R., Australian Pancreatic Cancer Genome I., Consortium I. B. C., Consortium I. M.-S., PedBrain I., Zucman-Rossi J., Futreal P. A., McDermott U., Lichter P., Meyerson M., Grimmond S. M., Siebert R., Campo E., Shibata T., Pfister S. M., Campbell P. J., Stratton M. R. Signatures of mutational processes in human cancer // Nature. - 2013. -T. 500, № 7463. - C. 415-21.

183. Guo Q., Lakatos E., Al Bakir I., Curtius K., Graham T. A., Mustonen V. //. -2021.10.1101/2021.03.11.434918.

184. Alexandrov L. B., Kim J., Haradhvala N. J., Huang M. N., Tian Ng A. W., Wu Y., Boot A., Covington K. R., Gordenin D. A., Bergstrom E. N., Islam S. M. A., Lopez-Bigas N., Klimczak L. J., McPherson J. R., Morganella S., Sabarinathan R., Wheeler D. A., Mustonen V., Group P. M. S. W., Getz G., Rozen S. G., Stratton M. R., Consortium P. The repertoire of mutational signatures in human cancer // Nature. - 2020. - T. 578, № 7793. - C. 94-101.

185. Nay S. L., O'Connor T. R. Direct Repair in Mammalian Cells // New Research Directions in DNA Repair / Chen C.IntechOpen, 2013.

186. Klapacz J., Pottenger L. H., Engelward B. P., Heinen C. D., Johnson G. E., Clewell R. A., Carmichael P. L., Adeleye Y., Andersen M. E. Contributions of DNA repair and damage response pathways to the non-linear genotoxic responses of alkylating agents // Mutat Res Rev Mutat Res. - 2016. - T. 767. - C. 77-91.

187. Kuiper C., Vissers M. C. Ascorbate as a co-factor for fe- and 2-oxoglutarate dependent dioxygenases: physiological activity in tumor growth and progression // Front Oncol. - 2014. - T. 4. - C. 359.

188. Hadoux J., Favier J., Scoazec J. Y., Leboulleux S., Al Ghuzlan A., Caramella C., Deandreis D., Borget I., Loriot C., Chougnet C., Letouze E., Young J., Amar L., Bertherat J., Libe R., Dumont F., Deschamps F., Schlumberger M., Gimenez-Roqueplo A. P.,

Baudin E. SDHB mutations are associated with response to temozolomide in patients with metastatic pheochromocytoma or paraganglioma // Int J Cancer. - 2014. - T. 135, № 11. - C. 2711-20.

189. Nozieres C., Walter T., Joly M. O., Giraud S., Scoazec J. Y., Borson-Chazot F., Simon C., Riou J. P., Lombard-Bohas C. A SDHB malignant paraganglioma with dramatic response to temozolomide-capecitabine // Eur J Endocrinol. - 2012. - T. 166, № 6. - C. 1107-11.

190. Gurjao C., Zhong R., Haruki K., Li Y. Y., Spurr L. F., Lee-Six H., Reardon B., Ugai T., Zhang X., Cherniack A. D., Song M., Van Allen E. M., Meyerhardt J. A., Nowak J. A., Giovannucci E. L., Fuchs C. S., Wu K., Ogino S., Giannakis M. Discovery and Features of an Alkylating Signature in Colorectal Cancer // Cancer Discov. - 2021. - T. 11, № 10. - C. 2446-2455.

191. Pavlov V. S., Kalinin D. V., Lukyanova E. N., Golovyuk A. L., Fedorova M. S., Pudova E. A., Savvateeva M. V., Lipatova A. V., Guvatova Z. G., Kaprin A. D., Kiseleva M. V., Demidova T. B., Simanovsky S. A., Melnikova N. V., Dmitriev A. A., Krasnov G. S., Snezhkina A. V., Kudryavtseva A. V. Multiple paragangliomas: a case report // BMC Med Genomics. - 2020. - T. 13, № Suppl 8. - C. 125.

192. Nykamp K., Anderson M., Powers M., Garcia J., Herrera B., Ho Y. Y., Kobayashi Y., Patil N., Thusberg J., Westbrook M., Invitae Clinical Genomics G., Topper S. Sherloc: a comprehensive refinement of the ACMG-AMP variant classification criteria // Genet Med. - 2017. - T. 19, № 10. - C. 1105-1117.

193. Rivera-Garcia C., Bristow S. L., Yarnall S., Kumar N., Rodriguez S., De Veaux N., Bisignano A., Chu B., Prates R., Munne S. Validation of a multiplex genotyping platform using a novel genomic database approach // Genet Med. - 2015.10.1038/gim.2015.101.

194. Shulskaya M. V., Shadrina M. I., Bakilina N. A., Zolotova S. V., Slominsky P. A. The spectrum of SDHD mutations in Russian patients with head and neck paraganglioma // Int J Neurosci. - 2018. - T. 128, № 12. - C. 1174-1179.

195. Poeppel T. D., Yuece A., Boy C., Metz K. A., Kaminsky E., Neumann H. P., Rosenbaum S. J., Mann K., Moeller L. C. Novel SDHD gene mutation (H102R) in a

patient with metastatic cervical paraganglioma effectively treated by peptide receptor radionuclide therapy // J Clin Oncol. - 2011. - T. 29, № 33. - C. e812-5.

196. Snezhkina A. V., Kalinin D. V., Pavlov V. S., Lukyanova E. N., Golovyuk A. L., Fedorova M. S., Pudova E. A., Savvateeva M. V., Stepanov O. A., Poloznikov A. A., Demidova T. B., Melnikova N. V., Dmitriev A. A., Krasnov G. S., Kudryavtseva A. V. Immunohistochemistry and Mutation Analysis of SDHx Genes in Carotid Paragangliomas // Int J Mol Sci. - 2020. - T. 21, № 18.

197. Angelousi A., Peppa M., Chrisoulidou A., Alexandraki K., Berthon A., Faucz F. R., Kassi E., Kaltsas G. Malignant Pheochromocytomas/Paragangliomas and Ectopic Hormonal Secretion: A Case Series and Review of the Literature // Cancers (Basel). -2019. - T. 11, № 5.

198. Lenders J. W., Duh Q. Y., Eisenhofer G., Gimenez-Roqueplo A. P., Grebe S. K., Murad M. H., Naruse M., Pacak K., Young W. F., Jr., Endocrine S. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - T. 99, № 6. - C. 1915-42.

199. Knudson A. G., Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1971. - T. 68, № 4. - C. 820-3.

200. Edstrom E., Mahlamaki E., Nord B., Kjellman M., Karhu R., Hoog A., Goncharov N., Teh B. T., Backdahl M., Larsson C. Comparative genomic hybridization reveals frequent losses of chromosomes 1p and 3q in pheochromocytomas and abdominal paragangliomas, suggesting a common genetic etiology // Am J Pathol. - 2000. - T. 156, № 2. - C. 651-9.

201. Snezhkina A., Pavlov V., Dmitriev A., Melnikova N., Kudryavtseva A. Potential Biomarkers of Metastasizing Paragangliomas and Pheochromocytomas // Life (Basel). -2021. - T. 11, № 11.

202. Kimura N., Takayanagi R., Takizawa N., Itagaki E., Katabami T., Kakoi N., Rakugi H., Ikeda Y., Tanabe A., Nigawara T., Ito S., Kimura I., Naruse M., Phaeochromocytoma Study Group in J. Pathological grading for predicting metastasis in phaeochromocytoma and paraganglioma // Endocr Relat Cancer. - 2014. - T. 21, № 3. - C. 405-14.

203. Jackson C. B., Huemer M., Bolognini R., Martin F., Szinnai G., Donner B. C., Richter U., Battersby B. J., Nuoffer J. M., Suomalainen A., Schaller A. A variant in MRPS14 (uS14m) causes perinatal hypertrophic cardiomyopathy with neonatal lactic acidosis, growth retardation, dysmorphic features and neurological involvement // Hum Mol Genet. - 2019. - T. 28, № 4. - C. 639-649.

204. Idelfonso-Garcia O. G., Alarcon-Sanchez B. R., Vasquez-Garzon V. R., Baltierrez-Hoyos R., Villa-Trevino S., Muriel P., Serrano H., Perez-Carreon J. I., Arellanes-Robledo J. Is Nucleoredoxin a Master Regulator of Cellular Redox Homeostasis? Its Implication in Different Pathologies // Antioxidants (Basel). - 2022. - T. 11, № 4.

205. Maitra A., Biswas N. K., Amin K., Kowtal P., Kumar S., Das S., Sarin R., Majumder P. P., Bagchi I., Bairagya B. B., Basu A., Bhan M. K., Chaturvedi P., Das D., D'Cruz A., Dhar R., Dutta D., Ganguli D., Gera P., Gupta T., Mahapatra S., Mujawar M. H. K., Mukherjee S., Nair S., Nikam S., Nobre M., Patil A., Patra S., Rama-Gowtham M., Rao T. S., Roy B., Roychowdhury B., Sarkar D., Sarkar S., Sarkar-Roy N., Sutradhar D., India Project Team of the International Cancer Genome C. Mutational landscape of gingivo-buccal oral squamous cell carcinoma reveals new recurrently-mutated genes and molecular subgroups // Nature Communications. - 2013. - T. 4, № 1. - C. 2873.

206. Velmurugan B. K., Yeh K. T., Hsieh M. J., Yeh C. M., Lin C. C., Kao C. Y., Huang L. R., Lin S. H. UNC13C Suppress Tumor Progression via Inhibiting EMT Pathway and Improves Survival in Oral Squamous Cell Carcinoma // Front Oncol. - 2019. - T. 9. - C. 728.

207. Kudryavtseva A. V., Lukyanova E. N., Kalinin D. V., Zaretsky A. R., Pokrovsky A. V., Golovyuk A. L., Fedorova M. S., Pudova E. A., Kharitonov S. L., Pavlov V. S., Kobelyatskaya A. A., Melnikova N. V., Dmitriev A. A., Polyakov A. P., Alekseev B. Y., Kiseleva M. V., Kaprin A. D., Krasnov G. S., Snezhkina A. V. Mutational load in carotid body tumor // BMC Med Genomics. - 2019. - T. 12, № Suppl 2. - C. 39.

208. Pavlov V., Snezhkina A., Kalinin D., Golovyuk A., Kobelyatskaya A., Bakhtogarimov I., Volchenko N., Krasnov G., Kudryavtseva A. Case Report: Genetic

Alterations Associated with the Progression of Carotid Paraganglioma // Curr Issues Mol Biol. - 2021. - T. 43, № 3. - C. 2266-2275.

209. Manders F., van Boxtel R., Middelkamp S. The Dynamics of Somatic Mutagenesis During Life in Humans // Front Aging. - 2021. - T. 2. - C. 802407.

210. Contrera K. J., Yong V., Reddy C. A., Liu S. W., Lorenz R. R. Recurrence and Progression of Head and Neck Paragangliomas after Treatment // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2020. - T. 162, № 4. - C. 504-511.

211. Neumann H. P., Pawlu C., Peczkowska M., Bausch B., McWhinney S. R., Muresan M., Buchta M., Franke G., Klisch J., Bley T. A., Hoegerle S., Boedeker C. C., Opocher G., Schipper J., Januszewicz A., Eng C., European-American Paraganglioma Study G. Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations // JAMA. - 2004. - T. 292, № 8. - C. 943-51.

212. Buffet A., Venisse A., Nau V., Roncellin I., Boccio V., Le Pottier N., Boussion M., Travers C., Simian C., Burnichon N., Abermil N., Favier J., Jeunemaitre X., Gimenez-Roqueplo A. P. A decade (2001-2010) of genetic testing for pheochromocytoma and paraganglioma // Horm Metab Res. - 2012. - T. 44, № 5. - C. 359-66.

213. Ramlee M. K., Wang J., Toh W. X., Li S. Transcription Regulation of the Human Telomerase Reverse Transcriptase (hTERT) Gene // Genes (Basel). - 2016. - T. 7, № 8.

214. Liu T., Brown T. C., Juhlin C. C., Andreasson A., Wang N., Backdahl M., Healy J. M., Prasad M. L., Korah R., Carling T., Xu D., Larsson C. The activating TERT promoter mutation C228T is recurrent in subsets of adrenal tumors // Endocr Relat Cancer. - 2014. - T. 21, № 3. - C. 427-34.

215. Dwight T., Flynn A., Amarasinghe K., Benn D. E., Lupat R., Li J., Cameron D. L., Hogg A., Balachander S., Candiloro I. L. M., Wong S. Q., Robinson B. G., Papenfuss A. T., Gill A. J., Dobrovic A., Hicks R. J., Clifton-Bligh R. J., Tothill R. W. TERT structural rearrangements in metastatic pheochromocytomas // Endocr Relat Cancer. - 2018. - T. 25, № 1. - C. 1-9.

216. Vinagre J., Almeida A., Populo H., Batista R., Lyra J., Pinto V., Coelho R., Celestino R., Prazeres H., Lima L., Melo M., da Rocha A. G., Preto A., Castro P., Castro L., Pardal

F., Lopes J. M., Santos L. L., Reis R. M., Cameselle-Teijeiro J., Sobrinho-Simoes M., Lima J., Maximo V., Soares P. Frequency of TERT promoter mutations in human cancers // Nat Commun. - 2013. - T. 4. - C. 2185.

217. Job S., Draskovic I., Burnichon N., Buffet A., Cros J., Lepine C., Venisse A., Robidel E., Verkarre V., Meatchi T., Sibony M., Amar L., Bertherat J., de Reynies A., Londono-Vallejo A., Favier J., Castro-Vega L. J., Gimenez-Roqueplo A. P. Telomerase Activation and ATRX Mutations Are Independent Risk Factors for Metastatic Pheochromocytoma and Paraganglioma // Clin Cancer Res. - 2019. - T. 25, № 2. - C. 760-770.

218. Monteagudo M., Martinez P., Leandro-Garcia L. J., Martinez-Montes A. M., Calsina B., Pulgarin-Alfaro M., Diaz-Talavera A., Mellid S., Leton R., Gil E., Perez-Martinez M., Megias D., Torres-Ruiz R., Rodriguez-Perales S., Gonzalez P., Caleiras E., Jimenez-Villa S., Roncador G., Alvarez-Escola C., Regojo R. M., Calatayud M., Guadalix S., Curras-Freixes M., Rapizzi E., Canu L., Nolting S., Remde H., Fassnacht M., Bechmann N., Eisenhofer G., Mannelli M., Beuschlein F., Quinkler M., Rodriguez-Antona C., Cascon A., Blasco M. A., Montero-Conde C., Robledo M. Analysis of Telomere Maintenance Related Genes Reveals NOP10 as a New Metastatic-Risk Marker in Pheochromocytoma/Paraganglioma // Cancers (Basel). - 2021. - T. 13, № 19.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица П1. Терминальные и соматические варианты, выявленные в генах предрасположенности к ФХПГ и кандидатных генах, при ПГШ.

Пациент Локализация опухоли Ген Статус мутации Тип мутации Описание мутации Классификация по АСМС-АМР 2015 БАЕ-анализ

1011с Каротидная ЗБИБ Герминаль ный Нонсенс КМ_003000: с.С136Т, р.Я46Х (сЬг1: 17371320, ге74315370) Патогенный * 10Пс: хр1+

401У Вагальная ЗБИБ Герминаль ный Сплайсинг КМ_003000: с.541-2Л>0 (сЬг1: 17350571, ге786201161) Вероятно ч >1= патогенный* /# 40tv: хр1+

142Ю Каротидная ЗБИБ Герминаль ный Сплайсинг КМ_003000: с.286+Ш>Л (сЬг1: 17359554, ге786201063) Вероятно патогенный * 142tc: хр1+

1061с, 1251У Каротидная, вагальная ЗБИБ Герминаль ный Сплайсинг КМ_003000: с.287-2Л>0 (сЬг1: 17355233, ге1064794270) Вероятно патогенный * 106tc: хр1.р-125tv: хр1+

1021с Каротидная ЗБИБ Герминаль ный Миссенс КМ_003000:ехои5 :с.С463Л:р.Р155Т (сЬг1: 17354321) Неопределе нная значимость 102^: хр1+

1021с Каротидная ББИС Герминаль ный Миссенс КМ_001035511: с.0149Л, р.Я50И (сЬг1: 161298257, ге769177037) Неопределе нная значимость 102tc: хр1+

1281с, 1281У Каротидная, вагальная ЗБИБ Герминаль ный Нонсенс КМ_003002: сШ05Т, р.Е69Х (сЬг11: 111959626) Патогенный Ы/Д

100tc, 120tv, 143tc, 1tc1, 1tc2, 1tv, 67tc, 68tv Каротидная, вагальная SDHD Герминаль ный Миссенс NM_003002: c.A305G, p.H102R (chr11:111959726, rs104894302) Вероятно патогенный /# 100tc: хр11-120tv: хр11-143tc: хр11-1tc1: хр11-1tc2: хр11-1tv: хр11-67tc: хр11-68tv: хр11-

149tc Каротидная SDHD Соматичес кий Сдвиг рамки считывания NM_003002: c.354_355del, p.D118fs (chr11: 111965567) Вероятно патогенный 149tc: хр11+

62tc Каротидная SDHD Соматичес кий Сдвиг рамки считывания NM_003002: c.295_298del, p.L99fs (chr11: 111959715) Вероятно патогенный 62tc: хр11-

157tc Каротидная SDHD Герминаль ный Миссенс NM_003002: c.G232C, p.G78R (chr11: 111959653) Неопределе нная значимость N/A

103tc Каротидная SDHD Соматичес кий Потеря старт- кодона NM_003002: c.A1T, p.M1L (chr11: 111957632, rs104894307) Неопределе нная значимость* 103tc: хр11+

117tv Вагальная SDHD Соматичес кий Сплайсинг NM_003002: c.170-2A>T (chr11: 111959589) Вероятно патогенный 117tv: хр11+

66tc Каротидная SDHA F3 Герминаль ный Миссенс NM_020186: c.A290C, p.Q97P (chr7: 96810439, rs140794579) Неопределе нная значимость

18tv Вагальная PIK3C A Соматичес кий Миссенс NM_006218: c.A3140G, p.H1047R (chr3: Патогенный

178952085, rs121913279)

103tc, 1tc2 Каротидная TP53 Соматичес кий Сдвиг рамки считывания NM_001126115: c.164_165del, p.G55fs (chr17: 7578287) Вероятно патогенный

103tc, 1tc2 Каротидная TP53 Соматичес кий Сплайсинг NM_000546: c.97-1->ACGTTCT, (chr17: 7579591) Вероятно патогенный

103tc, 1tc2 Каротидная, вагальная TP53 Соматичес кий Миссенс NM_001126115: c.A446T, p.D149V (chr17: 7577096, rs587781525) Вероятно патогенный

103tc, 1tc2 Каротидная TP53 Соматичес кий Миссенс NM_001126118: c.A53G, p.D18G (chr17: 7579517) Неопределе нная значимость

126tv Вагальная FH Герминаль ный Миссенс FH:NM_000143: c.T747A:p.S249R (chr1: 241669460) Неопределе нная значимость 126tv: хр 1+

117tv Вагальная NF1 Герминаль ный Миссенс NM_000267: c.C753A, p.D251E (chr17: 29509548) Неопределе нная значимость 117tv: хр17+

40tv Вагальная IDH2 Герминаль ный Миссенс NM_002168: c.T1154C, p.L385P (chr15: 90628257) Неопределе нная значимость

106tc Каротидная PC Герминаль ный Миссенс PC:NM_022172: c.G1003C, p.V335L (chr11 : 66636336, rs768230282) Неопределе нная значимость

155tc Каротидная PC Герминаль ный Миссенс NM_022172: c.C875A, p.T292N (chr11: 66637801, rs746397600) Неопределе нная значимость

128tc, 12Stv Кaротиднaя, вaгaльнaя OGD H Герминaль ный Миссенс NM_001165036: c.A1471C, p.S491R (chr7: 44733571, rs2230446) Неопределе ннaя зтчимость

101tc Кaротиднaя OG-DHL Герминaль ный Миссенс NM_01S245: c.G5S7C, p.R196P (chr10: 509601S6) Неопределе ннaя знaчимость

66tc Кaротиднaя LDHC Герминaль ный Миссенс NM_002301: c.C505T, p.R169C (chrll: 1S456373, rs14SS17S16) Неопределе ннaя знaчимость

72tc Кaротиднaя PCK1 Герминaль ный Миссенс NM_002591: c.C1211T, p.S404L (chr20: 56139562, rs149472972) Неопределе нтя знaчимость

67tc Кaротиднaя PCK1 Герминaль ный Миссенс NM_002591: c.G144SA, p.R4S3Q (chr20: 56140439, rs41302559) Неопределе ннaя знaчимость

67tc Кaротиднaя PCK2 Герминaль ный Миссенс NM_004563: c.G57SA, p.R193Q (chr14: 24567S01, rs7572SS672) Неопределе ннaя зтчимость

155tc Кaротиднaя TERT Герминaль ный Миссенс NM_19S253: c.A215SG, p.I720V (chr5 : 127SSS4, rs373072S50) Неопределе ншя зтчимость

19tc Кaротиднaя MET Герминaль ный Миссенс NM_001324401: c.G17S9T, p.D597Y (chr7: 116395496) Неопределе ншя зтчимость

120tv Вaгaльнaя ACLY Герминaль ный Миссенс NM_001303274: c.A2207G, p.Y736C (chr17: Неопределе нтя зтчимость

40042392, гз148168367)

1 161^, 401^ Вагальная РБИЛ 2 Герминаль ный Миссенс КЫ_005390: 0.О857С, р.И286Р (еЬг4: 96762158, ге147966234) Неопределе нная значимость

Варианты, аннотированные как патогенные (*) или вероятно патогенные (#) в базе данных СНпУаг.

БЛАГОДАРНОСТИ

Хочу поблагодарить своего научного руководителя, Снежкину Анастасию Владимировну за наставничество, поддержку и переданный опыт. Её чуткое руководство, понимание сильных и слабых сторон аспиранта помогли сформировать мои исследовательские навыки и эффективно применить их в научной практике.

Хочу выразить благодарность Кудрявцевой Анне Викторовне за мотивацию и поддержку, за личный пример упорства и преданности своему делу.

Выражаю благодарность заведующему патологоанатомическим отделением ФГБУ "НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского" Калинину Дмитрию Валерьевичу за предоставление материала для исследования и возможность изучить нашу работу со стороны клиники.

Благодарю коллег из Лаборатории постгеномных исследований: Марию Федорову, Елену Пудову, Анастасию Кобеляцкую, Зульфию Гуватову, Ильдара Бах-тогаримова, Георгия Краснова, Дарью Маркову и Маргариту Ланцову за помощь в обучении и исследованиях.