Гормонотерапия климактерических расстройств у женщин с лейомиомой матки в постменопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Минасян, Лидия Сергеевна

• Минасян, Лидия Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Минасян, Лидия Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ У БОЛЬНЫХ С ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ (обзор литературы)

1.1. Особенности патогенеза лейомиомы матки

1.1.1. Особенности биохимии половых стероидов

1.1.2. Роль ангиогенеза в патогенезе роста лейомиомы матки

1.2. Допплерография в оценке ростового потенциала лейомиомы матки (в изучении маточного кровотока при лейомиоме матки)

1.3. Особенности влияния гормонотерапии в постменопаузе на рост лейомиомы матки 30 1.3.1. Современные подходы к лечению климактерических расстройств в постменопаузе у пациенток с лейомиомой матки

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ МАЛЫХ РАЗМЕРОВ

3.1. Общая характеристика больных

3.2. Результаты обследования и лечения больных фемостоном 1/5 (1 мг 17р-эстрадиола в комбинации с 5 мг дидрогестерона)

3.3. Результаты обследования и лечения больных индивиной 1/2,5 (1 мг E2V в комбинации с 2,5 мг МПА) (2-я группа)

3.4. Сравнительная характеристика лечения климактерических расстройств в ностменопаузе различными типами гормонотерапии у больных с лейомиомой матки малых размеров

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гормонотерапия климактерических расстройств у женщин с лейомиомой матки в постменопаузе»

Актуальность проблемы

Эффективность гормонотерапии при лечении климактерических расстройствах доказана в крупных многоцентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях [19; 107]. Тем не менее, существуют определенные ограничения назначения половых гормонов при различных заболеваниях [14;34; 124]. В частности, вопрос - использовать ли гормонотерапию у больных с лейомиомой матки - до настоящего времени остается дискуссионным.

Критерии безопасности гормонотерапии при лейомиоме матки до сих пор четко не определены. Поскольку распространенность лейомиомы матки среди женщин в климактерии составляет 10-15%, оценка безопасности гормонотерапии в данной когорте пациенток представляет большое значение для клинической практики [43;83;134].

На фоне проведения ГТ стандартными дозами, как было показано ранее, имеется риск роста JIM, что ограничивает применение данной терапии у больных с JIM [11;60;96;37]. Это делает актуальным поиск лекарственных средств с содержанием минимальных эффективных доз для коррекции климактерических симптомов, индивидуализацию подхода к назначению ГТ пациенткам с JIM с ежегодной оценкой пользы и риска проводимого лечения [120;29;40].

Известно, что патологический рост тканей при опухолях, в том числе при JIM, сопровождается активацией процессов ангиогенеза [7;39]. В связи с этим изучение влияния ГТ на индукцию и ингибирование ангиогенеза в настоящее время вызывает повышенный интерес исследователей и клиницистов [135; 114]. Учитывая значимость механизмов гормонального воздействия при патологической пролиферации, необходимо принимать во внимание роль сложных взаимодействий гормонов и ангиогенных факторов роста.

Таким образом, ряд нерешенных вопросов и риск роста лейомиомы матки ограничивают применение ГТ у пациенток, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе. Высокая частота встречаемости JIM у женщин в постменопаузе делает актуальной проблему разработки клинико-диагностических критериев безопасности лечения КС у данной категории пациенток. Указанное обстоятельство предопределило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и лечения климактерических расстройств у больных с лейомиомой матки малых размеров с использованием гормонотерапии, содержащей низкие дозы гормонов.

Задачи исследования:

1. Выявить долю больных с лейомиомой матки малых размеров с бессимптомным течением у больных с КС в постменопаузе на основе ретроспективного анализа.

2. Оценить клиническую эффективность низкодозированной ГТ при лечении КС у обследованных пациенток.

3. Проанализировать динамику объема матки и миоматозных узлов, а также параметров маточного и внутриопухолевого кровотока у больных с лейомиомой матки малых размеров на фоне низкодозированной гормонотерапии.

4. Оценить содержание ангиогенного маркера СЭФР-А в сыворотке крови у больных с лейомиомой матки малых размеров до и на фоне низкодозированной гормонотерапии.

5. Провести корреляционный анализ между уровнем эстрадиола в плазме, содержанием СЭФР-А в сыворотке крови, ультразвуковыми биометрическими параметрами матки и лейомиомы, допплерометрическими показателями маточного и внутриопухолевого кровотока у больных исходно и на фоне проведения низкодозированной ГТ.

6. Оценить безопасность лечения больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе на фоне 1 года терапии низкодозированными препаратами, содержащими различные типы и дозы гестагенного компонента.

Научная новизна

Изучено влияние гормонотерапии низкодозированными комбинированными препаратами на симптомы КС, размеры матки и лейомиомы, гемодинамику в сосудистой системе матки и лейомиомы и содержание ангиогенного маркера СЭФР-А в сыворотке крови у больных с J1M, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе.

Доказана клиническая эффективность и возможность назначения низкодозированной гормонотерапии данной категории пациенток. По результатам УЗИ и ЦДК дана комплексная сравнительная оценка (исходно и в динамике) характеристик маточной и внутриопухолевой перфузии, а также активности ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови у пациенток с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе.

В процессе лечения выявлено повышение активности СЭФР-А на системном уровне, что коррелировало с повышением уровня эстрадиола в крови, на фоне отсутствия значимых изменений объемов матки и миоматозных узлов, а также показателей внутриопухолевого кровотока.

Полученные результаты имеют прогностическую и диагностическую ценность и позволяют обосновать целесообразность избирательного применения низкодозированной гормонотерапии у больных с лейомиомой матки.

Практическая значимость

Определена частота лейомиомы матки с бессимптомным течением в постменопаузе у пациенток, страдающих КС.

Доказана клиническая эффективность применения низкодозированной комбинированной ГТ в непрерывном режиме при лечении КС у больных с J1M малых размеров в постменопаузе.

С помощью трансвагинального УЗИ и ЦДК качественно и количественно изучено кровоснабжение матки и миоматозных узлов, а также изучена взаимосвязь перечисленных параметров с активностью СЭФР-А и уровнем эстрадиола в сыворотке крови как до, так и на фоне низкодозированной ГТ.

Предложен и внедрен алгоритм избирательного подхода к лечению КС у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе, предусматривающий тщательный отбор пациенток на предварительном этапе с выделением выборочного контингента женщин, которым возможно назначение низкодозированной ГТ при строгом динамическом мониторинге на фоне лечения. Эти пациентки характеризуются малыми размерами миоматозных узлов (по данным УЗИ: d < 3 см, объем наибольшего узла < 14 см3, объем матки с опухолью <128 см3), высокими индексами периферического сосудистого сопротивления внутриопухолевого кровотока (по данным ЦДК: ПИ>1,2 и ИР>0,6), низкими сывороточными концентрациями СЭФР-А (<181 пг/мл).

Обоснована необходимость тщательного и систематического мониторинга (каждые 3-6 месяцев) больных с лейомиомой матки малых размеров для своевременной коррекции осложнений.

Проведенное исследование расширяет диапазон показаний для назначения гормонотерапии, включая возможность проведения низкодозированной ГТ у пациенток с J1M малых размеров, при условии индивидуального подхода к выбору тактики ведения указанной категории больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Среди женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе доля больных с бессимптомной лейомиомой матки малых размеров составляет 13%. Клиническая эффективность низкодозированной гормонотерапии при лечении КС у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе составляет 98-99% .

2. У больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе на фоне лечения климактерического синдрома препаратами, содержащими низкие дозы гормонов, объем матки и миоматозных узлов, а также параметры маточного и внутриопухолевого кровотока остаются стабильными.

3. На фоне низкодозированной гормонотерапии комплексное обследование с использованием УЗИ, цветового допплеровского картирования для оценки состояния матки и миоматозных узлов, маточного и внутриопухолевого кровотока, а также определение содержания СЭФР-А в сыворотке крови дает основание рассматривать гормонотерапию в качестве высокоэффективного лечебного средства, не оказывающего пролиферативного воздействия на мио- и эндометрий у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Минасян, Лидия Сергеевна

Выводы

1. При ретроспективном анализе 3318 амбулаторных карт пациенток с климактерическими расстройствами в постменопаузе доля больных с лейомиомой матки малых размеров составила 13%.

2. Клиническая эффективность низкодозированной ГТ (фемостон 1/5, индивина 1/ 2,5) при лечении КС составляет 98-99%. Под влиянием терапии отмечалось достоверное снижение гонадотропных гормонов (ФСГ - 41,8±6,2 МЕ/л, ЛГ - 30,5±15,8 МЕ/л, р<0,05), без достижения, однако, значений, характерных для женщин репродуктивного возраста и повышение содержания эстрадиола в крови, в сравнении с исходными данными (р<0,05), до терапевтического уровня (161,2±73,6 пмоль/л).

3. На фоне низкодозированной ГТ, независимо от типа эстрогенного и прогестагенного компонентов, у каждой пятой больной с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе в первые полгода лечения наблюдается тенденция к увеличению объема миоматозных узлов менее 10% (р>0,05), с последующей стабилизацией размеров.

4. На фоне проведения низкодозированной ГТ, независимо от типа эстрогенного и прогестагенного компонентов, при ЦДК сосудов матки и сосудов, кровоснабжающих лейомиому, достоверных изменений индексов сосудистого сопротивления (ПИ и ИР) и систолической скорости (ПСС) маточного и внутриопухолевого кровотока, в сравнении с исходными данными, не выявлено (р>0,05).

5. Содержание активатора ангиогенеза СЭФР-А в сыворотке крови у больных с лейомиомой матки в постменопаузе достоверно выше, в сравнении с пациентками этой же возрастной группы без лейомиомы матки (227,2±41,9 пг/мл против 107,8±17,5 пг/мл, р<0,05). На фоне ГТ отмечено повышение содержания СЭФР-А в сыворотке крови на 30-40%, что объясняется опосредованным воздействием ГТ на активность СЭФР-А в сыворотке крови за счет эстрогенного компонента препаратов.

6. Установлена прямая корреляция между сывороточным содержанием СЭФР-А и уровнем эстрадиола в крови до начала ГТ (г=0,45; р<0,05 и г=0,53; р<0,05 для 1-й и 2-й групп соответственно) и усиление взаимосвязи между данными показателями на фоне ГТ (г=0,47; р<0,05 и г=0,54; р<0,05 для 1-й и 2-й групп соответственно). В то время как корреляция между содержанием в сыворотке крови СЭФР-А и параметрами внутриопухолевого кровотока на фоне гормонотерапии, а также показателями внутриопухолевого кровотока и объемом миоматозных узлов, как до, так и на фоне ГТ, отсутствовала.

7. Лечебное воздействие низкодозированной гормонотерапии, проводимой женщинам с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе, не зависит от типа и дозы гестагенного компонента, входящего в состав препарата.

Практические рекомендации

1. Перед назначением гормональной терапии больным с лейомиомой матки с целью коррекции климактерических расстройств в постменопаузе необходимо проводить оценку значимых клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных показателей, характеризующих вероятность потенциального роста лейомиомы матки в постменопаузе при проведении гормонотерапии.

2. Наличие низких индексов сосудистого сопротивления сосудов лейомиомы (ПИ=1,2±0,22 и ИР=0,6±0,1) и высокой активности СЭФР-А в сыворотке крови (>252,2±92,9 пг/мл) повышает вероятность роста лейомиомы на фоне ГТ.

3. Выбор тактики ведения больных с лейомиомой матки и КС в* постменопаузе проводится с учетом противопоказаний, а также показателей проведенного предварительного обследования, устанавливающего факторы риска развития осложнений (ПИ=1,2±0,22 pi ИР=0,6±0,1; СЭФР-А>252,2±92,9 пг/мл) у пациентки при проведении гормонотерапии.

4. Комбинированные препараты с содержанием низких доз эстрогенов и прогестинов в непрерывном режиме (фемостон 1/5 и индивииа 1/2,5) можно признать приемлемым и эффективным средством лечения КС.

5. Алгоритм ведения больных с JIM малых размеров на фоне КС в постменопаузе предусматривает, наряду с традиционными средствами контроля, динамический мониторинг объема матки и лейомиомы с помощью трансвагинального УЗИ в сочетании с ЦДК и допплерометрией маточного и внутриопухолевого кровотока, а также анализ содержания ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови пациенток каждые 3-6 месяцев. Переоценка преимуществ и риска ГТ необходима ежегодно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Минасян, Лидия Сергеевна, 2008 год

1. Акушерство Текст.: руководство для врачей / Под ред. Г.М. Савельевой. — М.: Медицина, 2000. — 816 с.

2. Антиангиогенная терапия в гинекологии: настоящее и будущее Текст.: (обзор) / В.А. Бурлев [и др.] // Пробл Репрод. 2005. - № 6. — С. 14-20.

3. Бурлев, В. А. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин Текст. / В.А. Бурлев, С.В. Павлович //Пробл Репрод. 1999. -№ 5. - С. 6-13.

4. Бурлев, В. А. Ангиогенез в развитии перитонеального эндометриоза Текст.: (обзор) / В.А. Бурлев, С.В. Павлович // Пробл Репрод. 2003. - № 2. - С. 42-47.

5. Бурлев, В.А. Воздействие медикаментозной терапии на процессы пролиферации и апоптоза у больных с миомой матки Текст.: (обзор) / В.А. Бурлев, С.В. Павлович // Пробл Репрод. 2004. - № 1. - С. 13-18.

6. Бурлев, В.А. Аутопаракринные нарушения регуляции ангиогенеза при пролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы Текст. / В.А. Бурлев // Акуш Гин. 2006. - № 3 - С. 34-40.

7. Бурлев, В.А. Локальный и системный ангиогенез у больных с миомой матки Текст. / В.А. Бурлев // Пробл Репрод. — 2007. — №1. С. 26-33.

8. Вихляева, Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии ведения больных лейомиомой матки Текст. / Е.М. Вихляева // Вопросы онкологии. 2001. - Том 47. - №2. - С. 200-204.

9. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии Текст. / Е.М. Вихляева, Б.И. Железнов. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. -558 с. - Библиогр.: с. 424-487.

10. Заявление Североамериканского Общества по Менопаузе (NAMS) от 20.01.2004 Текст. // Menopause. 2004. - Vol. 11. - №1. - P. 11-33.

11. Золадекс в комплексном лечении больных с миомой матки (многоцентровое исследование) Текст. / В.И. Краснопольский [и др.] // Вестник Рос. Ассоц. Акуш-гин. 1998. —№3.-С. 15-21.

12. Киселев, В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов Текст. / В.И. Киселев, E.J1. Муйжнек // Акуш Гин. 2006. - № 3. - С. 55-59.

13. Клеточная пролиферация, апоптоз и рецепторы к стероидным гормонам у больных с миомой матки (результаты международного научного сотрудничества) Текст. / М. Olovsson [и др.] // Акуш Гин. — 2005.- №4. -с. 23-28.

14. Кулаков, В.И. Гормональная реабилитация женщин при выпадении функции яичников Текст.: пособие для врачей / В.И. Кулаков, Е.В. Уварова, С.В. Юренева. М., 2000. - 23 с.

15. Международное Общество по Менопаузе / International Menopause Society / Программа здоровья для женщин старше 35 лет Текст.: практическое руководство / М.Н. Brikhauser [et al.]. / Под ред. В.П. Сметник. -М., 2007. 38 с.

16. Пальцев, М.А. Молекулярная медицина: достижения и перспективы Текст. // «Молекулярная медицина». — 2004. — №4. — С. 38.

17. Сидорова, И.С. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) Текст. / И.С. Сидорова. М.: МИА, 2003.-364 с.

18. Сметник, В.П. Медицина климактерия Текст. / Под ред. В.П. Сметник. Ярославль: ООО «Изд-во Литера», 2006. — 848 с.

19. Сметник, В.П. Терапия эстрогенами и прогестагенами у женщин в пре- и постменопаузе Текст. / В.П. Сметник // Menopause. — 2003. — Том 10.-С. 6-12.

20. Сметник, В.П. Эволюция заместительной гормональной терапии Текст. / В.П. Сметник // Климактерий и менопауза. — 2003. — № 3. С. 7

21. Современный взгляд на патогенез миомы матки Текст. / И.С. Сидорова [и др.]. // Акуш Гин. - Приложение. - 2006. - С. 30-59.

22. Федорова, Е.В. Применение цветового доплеровского картирования и допплерометрии в гинекологии Текст. / Е.В. Федорова, А.Д. Липман. — М.: Издательский дом Видар-М, 2002. 98 с.

23. Advances in uterine leiomyoma research: conference overview, summary, and future research recommendations Text. / R.R. Newbold [et al.] // Environ Health Perspect. 2000. - Vol. 108, suppl. 5. - P. 769-773.

24. Alcazar, J.L. Endometrial sonographic findings in asymptomatic, hypertensive postmenopausal women Text. / J.L. Alcazar // J Clin Ultrasound. 2000. - Vol. 28. - P. 175-178.

25. Angiogenesis and its regulation: roles of vascular endothelial cell growth factor Text. / N. Kazunori [et al.] // Semin Thromb Hemost. 2000. -P. 061-066.

26. Archer, D.F. Effective relief of menopausal symptoms with ultra low dose HRT Text. / D.F. Archer [et al.] // Maturitas. 2006. - Vol. 54, suppl. l.-P. 70-74.

27. Archer, D.F. Endometrial bleeding during hormone therapy: The effect of progestogens Text. / D.F. Archer // Maturitas. 2007. - Vol. 57. - P. 7176.

28. Arici, A. Transforming growth factor-beta3 is expressed at high levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin expression and cell proliferation Text. / A. Arici, I. Sozen // Fertil Steril. 2000. - Vol. 73. - P. 1006-1011.

29. Arslan, M. Transvaginal color Doppler ultrasonography for prediction of pre-cancerous endometrial lesions Text. / M. Arslan [et al.] // Int J Gynecol Obstet. -2003. Vol. 80. - P. 299-306.

30. Aviram, R. Uterine sarcomas versus leiomyomas: gray-scale and Doppler sonographic findings Text. / R. Aviram [et al.] // J Clin Ultrasound. -2005.-Vol. 33. -№ l.-P. 10-13.

31. Battaglia, C. Tibolone, oral or transdermal hormone replacement and color Doppler analysis. A prospective, randomized pilot study Text. / C. Battaglia [et al.] // Maturitas. 2004. - Vol. 48. - P. 446-455.

32. Bergeron, C. Endometrial safety of continuous combined hormone replacement therapy with 17p-oestradiol (1 or 2 mg) and dydrogesterone Text. / C. Bergeron, A. Ferenczy // Maturitas. 2001. - Vol. 37. - P. 191-9.

33. Bodner, K. Estrogen and progesterone receptor expression in patients with uterine smooth muscle tumors Text. / K. Bodner [et al.] // Fertil Steril. -2004.-Vol. 81. -№ 4. P. 1062-6.

34. Bodner-Adler, B. Expression of pi6 protein in patients with uterine smooth muscle tumors: an immunohistochemical analysis Text. / B. Bodner-Adler [et al.] // Gynecol Oncol. 2005. - Vol. 96. - № 1. - P. 62-6.

35. Bodner-Adler, B. Expression of thrombospondin 1 (TSP 1) in patients with uterine smooth muscle tumors: an immunohistochemical study Text. / B. Bodner-Adler [et al.] // Gynecol Oncol. 2006. - Vol. 103. - № 1. — 186189.

36. Bourlev, V. Different proliferative and apoptotic activity in peripheral versus central parts of human uterine leiomyomas Text. / V. Bourlev [etal.] // Gynecol Obstetr Invest. 2003. - Vol. 55. - №4. - P. 199-204.

37. Cardoso, E.V. Transvaginal Doppler sonography: is it advantageous in the differentiation of endometrial lesions Text. / E.V. Cardoso [et al.J // Obstet Gynecol Infertility. 2007. - P. 65.

38. Cargett, C.E. Human endometrium angiogenesis Text. / C.E. Cargett, P.A. Rogers // Reproduction. 2001. - Vol. 121. - P. 181 -186.

39. Catherino, W. Gene expression studies in leiomyomata: new directions for research Text. / W. Catherino [et al.] // Seminars in Reproductive Medicine. 2004. - Vol. 22. - № 2. - P. 083-090.

40. Ceausu, I. Pipelle and direct hysteroscopic biopsy in evaluation of the endometrium in postmenopause Text. / I. Ceausu [et al.] // Maturitas. 2006. -Vol. 5.-№4, suppl. 1.-P. 13-16.

41. Chang, Y.S. Mosaic blood vessels in tumors: frequency of cancer cells in contact with flowing blood Text. / Y.S. Chang [et al.] // Proc Natl Acad Sci, USA. 2000. - Vol. 97. - P. 14608-14613.

42. Changes in endometrial blood vessels in the endometrium of women with hormonal replacement therapy-related irregular bleeding Text. / M. Hickey [etal.] //Hum Reprod. 2003. -Vol. 18.-№5.-P. 1100-1106.

43. Clare, B.M. Advising postmenopausal women with fibroids on HRT options Text. / B.M. Clare, J.V. Johnson // Contemp Ob Gyn. 2000. - Vol. 45.-P. 86-100.

44. Classification and pharmacology of progestins Text. / A.E. Schindler [et al.] // Maturitas. 2003. - Vol. 46, suppl. 1. - P. S3-87.

45. Clauss, M. Molecular biology of the VEGF and the VEGF reccptor family Text. / Matthias Clauss // Semin Thromb Hemost. 2000. - P. 561570.

46. Clinical use of nafareline in the treatment of leiomyomas Text.: (a review of literature) / H. Minaguchi [et al.] // J Reprod Med. 2000. - Vol. 45.-P. 481-489.

47. Cloning and expression of a novel, truncated, progesterone receptor Text. / K.J. Sanner [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. 2003. - Vol. 200. - P. 155-163.

48. Colacurci, N. Effects of hormone replacement therapy on postmenopausal uterine myoma Text. / N. Colacurci [et al.] // // Maturitas. — 2000. Vol. 35. -№ 2. - P. 167-173.

49. Color Doppler ultrasonography in the differentiation of uterine sarcomas from uterine leiomyomas Text. / I. Szabo [et al.] // Eur J Gynaecol Oncol. 2002. - Vol. 23. - № 1. - P. 29-34.

50. Comparing raloxifene with continuous combined estrogen-progestin therapy in postmenopausal women: Review of Euralox 1 Text. / P. Neven [et al.] //Maturitas. 2005. -Vol. 52.-P. 87-101.

51. Continuous combined hormone replacement therapy with Img 17p-oestradiol and 5mg dydrogesterone (Femoston®-conti): Endometrial safety and bleeding profile Text. / C. Quereux [et al.] // Maturitas. — 2006. — Vol. 53.-№3.-P. 299-305.

52. Curb, J.D. "Outcomes Ascertainment and Adjudication Methods in the Women's Health Initiative" Text. / J.D. Curb // Ann Epidemiol. 2003. -Vol. 13.-P. 5122-5128.

53. De Azevedo, G.D. Raloxifene therapy does not affect uterine blood flow in postmenopausal women: transvaginal Doppler study Text. / G.D. De Azevedo [et al.] // Maturitas. 2004. - Vol. 47. - P. 195-200.

54. De Leo, V. A benefit-risk assessment of medical treatment for uterine leiomyomas Text. / V. De Leo, G. Morgante // Dtug Saf. 2002. - Vol. 25. -№ 11.-P. 759-779.

55. Dixon, D. Immunohistochemical localization of growth factors and there receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium Text. / D. Dixon, D. He Hong, J.K. Haseman // Environ Health Perspect. 2000. - Vol. 108, suppl. 5.-P. 795-802.

56. Dixon, . D. Cell proliferation and apoptosis in human uterine leiomyomas and myometria Text. / D. Dixon [et al.] // Virchows Arch. -2002.-Vol. 441.-P. 53-62.

57. Dmitrovic, R. Long-term treatment with vaginal estradiol tablets an impact on uterine artery blood flow Text. / R. Dmitrovic [et al.] // Maturitas. 2005. - Vol. 50. - P. 300-304.

58. Doppler velocimetry and cytofluorimetric analysis in uterine myomas Text. / A.C. Testa [et al.] // Gynecol Obstet Invest. 2003. - Vol. 56. - № 3. -P. 139-142.

59. Douchi, T. Relationship of ultrasonographic endometrial thickness and uterine size to bone mineral density in postmenopausal women Text. / T. Douchi [et al.] // Maturitas. 2004. - Vol. 48. - P. 219-223.

60. Early normal menstrual cycle pattern and the development of uterine leiomyomas Text. / F. Sato [et al.] // J Women Health Gend Based Med. -2000. Vol. 9. - P. 299-302.

61. Effect of different doses of progestin on uterine leiomyomas in postmenopausal women Text. / S. Palomba [et al.] // Eur J Obstet Gynecol — Reprod Biol. 2002. - Vol. 102. - № 2. - P. 199-201.

62. Effects of progesterone receptors in uterine leiomyoma growth and apoptosis Text. / T. Maruo [et al.] // Steroids. 2000. - Vol. 65. - P. 585592.

63. Evidence of increased micro vessel density and activation of the hypoxia pathway in tumours from the hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer syndrome Text. / P. Pollard [et al.] // J Pathol. 2005. - Vol. 205. -P. 41-49.

64. Expression of vascular endothelial growth factor receptors in smooth muscle cells Text. / A. Ishida [et al.] // J Cell Physiol. 2001. - Vol. 188. -P. 359-368.

65. Falm, E. Angiogenesis ingibitors in clinical development; where are we now and where are we going? Text. / E. Falm // British Journal of Cancer. 2004. - Vol. 90. - P. 1-7.

66. Familial aggregation of uterine leiomyomata Text. / S.M. Schwartz [et al.] //Am J Epidemiol. 2000. - Vol. 151. - P. SI0.

67. Fedele, L. A randomized study of the effects of tibolone and transdermal estrogen replacement therapy in postmenopausal women with uterine myomas Text. / L. Fedele [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2000.-Vol. 88.-№ l.-P. 91-94.

68. Ferenczy, A. Pathophysiology of endometrial bleeding Text. / A. Ferenczy // Maturitas. 2003. - Vol. 45. - № 1. - P. 1 - 14.

69. Flake, G.P. Etiology and pathogenesis of uterine leiomyomas Text.: a review / G.P. Flake, J. Andersen, D. Dixon // Environ Health Perspect. — 2003.-Vol. 11 l.-P. 1037-1054.

70. Fugere, P. Uterine effects of raloxifene in comparison with continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women Text. / P. Fugere [et al.] // Am J Obstet Gynecol. 2000. - Vol. 182. - P. 568-574.

71. Ginsburg, J. Lack of significant hormonal effects and controlled trials of phyto-oestrogens Text. / J. Ginsburg, G.M. Prelevic // Lancet. 2000. -Vol. 355.-P. 163-164.

72. Gocmen, A. The effects of add-back therapy with tibolone on myoma uteri Text. / A. Gocmen, I.H. Kara, M. Karaca // Clin Exp Obstet Gynecol. -2002. Vol. 29. - № 3. - P. 222-224.

73. Goeretzleher, G. The role of progestogens in hormone replacement Text. / G. Goeretzleher // Drugs of Today. 2001. - Vol. 37, Suppl. G. - P. 1-8.

74. Greene, J.G. Constructing a standard climacteric scale Text. / J.G. Greene // Maturitas. 1998. - Vol. 29. - P. 25-31.

75. Gregg, L.S. Surviving ischemia: adaptive responses mediated by hypoxia-inducible factor 1 Text. / L.S. Gregg // J Clin Invest. 2000. - Vol. 106.-P. 809-812.

76. Gross, K.L. Genetics and the development of fibroids Text. / K.L. Gross, C.C. Morton// Clin Obstet Gynecol. 2001. - Vol. 44. - P. 335-349.

77. Hall, J.M. The multifaceted mechanisms of estradiol and estrogen receptor signaling Text. / J.M. Hall, J.F. Couse, K.S. Korach // J Biol Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 36869-36872.

78. Haney, A.F. Clinical decision making regarding leiomyomata: what we need in the next millennium Text. / A.F. Haney // Environ Health Perspect. 2000. - Vol. 108, suppl. 5. - P. 835-839.

79. Ileritability and risk factors of uterine fibroids — the Finnish Twin Cohort study Text. / R. Luoto [et al.] // Maturitas. 2000. - Vol. 37. - P. 1526.

80. How progestins influence the cardiovascular effect of hormone replacement therapy Text. / G.M.C. Rosano [et al.] // Gynecol. Endocrinol. -2001.-Vol. 15.-P. 9-17.

81. Hypoxically regulated angiogenic factor adrenomedullin correlates with uterine leiomyoma vascular density Text. / S. Hague [et al.] // Clin Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 2808-2814.

82. In situ estrogen synthesized by aromatase P450 in uterine leiomyoma cells promotes cell growth probably via an autocrine/intracrine mechanism

83. Text. / H. Sumitani et al.] // Endocrinology. 2000. - Vol. 141. - P. 38523861.

84. Influence of exogenous estrogen receptor ligands on uterine leiomyoma: evidence from an in vitro/in vivo animal model for uterine fibroids Text. / D.S. Hunter [et al.] // Environ Health Perspect. 2000. -Vol. 108, suppl. 5.-P. 785-790.

85. Interactions of dietary estrogens with human estrogen receptors and the effect on estrogen receptor-estrogen response element complex formation Text. / G.N. Nikov [et al.] // Environ Health Perspect. 2000. - Vol. 108. -P. 867-872.

86. Ki-67 expression in patients with uterine leiomyomas, uterine smooth muscle tumors of uncertain malignant potential (STUMP) and uterine leiomyosarcomas (LMS) Text. / K. Mayerhofer [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. 2004. - Vol. 83.-№ 11.-P. 1085-8.

87. Kuhl, H. Pharmacology of estrogen and progestins: influence of different routes of administration Text. / H. Kuhl // Climacteric. — 2005. — Vol. 8, suppl. l.-P. 43-50.

88. Levy, B. Molecular cytogenetic analysis of uterine leiomyoma and leiomyosarcoma by comparative genomic hybridization Text. / B. Levy, T. Mukherjee, K. Hirschhorn // Cancer Genet Cytogenet. 2000. - Vol. 121. — P. 1-8.

89. Localization of a gene (MCUL1) for multiple cutaneous leiomyomata and uterine fibroids to chromosome Iq42.3-q43 Text. / N.A. Alam [et al.] // Am J Hum Genet.-2001.-Vol. 68.-P. 1264-1269.

90. Long-term effects of Tibolone on postmenopausal women with uterine myoma Text. / O. Gregoriou [et al.] // Maturitas. 2001. - Vol. 40, suppl. 1. -P. 95-99.

91. Lopez-Barneo, J. Cellular mechanism of oxygen sensing Text. / J. Lopez-Barneo, R. Pardal, P. Ortega-Saenz // Annu Rev Physiol. — 2001. — Vol. 63.-P. 259-287.

92. Manyonda, I. Controversies and challenges in the modern management of uterine fibroids Text. / I. Manyonda, E. Sinthamoney, A.-M. Belli // BJOG Int J Obstet Gynecol. 2004. - Vol. 111. - P. 95-102.

93. Martunez-Rubio, M.P. Ultrasound and pathological endometrial findings in asymptomatic postmenopausal women taking anti-hypertensive drugs Text. / M.P. Martunez-Rubio, J.L. Alcazar // Maturitas. 2003. - Vol. 46.-P. 27-32.

94. Menopause and the characteristics of the large arteries in a population study Text. / J.A. Staessen [et al.] // J Human Hypertension. — 2001. Vol. 15.-P. 511-518.

95. Nelson, H.D. 'Postmenopausal Hormone Replacement Therapy: Scientific Review" Text. / H.D. Nelson // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 872.

96. Notelovitz, M. Suppression of vasomotor and vulvovaginal symptoms with continuous oral 17|3-estradiol Text. / M. Notelovitz, J.H. Mattox // Menopause. 2000. - Vol. 7. - P. 310-317.

97. Nowak, R.A. Novel therapeutic strategies for leiomyomas: targeting growth factors and their receptors Text. / R.A. Nowak // Environ Health Perspect. -2000.-Vol. 108, suppl. 5.-P. 849-853.

98. Oettel, M. Hybrid progestins: the example of dienogest Text. / M. Oettel, C. Halz // In: Progestins and antiprogestins in clinical practice. / Ed. R. Sitruk-Ware, Jr. D.R. Mishell. New York, M. Decker, 2000. - P. 163-178.

99. Papageorghiou, A.T. Repeatability of measurement of uterine artery pulsatility index using transvaginal color Doppler Text. / A.T. Papageorghiou, M.S. To // Ultrasound Obstet Gynecol. 2001. - Vol. 18. - P. 456-459.

100. PAS-positive loops and networks as a prognostic indicator in cutaneous malignant melanoma Text. / A. Thies [et al.] // J Pathol. 2001. - Vol. 195. -P. 537-542.

101. Pathology and pathophysiology of uterine smooth-muscle tumors Text. / S.J. Robboy [et al.] // Environ Health Perspect. 2000. - Vol. 108, suppl. 5.-P. 779-784.

102. Pines, A. Postmenopausal hormone therapy: The way ahead Text. /.A. -Pines // Maturitas. 2007. - Vol. 57. - № 1. - P. 3-5.

103. Rafii, S. Circulating endothelial precursors: mystery, reality, and promise Text. / S. Rafii // J Clin Invest. 2000. - Vol. 105. - P. 17-19.

104. Raloxifene reduces impedance to flow within the uterine artery in early postmenopausal women: a 2-year randomized, placebo-controlled, comparative study Text. AM.S. Post [et al.] // Am J Obstet Gynecol. 2001. -Vol. 185.-P. 557-562.

105. Recommendations of International Menopause Society: Management Handbook "Health Plan for the Adult Women" Text. // Climacteric. 2004. -Vol.7.-P. 333-337.

106. Rein, M.S. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis Text. / M.S. Rein // Environ Health Perspect. 2000. - Vol. 108, suppl. 5.-P. 791-793.

107. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women's health initiative randomized controlled trial Text. / J.E. Rossouw [et al.] // JAMA. 2002. -Vol. 288.-P. 321-33.

108. Robinson, C.J. The splice variants of vascular endothelial growth factor (VEGF) and their receptors Text. / C.J. Robinson, S.E. Stringer // J Cell Sci. -2001.-Vol. 114.-P. 853-865.

109. Sazen, I. Interactions of cytokines, growth factors, and the extracellular matrix in the cellular biology of uterine leiomyomata Text. / I. Sazen, A. Arici // Fertil Steril. 2002. - Vol. 78. - P. 1-12.

110. Schwartz, S.M. Epidemiologic contributions to understanding the etiology of uterine leiomyomata Text. / S.M. Schwartz, L.M. Marshall, D.D. Baird//Environ Health Perspect. 2000. - Vol. 108, suppl. 5.-P. 821-827.

111. Schwartz, S.M. Uterine leiomyomata Text. / In: Women and Health / Goldman M.B., Hatch M.C., eds. L.M.San Diego, CA: Academic Press, 2000.-P. 240-252.

112. Simoncini, T. // Raloxifene acutely stimulates nitric oxide release from human endothelial cells via an activation of endothelial nitric oxide synthase Text. / T. Simoncini, A.R. Genazzani // J Clin Endocrinol Metab. 2000. -Vol. 85.-P. 2966-2969.

113. Sitruk-Ware, R. Progestogens in hormone replacement therapy: new molecules, risks and benefits Text. / R. Sitruk-Ware // Menopause. 2002. -Vol. 9. - № l.-P. 6-15.

114. Sitruk-Ware, R. New progestogens. A review of their effects in perimenopausal and postmenopausal women Text. / R. Sitruk-Ware // Drugs Aging. 2004. - Vol. 21 - № 13. - P. 865-883.

115. Sitruk-Ware, R. Routes of delivery for progestins Text. / R. Sitruk-Ware // Maturitas. 2007. - Vol. 57. - № 1. - P. 77-80.

116. Speroff, L. Endometrial cancer surprising reports Text. / L. Speroff // Maturitas. - 2005. - Vol. 51. - P. 329-333.

117. Stevenson, J.S. 173-Oestradiol (lmg/day) continuously combined with dydrogesterone (5, 10 or 20 mg/day) increases bone mineral density in postmenopausal women [Text. / J.S. Stevenson, P. Teter, B. Lees // Maturitas. 2001. - Vol. 3 8. - P. 197-203.

118. Sturdee, D.W. Endometrial cancer and HRT Text. / D.W. Sturdee // Reviews in Gynecological Practice. 2005. — Vol. 5. — P. 51 -56.

119. Taylor, A.H. Immunolocalisation of estrogen receptor beta in human tissues Text. / A.H. Taylor, F. Al-Azzawi // J Mol Endocrinol. 2000. - Vol. 24.-P. 145-155.

120. The EMAS 2006/2007 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone therapy Text. / A. Gombel [et al.] // Maturitas. — 2007. Vol. 56. - № 2. - P. 227-229.

121. The endometrium Text. / S.R. Glasser [et al.] // Published by Taylor & Francis. 2002. - 675 p.

122. Thijssen, J.H.H. Estrogens and progestogens: molecular characteristics and clinical implications Text. / J.H.H. Thijssen // Gynecology Forum. — 2004. Vol. 9. -№ 3. - P. 7-10.

123. Transdermal hormone replacement therapy in postmenopausal women with uterine leiomyomas Text. / S. Palomba [et al.] // Obstet Gynecol. — 2001.-Vol. 98.-№6.-P. 1053-8.

124. Treatment strategies for uterine leiomyoma: the role of hormonal modulation Text. / D.C. Jennifer, C.L. Walker // Seminars in Reproductive Medicine.-2004.-Vol. 22.-№2.-P. 105-112.

125. Uterine leiomyomas: mechanisms of tumorigenesis Text. / K.D. Houston [et al.] // Toxicol Pathol. 2001. - Vol. 29. - P. 100-104.

126. Uterine myoma in postmenopause: a comparison between two therapeutic schedules of HRT Text. / F. Polatty [et al.] // Maturitas. 2000. -Vol. 37.-№ l.-P. 27-32.

127. Valentin, L. Intraobserver reproducibility of Doppler measurements of uterine artery blood flow velocity in premenopausal women Text. / L. Valentin, P. Sladkevicius, M. Bland // Ultrasound Obstet Gynecol. 2001. -Vol. 17.-№ 5.-P. 431-3.

128. Van De Weijer, P.H.M. Benefits and risks of long-term low-dose oral continuous combined hormone therapy Text. / P.H.M. Van De Weijer, L.A. Mattsson, o. Ylikorkala // Maturitas. 2007. - Vol. 56. - № 3. - P. 231-248.

129. Vascular endothelial growth factor expression in human endometrium is regulated by hypoxia Text. / A.M. Sharkey [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2000. - Vol. 85. - № 1. - P. 402409.

130. Vasculogenic mimicry and tumor-cell plasticity: lessons from melanoma Text. / M.J. Hendrix [et al.] // Nat Rev Cancer. 2003. - Vol. 3. -P. 411-421.

131. Volpert, O.V. Wiring the angiogenic switch: Ras, Мус and Thrombospondin-1 Text. / O.V. Volpert, R.M. Alani // Curr Pharm Des. -2003.-Vol.3.-P. 199-200.

132. Wahl, M.L. Angiostatin and anti-angiogenic therapy in human diseases Text. / M.L. Wahl, T.L. Moser, S.V. Pizzo // Recent Prog Horm Res. 2004. -Vol. 59.-P. 73-104.

133. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women Text. // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 321-333.

134. Wu, X. Molecular mechanisms involved in the growth of human uterine leiomyoma Text. / X. Wu // Karolinska University Press Stockholm. 2002. - 298 p.

135. Zorna, W.D. Coronary and uterine vascular responses to raloxifene in the sheep Text. / W.D. Zorna, R.S. Baker, K.E. Clark // Am J Obstet Gynecol. 2000. - Vol. 182. - P. 521-528.J