Гистологические и молекулярно-биологические особенности патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки после неоадъювантной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Швец, Наталья Александровна

• Швец, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Швец, Наталья Александровна

Введение.

Глава 1, Обзор литературы.

1.1. Этиология рака шейки матки.

1.2. Методы лечения рака шейки матки.

1.3. Клинико-морфологические критерии патоморфоза опухоли и прогноза заболевания.

1.4. Иммуногистохимические критерии патоморфоза опухоли и прогноза заболевания.

1.4.1. Значение р53 в канцерогенезе. Его роль в регуляцирадиочувствительности опухолевых клеток и прогнозе эффективности терапии рака шейки матки.

1.4.2. Значение экспрессии СОХ-2 (PTGS).

1.4.3. Значение экспрессии pl6INK4A.

1.4.4. Значение экспрессии PTEN.

Глава 2. Материалы и методы исследования больных.

2.1. Материал исследования.

2.2. Гистологическое исследование.

2.3.Иммуноморфологическое исследование

2.4.Статистическая обработка.

Глава 3 Результаты собственных исследований.

3.1. Влияние клинико-морфологических факторов на патоморфоз опухоли

3.2. Результаты гистологического исследования.

3.3. Результаты иммуногистохимического исследования.

3.3.1. Анализ уровня экспрессии р53.

3.3.2. Анализ уровня экспрессии р16 INK4A.

3.3.3. Анализ уровня экспрессии СОХ-2.

3.3.4. Анализ уровня экспрессии PTEN.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гистологические и молекулярно-биологические особенности патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки после неоадъювантной терапии»

Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых процессах, предраке и раке шейки матки (РШМ), а также надежного и доступного тестового контроля (цитологический метод исследования и кольпоскопия), P1LIM до настоящего времени остается актуальной проблемой в онкогинекологии (88, 135).

По данным международного агентства по изучению рака (МАИР), в 2002 году в мире было зарегистрировано 470600 новых случаев РШМ и более 200000 смертей. Большинство случаев (81%) приходится на развивающиеся страны (Латинская Америка, Карибский бассейн, Восточная и Южная Африка), где РШМ является наиболее частой причиной смерти от рака (74, 85).

В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы женщин в России РШМ занимает 3 место после рака молочной железы и рака тела матки. В 2002 году в России зарегистрировано 12285 новых случаев РШМ и 6288 смертей. Стандартизированный показатель заболеваемости РШМ на 2002г. составил 11,6 , а смертности - 5,1 на 100000 женщин (76). Отмечается значительная вариабельность показателей заболеваемости в различных регионах нашей страны - от 11,2 до 18%, причем наибольшие показатели заболеваемости зарегистрированы на дальнем Востоке и в Сибири (85). Такая вариабельность показателей может быть связана со многими факторами: социально-экономическими условиями, национальными традициями, образовательным уровнем населения, степенью развития системы здравоохранения, проведением программ скрининга и др. (77).

До 90-х годов в России отмечено постепенное снижение заболеваемости РШМ, что было связано с регулярным проведением профилактических осмотров женского населения с обязательным взятием мазков для цитологического исследования. Но с начала 90-х годов скрининг РШМ, направленный на активное выявление фоновых и предраковых процессов и обеспечивающий заметное снижение уровня заболеваемости инвазивными формами РШМ, практически бездействует по целому ряду социальных и экономических причин. Так, в 1996 г. в России, по официальным данным, в смотровых кабинетах было выявлено 8,4% злокачественных новообразований шейки матки (в 1985- 11,8%, в 1990 - 9,7%) (49).

Это обусловило новые тенденции в структуре заболеваемости РШМ. В настоящее время четко прослеживается увеличение заболеваемости в группе женщин до 40 лет, особенно заметное повышение — до 29 лет (ежегодно на 2,1%). Кроме того, отмечается существенный рост показателей запущенности. Удельный вес больных III-IV стадией в 1990г. составил 34,2%, в 1992г. — 37,1%, в 1995г. - 38,8%, в 2003г. - 39,7%. В некоторых регионах России отмечено заметное превышение этих показателей (85).

Основными методами лечения РШМ является хирургический, комбинированный и лучевой (20,51). С начала 70 гг. интенсивно изучаются возможности внедрения в клиническую практику химиотерапевтического лечения и его сочетания с лучевой терапией и хирургическим лечением. При проведении специального лечения РШМ необходима объективная оценка влияния лечебных агентов на структуру опухолевой ткани. Поэтому в онкологической практике часто возникает вопрос о патоморфозе опухоли — реакции ткани опухоли на повреждение, связанном с проведением того или иного метода лечения. По мнению Красильникова С.Э., результаты патоморфоза необходимо сопоставлять с клинической картиной течения заболевания для оценки эффективности лечения опухоли. Неуклонный рост заболеваемости среди женщин молодого возраста, а также заметное увеличение числа больных с распространенными стадиями заболевания диктуют необходимость разработки новых и совершенствование уже существующих методов лечения РШМ (23,28).

Актуальными являются работы, посвященные поиску прогностических факторов, позволяющих формировать индивидуальные схемы лечения. Одним из таких факторов является выраженность патоморфоза опухоли (55,56). В настоящее время осуществляется поиск гистологических и молекулярно-биологических особенностей опухолей, определяющих степень их терапевтического патоморфоза (17,94,103,223).

Однако результаты исследований противоречивы и достоверные критерии прогноза терапевтического патоморфоза РШМ отсутствуют. Особенно малоизучен вопрос о взаимосвязи экспрессии онкобелков и степени терапевтического патоморфоза опухоли (66,82).

Таким образом, существует необходимость исследования гистологических и молекулярно-биологических особенностей плоскоклеточного РШМ, определяющих степень его патоморфоза после неоадъювантной (предоперационной) лучевой, химио- и химиолучевой терапии. На основании вышеизложенного определены цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Повысить качество лечения плоскоклеточного рака шейки матки путем выявления гистологических и молекулярно-биологических особенностей опухоли, определяющих степень ее патоморфоза у больных, получавших неоадъювантную лучевую, химио- и химиолучевую терапию.

Задачи исследования:

1. Изучить гистологические особенности плоскоклеточного рака шейки матки до и после проведения неоадъювантной лучевой, химио- и химиолучевой терапии.

2. Исследовать особенности экспрессии опухолевыми клетками плоскоклеточного рака шейки матки онкобелков р53, р16, СОХ-2 и PTEN с помощью иммуногистохимического метода.

3. Определить степень выраженности терапевтического патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки после неоадъювантной лучевой, химио- и химиолучевой терапии.

4. Провести сопоставление гистологических и молекулярно-биологических особенностей плоскоклеточного рака шейки матки со степенью выраженности терапевтического патоморфоза опухоли после неоадъювантной лучевой, химио- и химиолучевой терапии.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное гистологическое и иммуногистохимическое исследование с выявлением экспрессии 4-х онкобелков (р53, р16, СОХ-2 и PTEN) особенностей патоморфоза плоскоклеточного РШМ после неоадьювантной лучевой, химио- и химиолучевой терапии. Результаты исследования раскрывают новые биологические свойства плоскоклеточного РШМ и причины различного ответа таких опухолей на лечебные воздействия.

Доказано, что степень выраженности терапевтического патоморфоза РШМ не зависит от стадии заболевания и гистологических особенностей опухоли.

Впервые изучена экспрессия онкобелка PTEN в динамике при лечении РШМ. Обнаружено, что онкобелки р53, р16, СОХ-2 и PTEN экспрессируют большинство опухолей, уровень их экспрессии не зависит от степени дифференцировки новообразований, обратно пропорционален (р53) или не связан (р16, СОХ-2, PTEN) со степенью выраженности терапевтического патоморфоза. Повышение их экспрессии после неоадьювантной терапии, независимо от степени патоморфоза, выявляется при продолженном росте опухоли.

Практическая значимость:

Доказано, что при морфологической диагностике РШМ важно учитывать не только степень выраженности терапевтического патоморфоза, но и стадию, степень дифференцировки и другие гистологические особенности новообразования, которые являются независимыми признаками, а также необходимо исследовать экспрессию онкобелков р53, р16, СОХ-2 и PTEN.

Продемонстрировано, что высокий уровень экспрессии онкобелка р53 является показателем резистентности РШМ к терапии. Повышение экспрессии онкобелков р53, р16, СОХ-2 и PTEN после неоадьювантной терапии, независимо от степени выраженности терапевтического патоморфоза, может служить неблагоприятным прогностическим признаком и должно быть учтено при выборе индивидуальных схем лечения больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Степень выраженности терапевтического патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки не зависит от стадии заболевания, степени дифференцировки и других гистологических особенностей опухоли.

2. Онкобелки р53, р16, СОХ-2 и PTEN экспрессируют большинство опухолей независимо от степени их дифференцировки, обратно пропорционально (р53) или вне связи (р16, СОХ-2, PTEN) со степенью выраженности их терапевтического патоморфоза. Повышение их экспрессии после неоадьювантной терапии, независимо от степени патоморфоза, выявляется при продолженном росте опухоли и может служить неблагоприятным прогностическим фактором.

Внедрение результатов в практику:

Результаты исследования используются в практической работе патологоанатомического отделения ГКБ № 33 им. проф. А.А.Остроумова и в педагогическом процессе на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.

Апробация работы:

Результаты исследования доложены и обсуждены на: II Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006); Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы клинической цитоморфологии» (Санкт-Петербург, 2007); научной конференции кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава (07.06.2008 г.).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 — в журнале «Вестник последипломного медицинского образования», включенном в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 257 источников (92 — отечественных и 165 — зарубежных), иллюстрирована 47 рисунками, 11 таблицами, 26 диаграммами.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Швец, Наталья Александровна

Выводы

1. Терапевтический патоморфоз плоскоклеточного рака шейки матки более выражен после химиолучевой, менее — после лучевой и, особенно, химиотерапии (соответственно, 44, 25 и 6,9% опухолей с патоморфозом IV степени).

2. Степень выраженности терапевтического патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки не зависит от стадии заболевания и гистологических особенностей опухоли: степени дифференцировки, формы роста, характера границ, вариантов строения, глубины инвазии, наличия опухолевых эмболов в сосудах и степени лимфомакрофагальной инфильтрации.

3. Онкобелок р53 экспрессируют большинство опухолей (75%), уровень его экспрессии не зависит от степени их дифференцировки и обратно пропорционален степени выраженности терапевтического патоморфоза.

4. Экспрессия онкобелков р16, СОХ-2 и PTEN выявляется в большинстве опухолей (95,2, 69,2 и 84,6%), не зависит от степени их дифференцировки и достоверно не связана со степенью выраженности терапевтического патоморфоза.

5. Повышение экспрессии онкобелков р53, р16, СОХ-2 и PTEN после неоадьювантной терапии (в 23-55% случаев), независимо от степени выраженности терапевтического патоморфоза, выявляется при продолженном росте опухоли и может служить неблагоприятным прогностическим фактором.

Практические рекомендации

1. При морфологической диагностике плоскоклеточного рака шейки матки с целью определения послеоперационного прогноза заболевания следует учитывать не только степень выраженности терапевтического патоморфоза, но и стадию, степень дифференцировки и другие гистологические особенности новообразования.

2. Для оптимизации диагностики и лечения больных плоскоклеточным раком шейки матки, особенно при проведении неоадьювантной терапии, необходимо исследовать экспрессию онкобелков р53, р16, СОХ-2 и PTEN.

3. Высокий уровень экспрессии клетками опухоли онкобелка р53 — показатель резистентности плоскоклеточного рака шейки матки к неоадьювантной терапии. Повышение экспрессии онкобелков р53, р16, СОХ-2 и PTEN после неоадьювантной терапии, независимо от степени выраженности терапевтического патоморфоза требует тщательного наблюдения за больными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Швец, Наталья Александровна, 2008 год

1. Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. // Биохимия. 2000. - Т. 65, № 1.-С. 127-138.

2. Абраменко И.В., Фильченков А.А. Прогностическое значение апоптотического и пролиферативного индексов при солидных новообразованиях. //Онкология. 2002. - Т. 4. - № 3. С. 165-170.

3. Анастасьева В.Г. Бактериальный вагиноз. Новосибирск, 1998. -122с.

4. Атлас патологии опухолей человека. /Под ред. Пальцева М.А., Аничкова Н.М. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 424 с: ил.

5. Батороев Ю.К. Значение оценки митотической активности опухолей. // Современные технологии в онкологии: материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Том 2. М., 2005. - с.264.

6. Бахидзе Е.В., Косников А.Г., Максимов С.Я. Патогенетическая неоднородность рака шейки матки. //Вопр. онколог. 1996. - Т. 42. - № 5. - С. 45-51.

7. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки. //Гинекология. 2001. - 3. - № 3. - С. 77-81.

8. Белохвостов А.С., Румянцев А.Г. Онкомаркеры. Молекулярно-генетические, иммунохимические, биохимические анализы. - Пособие для врачей. -М.: Макс Пресс, 2003.- 78с.

9. Берштейн JI.M. Гинекологический рак в середине 90-х годов: взгляд эндокринолога //Материалы Российского симпозиума с международным участием «Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака». Новгород, 1994 г. СПб, 1994 - С.5.

10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989.-464с.

11. Бохман Я.В., Лютра У.К. Рак шейки матки. Кишинев: Штиница, 1991.-215 с.

12. Введение в молекулярную медицину./ Под ред. Пальцева М.А.- М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. 496с.: ил.

13. Валбомерс Я.М.М., Мелкерт П.У.Дж., Ван ден Брюль А.Дж. и др. //Молекулярная клиническая диагностика: Методы /Под ред. С.Херрингтона, Дж.Макги: Пер. с англ. М., 1999. - С.474-495.

14. Вишневская Е.Е. Рак шейки матки. — Минск, 1987. — с.236.

15. Владимировская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста //Гемотол. трансфузиол. 1997. - № 42. - С. 4-9.

16. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э., Франк Г.А., Андреева Ю.Ю., Петров А.Н., Киселев Ф.Л. Спитковский Д.Д. Экспрессия белкового маркера р16ШК4А в раке шейки матки. //Архив патологии. 2002. - № 1. - С. 22-24.

17. Гамалеева Т.О. Роль папилломавирусной инфекции в патологии шейки матки (цито-гистологическое исследование): Авторефф. дисс. . канд. мед. наук. Ростов-на Дону. - 2000. - с.22.

18. Глухова Ю.К. Сравнительная цитологическая и гистологическая диагностика новообразований шейки матки (плоидометрическое исследование). //Автореф. . .канд.мед.наук. М., РМАПО. - 2005. - 23с.

19. Горбунова В.В., Болтенко А.И., Шевченко Л.Н. Оптимизация лучевой терапии в программах химиолучевого лечения первичного рака шейки матки и рецидивов. — Материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2005», М. «МЕДИ Экспо», 2005. - с.95-99.

20. Григорян О.Р., Ужегова Ж.А., Андреева Е.Н. Роль эндогенных половых стероидов в генезе предраковых заболеваний и рака шейки матки приэндокринопатиях. //Проблемы эндокринологии. 2007. - Т. 53. - № 2. - С. 1519.

21. Гудцкова Т.Н. Клинико-морфологические параллели при изучении лечебного патоморфоза плоскоклеточного рака шейки матки: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-н/Д., - 1999. - с.23.

22. Двойрин В.В. Статистическая оценка эффекта лечения онкологических больных // Вопросы онкологии. 1982. - Т. 28.-№ 12.-С. 29-37.

23. Демидова Л.В., Бойко А.В., Телеус Т.А., Дунаева Е.А. Перспективы лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки. Материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2005», М.: «МЕДИ Экспо», 2005. - С. 110-112.

24. Ермакова Н.А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки. //Практ. Онкология. 2002. - Т. 3. - № 3. — С. 27-29.

25. Жолкивер К.И. Значение величины фракции дозы и фактора времени в лучевой терапии. //Мед. радиол. 1986. - № 3. - С. 2-9.

26. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клин, лекции. /Под ред. Прилепской В.Н. М.: Медпресс, 1999. - 427с.

27. Избранные лекции по клинической онкологии под ред. акад. РАМН В.И. Чиссова, С.И. Дарьяловой. 2000. - М.:Медицина - 736с.

28. Иевлева Е.С., Щербицкая И.Я., Маршутина Н.В., Пугачев К.К. Иммуногистохимическое изучение антигена плоского эпителия и возможность его использования в качестве маркера плоскоклеточного рака. //Бюл. эксп. биол. и мед. 1995. - № 2. - С. 209-211.

29. Исакова JI.M. Цитологическая и морфологическая характеристика паиилломавирусной инфекции человека при патологии шейки матки. //Архив патологии. 1991 № 1. С. 75-78.

30. Канаев С.В., Туркевич В.Г., Авакумова В.В. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки. //Материалы научной конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологи». Тез. докл. -СПб., 1998.-С.271.

31. Киселев Ф.Л. Вирус-ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом //Биохимия. 2000. - Т. 65. - № 1. - С.79-91.

32. Киселев В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы. //Венеролог. 2005. - № 7. - С. 19-21.

33. Коган Е.А., Угрюмов Д.А., Жак Г. Морфологические и молекулярно-гинетические особенности процессов кератинизации и апоптоза в плоскоклеточных раках легких. //Арх. патол. 2000. - № 3. - С. 16-20.

34. Коломиец JI.A., Уразова JI.H. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. — Томск: Изд-во HTJI. 2002. — 100 е.: ил.

35. Кольман Я., Рём К.-Г., Наглядная биохимия: пер. с нем. — М.:Мир, 2000. 469 е., ил

36. Кононов А.В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении. Омск, 1993. — 320 с.

37. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. //Биохимия. 2000. - Т. 65. - № 1.-С. 5-21.

38. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены. //Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва. -2002.

39. Копнин Б.П. Механизмы действия онкогеннов и опухолевых супрессоров. //Материалы VII Российской Онкологической Конференции, г.Москва, 25-27 ноября 2003г.- 217 с.

40. Коршунов А.Г., Сычева Р.В., Голанов А.В. Иммуногистохимическое изучение апоптоза в глиобластомах больших полушарий головного мозга. //Архив Патологии. 1998 Т. 60 .- № 3. - С. 2327.

41. Косников А.Г., Чепик О.Ф., Максимов С.Я. Морфологические критерии, влияющие на прогноз плоскоклеточного рака шейки матки. //Вопросы онкологии. 1998. - Т. 44. - № 2. - С. 167-169.

42. Краевский Н.А., Смольянников А.В., Саркисов Д.С. (ред.). Патолого-анатомическая диагностика опухолей человека. М., «Медицина», 1993.-Т.1.-560 с.

43. Красильников С.Э. Патоморфологическое обоснование неоадьювантной химио-, лучевой терапии в сочетании с индуктором интерфероногенеза в комплексном лечении рака шейки матки. — Дис-я на соиск. учен. степ, д-ра мед. наук. 2004.- 264 с.

44. Краснопольский В.И. (ред.) Патология влагалища и шейки матки. — М., «Медицина», 1997. 271с.

45. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки. //Практ. онкол. 2002. - Т. 3.-№ 3 - С. 194-199.

46. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М. Пятилетние результаты комбинированного и комплексного лечения рака шейки матки. Материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2005». М.: «МЕДИ Экспо» - 2005. - С.219-220.

47. Кулаков В.И., Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Роговская С.И. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клин, лекции. М.: Медпресс, 2000. - 427с.

48. Кулинич Т.М. Исследование пролиферативной активности интернализируемых пептидов, содержащих фрагменты ингибиторов циклиновых киназ pl6INK4A и р21 CIP/KIP. диссертация на соиск. учен, степ. канд. мед. наук. — 2006 - 187 с.

49. Лактионов К.П. Современные подходы к лечению рака шейки матки. //Мед. помощь. 2001. - № 6. - С. 12-16.

50. Лихтенштейн А.В., Шапот B.C. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы. //Пат. физиология и экспериментальная терапия. 1998. - № 3.- С. 25-44.

51. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей. //Вопр. онкологии. 2000. -Т. 46.-№2. -С. 121-128.

52. Лушников Е.Ф. Лучевой патоморфоз опухолей человека. М.: Медицина, 1977. - 328с., ил.

53. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М. -2001.- 190с. . '

54. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки. //Современная онкология. 2003. — Т. 5. - № 1. - С. 7-10.

55. Мазурик В.К., Мороз Б.Б. Проблемы радиобиологии и белок р53 //Радиационная биология. Радиоэкология.- 2001.- Т. 41.-№ 5.-С. 548-572.

56. Максимов С .Я., Гусейнов К.Д., Косников А.Г., Антонеева И.И., Хаджимба А.С., Нахушев З.Х. Факторы риска возникновения злокачественных новообразований органов репродуктивной системы женщин. //Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49. - № 4. - С. 496-498.

57. Мардынский Ю.С., Крикунова Л.И., Киселева М.В., Сидоркина Л.С. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки на аппарате «SELESTRON» с использованием источников 137Cs средней активности. //Рос. онкол. журн. 1999. - № 5. - С. 4-7.

58. Мацко Д.Е., Шелихова К.В. Современные методы в практической онкоморфологии. //Практическая онкология. 2007. - Т. 8. - № 4. - С. 182-187.

59. Международная классификация онкологических болезней. МКБ-10. Второе издание./Под ред. К.Перси, В.В. Холтен, К.Мур. - ВОЗ. Женева, 1995.-114с.

60. Насонов E.JI. Селективные ингибиторы циклооксигеназы -2. Новые перспективы лечения заболеваний человека. //Теапевт. Архив.- 1996. -Т. 70. -№5.-С. 8-14.

61. Насонов E.JI. Ингибиторы циклооксигеназы-2. Современная концепция (лекция). //Теапевт. Архив. 1998. - Т. 71. - № 11.- С.54-57.

62. Насонов E.JI. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2, решенные и нерешенные проблемы. //Клинич. фармакология и терапия. 2000. -Т. 9.-№ 1.-С. 57-64.

63. Невзорова Д.В. Клиническая оценка прогностического значения пролиферативной активности и уровня экспрессии белка р53 опухолевых клеток при радиотерапии рака тела и шейки матки. автореф. на соиск. учен, степ. канд. мед. наук. - 2003.- 48с.

64. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки. Факторы риска, скрининг.//Практическаяонкология.-2002.-Т.3,№ 3.-С. 156-165.

65. Павлов А.С., Костромина К.Н. Рак шейки матки. М.: Медицина, 1983.-С.169.

66. Патология влагалища и шейки матки. /Под ред. В.И. Краснопольского. М.: Медицина, 1997. - 272с.

67. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. //М.: Наука, 2000; С. 696-670.

68. Погосян Н.Р., Жорданиа К.И. Особенности течения рака тела матки у женщин репродуктивного возраста. //Современная онкология. М. -2002. Т. 4. - № 2. - С. 54-56.

69. Петрова Г.В., Старинский В.В. Выявление злокачественных новообразований при проведении профилактических осмотров в России в 2002г.//Современные технологии в онкологии: материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Том 2. М., - 2005. - С. 194-195.

70. Петровичев Н.Н., Яворский В.В., Аргун В.М., Пирогова Н.А. Прогностическое значение гистологических признаков при плоскоклеточном раке кожи туловища и конечностей. //Арх. патол. 1987. — Вып.1. - С. 37-41.

71. Практическая онкология: избранные лекции. Под редакцией С.А.Туляндина и В.М.Моисеенко. Санкт-Петербург: Центр ТОММ. - 2004. -784с.

72. Прилепская В.Н., Костава М.Н., Назарова Н.М. //Акушерство и гинекология 1997. - 1992. - № 8-12. - С. 53-56.

73. Роговская С.И. Апоптоз при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека //Гинекология. 2000.- Т. 2-№ З.-С. 17-23.

74. Рудакова Е.Б., Кононов А.В., Возникевич И.Г. Пролиферативная активность эпителия шейки матки при инфекциях, передаваемых половым путем. //Акушерство и гинекология. 1995. - № 1.-С. 48-50.

75. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека.: Издание 2-е, дополненное и переработанное. /Под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина. Казань, - 2000. - 288с.

76. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека.: Издание 3-е, дополненное и переработанное. /Под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина. Казан «Титул», - 2004. - 456 с.

77. Сергеева М.Г., Варфоломеева А.Т., «Каскад арахидоновой кислоты», М., Народное образование, 2006, 256 с.

78. Харитонова Т.В. Возможности лекарственной терапии рака шейки матки. //Клиническая онкология. 2004. - Т.7. - №. 3. - С. 135141.

79. Харитонова Т.В. Рак шейки матки: актуальность проблемы, принципы лечения. //Совр. Онкология. 2004. - Т. 6 - №. 2 - С. 51-54.

80. Холин В.В., Бартова В.Ф. Значения объема опухоли в исходе лучевого лечения рака различных локализаций. //Мед. Радиол. 1988. -№4.-С. 25-27.

81. Чазова Н.Л., Швец Н.А., Берщанская A.M., Мельникова Н.В. исследование онкобелка pl6INK4A в плоскоклеточном раке шейки

82. Чиссов В.И., Давыдов М.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. Богатырев В.Н. и др Методология и организация скрининга рака шейки матки. //Современные технологии в онкологии: материалы VI Всероссийского съезда онкологов. — Том 1. — М., .2005. - С. 216.

83. Фильченков А.А., Стойко Р.С. Апоптоз и рак. — Киев: Морион, 1999. - 184с.

84. Финковская А.В. Исследование ассоциаций мутаций в анти<знкогене PTEN с доброкачественными и злокачественными заболеваниями тела матки и яичников. — дис. на соискание учен. степ, канд. мед. наук. — 2005. — 138 с.

85. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сальков С.А. и др. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки. //Акуш. и гин. 2001. - T.XLX. - Вып. 1. - С. 80-86.

86. Яковлева И.А., Черный А.П. Морфология и вопросы гистогенеза рака шейки матки. //Архив патол. 1985. - № 3. - С. 19-27.

87. Acharki A., Sahraoui S., Benider A., Tawfig N., Jouhadi H., Bouras N., Samlali R., Kahlain A. Cancer of the uterine cevix in young women. A retrospective study of337 cases. //Bull. Cancer. 1997. - Vol. 84. - № 4. - P. 1231-39.

88. Ali I.U. Gatekeeper for endometrium: the PTEN tumor suppressor gene. //J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol. 92. - № 11. - P. 861-863.

89. Amant F„ de la Rey M., et al. PTEN mutations in uterine sarcomas. //Gynecol Oncol 2002. Vol.85. -№1. -P. 165-169.

90. Anai S., Goodison S., Shiverick K., Iczkowski K., Tanaka M.5 Rosser С.J. Combination of PTEN gene therapy and radiation inhibits the growth of human prostate cancer xenografts. //Hum Gene Ther. 2006. - Vol. 17. - № 10. - P. 97584.

91. Anttila Т., Saikku P., Koskela. et al. Serotypes of Chlamydia trachomatis and risk for development of cervical squamous cell carcinoma. //JAMA/ 2001. - Vol. 285. -№1. -P. 47-51.

92. Ball K.L., Lain S., Fahraeus R., Smythe C., Lane D.P. cell-cycle arrest inhibitor of Cdk4 activity by small peptides based on the carboxy-terminal domain of p21wafi //CurrentBiology. 1996. - Vol. 7. -P. 71-80.

93. Benda J.A. Histopathologic prognostic factors in early stage cervical carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1996. - №21. - P.27-34.

94. Bernard Kwabi-Addo, Dipak Gin, et al. Haploinsufficiency of the PTEN tumor suppressor gene promotes prostate cancer progression. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - № 20. - P. 11563-11568.

95. Bernhard E.J., Muschel R.J, Bakanauskas V.J. et al. Reducing the radiation-induced G2 delay causes HeLa cells to undergo apoptosis instead of mitotic death. //Int. J. Radiat. Biol. 1996. - Vol. 69. - P. 575-584.

96. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz M. et al. Prevalence of Human papillomavirus in cervical cancer a worldwide oerspective. //J. Nat. Cancer. -1995.-Vol. 87.-P. 796-802.

97. Bosch F.X., Lorinez A., Munoz M. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. //J. Clin. Pathol. 2002. - Vol. 55. - P. 244-265.

98. Bowen I.D. Apoptosis or programmed cell death? //Cell Biol. Int. -1993. Vol. 17. - № 4. - P. 365-380.

99. Burck K., Liu E., Larrick J. //Oncogenes. Berlin, 1988. - P. 374.

100. Busch M 2nd., Duhmke E., Kuhn W.,Teichmann A. Definitive radiation therapy in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. Treatment results and prognostic factors. //Strahlenther Oncol. 1991. - Vol. 167. - № 11. - P. 628-37.

101. Bussaglia E, del Rio E, et al. PTEN mutations in endometrial carcinomas: a molecular and clinicopathologic analysis of 38 cases. //Hum. Pathol. -2000. Vol. 31. - №3. - P. 312-317.

102. Castle P.E., Wacholder S., Lorincz A.T. et al. A prospective study of high-grade cervical neoplasia risk among human papillomavirus-infected women. //J. Natl. Cancer Inst. 2002. -Vol .94.-№ 18. -P.1406-1414.

103. Chang J., Ormerod M., Powles T.J. et al. Apoptosis and proliferation as predictors of chemotherapy response in patients with breast carcinoma. //Cancer. -2000. Vol. 89. - № 11. - P. 2145-2152.

104. Chappuis P.O., Kapusta 1., Begin L.R. et al. Germinal BRSA1/2 mutations and p27Kipl protein levels independently outcome after breast cancer. //J. Clin. Oncol. 2000. - Vol. 18. - P. 4045-4052.

105. Clarke A.R., Purdie C.A. Harrison D.J. et al. Thymocyte apoptosis induced by p53-dependent and independent pathways. //Nature. 1993. - Vol. 362. — P 849-851.

106. Colin D.E., Basil J.B. Absence of PTEN repeat tract mutation in endometrial cancers with microsatellite instability. //Gynecol. Oncol. 2000. - Vol. 79. - № 1. - P. 101-106.

107. Dai Y., Zhang X., Peng Y., Wang Z. The expression of cyclooxygenase-2, VEGF and PGs in CIN and cervical carcinoma. //Gynecol. Oncol. 2005. - Vol. 97. - № 1. - P. 96-103.

108. Datta S.R., Dudek H., Tao X. Akt phosphorylation of BAD couples survival signals to the cell-intrinsic death machinery. //Cell. 1997. — Vol. 91. - № 2. -P. 231-241.

109. Dewey W.C., Ling C.C., Meyn R.E. Radiation-induced apoptosis: relevance to radiotherapy. //Ibid. 1995. - Vol. 33. - P. 781-796.

110. Dongli Zhao. Serum CYFRA 21-1 in cervical cancer patients treated with radiation therapy. //J. Cancer Research and Clin. Oncol. Vol. 126. - № 6. - P. 332-336.

111. Downes C.P., Bermet D. Antagonism of PI 3-kinase-dependent signalling pathways by the tumour suppressor protein, PTEN. //Biochemical Society Transactions. 2001. - Vol. 29. part 6. - P. 246-250.

112. Dressier L.G. Control, standatds, and histogram interpretation in DNA flow cytometiy. //Bioligy. 1990. - Vol. 33. - P .157.

113. Ebisawa K., Shinozuka Т., Kawai K. Retrospective analysis of relationship between progression and regression of dysplasia and existence of HPV DNA by in situ hybridization. //Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 46. - № 10. - P. 1041-1048.

114. Esteller M, Catasus L, Matias-Guiu X. hMLHl promoter hypermethylation is an early event in human endometrial tumorigenesis. //Am JPathol. 1999.-Vol. 155.-P. 1767-1772.

115. Ezhevsky S.A., Ho A., Becker M. Differential Regulation of Retinoblastom a Tumor suppressor Protein by G1 Cyclin-Dependent Kinase Complexes In Vivo. //Molekular and cellular biology. 2001. - Vol. 21. - № 14. — P. 4773-4784.

116. Finan R.R., Tamim H., Almawi W.Y. Identification of Chlamydia trachomatis DNA in human papillomavirus (HPV) positive women withnormal and abnormal cytology. //Arch. Gynecol. Obstet. 2002. -Vol. 266. - № 33. - P.l68-171.

117. Fisher D.E. Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold. //Cell. -1994.-№78.-P. 539-542.

118. Fischer N. Chlamydia trachomatis infection in cervical intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma. //Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002. -Vol. 23. - № 3. - P. 247-250.

119. Fogel S., Riou G. The early HPV16 proteins can regulate mRNA levels of cell cycle genes in human cervical carcinoma cells by p53-independent mechanisms. //Virology.-1998. Vol. 244. - № 1. - P. 142-146.

120. Fosslien E. Molecular pathology of cyclooxygenase-2 in neoplasia. //Ann Clin Lab Sci. 2000. - Vol. 30. - № 1. - P. 3-21.

121. Fosslien E. Biochemistry of cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors and molecular pathology of COX-2 in neoplasia. //Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. -2000. Vol. 37.-№5.-P. 431-502.

122. Franco E.L., Duarte-Franco E., Ferenczy A. Cervical cancer. -Epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection. //CMAJ. 2001. - Vol. 164. - № 7. - P. 1017-102.

123. Fujii H., Matsumoto T. Genetics of synchronous uterine and ovarian endometrioid carcinoma: combined analyses of loss of heterozygosity, PTEN mutation and microsatellite instability. //Hum. Pathol. 2002. - Vol. 33. - № 4. - P. 421-428.

124. Gavin P. Robertson, Frank B. Fumari, et al. In vitro loss of heterozygosity targets the PTEN/MMAC1 gene in melanoma. //Cancer Res. 1998. -Vol. 95.-№ 16.-P. 9418-9423.

125. Gonzalez-Sanchez J.L., Martinez-Chequer J.C., Hernandez-Celaya M.E. et al. Randomized placebo-controlled evaluation of intramuscular interferon beta treatment of recurrent human papillomavirus. //Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 97. - № 4. - P. 621-624.

126. Goswami R., Singh D., et al. Membrane lipid regulation of the tumor suppressor phosphatase PTEN. //Neurochem. 2002. - Vol. 81. - № 1. - P. 98-99.

127. Gram I.T., Macaluso M., Churchill J., Stalsberg H. Trichomonas vaginalis and human papillomavirus infection and the incidence of cervical intraepithelial neoplasia grade III. //Cancer Causes Control. -1992. Voll. 3. -№ 3. - P. 231-236.

128. Guan R.J., Fu Y., Holt P.R., Pardee A.B. Association of K-ras mutations with pi6 methylation in human colon cancer. //Gastroenterology. 1999. - Vol. 11.-№5.-P. 1063-71.

129. Guijon F., Paraskevas M., Rand F. et al. Vaginal microbial flora as a cofactor in the pathogenesis of uterine cervical intraepithelial neoplasia. //Int. J. Gynaecol. Obstet. 1992. - Vol.37. - №3. - P.185-91.

130. Haupt Y., Maya R., Kazaz A., et al. Mdm2 promotes the rapid degradation of p53. //Natura. 1997. - № 38. - P. 296-299.

131. Haverkos H.W., Soon G., Steckley S.L, Pickworth W. Cigarette smoking and cervical cancer. P. Part I. - P. a meta-analysis. //Biomed. Pharmacother. - 2003. - Vol. 57. - № 2. - P. 67-77.

132. Helga B. Salvesen, Nicola MacDonald, et al. Methylation of hMLHl in a population-based series of endometrial carcinomas. //Clin. Cancer Res. 2000. -Vol. 6.-P. 3607-3613.

133. Hengstermann A., Linares L.K., Ciechanover A. et al. Complete switch from Mdm2 to human papillomavirus E6-mediated degradation of p53 in cervical cancer cells. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - № 3. p. 1218-1223.

134. Hemminki K., Li X., Mutanen P. Familial risks in invasive and in situ cervical cancer by histological type. //Eur. J. Cancer Prev. 2001. -Vol. 10 .- № 1 .- P. 83-89.

135. Hideaki Kato, Shunsuke Kato, et al. Functional evaluation of p53 and PTEN gene mutations in gliomas. //Clin. Cancer Res. 2000. - Vol. 6. - P. 39373943.

136. Hildesheim A., Wang S.S. Host and viral genetics and risk of cervical cancer. //Virus Res. 2002. - Vol. 89. - № 2. - P. 229-240.

137. Hollstein M., Sidransky D., Vogelstein B, et al. p53 mutation in human cancers. //Science. 1991. - № 253. - P. 49-53.

138. Hopkins M.P. and Morley G.W. The prognosis and management of cervical cancer associated with pregnancy //Opstet. Gynecol. 1992. - Vol.80. -P.9-13.

139. Holtz D., Ramondetta L.M., Burke TW., Palazzo J.P., Dunton С J., Atkinson E.N., Broaddus R.R. PTEN expression in tamoxifen-associated endometrial cancers. //Anticancer Res. 2002. - Vol. 22. - № 5. - P. 2945-8.

140. Huang J., Kontos C.D. PTEN modulates vascular endothelial growth factor-mediated signaling and angiogenic effects. 111. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277. -№ 13.-P. 10760-10766.

141. Hulka B.S. Epidemiologic analysis of breast and gynecologic cancers. //Prog. Clin. Biol. Res. 1997. - Vol. 396. - P. 1231-1237.

142. Hunter R.D. Dose rate correction in LDR intracavitary therapy: Brachytherapy from Radium to Optimization. — The Netherlands. 1994. - P. 55-59.

143. Ikenberg H., Teufel G., Schmitt B. et al. Human papillomavirus DNA in distant metastases of cervical cancer. //Gynecol. Oncol. 1993. -Vol. 38. - № 1. - P. 56-60.

144. Iqbal Unnisa Ali, Lynn M. Schriml, Michael Dean. Mutational spectra of PTEN/MMAC1 gene: a tumor suppressor with lipid phosphatase activity. //J. of the National Cancer Institute. 1999. - Vol. 91. - № 22. - P. 1922-1932.

145. Kamura Т., Tsukamoto N., Tsuruchi N. et al. Multivariate analysis of the histopathologic prognostic factors of cervical cancer in patients undergoing radical hysterectomy. //Cancer. 1992.-Vol.69.-P. 181-186.

146. Kastan M.B., Onyekwere O., Sidransky D. et al. Participation of p53 protein in the cellular response to the DNA damage. //Camcer Res. -1991. № 51. -P. 6304-6311.

147. Kastain M.B., Bartek J. Celle-cycle checkpoints and cancer. //Nature. -2004. Vol. 432. - P. 316-323.

148. Kedzia H., Gozdzicka Jozefiak A., Kedzia W., Poreba E. The value of the presence of HPV 16 in pelvic lymph nodes of cervical cancer patients. //Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1995. - Vol.16. - №3. - P. 199-202.

149. Kessis T.D., Slebos R.J., Nelson W.G. et al. Human papillomavirus 16 E6 expression disrupts the p53-mediated cellular response to DNA damage. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - № 9. - P. 3988-3992.

150. Klassen S., McFadden A., Bickis M. G., Torlakovic E., Chibbar R. Reduced PTEN expression predicts relapse in patients with breast carcinoma treated by tamoxifen. //Modern Pathology. 2005 - Vol. 18. - P.250-259.

151. Kleine K., Rau K., Schwoeorer D., Pfleiderer A. Prognosis of adenocarcinoma of the cervix uteri: a comparative study. — Departament of Obstetrics and Gynecology II, University of Freiburg, Federal Republic of Germany.- 1997.

152. Konopka В., Paszko Z., et al. Assessment of the quality and frequency of mutations occurrence in PTEN gene in endometrial carcinomas and hyperplasias. //Cancer Lett.-2002.-Vol. 178.-№ l.-P. 43-51.

153. Kovach J.S., Hartmann A., Blaszyk H. et al. Mutation detection by highly sensitive methods indicates that p53 gene mutations in breast cancer can have-important prognostic. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 93. - P. 10931096.

154. Lacey J.V. Jr., Frisch M., Brinton L.A. et al. Associations between smoking and adenocarcinomas and squamous cell carcinomas of the uterine cervix (United States). //Cancer Causes Control. 2001. - Vol. 12.- № 2. P. 153-161.

155. Lane D.P., Crawford L.V. T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells //Nature. 1979. - Vol. 278. - № 57. - P. 261-263.

156. Lane D.P., Benchimol S. p53: Oncogene or anti-oncogene? //Genes Dev. 1990.-№4. -P. 1-8.

157. Lassus P., Ferlin M., Piette J., Hibner U. Anti-apoptotic activity of wild-type p53. //EMBO. 1996. - Vol. 15. - № 17. - P. 4566-4573.

158. Lee J.M., Abrahamson J, Kandel R.} Donehower L. Susceptibility to radiation-carcinogenesis and accumulation of chromosomal breakage in p53 deficient mice. //Oncogene. 1994. - № 9. - P. 3731-3736.

159. Lehtinen M., Koskela P., Jellum E. et al. Herpes simplex virus and risk of cervical cancer. P. a longitudinal, nested case-control study in the nordic countries. //Am. J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 156. - № 8. - P. 687892.

160. Leslie Nick R., Downes Peter C. PTEN: The down side of PI 3-kinase signalling. //Cellular Signalling. 2002. - Vol. 14. - № 1. - P. 311-317.

161. Levine AJ. The tumor suppressor genes. //Annu Rev. Biochem. 1993. - Vol. 62.-P. 623-651.

162. Liang X.H., Mungal S., ayscue A. et al. Bcl-2 protooncogene expression in cervical carcinoma cell lines, containing inactive . //J. Cell. Biochem. -1995.-Vol. 57.-P. 509-521.

163. Lim W.T., Zhang W.H., Miller C.R., Watters J.W., Gao F., Viswanathan A., Govindan R., McLeod H.L. PTEN and phosphorylated АКТ expression and prognosis in early- and late-stage non-small cell lung cancer.//Oncol Rep. 2007. - Vol.17. - № 4. - P. 853-7.

164. Liu X., Li P., Zhang S.T., You H., Jia J.D., Yu Z.L. COX-2 mRNA expression in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and effect by NSAID. //Dis Esophagus.-2008.-Vol. 21.-№ l.-P. 9-14.

165. Lo K.W., Cheung Т.Н., Chung TK. et al. Clinical and prognostic significance of human papillomavirus in a Chinese population of cervical cancers. //Gynecol. Obstet. Invest. 2001. -Vol. 51. - № 3. - P. 202-207.

166. Lowe S.W., Ruley H.E., Jacks Т., Housman D.E. p53-dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents //Cell. 1993. - № 74. - P. 957-967.

167. Lowe S.W., Cepero E. et ai. Intrisic tmour supression. //Nature. 2004. -Vol. 432.-P. 307-315.

168. Maehama Т., Dixon J.E. The tumor suppressor, PTEN/MMAC1, dephosphorylates the lipid second messenger, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. //J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - №22. - P. 13375-13378.

169. Markowska J. The role of chlamydia trachomatis infection in CIN and cervical cancer development. //Ginekol Pol. 2002. -Vol. 73. - № 5. -P. 472-476.

170. Masahito Tamura, Jianguro Gu, et al. PTEN gene and integrin signaling in cancer. //J. of the Cancer Institute. 1999. - Vol. 91. - № 21. - P. 1820-1828.

171. Masumoto N., Fujii Т., Ishikawa M. et al. PI6 overexpression and human papillomavirus infection in small cell carcinoma of the uterine cervix. //Hum. Pathol. 2003. - Vol. 34. - № 8. - P. 778-783.

172. Meyn R.E., Stephens L.C., Ang K.K: et al. Heterogeneity in the development of apoptosis in irradiated murine tumours of different histologies. //Int. J. Radiat. Biol. 1993. - Vol. 64. - №5. - P.583-591.

173. Midgeley C.A., Fisher C.J., Bartek J. et al. Analysis of p53 expression in human tumours: An antibody raised against human p53 expressed in Escherichia coli. //J. Cell. Sci.- 1992. -№ 101. P. 183-189.

174. Moild R.F. Historical introduction. //8 International Brachytherapy Conference. Nice 1995. - P. XL VII-LIIL.

175. Moodley M, Moodley J., Chetty R., Herrington C.S. The role ofsteroid contraceptive hormones in the pathogenesis of invasive cervical cancer. P. a review. //Int. J. Gynecol. Cancer. - 2003. - Vol. 13. - № 2 -P. 103-110.

176. Muschel R.J, Soto D.E., McKenna W.G. et al. Radiosensitization and apoptosis. //Oncogene. 1998. - Vol. 17. - P. 3359-3363.

177. Mutter G.L., Lin M.C., et al. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers. //J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol. 92. -№ 11.-P. 924-930.

178. Mutter G.L. PTEN, a Protean Tumor Suppressor. //American Journal of Pathology. 2001. - Vol. 158. - № 6. - P. 1895-1898.

179. Nagai Y., Maehama Т., Asato Т., Kanazawa K. Detection of human papillomavirus DNA in primary and metastatic lesions of carcinoma of the cervix in women from Okinawa, Japan. //Am. J. Clin. Oncol. 2001. -Vol. 24. - № 2. - P. 160-166.

180. Nzeako U.C., Guicciardi M.E., Yoon J.H., Bronk S.F., Gores G.J. COX-2 inhibits Fas-mediated apoptosis in cholangiocarcinoma cells. //Hepatology. — 2002. Vol. 35. - №» 3. - P. 552-9.

181. Ohno S, Ohno Y, Suzuki N, Soma G, Inoue M. Cyclooxygenase-2 expression correlates with apoptosis and angiogenesis in endometrial cancer tissue. //Anticancer Res. -2007. Vol. 27. - № 6A. - P. 3765-70.

182. Omer E.E., Naeem H.A., АН M.H. et a.l Vaginal and cervical abnormalities associated with trichomonal infection. //East. Afr. Med. J. 1991. - Vol. 68. - № 6. - P. 455-460.

183. Paavonen J., Karunakaran K.P., Noguchi Y. Et al. Serum antibody response to the heat shock protein 60 of Chlamydia trachomatis in women with developing cervical cancer. //Am. J. Obstet. Gynecol.2003.Vol. 189. № 5. -P. 1287-1292.

184. Park J.S., Chee Y.H., Namkoong S.E. et al. Human papillomavirus detection in cervical carcinoma tissues and paraaortic lymph nodes by the polymerase chain reaction. //Gynecol. Oncol. 1994. - Vol. 53 . - № 3. -P. 344-351.

185. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Global Cancer Statistics. //Cancer J.Clin. 1990. - Vol. 49. - № 1. - P. 33-64.

186. Pazdur R., Coia B.R., Hoskins W.S., Wagman L.D. (eds.) Cancer management: a multidisciplinary approach. //PRR, Huntington. 1996. -№ 4. - P. 1123-24.

187. Pereira H., Silva S., Juliao R., Garcia P., Perpetua F, Prognostic markers for colorectal cancer: expression of P53 and BCL2. //World. J. Surg. 1997. - Vol. 21.-№2.-P. 210-213.

188. Pfeiler G, Horn F, Lattrich C, Klappenberger S, Ortmann О, Treeck O. Apoptotic effects of signal transduction inhibitors on human tumor cells with different PTEN expression. //Oncol. Rep. 2007. - Vol. 18. - № 5 - P. 1305-9.

189. Pinto A.P., Tulio S., Cruz O.R. Hpv cofactors in cervical carcinogenesis. //Rev. Assoc. Med. Bras. 2002. - Vol. 48. - №1. - P.73-78.

190. Prakash M., Kapembwa M.S., Gotch F.,Patterson S. Oral contraceptive use induces upregulation of the CCR5 chemokine receptor on CD4(4-) T cells in the cervical epithelium of healthy women. //J. Reprod. Immunol. 2002. - Vol. 54. - № 1-2. - P. 117-131. '

191. Reesink-Peters N., Helder M.N., Wisman G.B. et al. Detection of telomerase, its components, and human papillomavirus in , cervical scrapings as a tool for triage in women with cervical dysplasia. //J. Clin. Pathol. 2003. - Vol. 56. - № 1. - P. 31-35.

192. Riou G., Favre M., Jeannel D. et al. Association between poor prognosis in early-stage invasive cervical carcinomas and non-detection of HPVDNA. //Lancet. 1990. - Vol. 335. - № 8. - P.I 171-1174.

193. Risinger J.I., Hayes A.K., et al. PTEN/MMAC1 mutations in endometrial cancers. //Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - №21. - P. 4736-4738.

194. Rose P.G. Locally advanced cervical carcinoma: the role of chemoradiation. //Semin. Oncol. 1994.

195. Rutledge F.N., Mitchell M.F., Munsell M., Bass S., McGuffee V., Atkinson E.N. Youth is a prognostic factor in carcinoma of the cervix: a matched analysis. //Gynecol. Oncol. 1992. - Vol. 44. - № 2. - P. 123130.

196. Saldivar J.S., Lopez D., Feldman R.A., Tharappel-Jacob R., de la Rosa A., Terreros D., Baldwin W.S. COX-2 overexpression as a biomarker of early cervical carcinogenesis: a pilot study. //Gynecol. Oncol. -2007. Vol. 107. -Suppl.l. - S. 155-62.

197. Sarraf C.E., Bowen I.D. Kinetic studies on a murine sarcoma and an analysis of apoptosis. //Br. J. Cancer. 1986. - Vol. 54. - № 6. - P. 989-998.

198. Sawaya G.F., Harper C., Balistreri E. et al. Cervical neoplasia risk in women provided hormonal contraception without a Pap smear. //Contraception. 2001. - Vol. 63. - № 2. - P .57-60.

199. Sayed el-Ahl S.A., el-Wakil H.S., Kamel N.M., Mahmoud M.S. A preliminary study on the relationship between Trichomonas vaginalis and cervical cancer in Egyptian women. //J. Egypt. Soc. Parasitol. 2002. -Vol. 32.-№ l.-P. 167-178.

200. Scheffner M., Werness В .A., Huibregtse J.M. Levine A. J., Howley P.M. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53. //Cell. 1990. - Vol. 63. - № 6. - P. 1129-1136.

201. Schiffman M.H. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection. //Cuit. Top. Microbiol. Immunol. 1994. - Vol. 18. - P. 55-81.

202. Schneider A., Durst M., Kaufmann A.M. HPV infection and cervical carcinoma epidemiology,, detection and immunology. //Zentralbl.

203. Gynakol. 2001. - Vol. 123. - № 4. - P. 179-185.

204. Sheng H., Shao J., Morrow J.D., Beauchamp R.D., DuBois R.N. Modulation of apoptosis and Bcl-2 expression by prostaglandin E2 in human colon cancer cells. //Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - № 2. - P. 362-6.

205. Sheng X., Koul D., et al. Promoter analysis of tumor suppressor gene PTEN identification of minimum promoter region. //Biochem. Biophys. Res. Commim. 2002. - Vol. 292. - № 2. - P. 422-426.

206. Sierra-Torres C.H., Au W.W., Arrastia CD. et al. Polymorphisms for chemical metabolizing genes and risk for cervical neoplasia. //Environ. Mol. Mutagen. 2003. - Vol. 41. - № 1. - P. 69-76.

207. Smith J.S., Herrero R., Bosetti С et al. Heipes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer. //J. Natl. Cancer. Inst. 2002. - Vol. 94. - № 21. - P. 1604-1613.

208. Smith J.S., Green J., Berrington de Gonzalez A. et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives. P. a systematic review. //Lancet. -2003. - Vol. 361. - № 936. - P.I 159-1167.

209. Soumaoro L.T., Uetake H., Takagi Y., Iida S., Higuchi Т., Yasuno M., Enomoto M., Sugihara K. Coexpression of VEGF-C and Cox-2 in human colorectal cancer and its association with lymph node metastasis. //Dis Colon Rectum. 2006. -Vol. 49.-№3.-P. 392-8.

210. Sood A.K., Sorosky J.I., Mayr n. et al. Radiotherapeutic management of cervical cancer complicating pregnancy: a case-control studi // Gynec. Oncol. — 1997. Vol.63. - P.294-298.

211. Tannock I.F., Lee C. Evidence against apoptosis as a major mechanism for reproductive cell death following treatment of cell lines with anti-cancer drugs. //Br. J. Cancer.-2001.-Vol. 84. № 1. - P. 100-105.

212. Thomaidou D., Mione M.C., Cavanagh J.F., Parnavelas J.G. Apoptosis and its relation to the cell cycle in the developing cerebral cortex. //J. Neurosci. - -1997.-Vol. 17.-P. 1075-1085.

213. Thomas M., Pirn D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathogenesis of HPV. //Oncogene. 1999. - Vol. 18. - № 53. p.7690-7700.

214. Thomas D.B., Ray R.M., Qin Q. et al. Risk factors for progression of squamous cell cervical carcinoma in-situ to invasive cervical cancer. -P. results of a multinational study. // Cancer Causes Control. 2002. -Vol. 13. -№ 7. -P. 683-690.

215. Tsang N.M., Nagasawa H., Li C., Little J.B. Abrogation of p53 function by transfection of HPV 16 E6 gene enhances the resistance of human diploid fibroblasts to ionizing radiation. //Oncogene. 1995. - Vol. 10. - № 12. - P. 24032408.

216. Veronese S., Mauri F.A., Caffo O. et al. Bax immunohistochemical expression in breast carcinoma: a studi with long term follow-up. //Int. J. Cancer. -1998.-Vol. 79.-P. 13-18.

217. Vries A., Flores E.R., Miranda B. et al. Targeted point mutations of p53 lead to dominant-negative inhibition of wild-type p53 function. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. - № 5. - P. 2948-2953.

218. Wada M., Bartram C.R., Nakamura H. et al. Analysis of p53 mutations in a large series of lymphoid hematologic malignancies of childhood. //Blood. -1993. Vol. 82. - № 10. - P. 3163-3169.

219. Waggoner S.E., Wang X. Effect of nicotine on proliferation of normal, malignant, and human papillomavirus-transformed human cervical cells. //Oncol. 1994. - Vol. 55. - № 1. - P. 91-95.

220. Wallin K.L., Wiklund F., Luostarinen T. et al. A population-based prospective study of Chlamydia trachomatis infection and cervical carcinoma. //Int. J. Cancer. 2002. - Vol. 101. - № 4. - P. 371-374.

221. Wang H., Douglas W., et al. DNA mismatch repair deficiency accelerates endometrial tumorigenesis in PTEN heterozygous mice. //Am. J. Pathol. -2002.-Vol. 160. № 4. - P. 1481-1486.

222. Wishart M.J., Dixon J.E. PTEN and myotubularin phosphatases: from 3-phosphoinositide dephosphorylation to disease. Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten. //Trends. Cell. Biol. 2002. - Vol. 12. - № 12. - P. 579-585.

223. Yuen P. W., Man M., Lam K. Y., Kwong Y. L. Clinicopathological significance of pi6 gene expression in the surgical treatment of head and neck squamous cell carcinomas. //J. Clin. Pathol. -2002. Vol. 55. - № 1. - P. 58-60.

224. Zaino R., Wards S., Frumenhoffer E. Histopathologic predictors of behavior of squamous carcinoma. //Lab. Invest. 1989. - Vol. 60. - P. 108A.g try

225. Zhang W. Relative risk analysis of the development of cervical noncancer lesion and cervical carcinoma associated with HPV infection. //Chung. Hua. Liu. Hsing Ping. Hsueh Tsa. Chili. 1993. - Vol. 14. - № 5. - P. 00-303.

226. Zheng W., Baker H.E., Mutter G.L. Involution of PTEN-null endometrial glands with progestin therapy. //Gynecol Oncol. -2004. Vol. 92. - № 3. -P. 1008-13.

227. Zhou C, Bae-Jump V.L., Whang Y.E., Gehrig P.A., Boggess J.F. The PTEN tumor suppressor inhibits telomerase activity in endometrial cancer cells by decreasing hTERT mRNA levels. //Gynecol Oncol. 2006. - Vol. 101. - № 2. - P. 305-10.