Гипертрофия левого желудочка у больных с артериальной гипертонией: клинико-генетическое исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Бражник, Виктория Алексеевна

• Бражник, Виктория Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бражник, Виктория Алексеевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка у 10 больных артериальной гипертонией (обзор литературы)

1.1. Патофизиологические механизмы развития гипертрофии 11 левого желудочка при артериальной гипертонии

1.2. Генетические аспекты гипертрофии левого желудочка

1.3. Гены, ответственные за синтез нейрогормонов

1.3.1. Ген ангиотензиногена

1.3.2. Ген ангиотензинпревращающего фермента

1.3.3. Ген рецептора ангиотензина II 1-го типа

1.3.4. Ген эндотелиальной NO-синтетазы

1.3.5. Ген альдостеронсинтетазы

1.3.6. Эндотелин

1.4. Гены, модифицирующие энергетический метаболизм

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Определения

2.3. Общеклинические методы исследования

2.3.1. Биохимическое исследование крови

2.3.2. Определение микроальбуминов в моче

2.4. Специальные методы исследования

2.4.1. Эхокардиографическое обследование

2.4.2. Цветное дуплексное сканирование экстракраниальных отделов брахиоцефальных артерий

2.4.3. Исследование полиморфизма генов

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Клинические особенности больных артериальной гипертонией в 50 зависимости от наличия гипертрофии левого желудочка

3.2. Взаимосвязь полиморфных маркеров исследуемых генов- 55 кандидатов с гипертрофией левого желудочка и вариантами гипертрофии

3.2.1. Полиморфный маркер М235Т гена ангиотензиногена

3.2.2. Полиморфный маркер Т174М гена ангиотензиногена

3.2.3. Полиморфный маркер I/D в интроне16 гена АСЕ

3.2.4. Полиморфный маркер G7831A в интроне 7 гена АСЕ

3.2.5. Полиморфный маркер А1166С гена AT2R

3.2.6. Полиморфный маркер eNOS4a/4b в интроне 4 гена NOS

3.2.7. Полиморфный маркер Glu298Asp в интроне 7 гена NOS

3.2.8. Полиморфный маркер С-344Т гена CYP11B

3.2.9. Полиморфный маркер Lys198Asn гена END

3.2.10. Полиморфный маркер C24313G гена PPARA

3.2.11. Полиморфный маркер Рго12А1а гена PPARG

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипертрофия левого желудочка у больных с артериальной гипертонией: клинико-генетическое исследование»

Артериальная гипертония является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, вносящих большой вклад в структуру инвалидизации и смертности населения [1, 4, 12, 17]. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является самостоятельным фактором риска в дополнение к артериальной гипертонии [15], поскольку соотношение между диастолическим и систолическим артериальным давлением и массой миокарда левого желудочка не всегда коррелируют. Наличие ГЛЖ является независимым фактором риска сердечнососудистой заболеваемости и смертности даже у лиц с нормальным уровнем артериального давления (АД). У пациентов с артериальной гипертонией это более сильный фактор риска, чем «случайные» данные АД [18, 85,97,113].

Результаты Фремингемского исследования показали, что у лиц с признаками ГЛЖ на ЭКГ за двадцатилетний период смертность от сердечно-сосудистых нарушений была в 6 раз выше, чем у лиц без ГЛЖ [80]. ГЛЖ установленная по данным ЭхоКГ во Фремингемском исследовании у лиц старше 40 лет, была достоверно связана со всеми случаями сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности за 4 года наблюдения. Относительный риск развития заболеваний сердечно-сосудистой системы составил 1,49 у мужчин и 1,57 у женщин на каждые 50 г/м увеличения массы левого желудочка, индексированной к росту. Этот прирост массы ЛЖ был связан с относительным риском сердечно-сосудистой смерти 1,73 (у мужчин) и 2,12 (у женщин) и относительным риском смерти от всех причин 1,49 (у мужчин) и 2,01 (у женщин) [97].

Увеличенная масса ЛЖ как фактор риска не зависит от возраста, курения, уровня холестерина, сахарного диабета, массы тела, пульсового давления и данных 24-часового амбулаторного мониторирования АД [97, 113, 141]. У женщин это более сильный фактор риска, чем у мужчин [3, 97,102].

В развитии гипертрофии миокарда левого желудочка значительную роль играют генетические факторы [2, 7, 10]. О важной роли генетического компонента свидетельствуют данные семейного и близнецовых анализов. Так степень конкордантности индекса массы ЛЖ выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных, а также выше в группе родители - дети, чем в группе дядя/тетя -племянник/племянница [54, 61, 131]. Наследование гипертрофии миокарда ЛЖ, по-видимому, носит полигенный характер.

В патогенезе ГЛЖ рассматривается роль многих факторов. Большое значение придается ренин-ангиотензиновой системе, функционирование которой контролируется генами ангиотензиногена, ренина, ангиотензин-превращающего фермента, рецепторов ангиотензина II 1-го типа. Накопленные в литературе результаты клинических исследований о полиморфных маркерах генов ренин-ангиотензиновой системы, ответственных за развитие ГЛЖ, достаточно противоречивы.

Изменение экспрессии и биоактивности оксида азота сопровождает многие сердечно-сосудистые нарушения, в том числе тромбоз, вазоспазм, атеросклероз, гипертонию и ГЛЖ. Следовательно, можно предположить наличие зависимости полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтетазы с гипертрофией миокарда ЛЖ.

Развитие гипертрофии миокарда ЛЖ сопровождается изменением энергетического обмена: повышением утилизации глюкозы и уменьшением окисления жирных кислот и снижением экспрессии ферментов окисления жирных кислот [21, 139]. Так врожденные дефекты в митохондриальных ферментах, участвующих в окислении жирных кислот, приводят к развитию у детей гипертрофической кардиомиопатии [82]. Фармакологическое подавление кардиальных митохондриальных путей окисления жирных кислот вызывает гипертрофию миокарда ЛЖ [138]. Ядерный рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа а (PPARA) регулирует экспрессию генов, участвующих в каждом этапе клеточной утилизации жирных кислот, в том числе митохондриального окисления жирных кислот. Таким образом, можно предполагать наличие связи PPARA с развитием ГЛЖ.

В связи с этим является перспективным изучение полиморфизма генов, кодирующих белки, которые участвуют в основных звеньях патогенеза ГЛЖ, в частности, генов РАС, эндотелиальной NO-синтетазы и генов, модифицирующих энергетический метаболизм, у больных с артериальной гипертонией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования было изучение взаимосвязи между полиморфизмом генов-кандидатов и клиническими особенностями АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертонией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сравнить клинические особенности больных с артериальной гипертонией в зависимости от наличия или отсутствия ГЛЖ.

2. Оценить взаимосвязь между ГЛЖ и наличием атеросклеротического поражения сонных артерий.

3. Изучить связь полиморфных маркеров генов ангиотензиногена, рецептора ангиотензина II 1-го типа, ангиотензинпревращающего фермента, эндотелиальной NO-синтетазы, альдостеронсинтетазы, эндотелина-1 и рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом типа а и уг с развитием ГЛЖ.

4. Изучить связь генотипов вышеуказанных генов с наличием различных типов ГЛЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

На основе кпинико-инструментального анализа у больных артериальной гипертонией выявлено, что ГЛЖ чаще встречается у больных старшего возраста, у женщин, у больных с более длительным анамнезом гипертонии, более высокими цифрами АД и у больных ИБС. Наибольшая величина индекса массы миокарда, наибольшая продолжительность артериальной гипертонии и наличие сопутствующей ИБС отмечается у больных с концентрической ГЛЖ. У больных с ГЛЖ имеет место, более выраженное ремоделирование сосудистой стенки, и чаще выявляется атеросклеротическое поражение сонных артерий. Отмеченные закономерности доказали репрезентативность изучаемой группы для последующего клинико-генетического анализа. g

По данным изучения различной частоты встречаемости 11 полиморфных маркеров следующих генов: ангиотензиногена (2 маркера), рецептора ангиотензина II 1-го типа, ангиотензинпревращающего фермента (2 маркера), эндотелиальной N0-синтетазы (2 маркера), альдостеронсинтетазы, эндотелина-1, рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом типа а и уг. были выявлены генетические маркеры ГЛЖ. Гипертрофия миокарда левого желудочка чаще встречалась у носителей аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена N0S3. Аллель 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена N0S3, а также аллель Lys полиморфного маркера Lys198Asn гена END1 и аллель С полиморфного маркера C24313G гена PPARA были ассоциированы с большей массой миокарда и толщиной стенок левого желудочка. У носителей аллеля 4а полиморфного маркера 4а/4Ь гена N0S3 и аллеля Lys полиморфного маркера Lys198Asn гена END1 чаще встречалась концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В работе выявлены клинико-инструментальные корреляции между наличием гипертрофии ЛЖ и частотой атеросклеротического поражения сонных артерий, что необходимо учитывать при составлении плана обследования таких больных.

Наиболее неблагоприятное течение заболевания отмечается у больных с артериальной гипертонией, имеющих концентрический тип гипертрофии ЛЖ.

Выявленные в работе ассоциации между рядом генетических маркеров и наличием гипертрофии ЛЖ могут быть использованы в качестве дополнительных критериев тяжести течения артериальной гипертонии.

Выявленная связь полиморфизма генов эндотелиальной NO-синтетазы, эндотелина-1 и рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом типа а, с большей массой миокарда и толщиной стенок ЛЖ у больных-с артериальной гипертонией может быть использована при планировании фармакогенетических исследований препаратов, действие которых направлено на обратное развитие гипертрофии ЛЖ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Бражник, Виктория Алексеевна

Результаты исследования могут быть использованы при проведении фармакогенетических исследований лекарственных препаратов, используемых для лечения больных с гипертрофией ЛЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выявление гипертрофии миокарда левого желудочка (в особенности концентрической) требует более углубленного обследования для выявления возможного наличия атеросклеротического поражения сосудистого русла.

Выявление генетических маркеров гипертрофии миокарда у больных артериальной гипертонией даст дополнительную информацию в отношении риска развития гипертрофии и, в конечном счете, в отношении риска развития неблагоприятных исходов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бражник, Виктория Алексеевна, 2004 год

1. Арабидзе Г. Г. Артериальная гипертония: применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента// Русский медицинский журнал.-1999.-№15.-С.699-705.

2. Бебихов Д.В., Никоненко Т.А., Постнов А.Ю., Постнов Ю.В. Неменделевское наследование артериальной гипертензии: повторяющиеся последовательности ДНК как кандидаты на роль геномных детерминант// Кардиология.-2001 .-№6.-С.34-41.

3. Быстрова М.М., Бритов А.Н. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе// Кардиология.-1999.-№5.-С.72-80.

4. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь//М.-1997.-С.399.

5. Карпов Р.С., Пузырев К.В., Павлюкова Е.Н., Степанов В.А. Молекулярно-генетический анализ гипертрофии миокарда левого желудочка// Кардиология.-2001 .-№6.-С.25-30.

6. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Чистяков Д.А. и др. Клинико-генетические детерминанты гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертонией// Кардиология.-2001 .-№7.-С.39-45.

7. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии// Кардиология.-2000.-№3.-С.68-76.

8. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Зотова И.В, Кудряшова О.Ю., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфизм гена эндотелиальной N0синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией// Кардиология.-2002.-№3.-С.30-39.

9. Никитин Ю.П., Малютина С.К., Долгих М.М. и др. Гипертрофия левого желудочка.популяционное и молекулярно-генетическое исследование// Кардиология.-1999.-№1 .-С.27-32.

10. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможность профилактики//Терапевтический архив.-1997.-№69.-С. 3-6.

11. Сергеева Т., Кобалава Ж., Моисеев В., Чистяков Д. Генетические аспекты гипертонии// Врач.-2000.-№2.-С.З-4.

12. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка: патогенез, диагностика и возможность обратного развития под влиянием антигипертензивной терапии// Кардиология.- 1998.-№5.-С.80-85.

13. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Фармакотерапия гипертонической болезни// Русский медицинский журнал.-1998.-Т.6.-№8.

14. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии// Консилиум-медикум.-2001 .-Т.З.-№1:

15. Altshuler D., Hirschhorn J.N., Klannemark M. et al. The common PPARt Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes// Nat Genet.-2000.-№26.-P.76-80.

16. Barger P. M., Kelly D.P. PPAR signaling in the control of cardiac energy metabolism//Trends Cardiovasc Med.-2000.-№10.-P.238-245.

17. Battistini В., Chailler P., D'Orleans-Juste P. et al. Growth regulatory properties of endothelins// Peptides.-1993.-№14.-P.385-399.

18. Beamer B.A., Yen C.J., Andersen R.E. et al. Association of the Pro12Ala variant in the peroxisome proliferator-activated receptor-72 gene with obesity in two Caucasian populations// Diabetes.-1998.-№47.-P.1806-1808.

19. Beige J., Zilch O., Hohenbleicher H. et al. Genetic variants of the rennin-angiotesin system and ambulatory blood pressure in essential hypertension// J Hypertens.-1997.-№5.-P.503-508.

20. Benjamin E.J., Levy D. Why is left ventricular hypertrophy so predictive of morbidity and mortality?//Am J Med Sci.-1999.-№317.-P. 168-175.

21. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension// Hypertension.-1994.-№24.-P.63-69.

22. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension// Circulation.-1995.-№91 .-P.96-102.

23. Brand E., Chatelain N. Keavney B. et al. Evaluation of the angiotensinogen locus in human essential hypertension: a European study// Hypertension.-1998.-№31.-P.725-729.

24. Castellano M., Muiesan M.L., Beschi M. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene A/C1166 polymorphism: relationships with blood pressure and cardiovascular structure// Hypertension.-1996.-№28.-P.1076-1080.

25. Caulfield M., Lavender P., Farrall M. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension// N Engl J Med.-1994.-№330.-P. 1629-1633.

26. Chiu H.C., Kovacs A., Ford D.A. et al. A novel mouse model of lipotoxic cardiomyopathy//J Clin lnvest.-2001.-№107.-P.813-822.

27. Crisan D., Carr J. Angiotensin l-converting enzyme genotype and disease associations//J Molecular Diagnostics.-2000.-№2.-P.105-108.

28. Cuspidi C., Boselly L., Bragato R. et al. Echocardiographic and ultrasonographic evaluation of cardiac and vascular hypertrophy in patients with essential hypertension// Cardiology.-1992.-№80.-P.305-311.

29. Danser AH., Schalekamp MA., Bax WA. et al. Effect of the deletion/insertion polymorphism// Circulation.-1995.-№92.-P.1387-1388.

30. De Gasparo M., Catt K.J., Inagami T. et al. International Union of Pharmacology. XXIII. The Angiotensin II Receptors// Pharmacological Reviews.-2000.-№52.-P.415-472.

31. De Simone G., Pasanisi F., Contaldo F. Link of nonhemodynamic factors to hemodynamic determinats of left ventricular hypertrophy// Hypertension.-2001.-№38.-P.13-18.

32. De Simone G., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Relation of obesity and gender to left ventricular hypertrophy in normotensive and hypertensive adults// Hypertension.-1994.-№23.-P.600-606.

33. Deeb S.S., Fajas L., Nemoto M. et al. A Pro12Ala substitution in PPART2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity// Nat Genet.-1998.-№20.-P.284-287.

34. Delles C., Erdmann J., Jacobi J. et al. Aldosterone synthase (CYP111B2) -344C/T polymorphism is associated with left ventricular structure in human arterial hypertension//J Am Coll Cardiol.-2001.-№37.-P.878-884.

35. Deng X-F, Rokosh D.G., Simpson P.C. Autonomous and growth factor-induced hypertrophy in cultured neonatal mouse cardiac myocytes: comparison with rat// Circ Res.-2000.-№87.-P.781-788.

36. Denolle Т., Chatellier G.f Julien J. et al. Left ventricular mass and geometry before and after etiologic treatment in renovascular hypertension, aldosterone producing adenoma, and pheochromocytoma// Am J Hypertens.-1993.-№6.-P.907-913.

37. Desvergne В., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism// Endocr Rev.-1999.-№20.-P.649-688.

38. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiography determination of left ventricular mass in man//Circulation.-1977.-№55.-P.613-618.

39. Douglas J.A., Erdos M.R., Watanabe R. M. et al. The Peroxisome Poliferator-Activated Receptor-T2 Pro12Ala Variant Association With Type 2 Diabetes and Trait Differences// Diabetes.-2001.-№50.-P.886-890.

40. Dubey R.K., Zhang H.Y., Reddy S.R., et al. Pioglitazone attenuates hypertension and inhibits growth of renal arteriolar smooth muscle in rats//Am J Physiol.-1993.-№265.-P.726-732.

41. Ferrannini E., Galvan A.Q., Gastaldelli A. et al. Insulin, new roles for an ancient hormone//Eur J Clin lnvest.-1999.-№29.-P.842-852.

42. Flavell D.M., Pineda Torra I., Jamshidi Y. et al. Variation in the PPARalpha gene is associated with altered function in vitro and plasma lipid concentrations in Type II diabetic Subjects// Diabetologia.-2000.-№43.-P.673-680.

43. Freire M.B., van Dijk D.J., Erman A., et al. DNA polymorphisms in the ACE gene, serum ACE activity and the risk of nephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus// Nephrol Dial Transplant.-1998.-№13.-Pt.10.-P.2553-2558.

44. Frohlich E.D. Risk mechanisms in hypertensive heart disease// Hypertension.-1999.-№34.-P. 782-789.

45. Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essencial hypertension// J Am Coll CardioL-1992.-№19.-P.1550-1558.

46. Gariepy J, Massonneau M, Levenson J, Heudes D, Simon A. Evidence for in vivo carotid and femoral wall thickening in human hypertension// Hypertension.-1993.-№22.-P.111 -118.

47. Garner C., Lecomte E., Visvikis S. et al. Genetic and environmental influences on left ventricular mass: a family study// Hypertension.-2000.- №36.-P.740-746.

48. Ghali J.K., Liao Y., Cooper R.S. Influence of left ventricular geometric patterns on prognosis in patients with or without coronary artery disease// J Am Coll Cardiol.-1998.-№31.-P.1635-1640.

49. Gharavi A.G., Lipkowitz M.S., Diamond J.A. et al. Deletion polymorphism of the ACE gene is independently associated with left ventricular mass and geometric remodeling in systemic hypertension//Am J Cardiol.-1996.-№77.-P.1315-1319.

50. Gomez-Angelats E., de la Sierra A., Enjuto M. et al. Lack of association between ACE gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in essential hypertension// J Hum Hypertens.-2000.-№14.-P.47-49.

51. Grieve D.J., MacCarthy P.A., Gall N.P. et al. Divergent biological actions of coronary endothelial nitric oxide during progression of cardiac hypertrophy// Hypertension.-2001.-№38.-P.267-273.

52. Hammond I.W., Devereux R.B., Alderman M.H. et al. The prevalence and correlates of echocardiographic left ventricular hypertrophy among employed patuents with uncomplicated hypertension// J Am Coll Cardiol.-1986.-№7.-№639-650.

53. Harshfield G.A., Grim C.E., Hwang C. et al. Genetic and environmental influences on echocardiographically determined left ventricular mass in black twins// Am J Hypertens.-1990.-№3.-P.538-543.

54. Hata A., Namikawa C., Saski M. et al. Angiotensinogen as a risk factor for essential hypertension in Japan//J Clin lnvest.-1994.-№93.-P. 1285-1287.

55. Hengstenberg C., Holmer S.R., Mayer B. et al. Evaluation of the aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphism in patients with myocardial infarction// Hypertension.-2000.-№35.-P.704-709.

56. Hingorani A.D., Chia Fan Liang, Fatibene J. et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298-»Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK// Circulation.-1999.-№100.-P.1515-1520.

57. Hingorani A.D., Sharma P., Jia H. et al. Blood pressure and the M235T polymorphism of the angiotensinogen gene// Hypertension.-1996.- №28.-P.907-911.

58. Hughes A.D., Sinclair A.M., Geroulakos G. et al. Structural chages in the heart and carotid arteries associated with hypertension in humans// J Hum Hypertens.-1993.-№7.-P.395-397.

59. Hunt S.C., Cook N.R., Oberman A. et al. Angiotensinogen genotype, sodium reduction, weight loss, and prevention of hypertension. Trials of hypertension prevention, phase II//Hypertension.-1998.-№32.-P.393-401.

60. Inoue I., Nakajima Т., Williams C.S. et al. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro//J Clin lnvest.-1997.-№99.-P. 1786-1797.

61. Ishanov A., Okamoto H., Yoneya K. et al. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy// Am Heart J.-1997.-№133.-P. 184-189.

62. Ishanov A., Okamoto H., Watanabe M. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in patients with cardiac hypertrophy// Jpn Heart J.-1998.-№39.-P.87-96.

63. Ito H., Hirata Y.t Adachi S. et al. Endothelin-1 induces hypertrophy with enhanced expression of muscle-specific genes in cultured neonatal rat cardiomyocytes// Circ Res.-1991 .-№69.-P.209-215.

64. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy// Circulation.-1994.-№90.-P.2622-2628.

65. Iwai N. Shimoike H., Ohmichi N., Kinoshita M. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population// Hypertension.-1995.-№25.-P.688-693.

66. Jamshidi Y.f Montgomery H.E., Hense H.-W. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor a gene regulates left ventricular growth in response to exercise and hypertension// Circulation.-2002.-№105.-P.950-955.

67. Jeng J-R. Carotid thickening, cardiac hypertrophy and angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in patients with hypertension// Am J Hypertens.-2000.-№13.-P.111-119.

68. Jeunemaitre X., Inoue I., Williams C. et al. Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension//Am J Hum Genet.-1997.-№60.-P.1448-1460.

69. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen// Cell.-1992.-№71.-P.169-180.

70. Johnson A.G., Simons L.A., Friedlander Y. et al. M235—>T polymorphism of the angiotensinogen gene predicts hypertension in the elderly// J Hypertens.-1996.-№14.-P.1061 -1065.

71. Jones PS., R.Savory, P.Barratt et al. Chromosomal localization, inducibility, tissue-specific expression and strain differences in three mutine peroxisome-proliferatorsactivated-receptor genes// Eur J Biochem.-1995.-№233.-P.219-226.

72. Kannel W.B. Prevalence and natural history of electrocardiographic left ventricular hypertrophy//Am J Med.-1983.-Suppl 3A.-P.4-11.

73. Kato N. Sugiama Т., Morita H. et al. Lack of evidence for association between the endothelial nitric oxide synthase gene and hypertension// Hypertension.-1999.-№33.-P.933-936.

74. Kelly D.P., Strauss A.W. Inherited cardiomyopathies// N Engl J Med.-1994.-№330.-P.913-919.

75. Kiema T-R, Kauma H., Rantala A.O. et al. Variation at the angiotensin-converting-enzyme gene and angiotensinogen gene loci in relation to blood pressure// Hypertension.-1996.-№28.-P. 1070-1075.

76. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension// Ann Intern Med.-1991.-№114(5).-P.345-352.

77. Krumholz H.M., Larson M., Levy D. Prognosis of left ventricular geometric patterns in the Framingham Heart Study// J Am Coll Cardiol.-1995.-№25(4).-P.885-887.

78. Kunz R., Kreutz R., Beige J. et al. Association between the angiotensinogen 235T-variant and essential hypertension in whites// Hypertension.-1997.-№30.-P.1331-1337.

79. Kupari M., Hautanen A., Lankinen L. et al. Associations between human aldosterone synthase (CYP11B2) gene polymorphisms and left ventricular size, mass and function// Circulation.-1998.-№97.-P.569-575.

80. Kuznetsova Т., Staessen JA., Wang JG. et al. Antihypertensive treatment modulates the association between the D/l ACE gene polymorphism and leftventricular hypertrophy: a meta-analysis// J Hum Hypertens.-2000.-№14.-P.447-454.

81. Lacolley P., Gautier S., Poirier O. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffness in normotensive and hypertensive subjects// J Hypertens.-1998.-№16.-P.31 -35.

82. Lajemi M., Gautier S., Poirier O. et al. Endothelin gene variants and aortic and cardiac structure in never-treated hypertensives// Am J Hypertens.-2001.-№14.-P.755-760.

83. Law R.E., Goetze S., Xiao-Ping Xi, Jackson S. et al. Expression and Function of PPAR у in Rat and Human Vascular Smooth Muscle Cells// Circulation.-2000.-№101.-P.1311-1318.

84. Lechin M., Quinones M.A., Omran A. et al. Angiotensin-I converting enzyme genotypes and left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy// Circulation.-1995.-№92.-P.1808-1812.

85. Lembo G., laccarino G., Vecchione C. et al. Insulin modulation of P-adrenergic vasodilator pathway in human forearm// Circulation.-1996.-№93.-P.1403-1410.

86. Levin E.R. Endothelins// N Engl J Med.-1995.-№333.-P.356-363.

87. Levy D., Anderson K.M., Savage D.D. et al. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study// Ann Intern Med.-1988.-№108(1 ).-P.7-13.

88. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study// N Engl J Med.-1990.-№322.-P. 1561-1566.

89. Levy D., Murabito J.M., Anderson K.M. Echocardiographic left ventricular hypertrophy — clinical characteristic the Framingham Heart Study// Clin Exp Hypertens.-1992.-№14.-P.85-97.

90. Levy D., Savage D.D., Garrison R.J. et al. Echocardiographic criteria for left ventricular hypertrophy: the Framingham Heart Study// Am J Cardiol.-1987.-№59(9).-P.956-960.

91. Li H., Forstermann U. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease// J Pathol.-2000.-№190.-P.244-254.

92. Liao Y., Cooper R.S., McGee D.L. et al. The relative effects of left ventricular hypertrophy, coronary artery disease, and left ventricular dysfunction on survival among black adults// JAMA.-1995.-№273.-P.1592-1597.

93. Liao Y., Cooper R.S., Mensah G.A., McGee D.L. Left ventricular hypertrophy has a greater impact on survival in women that in men// Circulation.-1995.-№92.-P.805-810.

94. Liebson P.R., Grandits G., Prineas R. et al. Echocardiographic correlates of left ventricular structure among 844 mildly hypertensive men and women in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS)// Circulation.-1993.-№87.-P.476-486.

95. Lindpaintner K., Lee MA., Larson M.G. et al. Absence of association or genetic linkage between the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular mass// N Engl J Med.-1996.-№334.-P.1023-1028.

96. Lorell B.H., Carabello B.A. Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection, and prognosis// Circulation.-2000.-№102.-P.470-479.

97. Losito A., Selvi A., Jeffery S. et al. Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism and carotid artery disease in renovascular hypertension// Am J Hypertens.-2000.-№13.-P. 128-133.

98. Marian A.J., Yu Q.T., Workman R. et al. Angiotensin converting enzyme polymorphism in hypertrophic cardiomyopathy and sudden cardiac death// Lancet.-1993.-№342.-P. 1085-1086.

99. Massart P-E., Donckier J., Kyselovic J. et al. Carvedilol and lacidipine prevent cardiac hypertrophy and endothelin-1 gene overexpression after aortic banding// Hypertension.-1999.-№34.-P.1197-1201.

100. Miyamoto Y., Saito Y., Kajiyama N. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene is positively associated with essential hypertension// Hypertension.-1998.-№32.-P.3-8.

101. Montgomery H.E., Clarkson P., Dollery C.M. et al. Association of angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training// Circulation.-1997.-№96.-P.741-747.

102. Morgan H.E., Baker K.M. Cardiac hypertrophy: mechanical, neural, and endocrine dependence//Circulation.-1991.-№83.-P. 13-25.

103. Mosterd A., D'Agostino R.B., Silbershatz H. et al. Trends in prevalence of hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from1950 to 1989// N Engl J Med.-1999.-№340.-P.1221-1227.

104. Myerson S.G., Montgomery H.E., Whittingham M. et al. Left ventricular hypertrophy with exercise and ACE gene Insertion/Deletion polymorphism: a randomized controlled trial with losartan// Circulation.-2001.-№103.-P.226-230.

105. Nagashima J., Musha H., So T. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism on left ventricular remodeling after anteroseptal infarction// Clin Cardiol.-1999.-№22.-P.587-590.

106. Nakagawa O., Ogawa Y., Itoh H. et al. Rapid transcriptional activation and early mRNA turnover of brain natriuretic peptide in cardiocyte hypertrophy// J Clin Invest.-1995.-№96.-P.1280-1287.

107. Nakayama Т., Soma M., Takahashi Y. et al. Association analysis of CA repeat polymorphism of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese// Clin Genet.-1997.-№51.-P.26-30.

108. Nathan C., Xie Q-W. Nitric oxide synthases: roles, tolls and controls// Cell.-1994.-№78.-P.915-918.

109. Neri Serneri G.G., Boddi M., Modesti P.A. et al. Increased cardiac sympathetic activity and insulin-like growth factor-l formation are associated with physiological hypertrophy in athletes// Circ Res.-2001.-№89.-P.977-982.

110. Neri Serneri G.G., Modesti P.A., Boddi M. et al. Cardiac growth factors in human hypertrophy: relation with myocardial contractility and wall stress// Circ Res.-1999.-№85.-P.57-67.

111. Nergizoglu G., Keven K. et al. Carotid intima-media thickness and ACE-gene polymorphism in hemodialysis patients// J Nephrol.-1999.-№12.-P.261-265.

112. Osterop A.P., Kofflard M.J., Sandkuijl L.A. et al. AT receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy// Hypertension.-1998.-№32.-P.825-830.

113. Paul M., Wagner J.f Dzau V.J. Gene expression of the rennin-angiotensin system in human tissues. Quantitative analysis by the polymerase chain reaction// J Clin lnvest.-1993.-№91 .-P.2058-2064.

114. Perticone FM Ceravolo R., Cosco C. et al. Deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy in southern Italian patients//J Am Coll Cardiol.-1997.-№29.-P.365-369.

115. Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Intimal plus media tickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging// Circulation.-1986.-№74.-P. 1399-1406.

116. Pontremoli M. et al. The deletion polymorphism of the Angiotensin l-converting enzyme gene is associated with target orgen damage in essential hypertension// J Am Soc Nephrol.-1996.-7.-P.2550-2558.

117. Post W.S., Larson M.G., Myers R.H. et al. Heritability of left ventricular mass: the Framingham Heart Study// Hypertension.-1997.-№30.-P.1025-1028.

118. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus// Diabetes Care.-2002.-№25.-P.5-20.

119. Ribichini F., Steffenino G., Dellavalle A. et al. Plasma activity and insertion/deletion polymorphism of angiotensin l-converting enzyme. A major risk factor and a marker of risk for coronary stent restenosis// Circulation.-1998.-№97.-P.147-154.

120. Rigat В., Hubert C., Alhenc-Gelas F. et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin l-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels//J Clin lnvest.-1990.-№86.-P. 1343-1346.

121. Roman M.J., Pickering T.G., Schwartz J.E. et al. Association of carotid atherosclerosis and left ventricular hypertrophy// J Am Coll Cardiol.-1995.-№25(1).-P.83-90.

122. Rosei E.A. Hypertension, atherosclerosis and LVH in ELSA// Blood Pressure.-1996.-№5.-Suppl 4.-P.44-47.

123. Rosen E. D., Spiegelman B.M. PPARY: a Nuclear Regulator of Metabolism, Differentiation, and Cell Growth//J Biol Chemistry.-2001.-№276.-P.37731-37734.

124. Rupp H., Jacob R. Metabolically-modulated growth and phenotype of the rat// Eur Heart J.-1992.-№13.-P.56-61.

125. Sack M.N., Rader T.A., Park S. et al. Fatty acid oxidation enzyme gene expression is downregulated in the failing heart// Circulation.-1996.-№94.-P.2837-2842.

126. Savage D.D., Levy D., Dannenberg A.L. et al. Assotiation of echocardiographic left ventricular mass with body size, blood pressure and physical activity (the Framingham Study)//Am j Cardiol.-1990.-№65(5).-P.371-376.

127. Schillaci G., Verdecchia P., Porcellati C. et al. Continuous relation between left ventricular mass and cardiovascular risk in essential hypertension// Hypertension.-2000.-№35.-P.580-586.

128. Schmidt S., Sharma A.M., Zilch O. et al. Association of M235T variant of the angiotensinogen gene with familial hypertension of early onset// Nephrol Dial Transplant.-1995.-№10.-P.1145-1148.

129. Schneider J., Kreuzer J., Hamann A. et al. The Proline 12 Alanine Substitution in the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-72 Gene Is Associated With Lower Lipoprotein Lipase Activity in Vivo// Diabetes.-2002.-№51 .-P.867-870.

130. Schunkert H., Hense H.-V., Holmer S.R. et al. Association between a deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy// N Engl J Med.-1994.-№330.-P.1634-1638.

131. Schunkert H., Hengstenberg C., Holmer S.R. et al. Lack of association between a polymorphism of the aldosterone synthase gene and left ventricular structure// Circulation.-1999.-№99.-P.2255-2260.

132. Schunkert H., Hense H.W., Muscholl M. et al. Associations between circulating components, of the rennin- angiotensin- aldosterone system and left ventricular mass// Heart.-1997.-№77.-P.24-31.

133. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T. et al. Angiotensin ll-induced growth responses in isolated adult rat hearts: evidence for load-independent induction of cardiac protein synthesis by angiotensin II// Circ Res.-1995.-№76.-P.489-497.

134. Shiomi Т., Tsutsui H., Hayashidani S. et al. Pioglitazone, a Peroxisome

135. Proliferator-Activated Receptor-CjfcAgonist, Attenuates Left Ventricular Remodeling and Failure After Experimental Myocardial Infarction// Circulation.-2002.-№106.-P.3126-3129.

136. Susie D., Nunez E.f Frohlich E.D., Prakash O. Angiotensin II increases left ventricular mass without affecting myosin isoform mRNAs// Hypertension.-1996.-№28.-P.265-268.

137. Takami S., Katsuya Т., Rakugi H. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension//Am J Hypertens.-1998.-№11.-P.316-321.

138. Takata Y, Kitami Y, Yang ZH et al. Vascular Inflammation Is Negatively Autoregulated by Interaction Between CCAAT/Enhancer-Binding Protein-5 and Peroxisome Proliferator-Activated Receptor T// Circ Res.-2002.-№91(5).-P.427-433.

139. Tamaki S., Iwai N. Tsujita Y., Kinoshita M. Genetic polymorphism of CYP11B2 gene and hypertension in Japanese// Hypertension.-1999.-№33.-P.266-270.

140. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of Hight Blood Pressure// Arch Intern Med.-1997.-V.157.-P.2413-2446.

141. Tiret L., Bonnardeaux A., Poirier O. et al. Synergistic effect on angiotensin-converting, enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphisms on risk of myocardial infarction// Lancet.-1994.-№344.-P.910-913.

142. Tiret L., Poirier O., Hallet V. et al. The Lys198Asn polymorphism in the endothelin-1 gene is associated with blood pressure in overweight people// Hypertension.-1999.-№33.-P.1169-1174.

143. Tiret L., Rigat В., Visvikis S. et al. Evidence from combined segregation and linkage analysis that a variant of the angiotensin l-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels//Am J Hum Genet.-1992.-№51.-P. 197-205.

144. Ueno H., Takata M.t Yasumoto K., Tomita S.f Inoue H. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and geometric patterns of hypertensive left ventricular hypertrophy//Jpn Heart J.-1999.-№40.-P.589-598.

145. Uwabo J., Soma M., Nakayama Т., Kanmatsuse K. Association of a variable number of tandem repeats in the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese//Am J Hypertens.-1998.-№11.-P.125-128.

146. Van Geel P.P., Pinto Y.M., Buikema H., van Gilst W.H. Is the A1166C polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor involved in cardiovascular disease?// Eur Heart J.-1998.-№19.-P.13-17.

147. Verdecchia P., Carini G., Circo A. et al. Left ventricular mass and cardiovascular morbidity in essential hypertension: the MAVI studi// J Am Coll Cardiol.-2001.-№38.-P. 1829-35.

148. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Adverse prognostic significance of concentric remodeling of the left ventricle in hypertensive patients with normal left ventricular mass//J Am Coll Cardiol.-1995.-№25(4).-P.871-878.

149. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Prognostic value of left ventricular mass and geometry in systemic hypertension with left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol. 1996; 78(2): 197-202.

150. Wachtell K., Bella J.N., Liebson P.R. et al. Immpact of different partition values on prevalences of left ventricular hypertrophy and concentric geometry in a lage hypertensive population. The LIFE study// Hypertension.-2000.-№35.-P.6-12.

151. Wang X.L., Mahaney M.C., Sim Ah S. et al. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels// Arterioscler Thromb Vase Biol.-1997.-№17.-P.3147-3153.

152. Wayman N.S., Hattori Y., McDonald M.C. et al. Ligands of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR-gamma and PPAR-alpha) reduce myocardial infarct size// FASEB J.-2002.-№16(9).-P.1027-1040.

153. Weber K.T., Sun Y., Guarda E. Structural remodeling in hypertensive heart disease and the role of hormones// Hypertension.-1994.-№23.-P.869-877.

154. West M.J. et al. Renin and angiotensin-converting enzyme genotypes in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy// Clin Exp Pharm Physiol.-1994.-№21 .-P.207-210.

155. Xin X., Yang S., Kowalski J., Gerritsen M.E. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor T Ligands Are Potent Inhibitors of Angiogenesis in Vitro and in Vivo// J Biol Chemistry.-1999.-№274.-P.9116-9121.

156. Yamamoto K., Ohki R., Lee R. Т., Ikeda U., Shimada K. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Y Activators Inhibit Cardiac Hypertrophy in Cardiac Myocytes// Circulation.-2001 .-№104.-P. 1670-1675.

157. Yamazaki Т., Komuro I., Kudoh S. et al. Endothelin-1 is involved in mechanical stress-induced cardiomyocyte hypertrophy// J Biol Chem.-1996.-№271.-P.3221-3228.

158. Zeiher A.M., Goebel H., Schachinger V., Ihling C. Tissue endothelin-1 immunoreactiviti in atherosclerotic plaque: a clue to the mechanism of increased reactiviti of the culprit lesion in unstable angina// Circulation.-1995.-№91.-P.941-947.