Глипролины меланокортинового ряда: процессы биодеградации и взаимодействия с мембранами клеток мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат химических наук Вьюнова, Татьяна Владимировна

• Вьюнова, Татьяна Владимировна
• кандидат химических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат химических наук Вьюнова, Татьяна Владимировна

Список принятых сокращений.

Введение.

Цель работы.

Научная новизна.

Практическая ценность работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Эндогенные регуляторные пептиды: роль и функции в организме.

1.1. Регуляторы пептидной природы.

1.2. Один пептид — несколько функций, одна функция — несколько пептидов.

2. Общие черты молекулярного механизма действия пептидных регуляторов.

2.1. Биосинтез и биодеградация пептидов.

2.2. Лиганд-рецептроные взаимодействия, способы исследования.

2.3. Радиолиганд-рецепторный метод анализа.

2.4. Связь внутриклеточной сигнализации и пептидной регуляции, роль ионов Са2+.

3. Регуляторные пептиды и лекарства на их основе.

3.1. Преимущества лекарств на основе регуляторных пептидов.

3.2. Проблемы создания лекарств на основе регуляторных пептидов.

3.3. Возможные способы ведения препаратов на пептидной основе.

3.4. Интраназальное введение лекарств.

4. Характеристика семейства меланокортинов.

4.1. Эндогенные регуляторные меланокортины (АКТГ, МСГ, эндорфины).

4.2. Рецепторы меланокортинов, общая характеристика.

4.3. Основные физиологические эффекты меланокортинов.

4.4. Возможные синтетические модификации меланокортинов.

4.4.1 Введение Э-аминокислот.

4.4.2 Точечные аминокислотные замены.

4.4.3. Циклизация молекул.

4.4.4. Замена С- и М-концевых участков молекулы.

4.4.5 Введение в структуру Рго- содержащих участков.

5. Семакс как лекарственный препарат и пептидный регулятор.

5.1. Физиологические свойства семакса.

5.1.1 Ноотропные эффекты.

5.1.2. Нейропротекторные и нейротрофические эффекты.

5.1.3. Противоишемическое влияние.

5.1.4. Офтальмологические эффекты.

5.1.5. Противоязвенный эффект.

5.1.6. Коррекция постреанимационных и мнестических нарушений.

5.1.7. Профилактические эффекты.

5.2. Регуляторный гептапептид и его фрагменты.

5.2.1. Семакс и его биодеградация.

5.2.2. Свойства фрагментов семакса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Глипролины меланокортинового ряда: процессы биодеградации и взаимодействия с мембранами клеток мозга»

1. Биодеградация глипролинов.73

1.1. Деградация глипролинов под действием мембранных ферментов.73

1.2. Введение дополнительных компонентов инкубационного буфера, снижающих протеолиз семакса.75

Заключение.77

2. Биотехнологический способ получения радиоактивно меченых пептидов (обладающих равной удельной радиоактивностью), а также их немеченых аналогов.77

2.1. Синтез пептидов при помощи различных ферментов протеолиза.79

2.1.1 Синтез немеченых пептидов.79

2.2.3 Синтез пептидов на основе модифицированного [3Н]семакса.81

2.2. Синтез HFPG[JH]P при помощи глутамат-специфичной пептидазы.83

2.2.1 Синтез пентапептида на основе семакса, меченного тритием по С-концевому пролину.83

2.2.2 Синтез распределено меченных ди- и пента- пептидов.84

2.2.3 Синтез пентапептида на основе модифицированного [3Н]семакса.84

2.3. Сравнительный анализ радиоактивно меченых пентапептидов, синтзированных различными способами.86

Заключение.88

3. Изучение взаимодействия глипролинов с плазматическими мембранами клеток мозга крысы.89 i

3.1. Изучение специфического связывания [ Н]гсптапептида.90

3.1.1. Локализация мест специфического связывания [ Н]семакса.90

3.1.2. Взаимодействие [3Н]семакса с мембранами переднего мозга крысы в различных условиях инкубирования.92

3.2. Изучение специфического связывания

HFPG[3H]P.94

3.3. Изучение специфического связывания PG[3H]P.95

3.4. Изучение специфического связывания EHFPG[3H]P и FPG[3H]P.96

3.5. Некоторые характеристики центров специфического связывания глипролинов на плазматических мембранах мозга крысы.97

Заключение.99

4. Изучение особенностей специфического связывания семакса и пентапептида HFPGP с плазматическими мембранами мозга крысы.101

4.1. Изучение особенностей взаимодействия 13Н1семакса с плазматическими мембранами гиппокампа крысы.102

4.2. Изучение особенностей взаимодействия HFPG[ Н]Р с плазматическими мембранами гиппокампа крысы.103

4.3. Сравнение степени сродства гепта- и пента- пептидов к местам их специфического связывания на плазматических мембранах гиппокампа крысы

105

Заключение.107

5. Описание возможного механизма взаимодействия семакса с плазматическими мембранами клеток-мишеней мозга.108

7.Изучение влияния некоторых агонистов и антагонистов известных нейрорецепторов на специфическое связывание пента- и три- пептидов с плазматическими мембранами мозга крысы.112

6.1. Изучение особенностей взаимодействия Pro-GIy-[ Н]Рго с плазматическими мембранами базальных ядер крысы.113

6.2. Изучение особенностей взаимодействия HFPG[3H]P с плазматическими мембранами гиппокампа крысы.115

Заключение.117

7. Изучение взаимодействия ацилированных пептидов и аминокислот с центрами специфического связывания глипролинов на плазматических мембранах гиппокампа крысы.117

7.1. Изучение взаимодействия [3Н]АА-семакса с плазматическими мембранами гиппокампа крысы.121

7.2. Изучение влияния АА-семакса и ацил-аминокислот и ацил-пептидов на специфическое связывание семакса и пентапептида с плазматическими мембранами гиппокампа крысы.122

Заключение.123

Заключение.124

ВЫВОДЫ.126

Список литературы.128

Список принятых сокращений

АКТГ - адренокортикотропный гормон

МСГ (a-, ß-, у-) - меланоцит-стимулирующие гормоны (a-, ß-, у-) ПК С - протеинкиназа С

Семакс (semax, Sem, Sm-7, MEHFPGP) - гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro

ФС - фосфатидилсерин

ЭР - эндоплазматический ретикулум

РКС - протеинкиназа С (кальций-зависимая протеинкиназа)

АА, АК - арахидоновая кислота

АС - аденилатциклаза

AA-Gly - N-арахидоноил-глицин

AA-Phe - И-арахидоноил-Ь-фенилаланин

АА-Рго - N-арахидоноил-пролин

BDNF — мозговой фактор роста нервов

BGE - глутамилэндопептидаза Bacillus intermedius

CBR - каннабиноидный рецептор

DAG - диацилглицерол

DMSO - диметилсульфоксид (ДМСО) - растворитель, формула - (CH3)2SO

DR — дофаминовый рецептор

ЕЮН - этиловый спирт

HTR - серотониновый рецептор

1Р3 — инозитолтрифосфат

MC1R - MC5R - рецепторы меланокортинов

NGF — фактор роста нервов

PCI — РС7 - группа субтилизин/кексин - подобных конвертаз

Pi — остаток фосфорной кислоты

Sm-5, HFPGP - пентапептид His-Phe-Pro-Gly-Pro

Sm-4, FPGP - тетрапептид His-Phe-Pro-Gly-Pro Sm-3, PGP - трипептид Pro-Gly-Pro TNF ~ фактор некроза опухоли VR - ванилоидный рецептор

Введение

Одной из актуальных задач современных медицины и биотехнологии является создание высокоэффективных лекарственных средств, характеризуемых не только широким спектром действия и минимальным числом побочных эффектов, но и простотой синтеза биологически активных соединений, составляющих препарат, а также возможностью организации массового производства различных лекарственных форм на их основе. Начальным этапом в решении поставленной проблемы является установление истинной причины возникновения и развития конкретного заболевания. В последние годы основным фактором, провоцирующим появление болезни, все в большем числе случаев склонны считать нарушение баланса во взаимодействии систем клеточных химических регуляторов. Совершенствование биотехнологических методов исследования в медицине и биологии позволило не только установить своеобразие регуляторных пептидных пулов, присутствующих в различных тканях, но и обнаружить изменения характерного пептидного состава в случае патологии. Как следствие — все чаще в терапии и профилактике довольно многих заболеваний в качестве лекарственных препаратов используют различные белки и пептиды. В основном пептидосодержащие лекарственные средства представляют собой экстракты из материалов различного биологического происхождения - органов свиньи, лосося, других рыб и млекопитающих. Из более чем 200 запатентованных на сегодняшний день препаратов, всего лишь несколько десятков являются синтетическими аналогами, либо продуктами модификации эндогенных регуляторных пептидов. В их числе семакс и селанк, относящиеся к классу глипролинов. Данные нейропептиды содержат PGP С-концевую последовательность (глипролины) и синтезированы на основе фрагмента АКТГ(4-10) и тафтсина, соответственно.

Особенностью пептидных регуляторов является не только полифункциональность, но и довольно быстрая их деградация во внутренних средах организма. В большинстве случаев, часть образованых в результате протеолиза коротких фрагментов обладает собственной биологической активностью. Так, не только синтетический аналог АКТГ(4-10) — семакс (Ме^Ии-Из-РЬе-Рго-Иу-Рго), но и ряд фрагментов этого лекарственного препарата, также относящихся к семейству глипролинов меланокортинового ряда, обладают широким спектром действия, спосбны улучшать внимание, память и способность к обучению, положительно влияют на общее состояние организма. Несмотря на успешное широкое клиническое применение гептапептида, механизм его действия остается не ясным. Кроме того, практически не изучены процессы, лежащие в основе действия его коротких производных. Исследование таких процессов на молекулярном уровне, в микро- и нано- концентрациях, требует применения комплексного биотехнологического подхода - использования знаний по физиологии и биохимии, аналитической химии и радиохимии. Разработка методов биосинтеза позволяет приблизить способ получения изучаемых пептидов к процессу их образования в организме, упрощает синтез биологически активных соединений, имеющих в структуре не только пептидные, но и иные составляющие - например, пептиолипинов.

Таким образом, изучение молекулярных механизмов действия искусственных аналогов нейропептидов представляет огромный теоретический и практический интерес, позволит не только охарактеризовать процессы, лежащие в основе биологической активности исследуемой группы коротких пептидов, но и приблизиться к пониманию общих закономерностей пептидной регуляции.

Цель работы

Исследовать ключевые моменты механизма биологического действия семакса и его производных (глипролинов меланокортинового ряда), включающие ограниченный пептидолиз с образованием укороченных форм и специфическое связывание с плазматическими мембранами.

В задачи настоящего исследования входило:

1. Изучение процесса биодеградации глипролинов меланокортинового ряда (начиная с гептапептида семакса) при взаимодействии с плазматическими мембранами клеток мозга крысы, определение интенсивности протеолитических процессов в различных тканях мозга, а также последующий анализ условий, необходимых для снижения активности мембранных ферментов протеолиза.

2. Поиск центров специфического связывания глипролинов на плазматических мембранах клеток мозга крысы, включая характеристику обнаруженных мест взаимодействия.

3. Разработка биотехнологического способа синтеза меченых тритием и немеченых пептидов с применением ферментов различной степени специфичности.

4. Изучение влияния коротких пептидов (продуктов N-концевого протеолиза семакса, содержащих PGP С-концевую последовательность), а также N-ацилпептидов и N-ациламинокислот на специфическое связывание глипролинов с мембранами мозга крысы.

5. Исследование конкуренции за места связывания глипролинов со стороны некоторых агонистов и антагонистов известных нейрорецепторов.

6. Изучение взаимодействия с мембранами мозга крысы ряда ацилированных производных семакса, а также их влияния на специфическое связывание глипролинов.

Научная новизна

В работе впервые удалось установить существование положительной корреляции между наличием и плотностью специфических мест связывания глипролинов и их концентрацией в различных отделах головного мозга крысы. На плазматических мембранах мозжечка и гиппокампа крысы было установлено существование и определены характеристики мест специфического связывания семакса, пентапептида HFPGP и арахидоноил-семакса, на плазматических мембранах базальных ядер - трипептида Pro-Gly-Pro. Впервые изучено влияние ряда. Установлено, что многие эффекторные молекулы известных нейрорецепторов, имеющие в своей структуре похожие на PGP фрагменты, способны значительно вытеснять трипептид с мест специфического связывания.

Разработан биотехнологический способ синтеза коротких пептидных и комбинированных молекул, а также их радиоактивно-меченых аналогов, из соответствующих модифицированных пептидов, при помощи высокоспецифических ферментов различного типа.

Несомненный научный интерес представляют обнаруженные в данном исследовании особенности и общие характеристики процессов взаимодействия глипролинов меланокортинового семейства, а также их ацилированных производных, с плазматическими мембранами мозга крысы.

В совокупности, полученные данные позволили сформулировать новую гипотезу, объясняющую один из возможных молекулярных механизмов действия семакса, эффективность которого связана, по-видимому, с действием целой группы коротких биологически активных пептидов и аминокислот — продуктов деградации семакса.

Практическая ценность работы

Разработанный и описанный в работе биотехнологический способ получения представляет собой перспективный метод получения коротких пептидных и комбинированных молекул, а также их радиоактивно-меченых аналогов, и, благодаря высокой специфичности фермента, позволяет проводить реакции с большим количеством исходного реагента сразу (с очень высоким выходом 96% - 100%), использовать в качестве субстрата различные соединения на основе Glu - содержащих пептидов, избегая образования множественных побочных продуктов. При помощи данного метода была синтезирована группа меченных и немеченных пептидов, необходимых для изучения механизмов действия глипролинов радиолигандным методом анализа.

Работа выполнена при частичной поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология», грантов «Ведущие научные школы» № НШ-2150.2003.4, НШ-5638.2006.4, НШ-3626.2008.4 и Государственных контрактов «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» и «Синтез и исследования фармакологически важных пептидов, включая изотопно-модифицированные».

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Вьюнова, Татьяна Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что семакс (при инкубировании с плазматическими мембранами клеток мозга крысы) подвергается значительному протеолизу с образованием преимущественно С-концевых фрагментов пептида. Определена комбинация ингибиторов протеаз, присутствие которой гарантирует сохранение достаточного количества интактного семакса в течение всего времени инкубирования.

2. Установлено существование и определены характеристики мест специфического связывания семакса (Kd = 106 ± 3 нМ) и пентапептида HFPGP (Kd =82 + 8 нМ) на плазматических мембранах мозжечка и гиппокампа; на плазматических мембранах базальных ядер мозга установлено существование и определены характеристики мест специфического связывания трипептида PGP (Kd = 37+2 нМ).

3. Разработан биотехнологический способ получения коротких пептидов (производных семакса), меченных тритием по С-концевому пролину, а также их немеченых аналогов. Метод основан на применении высокоспецифичного фермента (глутамилэндопептидазы Bacillus intermedius) и позволяет получать пептиды (в данном случае, HFPGP) с высоким выходом и без образования побочных продуктов.

4. Установлено, что инкубирование глипролинов с мембранами клеток мозга крысы сопровождается образованием набора фрагментов, способных в ряде случаев конкурировать за места специфического связывания интактного пептида. Так, пептиды EHFPG и HFPGP вытесняют меченый семакс с мест специфического связывания даже эффективнее, чем немеченый MEHFPGP.

5. Показано существование конкуренции за места специфического связывания пентапептида HFPGP и трипептида PGP со стороны некоторых агонистов и антагонистов известных нейрорецепторов (канабиноидных, ванилоидного, адрено- и др.).

6. На мембранах мозжечка и гиппокампа крысы обнаружены места специфического связывания меченного по арахидоновой кислоте [ Н]АА-семакса и определены характеристики центров специфического взаимодействия (Kd = 51+3 нМ, Вшах = 35 ± 1 пмоль/мг. белка).

Заключение

Полученные в данной работе результаты позволили впервые охарактеризовать процессы взаимодействия глипролинов меланокортинового ряда с плазматическими мембранами мозга крысы. Обнаружены и охарактеризованы центры специфического связывания гепта-, пента- и три-пептидов (меченных тритием по С- концевому пролину) на плазматических мембранах различных отделов мозга крысы.

Изучение процессов деградации и образования глипролинов выявило существенные отличия в динамике и распределении продуктов протеолиза семакса в мозге лабораторных животных. Это позволило предположить существование причинно-следственной связи между накоплением продуктов биодеградации гептапептида в различных тканях и повышенной плотностью мест специфического связывания некоторых глипролинов на плазматических мембранах строго определенных отделов мозга крысы. Данные процессы могут лежать и в основе нейропротекторного действия семакса и его производных, их влияния на синтез моноаминов, экспрессию нейротрофинов, активацию других внутриклеточных процессов.

Используя биотехнологический подход, удалось разработать более простой и быстрый, по сравнению с химическим, метод синтеза широкого ряда молекул на основе пептидов, содержащих Glu. Предложенная схема с использованием высокоспецифических ферментов (глутамилэндопептидазы Bacillus intermedius) позволяет осуществлять протеолиз довольно больших количеств субстрата с выходом порядка 96%, без образования побочных продуктов.

Изучение влияния различных фрагментов семакса, включая продукты N- и С- концевого протеолиза, на специфическое связывание глипролинов позволило определить пеитапептид, как минимальную аминокислотную последовательность, необходимую для обеспечения специфического взаимодействия семакса на мембранах гиппокампа и мозжечка. Анализ полученных результатов позволяет прийти к выводу о единой природе центров специфического связывания на плазматических мембранах гиппокампа и мозжечка и о более высоком их сродстве к пентапептиду. Некоторые агонисты и антагонисты канабиноидных и адрено- рецепторов, как оказалось, способны конкурировать за места связывания пентапептида. Иной локализацией в мозге обладают места специфического связывания трипептида, вероятно, что с этим может быть связано отсутствие у данного глипролина нейропротекторных свойств.

В работе впервые были исследованы процессы взаимодействия ряда синтетических ацильных производных аминокислот и пептидов с мембранами мозга крысы, влияние подобных соединений на специфическое

3 3 связывание МЕНРРО[ Н]Р и НРРО[ Н]Р. Обнаружены и охарактеризованы места специфического связывания АА-семакса на мембранах гиппокампа и мозжечка, а также представлены данные, свидетельствующие о вероятном взаимодействии арахидоноил — гептапептида с центрами специфического связывания семакса (входящего, в частности, в структуру молекулы пептолипина). Широкое изучение различных свойств синтетических аналогов арахидоноил-аминокислот и пептидов позволит, по-видимому, в будущем включить пептолипины в ряд новых полифункциональных регуляторов биологической активности организма.

В совокупности, полученные данные позволили сформулировать новую гипотезу молекулярного механизма действия семакса - ноотропного глипролина меланокортинового ряда. Вероятно, в основе реализации столь широкого набора физиологических эффектов препарата лежит активация сразу нескольких регуляторных систем организма под действием группы коротких биологически активных пептидов и аминокислот (фрагментов семакса), образующихся в результате протеолиза вводимого гептапептида.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Вьюнова, Татьяна Владимировна, 2008 год

1. Гомазков O.A. Функциональная биохимия регуляторных пептидов. — Москва: Наука, 1992. 160 с.

2. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А. Модулирующая роль незаменимых и заменимых аминокислот в органотипической культуре тканей у крыс разного возраста // Рос. физиол. журн. 2003. - Т. 89. - № 5. - С. 591 - 597.

3. Чалисова Н.И., Пеннияйнен В.А., Ноздрачев А.Д. Регулирующее действие аминокислот в органотипической культуре лимфоидных тканей с различной степенью зрелости // Докл. АН. 2003. - Т. 389. - № 2. - С. 117119.

4. Van Wimersma Greidanus Т.В., Bohus В., de Wied D. Hormones, homeostasis and the brain. Progress in Brain Research // Eisevier. 1975. - Vol. 42. - P. 135 - 141.

5. Агимарин И.П. В кн.: Чтения имени А. Д. Сперанского, 12 января 1984 г. // М.: изд. Института патофизиологии АМН СССР, 1984. С. 2 - 8.

6. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды сильногои быстрого действия // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1988. - Вып. 3. -С. 3-8.

7. Арион В.Я. В кн.: Медиаторы иммунной системы. // М.: ВИНИТИ, 1981. — Т. 9.-С. 11-50.

8. Ашмарин И.П., Обухова М.С. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность. // Биохимия. 1986. - Т. 51. - Вып. 4. — С. 531545.

9. Ашмарин И. П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1982. - Т. 18, № 1. - С. 310.

10. Клуша В.Е. Пептиды — регуляторы функций мозга. Рига: Зинатне, 1984. - 182 с.

11. Обухова М.Р. Регуляторные пептиды // БМЭ, 1988. Т. 29. - С. 312.

12. Усенко А.Б., Емельянова Т.Г., Мясоедов Н.Ф. Дерморфины природные опиоиды с уникальной первичной структурой, определяющей специфику их биологической активности // Известия АН, серия биологическая. — 2002. -№ 2. -С. 192-204.

13. Герштейн Л.М., Доведова E.JI., Узбеков М.Г., Голикова Т. Л., Сергутина A.B., Ашмарин. И.П. II Нейрохимия. 1984. Т. 3, № 3. - С. 236—243.

14. Хугаева В.К., Александрии В.В. Зависимость терапевтического эффекта пептидного препарата семакс от степени тяжести ишемии мозга // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. -Т. 4. - С. 39 -47.

15. Гривенников И.А., Долотов О.В., Голъдина Ю.И Факторы пептидной природы в процессах пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности клеток нервной системы млекопитающих // Молекулярная биология. 1999. - Т. 33. - № 1. - С. 1 - 7.

16. Полунин Г.С., Нуриева С.М., Баяндин Д.Л., Шеремет Н.Л., Андреева Л.А. Определение терапевтической эффективности нового отечественногопрепарата "семакс" при заболеваниях зрительного нерва // Вестник офтальмологии. 2000. - № 1. - С. 18 - 20.

17. Королева М.В., Мейзеров Е.Е., Незавибатъко В.Н., Каменский А.А., Дубьтин В.А. Влияние гептапептида семакс на электроэнцефалограмме человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1996. -№ 1.-С. 48-52.

18. Castro M. G., Tomasec P., et.al. Mitogenic effects and nuclear localisation of procorticotrophin-releasing hormone expressed within stably transfected fibroblast cells (CHO-KI) // Molecular and Cellular Endocrinology. 1995. Vol. 107.-P. 17-27.

19. Wang Т. C., Koh T. J., Varro A., Cahill R. J., Dangler C. A., Fox J. G. & Dockray G. J. Processing and proliferative effects of human progastrin in transgenic mice // Journal of Clinical Investigation. 1996. - Vol. 98. — P. 918 -1929.

20. Karelin A.A., Blishchenko E.Yu., Ivanov V.T. A novel system of peptidergic regulation.// FEBSLett. 1998. - Vol. 428. - P. 7 - 12.

21. Karelin A. A., Blishchenko E.Yu., Ivanov V.T. Fragments of functional proteins: role in endocrine regulation // Neurochem. Res. 1999. - Vol. 24(9). - P. 1117 -1124.

22. Slominski A., Wortsman J., Luger T., Paus R., and Solomon S. Corticotropin releasing hormone and proopiomelanocortin involvement in the cutaneous response to stress // Physiol Rev. 2000. - Vol. 80. - P. 979 - 1020.

23. Villeneuve P., Seidah N.G., Beaudet A. Immunohistochemical distribution of the prohormone convertase PC5 -A in rat brain // Neuroscience. 1999. - Vol. 92.-P. 641 -654.

24. Zakarian S., Smyth D. G. Distribution of beta-endorphin-related peptides in rat pituitary and brain // Biochem. J. 1982. - Vol. 202. - P. 561 - 571.

25. Potaman V.N., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Nezavibatko V.N. Degradation of ACTH/MSH(4-10) and its synthetic analog semax by rat serum enzymes: an inhibitor study // Peptides. 1993. - Vol. 14(3). - P. 491 - 495.

26. Vanderheyden M., Bartunek J., Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects // Eur J Heart Failure. — 2004. — Vol. 6. — P. 261268.

27. Chini В, Parenti M. G-protein coupled receptors in lipid rafts and caveolae: how, when and why do they go there? // J Mol Endocrinol. 2004. - Vol. 32. -P. 325 -338.

28. Sydnor K.L., Sayers G. Biological half-life of endogenous ACTH // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953. - Vol. 83. - P. 729 - 733.

29. Никифорович Г.В. и др. Конформации пептидных биорегуляторов. — Москва: Медицина, 1983. 192 с.

30. Dores R.M., Rubin D.A., Quinn T.W. Is it possible to construct phylogenetic trees using polypeptide hormone sequences? // Gen-Compar-Endocrinol. -1996.- Vol. 103.-№ 1.- P. 1 12.

31. Schwyzer R. Molecular mechanism of opioid receptor selection // Biochemistry. 1986. - Vol. 25. - P. 6335 - 6342.

32. Mandrika I., Petrovska R., WikbergJ. Melanocortin receptors form constitutive homo- and heterodimers // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 326.-P. 349-354.

33. Okamoto A., Lovett M., Payan D.G., Bunnett N.W. Interactions between neutral endopeptidase (EC 3.4.24.11) and the substance P (NK1) receptor expressed in mammalian cells // Biochem J. 1994. - Vol. 299. - P. 683 - 693.

34. Deddish P.A., Marcic В., Tan F., Jackman H.L., Chen Z.Z., Erdos E.G. Neprilysin Inhibitors Potentiate Effects of Bradykinin on B2 Receptor // Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 619 - 623.

35. Erdos E.G., Marcic B.M. Kinins, receptors, kininases and inhibitors—where did they lead us? // Biol Chem. 2001. - Vol. 382. - P. 43 - 47.

36. Косинский Ю.А.и др. Предсказание структуры комплексов белок-лиганд от компьютерной модели к биологической функции. //Рос. хим. журнал. -2006. Vol. 1. - № 2. - С. 36 - 44.

37. Шевченко В.П., Нагаев И.Ю., Мясоедов Н.Ф. Меченные тритием липофильные соединения. Москва: Наука, 2003. — 246 с.

38. Dairaghi D.J., Oldham E.R., Bacon К.В., Schall T.J. Chemokine receptor CCR3 function is highly dependent on local pH and ionic strength // J Biol Chem. 1997. Vol. 272. - P. 28206 - 28209.

39. Kolena J., Jezova M., Vranova J., Scsukova S. Structure-stabilizing effect of albumin on rat ovarian LH/hCG receptors // Biochim Biophys Acta. 1999. -Vol. 1416 (1-2).-P. 208-216.

40. Saylor D.L., Speth R.C., Rowe B.P. Effects of peptidase inhibitors on binding at angiotensin receptor subtypes in the rat brain // Biochem Pharmacol. 1993. — Vol. 45(10).-P. 2109-2114.

41. Huang S. С., Talkad V.D., Fortune K.P., Jonnalagadda S., Severi C., Delle Fave G., Gardner J.D. Modulation of cholecystokinin activity by albumin // Proc Natl Acad Sci U S A. 1995. - Vol. 92. - P. 10312 -10316.

42. Laduron P.M. Criteria for receptor sites in binding studies // Biochem Pharmacol. 1984. - Vol. 33(6). - P. 833 - 839.

43. Гуревич К. Г. Закономерности и возможные механизмы действия сверхмалых доз биологически активных веществ // Вестн. моек. ун. сер. 2. химия. 2001. - Т. 42. - № 2. - С. 131-134.

44. Гуревич К.Г. Вероятностное описание системы "лиганд-рецептор" // Биофизика. 1999. - Т. 44. - № 6. - С. 1022 - 1027.

45. Варфоломеев С.Д., Гуревич КГ. Биокинетика. Практический курс. — Москва: Фаир, 1999. 720 с.

46. Шпаков А. О. и др. Сравнительное исследование молекулярных механизмов влияния природных и синтетических поликатионных пептидов на активность аденилатциклазной сигнальной системы // Цитология. 2006. - Т. 48. - № 5. - С. 450 - 459.

47. Луценко В.К. Молекулярная патофизиология. Москва: МАИК, 2004. — 270 с.

48. Imtiaz M.S., Zhao J., Hosaka К., von der WeidP.Y., Crowe M., van Helden D. Pacemaking through Ca2+ stores interacting as coupled oscillators via membrane depolarization // Biophys J. 2007. - № 9.

49. Nunez-Molina A., Amzica F. The mechanisms behind the generation of the slow oscillations found in EEG recordings during sleep // Rev Neurol. 2004. - Vol. 39. -№7.-P. 628 -633.

50. Hosoi N., Sakaba T., Neher E. Quantitative analysis of calcium-dependent vesicle recruitment and its functional role at the calyx of Held synapse //J Neurosci. 2007. - № 27. - P. 14286 - 14298.

51. Bernardi P., Rasola A. Calcium and cell death: the mitochondrial connection // Subcell Biochem. 2007. - Vol. 45. - P. 481 - 506.

52. Kajstura J., Cigola E., Malhotra A., Li P., Cheng W., Meggs L.G., Anversa P. Angiotensin II induces apoptosis of adult ventricular myocytes in vitro // J Mol Cell Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 859 - 870.

53. Foster T.C. Calcium homeostasis and modulation of synaptic plasticity in the aged brain // Aging Cell. 2007. - Vol. 6. - P. 319 - 325.

54. Kraus M., Wolf B., Wolf B. Crosstalk between cellular morphology and calcium oscillation patterns. Insights from a stochastic computer model // Cell Calcium.- 1996.-Vol. 19. P. 461 -472.

55. Thomas A.P., Bird G.S., Hajnôczky G., Robb-Gaspers L.D., Putney J.W. Jr. Spatial and temporal aspects of cellular calcium signaling // FASEB J. 1996. -Vol. 13.-P. 1505- 1517.

56. Rooney T.A., Sass E.J., Thomas A.P. Characterization of cytosolic calcium oscillations induced by phenylephrine and vasopressin in single fura-2-loaded hepatocytes//J Biol Chem. 1989. - Vol. 264. - № 29. - P. 17131-17141.

57. Takano H., Pascual O., Haydon P.G. Bidirectional astrocyte-neuron communication: the many roles of glutamate and ATP // Novartis Found Symp.- 2006. Vol. 276. - P. 208 - 217.

58. James G., Pugh M., Butt A. Glutamate and ATP mediate glial calcium signalling in isolated intact rat optic nerves //J Anat. 2002. - Vol. 200. - № 2. -P. 207.

59. Reichardt L.F. Neurobiology: signals that make waves // Nature. 2003. - № 6.-Vol. 426.-P. 25-26.

60. Haydon P.G., Carmignoto G. Astrocyte control of synaptic transmission and neurovascular coupling 11 Physiol Rev. 2006. - Vol. 86. - P. 1009 - 1001.

61. Хавинсон ВХ., Малинин В.В., Чалисова Н.И., Григорьев Е.И. Тканеспецифическое действие пептидов в культуре тканей крыс разного возраста. // Успехи геронтологии. 2002. - Т. 3. - с. 278 - 280.

62. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Пептидные тимомиметики. -СПб.: Наука, 2000. 158 с.

63. Morozov V.G., Khavinson V.Kh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J. Immunopharmac. 1997. - Vol. 19.-№9/10.-P. 501 - 505.

64. Potaman V.N., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Levitzkaya N.G., Nezavibatko V.N. N-terminal degradation of ACTH(4-10) and its synthetic analog semax by the rat blood enzymes // Biochem Biophys Res Commun. 1991. - Vol. 176(2). -C. 741-746.

65. Gozes I., et.al Pharmaceutical VIP prospects and problems. // Curr. Med. Chem. 1999.-Vol. 6.-P. 1019-1034.

66. Jinfa Ying, Xuyuan Gu§, Minying Cai, Matthew Dedek, Josef Vagner, Dev B. Trivedi Melanotropin peptide analogues selective for the human melanocortin-4 receptor // J Med Chem. 2006. - Vol. 16. - № 49. - P. 6888 - 6896.

67. Агимарин И.П., Андреева JT.A. и др. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 семакс. // Журнал ВНД. - 1997. - Т. 47. - № З.-Р. 420-430.

68. Maggio Е.Т., Ramnarayan К. Recent developments in computational proteomics // Trends Biotechnol. 2001. - Vol. 19. - P. 266 - 272.

69. Schreiner S.L. Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug discovery //Sctenct ZS1. 2000. - Vol. 2. - P. 1964-1969.

70. Соловьев B.H., Фирсов A.A., Филов B.A. Фармакокинетика: Руководство. -М.: Медицина, 1980.

71. Emerich D.F. et. al. Central analgesic actions of loperantide following transient permeation of the blood-brain barrier with Cereport (RMP-7) // Brain Res. — 1998.-№801.-P. 259-266.

72. Bickel U. et.al. Delivery of peptides and proteins through the blood-brain barrier // Adv. Drug. 2001. - № 46. - P. 247 - 279.

73. Becker-Hapak M. et. al. TAT-mediated protein transduction into mammalian cells 11 Methods. 2001. - № 24. - P. 247 - 256.

74. Ugwoke M.I. et al. The biopharmaceutical aspects of nasal mucoadhesive drug delivery. // Pharm. Pharmacol. 2001. - Vol. 53. - P. 3 - 21.

75. Law S.L. et al. Preparation of desmopressin-containing Hposomes for intranasal delivery // J. Control. Rel. 2001. - Vol. 10. - P. 375 - 382.

76. Dahlin M., Bjork E. Nasal administration of a physostigmine analogue (NXX-066) for Alzheimer's disease to rats // Int. J. Pharm. 2001. - Vol. 212. - P. 267 -274.

77. Ginkel F. W. et. ah Cutting edge: the mucosal adjuvant cholera toxin redirects vaccine proteins into olfactory tissues // J. Immunol. 2000. - Vol. 165. - P. 4778 - 4782.

78. Варпаловская И. Лекарственные препараты для интраназального применения // Медлайн Экспресс. 2001. - № 15. - С. 16 - 19.

79. Ворпаловская И. Лекарственные препараты для интраиазального введения // Ремедиум. 1999. - № 9. - С. 22 - 24.

80. Grigorakis S.I., Anastasiou Е., Dai К., Souvatzoglou A., Alevizaki М. Three mRNA transcripts of the proopiomelanocortin gene in human placenta at term // European Journal of Endocrinoloyn. 2000. - № 142. - P. 533 - 536.

81. EberleA.N. The melanotropins. Basel: Karger, 1988.

82. Jackson S., Lowry P.J. Distribution of adrenocorticotrophic and lipotrophic peptides in the rat // J Endocrinol. 1980. - Vol. 86. - № 2. - P. 205 - 219.

83. Civelli 0., Birnberg N., Herbert E. Detection and quantitation of proopiomelanocortin mRNA in pituitary and brain tissues from different specits // Journal of Biological Chemistry. 1982. - Vol. 257. - P. 6783 - 6787.

84. Tonnaer J.A., Weigant V.M., De Long W., De Wied D. Central effects of angiotensins on drinking and blood pressure: structure-activity relationships //Brain Res. 1982. - Vol. 236. - P. 417 - 428.

85. Banks W.A., Kastin AJ. Opposite direction of transport across the blood-brain barrier for Tyr-MIF-1 and MIF-1: comparison with morphine // Peptides. — 1994.-Vol. 15.-P. 23 -29.

86. Nakanishi S., Inoue A., Kita T., Nakamura M., Chang A.C.Y., Cohen S.N., Numa S. Nucleotide sequence of cloned cDNA for bovine corticotropin precursor // Nature (Land). 1979. - Vol. 278. P. 423 - 427.

87. Chang A.C.Y., Cochet M, Cohen S.N. Structural organization of human genomic DNA encoding the pro-opiomelanocortin peptide // Proc Natl Acad Sci USA. 1980. - Vol. 77. - P. 4890 - 4894.

88. Drouin J., Goodman H.M. Most of the coding region of rat ACTH/0-LPH precursor gene lacks intervening sequences // Nature (Land). — 1980. № 288. — P. 610-613.

89. Kraus J., Buchfelder M., and Holt V. Regulatory elements of the human proopiomelanocortin gene promoter // DNA Cell Biol. 1993. Vol. 12. - P. 527 -536.

90. Seidah N.G., Day R., Marcinkiewicz M., Benjannet S., Chretien M. Mammalian neural and endocrine pro-protein and pro-hormone convertases belonging to the subtilisin family of serine proteinases // Enzyme (Basel). — 1991.-Vol. 45.-P. 271 -284.

91. Seidah N.G., Chretien M. Pro-protein convertases of subtilisin/kexin family // Methods Enzymol. 1994. - Vol. 244. - P. 175 - 188.

92. Malide D., Seidah N.G., Chretien M., Bendayan M. Electron microscopy immunocytochemical evidence for the involvment of the convertase PCI and PC2 in the processing of prrinsulin in pancreatic p-cells // J Cytochem. — 1995. -Vol. 43.-P. 11 19.

93. Benjannet S., Rondeau N., Day R., Chretien M., Seidah N.G. PCI and PC2 are proprotein convertases capable of cleaving proopiomelanocortin at distinct pairs of basic residues//Proc N Acad Sci USA. 1991. - Vol. 88.-P. 3564-3568.

94. Marcinkiewicz M., Day R., Seidah N.G., Chretien M. Ontogeny of the prohormone convertasis PCI and PC2 in the mouse hypophysis and their colocalization with corticotropin and a-melanotropin // Proc Natl Acad Sci USA. 1993. - Vol. 90. - P. 4922 - 4926.

95. Day R., Schafer M.K., Watson S.J., Chretien M., Seidah N.G. Distribution and regulation of the prohormone convertases PCI and PC2 in the rat pituitary // Mol Endocrinol. 1992. - Vol. 6. - P. 485 - 497.

96. Peytremann A., Nicholson W.E., Brown R.D., Liddle G.W., Hardman J.G. Comparalive effecls of angiotensin and ACTH on cyclic AMP and steroidogenesis in isolated bovine adrenal cells // Journal of Clinical Investigation. 1973. - Vol. 52. - P. 835 - 842.

97. Cone R., Lu D., Koppula S. Vage D. Klungland H., Boston B. et. al. The melanocortin receptors: agonists, antagonists and the hormonal control of pigmentation // Recent Progress in Hormone Research. 1996. - Vol. 51. - P. 287-318.

98. Розен В.Б. Основы эндокринологии. // Москва: Изд. МГУ, 1994. 384 с.

99. Eberle A., Kriwaczek V.M., Schwyzer R. Mechanism of melanotropin action // Bull Schweiz Akad Med Wiss. 1978. - Vol. 34. - P. 99 - 111.

100. Chhajlani V., Muceniece R., Wikberg J.E. Molecular cloning of a novel human melanocortin receptor //Biochem Biophys Res Commun. 1993. - Vol. 196. -P. 866- 873.

101. Mountjoy K.G., Robbins L.S., Mortrud M.T., Cone R.D. The cloning of a family of genes that encode the melanocortin receptors // Science (Wash DC). -1992. Vol. 257. - P. 1248 - 1251.

102. Konda Y., Gantz I.f DelValle J., Shimoto Y., Miwa H., Yamada T. Interaction of dual intracellular signaling pathways activated by the melanocortin-3 receptor//J Biol Chem. 1994.-Vol. 269.-P. 13162- 13166.

103. Chhajlani V., Wikberg J.E. Molecular cloning and expression of the human melanocyte stimulating hormone receptor cDNA // FEBS Lett. 1992. - Vol. 309.-P. 417-420.

104. Rana B.K. New insights into G-protein-coupled receptor signaling from the melanocortin receptor system // Mol Pharmacol. 2003. - Vol. 64. - P.l - 4.

105. Abdel-Malek Z.A. Melanocortin receptors: their functions and regulation by physiological agonists and antagonists // Cell Mol Life Sci. 2001. - Vol. 58. -P. 434-441.

106. Kalden D.H., Scholzen T., Brzoska T., Luger T.A. Mechanisms of the antiinflammatory effects of a-MSH. Role of transcription factor NF-kB andadhesion molecule expression // Ann NY Acad Sci. 1999. - Vol. 885. - P 254 -261.

107. Penhoat A., Jaillard C., Saez J.M. Corticotropin positively regulates its own receptors and cAMP response in cultured bovine adrenal cells // Proc Natl Acad Sci. 1989. - Vol. 86. - P. 4978 - 4981.

108. Wakamatsu K., Graham A., Cook D., Thody A.J. Characterisation of ACTH peptides in human skin and their activation of the melanocortin-1 receptor // Pigment Cell Res. 1997. - Vol. 10. - P. 288 - 297.

109. Wikberg J.E., Mutulis F., Mutule /., Veiksina S., Lapinsh M., Petrovska R., Prusis P. Melanocortin receptors: ligands and proteochemometrics modeling // Ann NY Acad Sci. 2003. - Vol. 994. - P. 21 - 26.

110. Buggy J.J. Binding of a-melanocyte-stimulating hormone to its G-protein-coupled receptor on B-lymphocytes activates the Jak/STAT pathway // Biochem J.- 1998.-Vol. 331.-P. 211 -216.

111. Wikberg J.E., Muceniece I., Mandrika L, Prusis P., Lindblom J., Post C., Skotmer A. New aspects , in the melanocortins and their receptors // Pharmatti Res. 2000. - Vol. 42. - P. 393 - 420.

112. Suzuki L, Cone R.D., Im S., Nordlund J., Abdel-Malek Z.A. Binding of melanotropic hormones to the melanocortin receptor MC1R on human melanocytes stimulates proliferation and melanogenesis // Endocrinology. — 1996. — Vol. 137.-P. 1627- 1633.

113. Mountjoy K.G., Bird I.M., Rainey W.E., Cone R.D. ACTH induces up-regulation of ACTH receptor mRNA in mouse and human adrenocortical cell lines // Mol Cell Endocrinol. 1994. - Vol. 99. - P. 17 - 20.

114. Mountjoy K.G., Mortrud M.T., Low M.J., Simerly R.B., Cone R.D. Localization of the melanocortin-4 receptor (MC4-R) in neuroendocrine and autonomic control circuits in the brain // Mol Endocrinol. 1994. - Vol. 8. - P. 1298 - 1308.

115. Griffon N., Mignon V., Facchinetti P., Diaz J., Schwartz J.C., Sokolojf P. Molecular cloning and characterization of the rat fifth melanocortin receptor // Biochem Biophys Res Commun. 1994. - Vol. 200. - P. 1007 - 1014.

116. Chhajlani V. Distribution of cDNA for melanocortin receptor subtypes in human tissues // Biochem Mol Biol Int. 1996. - Vol. 38. - P. 73 - 80.

117. Abdel-Malek Z., Scott M.C., Suzuki I., Tada A., Im S., Lamoreux L., Ito S., Barsh G., Hearing V.J. The melanocortin-1 receptor is a key regulator of human cutaneous pigmentation // Pigment Cell Res. 2000. - Vol. 13. - P. 156 - 162.

118. Szardenings M., Muceniece R., Mutule L, Mutulis F., Wikberg J.E. New highly specific agonistic peptides for human melanocortin MC(1) receptor // Peptides.- 2000. Vol. 21. - P. 239 - 243.

119. Hunt G., Donatien P.D., Tunec J., Todd C., Kyne S., Thody A.J. Cultured human melanocytes respond to MSH peptides and ACTH // Pigment Cell Res.- 1994. Vol. 7. - P. 217 - 221.

120. Labbe О., Desarnaud F., Eggerickx D., Vassart G., and Parmentier M. Molecular cloning of a mouse melanocortin 5 receptor gene widely expressed in peripheral tissues // Biochemistry. 1994. - Vol. 33. - P. 4543 - 4549.

121. Starowicz К and Przewlocka B. The role of melanocortins and their receptors in inflammatory processes, nerve regeneration and nociception // Life Sci. -2003. Vol. 73. - P. 823 - 847.

122. Becher E., Mahnke K., Brzoska Т., Kalden D.H., Grabbe S., and Luger T.A. Human peripheral blood-derived dendritic cells express fimctional melanocortin receptor MC-1R // Ann NY Acad Sci. 1999. - Vol. 885. - P. 188- 195.

123. Catania A., Gatti S., Colombo G., Lipton J.M. a-Melanocyte stimulating hormone in modulation of inflammatory reactions // Pediat Endocrinol Rev. -2003.-Vol. l.-P. 101 108.

124. Murphy J. V., Miller R.E. The effect of ACTH on avoidance conditioning in the rat // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1955. - V. 48. - P. 47 - 49.

125. DeWied D. Influence of anterior pitutary on avoidance learning and escape behavior // American Journal of Physiology. 1964. - V. 7. - P. 307- 314.

126. Bohus В., Endroczi E. The influence of pitutary-adrenocortical function on the avoiding conditioned reflex activity in rats // Acta Physiological Academiae Scientiarum Hungaricae. 1965. - Vol. 26. - P. 183 - 189.

127. Amir S., Galina Z.H., Blaiz R., Brown Z.W., Amit Z. Opiate receptors may mediate the suppressive but not the excitatory action of ACTH on motor activity in rats // Eur. J. Pharmacol. 1980. - Vol. 66. - P. 307 - 313.

128. Kshatri A.M., Foster P.A. Adrenocorticotropic hormone infusion as a novelxtreatment for postdural puncture headache // Reg. Anesth. 1997. - Vol. 22. -P. 432 - 434.

129. LiX.C., Li H.D., Zhao B.Y. Serotonin of hippocampus and hipotalamus taking part in the analgesic effect of adrenocorticotropic hormone in rats // Zhongguo YaoLiXueBao.-1990.-Vol. 11.-№ l.-P. 89-92.

130. Plantinga L.C., Verhaagen J., Edwards P.M., Hali M., Brakkee J.H., Gispen W.H. Pharmacological evidence for the involvement of endogenous a-MSH-like peptides in peripheral nerve regeneration // Peptides. 1995. - Vol. 16. - № 2. -P. 319-324.

131. Richter-Landsberg C., Jastorff B. The role of с AMP in nerve growth factor-promoted neurite outgrowth in PC 12 cells // The Journal of cell biology. — 1986.-Vol. 102. -№3.- P. 821 -829.

132. Strand F.L., Lee S.J., Lee T.S., Zuccarelli L.A., Ките J., Williams KA. Non-corticotrophic ACTH peptides modulate nerve development and regeneration // Rev. Neurosci. 1993. - Vol. 4. - № 4. - P. 391 - 363.

133. Wikberg J.E.C. Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs I I Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 375. - № 1-3. - P. 295 - 310.

134. Huszar D., et.al. Targeted disruption of the melanocorticotropin-4 receptor results in obesity in mice // Cell. 1997. - Vol. 88.-P. 131-141.

135. Strader A.D., Schioth H.B., Buntin J.D. The role of the melanocortin system and the melanocortin 4 receptor in ring dove (Streptopelia risotia) feeding behavior // Brain Res. 2003. - Vol. 960. - № 1-2. - P. 112 - 121.

136. Глазова H. JO., Левицкая H. Г., Андреева Л. А., Каменский А. А., член-корреспондент РАН Мясоедов Н. Ф. Ноотропные эффекты нового аналога фрагмента актг(5-10) гексапептида актг(5-7) // Доклады академии наук. - 1999.-Т. 367. -№ 1.-С. 137- 140.

137. Патент HOUGHTEN PHARMACEUTICALS: US5420109. Novel chemical entities. - 1995.

138. Schioth H.B., Muceniece R., Wikberg J.E.S. Characterization of the binding of MSH-B, HP-228, GHRP-6 and 153N-6 to the human melanocortin receptor subtypes // Neuropeptides. 1997. - Vol. 349. - P. 359 - 366.

139. Патент RUDOLF MAGNUS INSTITUTE: W09827113. Novel chemical entities. - 1998.

140. Ivanova D.M., Vilenskii D.A., et.al. Study of the relationship between analgesic activity and structure of synthetic melanocortin analogs // Izv Akad Nauk Ser Biol. 2006. - Vol. 10. - P. 204 - 210.

141. Dunbar J.C., Lu H. Leptin-inducedincrease in sympathetic nervous and cardiovascular tone is mediated by proopiomelanocortin (POMC) products // Brain Res. 1999.-Vol. 50.-P. 215 - 221.

142. March D.J. Hollopeter, Yagaloff K.A., Fisher S.L. et al. Response of melanocortin-4 receptor-deficient mice to anorectic and orexigenic peptides // Nat. Genet. 1999. - Vol. 21. - P. 119 - 122.

143. Wessels H., Fuciarelli K., Hansen J. et al. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic dysfunction: double-blind, placebo controlled crossover study // Urol. 1998. - Vol. 160. - P. 389 - 393.

144. Патент MELACURE THERAPEUTICS: W09837097). Novel chemical entities. - 1998.

145. Безуглов В. В., Грецкая Н. М., Блаженова А. В., Андрианова Е. Л., Акимов М. Г., Бобров М. Ю., Назимов И. В., Кисель М. А., Шарко О. Л., Новиков А.

146. В., Краснов Н. В., Шевченко В. П., Шевченко К В., Вьюнова Т. В., Мясоедов Н. Ф. Арахидоноиламинокислоты и арахидоноилпептиды: синтез и свойства // Биоорганическая химия. 2006. - Т. 32. - № 3. - С. 258-267.

147. Сафарова Э.Р., Шрам С.И, Золотарев Ю.А, Мясоедов Н.Ф. Влияние пептида семакса на выживаемость культивируемых клеток феохромоцитомы крысы при окислительном стрессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2003. Т. 135. — Р. 309 - 314.

148. Скворцова В.И, Насонов Е.Л., Журавлева Е.Ю., и др. Клинико-иммунобиохимический мониторинг факторов локального воспаления в остром периоде полушарного ишемического инсульта. // Журнал неврологии и психиатрии. — 1999. — Т. 5. С. 126 - 129.

149. Жуйкова С.Е., Сергеев В.К, Самонина Г.Е., Мясоедов Н.Ф. Влияние семакса на индометациновое язвообразование у крыс и один из возможных механизмов его действия // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Т. 133. - № 6. - С. 196 - 198.

150. Морозов В. Г., Хавинсон В. X. Пептидные биорегуляторы (25-летнии опыт экспериментального и клинического изучения). СПб.: Наука, 1996. - 74 с.

151. Dolotov О. V., Karpenko E.A., et. al. Semax, an analog of АСТЩ4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus // Brain Res. 2006. - Vol. 30. - № 1117. - P. 54 - 60.

152. Sebentsova E.A., Levitskaya N.G., Andreeva L.A., Alfeeva L.Y., Kamenskii A.A., Myasoedov N.F. Effects of semax against the background of dopaminergic receptor blockade with haloperidol / Exp Biol Med. 2006. -Vol. 141.-P. 170- 174.

153. Асташкин Е.И., Беспалова Ю.Б., Гривенников И.А., Смирнов О.Н., Глезер М.Г., Грачев С.В., Мясоедов Н.Ф. Изучение влияния семакса на Са2+-ответы нейтрофилов человека // ДАН. -2000. Т. 374. - № 3. - С. 401 - 403.

154. Zolotarev Y.A., Dolotov O.V., Inozemtseva L.S., et.al. Degradation of the АСТЩ4-10) analog Semax in the presence of rat basal forebrain cell cultures and plasma membranes // Amino Acids. 2006. - Vol. 30. — P. 403 - 408.

155. Ашмарин И. 77., Каменский А. А., Ляпина JI. А., Мясоедов H. Ф., Самонина Г. Е. Глипролины как самостоятельные регуляторы и стабилизаторы других пептидов // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2002. - № 1. - С. 176 - 178.

156. Еськова Т.А Модуляция пептидом Gly-Pro секреторной функции желудка собак после стресса // Эл. журнал «Исследовано в России». -http://zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2004/135.pdf

157. Арефьева И. А. Изучение действия аналога АКТГ и Тафтсина на клетки нервной системы млекопитающих: Дисс. канд. биол. наук. — Москва, 1992.- 244 с.

158. Dolotov О. К, Zolotarev lu.A., et. al The binding of Semax, ACTH 4-10 heptapeptide, to plasma membranes of the rat forebrain basal nuclei and its biodégradation // Bioorg Khim. 2004. - Vol. 30. - P. 241 - 246.

159. Scamuffa N., Calvo F., Chretien M., Seidah N.G., Khatib A.M. Proprotein convertases: lessons from knockouts // FASEB J. 2006. - Vol. 20. - № 12. — P. 1954- 1963.

160. BasakA. Inhibitors of proprotein convertases // J Mol Med. 2005. - Vol. 83. -№ 11.-P. 844- 855.

161. Pankov Y.A., Keda Y.M., Sazina E.T. Involvement of proteolytic enzymes in the lipotropic effect of the pituitary polypeptide hormones // Horm Metab Res.- 1986.-Vol. 18.-P. 374-377.

162. Paterson A.C., Baldwin G.S., Shulkes A. Metabolism of recombinant progastrin in sheep // Am J Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 283. - № 3. - P. 449-456.

163. Salas M.A., Brown O.A., Perone M.J., Castro M.G., Goya R.G. Effect of the corticotrophin releasing hormone precursor on interleukin-6 release by humanmononuclear cells // Clin Immunol Immunopathol. 1997. - Vol. 85. - № 1. -P. 35 - 39.

164. Shen H.Y., Tian G.L., Ye Y.H. Synthesis of dermorphin-(l-4) derivatives catalyzed by proteases in organic solvents // J Pept Res. 2005. - Vol. 65. - № l.-P. 143 - 148.

165. Clapes P., Torres J.L., Adlercreutz P. Enzymatic peptide synthesis in low water content systems: preparative enzymatic synthesis of Leu.- and [Met]-enkephalin derivatives // Bioorg Med Chem. 1995. - Vol. 3. - № 3. - P. 245 -255.

166. Klein J.U., Cerovsky V. Protease-catalyzed synthesis of Leu-enkephalin in a solvent-free system // Int J Pept Protein Res. 1996. - Vol. 47. - № 5. - P. 348 -352.

167. Shen H.Y., Tian G.L., Ye Y.H. Synthesis of dermorphin-(l-4) derivatives catalyzed by proteases in organic solvents // J Pept Res. — 2005. — Vol. 65. № l.-P. 143 - 148.

168. Fite M., Clapes P., Lopez-Santin J., Benaiges M.D., Caminal G. Integrated process for the enzymatic synthesis of the octapeptide PhAcCCK-8 // Biotechnol Prog. 2002. - Vol. 18. - № 6. - P. 1214 - 1220.

169. Schellenberger V., Pompejus M., Fritz H.J. Peptide production by a combination of gene expression, chemical synthesis, and protease-catalyzed conversion // Int J Pept Protein Res. 1993. - Vol. 41. - № 4. - P. 326 - 332.

170. Schellenberger V., Tegge W., Klöppel KD., Frank R. Proteinase-catalyzed conversion of a substance P-precursor peptide // Int J Pept Protein Res. — 1992. Vol. 39. - № 5. - P. 472 - 476.

171. Rebrikov D.V., Akimkina T.V., Shevelev A.B., Demidyuk I.V. et. al. Bacillus intermedius glutamyl endopeptidase. Molecular cloning and nucleotide sequence of the structural gene //J Protein Chem. 1999. - Vol. 18. - № l.-P. 21 -27.

172. Kitabgi P. Prohormone convertases differentially process pro-neurotensin/neuromedin N in tissues and cell lines // J Mol Med. — 2006. — Vol. 84. № 8. - P. 628 - 634.

173. Шевченко К В., Алфеева JI. Ю., Шевченко В. П., Нагаев И. Ю., Мясоедов Н. Ф. Распределение семакса в различных отделах мозга крыс при интраназальном введении // Доклады Российской академии наук. 2006. -Т. 409. - №. 3. - С. 428-429.

174. Зайцев С.В., Ярыгин КН., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид-морфиновые рецепторы. Москва: МГУ, 1993. -251 с.

175. MoulikS., Speth R.C., Rowe В.P. Differential loss in function of angiotensin II receptor subtypes during tissue storage // Life Sci. 2000. — Vol. 66. - № 16. — P. 233 - 237.

176. Zachariah N.Y., Chakmakjian Z.H. Stability of estrogen- and progesterone-receptor concentrations in human uterus tissue // Clin Chem. — 1983. — Vol. 29. № 6. - P. 1070- 1072.

177. Iversen L.H., Thorlacius-Ussing O. Short-time stability of markers of coagulation and fibrinolysis in frozen plasma // Thromb Res. — 1996. — Vol. 81. -№ 2.-P. 253-261.

178. Васягин А.И., Шафранский Ю.И., Исаев B.A., Светова Ю.Б., Жаров Е.И. Коррекция гипоксических состояний с помощью ПНЖК // Всес. Конф. "Фармакологическая коррекция гипоксических состояний": Тез. Докл. -Гродно. 1991.-С. 7.

179. Кольман Я., Рём К. Наглядная биохимия. Москва: Мир, 2000. - 370 с.

180. Пампура А.Н., Погомий Н.Н., Чебуркин А.А., Святкина О.Б., Исаев В.А. Опыт применения ПНЖК омега-3 у детей с атопическим дерматитом // Лечащий врач, 2000. - № 7. - С. 42-43.

181. Гомберг М.А., Соловьев A.M., Аковбян В.А. Атопический дерматит. //РМЖ. 1998. - Т. 6. - № 20. - С. 171.

182. Samuelson В. The Leicotrienes: a new group of biologically active compounds including // Trends in Pharmacol.Sci. 1980. - Vol. 1. - P. 227 - 230.

183. Pound Eric M., Kang JingX., Leaf A. J. Partitioning of polyunsaturated fatty acids, which prevent cardiac arrhythmias, into phospholipid cell membranes // Lipid Res. 2001. - Vol. 42. - № 3. - P. 346 - 351.

184. Huang S. M, Bisogno Т., et.al. Identification of a New Class of Molecules, the Arachidonyl Amino Acids, and Characterization of One Member That Inhibits Pain //Journal of Biological Chemistry. 2001. - Vol. 276. - № 46. - P. 42639- 42644.

185. Kawazoe R., Okuyama H., Reichardt W., Sasaki S. Phospholipids and a novel glycine-containing lipoamino acid in Cytophaga johnsonae Stanier strain C21 // J. Bacteriol. 1991. - Vol. 173. - P. 5470 - 5475.

186. Yagi H., Corzo G., Nakahara T. N-acyl amino acid biosynthesis in marine bacterium, Deleya marina //Biochim Biophys Acta. 1997. - Vol. 19. - № 336. -P. 28-32.

187. Burstein S.H., Rossetti R.G., Yagen В., Zurier R.B. Oxidative metabolism of anandamide //Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2000. - Vol. 61. - № 1-2. -P. 29-41.

188. Wiles A.L., Pearlman R.J., Rosvall M., Aubrey K.R., Vandenberg R.J. N-Arachidonyl-glycine inhibits the glycine transporter, GLYT2a // J Neurochem.- 2006. Vol. 99. - P. 781 - 786.

189. R.B. Regulation of anandamide tissue levels by N-arachidonylglycine // Biochem Pharmacol. 2002. - Vol. 1. - № 64. - P. 1147 - 1150.

190. Milman G., Maor K, et. al. N-arachidonoyl L-serine, an endocannabinoid-like brain constituent with vasodilatory properties // Proc Natl Acad Sci US A.-2006. Vol. 14. - № 103. - P. 2428 - 2433.