Гиперчувствительность тромбоцитов к ADP: Коррекция органическими нитратами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Сенченкова, Елена Юрьевна

• Сенченкова, Елена Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сенченкова, Елена Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структура и функции тромбоцитов.9

1.2. Современные представления об активации и агрегации тромбоцитов.14

1.3. Пуриновые рецепторы тромбоцитов.

1.3.1 Ионотропные Р2Х1-рецепторы тромбоцитов.22

1.3.2. Метаботропные рецепторы тромбоцитов.26

1.4. Роль оксида азота в функциональной активности тромбоцитов.

1.4.1 NO/cGMP-еигнальная система тромбоцитов.29

1.4.2. Инактивация NO.40

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.42

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.49

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.68

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гиперчувствительность тромбоцитов к ADP: Коррекция органическими нитратами»

Актуальность проблемы.

Процесс тромбообразования, будучи физиологически необходимым процессом, должен находиться под жестким контролем. На основании имеющихся литературных данных, функцию этого контроля в тромбоцитах выполняют сАМР и cGMP внутриклеточные системы. Взаимоотношения Са2+ системы сигнализации и выше указанных систем циклических нуклеотидов приводят к изменению чувствительности тромбоцитов к стимулу. Точные молекулярные механизмы изменения функциональной активности тромбоцитов при различных патологических состояниях в настоящее время требуют уточнения. Патологические состояния, характеризуемые высокой чувствительностью тромбоцитов к стимулу, обусловливают повышенный риск возникновения тромбозов. Понятно, что данные нарушения регуляции активности тромбоцитарного звена гемостаза нуждаются в фармакологической коррекции.

Тромбоциты представляют собой высоколабильную структуру и способны переходить в состояние активации даже при небольших воздействиях ADP. При этом, нередко наблюдается повышение их чувствительности к стимулу. ADP является одним из наиболее важных физиологических стимуляторов тромбоцитов (Born G.V.R. 1963, 1970, Siess W. 1989). Действие этого пурина на тромбоциты опосредовано активацией трех типов рецепторов, экспрессируемых на поверхности цитоплазматической мембраны: Р2Х1-, P2Y1- и Р2У12-рецепторы (Woulfe D. 2001). Установлено, что уровень экспрессии пуриновых рецепторов в тромбоцитах соответствует следующему порядку: P2Y12 » Р2Х1 > P2Y1 (Wang L, et al. 2003).

Ранее, используя новый метод малоуглового светорассеяния (Э.Ф. Деркачев, 1998), была показана концентрационная последовательность действия ADP на пуриновые рецепторы тромбоцитов: ECso~ 20 nM (Р2Х1) < ЕС50 ~ 90 nM (P2Y1) < ЕС50 ~ 120 nM (P2Y12) (Сакаев М.Р., 2000). В последующих работах, при клонировании этих рецепторов в другие клеточные линии, показан их близкий фармакологический профиль (Takasaki J., et al., 2001).

Хорошо известно, что активация тромбоцитов достигается за счет повышения внутриклеточной концентрации ионов кальция [Ca2+]j. ADP за счет стимуляции Р2Х1-рецептора вызывает ток ионов кальция в клетку. Через G-белок-сопряженные рецепторы активирует фосфоинозитольный цикл при последующем высвобождении Са из внутриклеточных депо (Р2У1). Для полноценной агрегации необходимо ингибирование аденилатциклазы, что осуществляется через активацию P2Y12 рецептора.

Все больше внимания исследователей уделяется изучению, как самих рецепторных комплексов, так и внутриклеточных сигнальных событий. Лиганд-рецепторное взаимодействие приводит к сопряжению внеклеточных стимулов различного характера и процесса их трансдукции по системе внутриклеточной путей и петель обратной связи. Изменения этого точного механизма взаимодействия является ключевым этапом проявления нарушений функциональной активности тромбоцитов при различных патологических состояниях.

В норме адгезии тромбоцитов к эндотелию не происходит. Это связано с образованием эндотелиальными клетками простациклина (PGI2), оксида азота (N0), экто-АДФазы (CD39) и других факторов, ингибирующих адгезию и агрегацию тромбоцитов (Forsterman V., et al. 1993; Зенков Н.К., и др. 2000). Пусковым моментом для осуществления адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов является повреждение компонентов сосудистой стенки. При этом происходит изменение функциональной активности тромбоцитов. В некоторых случаях возникает ее повышение, а в других - снижение агрегационного потенциала клеток. Снижение чувствительности тромбоцитов к индуктору агрегации свидетельствует о реакции «ухода» уже активированных клеток от мест нарушения целостности сосудистой стенки. Этот процесс имеет мощное физиологическое значение, препятствуя развитию тромбов вне зоны повреждения эндотелия. Повышение чувствительности клеток обусловливает опасность возникновения массивного тромбоза и требует соответствующего фармакологического вмешательства. Интересно, в литературе рассматривается вариант повышения агрегационной активности тромбоцитов при сверхэкспрессии Р2Х1 рецепторов тромбоцитов трансгенных мышей, что приводит к проявлению особого протромботического фенотипа (Oury С., et al. 2003).

Другими словами, поиск ответа на вопрос о причинах изменения функциональной активности тромбоцитов при различных патологических состояниях затрагивает, как рецепторное звено сигнальной системы, так и функциональное состояние клетки в целом.

Цель исследования: оценка функционального состояния тромбоцитов в условиях гестоза (нефропатия I) и модели лучевой болезни, коррекция гиперчувствительного статуса тромбоцитов органическими нитратами, а также создание модели гиперчувствительного состояния тромбоцитов к индуктору агрегации (ADP).

Задачи исследования:

1. Исследование функциональной активности тромбоцитов беременных с гестозом, степень тяжести которого определена как нефропатия I.

2. Моделирование состояния гиперчувствительности тромбоцитов крыс и исследование характера агрегационного ответа тромбоцитов при действии ADP.

3. Определение состояния гиперчувствительности тромбоцитов в динамике изменения функциональной активности клеток после общего однократного гамма-облучения крыс в дозе ЗГр.

4. Исследование действия нитропруссида натрия на ADP-индуцированную агрегацию тромбоцитов крыс.

5. Изучение влияния органических нитратов (изосорбида динитрата, изосорбида -5'- мононитрата) на агрегационную активность тромбоцитов беременных с гестозом (нефропатия I). г

Научная новизна работы.

Впервые показано, что тромбоциты беременных с гестозом демонстрирующие гиперчувствительность к действию ADP, характеризуются кооперативным эффектом связывания этого агониста агрегации с пуриновыми рецепторами. При установлении зависимости агрегации тромбоцитов беременных с гестозом (нефропатия I) от концентрации агониста (ADP) получены значения функциональной чувствительности клеток в диапазоне доз ADP ~ 7-15 пМ. Инициация агрегации данной концентрацией индуктора указывает на прохождение процесса агрегации через Р2Х1 рецептор, активация которого инициирует ток ионов кальция в клетку. Впервые предположено, что этот катионный канал характеризуется положительным кооперативным эффектом связывания с ADP с коэффициентом Хилла h= 2.59±0,5.

При применении органических нитратов показан их корректирующий эффект на гиперчувствительный статус тромбоцитов беременных с гестозом.

Впервые получена модель гиперчувствительного состояния тромбоцитов с искомым кооперативным эффектом связывания ADP с пуриновыми рецепторами.

Впервые в фазном характере восстановления агрегационной активности тромбоцитов после общего однократного гамма-облучения крыс в дозе 3 Гр обнаружено преходящее состояние гиперчувствительности тромбоцитарного звена гемостаза.

Научно-практическая значимость.

Полученные в результате исследования новые данные расширяют представление об изменении функциональной активности тромбоцитов при патологических процессах: гестозе и лучевой болезни.

Результаты проведенных исследований существенно дополняют знания о патогенетическом значении изменения функциональной активности тромбоцитов (статус гиперчувствительности) при гестозе и лучевой болезни.

Представленная модель развития гиперчувствительного состояния тромбоцитов дает возможность объективно оценивать полученные результаты и может использоваться при изучении механизмов нарушения тромбоцитарного звена гемостаза при гестозе и лучевой болезни, а также других патологических состояниях, характеризующихся повышенной агрегационной активностью тромбоцитов, и возможность коррекции данного статуса клеток.

Результаты исследований гиперчувствительности тромбоцитов могут быть использованы при разработке методов клинической оценки нарушений системы гемостаза, прогноза и профилактики связанных с ними осложнений и результатов коррекции тромбоцитарного звена гемостаза.

Полученные данные о гиперчувствительности тромбоцитов и возможных механизмах ее возникновения и развития могут быть рекомендованы для внедрения в учебный процесс в курс физиологии и патологической физиологии при рассмотрении вопросов гемостаза, микроциркуляторных нарушений, нарушений клеточной рецепции, а также могут быть использованы в лекционных курсах в ВУЗах медико-биологического профиля.

Положения, выносимые на защиту.

Тромбоциты беременных с гестозом (нефропатия I) характеризуются гиперчувствительным статусом к индуктору агрегации (ADP).

Значения чувствительности тромбоцитов к индуктору агрегации составляют 7-15 пМ (параметр ЕС50), что указывает на прохождение агрегации через Р2Х1 рецептор. На основании результатов предположен кооперативный эффект связывания ADP с пуриновыми рецепторами тромбоцитов.

При применении органических нитратов обнаружено их корректирующее действие на гиперчувствительный статус тромбоцитов

Инкубация тромбоцитов крыс со фторацетатом натрия (SFA) позволяет получить статус гиперчувствительности клеток к агонисту агрегации. В полученной модели тромбоциты характеризуются кооперативным эффектом связывания агониста агрегации (ADP) с пуриновыми рецепторами.

Апробация работы.

Результаты диссертационной работы были представлены на заседании второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 12-14 апреля 2001 г.), межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 18-19 апреля 2003 г.), научно-практической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург 2004 (февраль)), X юбилейной конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 15-16 апреля, 2004 г.), VI научно-практической конференции с международным участием "Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 1-3 декабря 2004г.), XI межвузовской . конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург 21-22 апреля 2005 г.), научно-практической конференции молодых ученых -2005 «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург 13 мая 2005 г.), международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург 7-9 декабря 2005 г.); XII международной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург 19-20 апреля 2006 г.).

Заключение диссертации по теме «Физиология», Сенченкова, Елена Юрьевна

выводы

1. Тромбоциты гиперчувствительны к ADP у беременных женщин с гестозом (нефропатия I) (ЕС50=10.88±3.7 пМ). Данное состояние гиперчувствительности характеризуется кооперативным эффектом связывания ADP с пуриновыми рецепторми (коэфф. Хилла h=2.59±0.5).

2. Органические нитраты (изосорбида 5'-динитрат и изосорбида 5'-мононитрат), обладая антиагрегационным действием, корректируют гиперчувствительный статус тромбоцитов, что подтверждается снижением фукнциональной чувствительности клеток к ADP (ЕС5о=52,68±20,7 пМ и ЕС50=66,12017± 18,04 пМ)

3. Инкубация тромбцитов крыс (PRP) со фторацетатом и ацетатом натрия вызывает переход клеток в гиперчувствительное состояние (ЕС5о=25,24±8,34), которое характеризуется кооперативным эффектом связывания ADP с пуриновыми рецепторами (h=2,93± 0,62).

4. Однократное гамма-облучение крыс в дозе ЗГр через 10 дней вызывает тромбоцитопению и резкое снижение фукницональной активности тромбоцитов. При последующих обновлениях популяции тромбоцитов, через 6 месяцев возникает генерация клеток с гиперчувствительным статусом.

5. Действие органических нитратов обусловлено эффектами оксида азота. Нитропруссид натрия как источник N0 вызывает зависимое от дозы и времени усиление развития процесса дезагрегации тромбоцитов крыс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сенченкова, Елена Юрьевна, 2006 год

1. Авдонин А.П„ Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций.// -М.: Наука, 1994.С.288.

2. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. Том 2. М.: Мир, 1994 - 540 с.

3. Барабанова А.В., Баранов А.Е., Гуськова А.К. и др. Острые эффекты облучения у человека.-М.: ЦНИИатоминформ, 1986.-С.80.

4. Белоусова О. И., Горизонтов П.Д., Федотова М.И. Радиация и система крови. -М.: Атомиздат, 1979. 128 с.

5. Бонд В., Флиднер Т., Аршамбо Д. Радиационная гибель плекопитающих. Нарушение кинетики клеточных популяций: перевод с английского. -М.: Атомиздат, 1974. -317 с.

6. Ванин А.Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований//Биохимия. -1998.-Вып.7.-С. 867-869.

7. Вестрайт М., Вермилен Дж. Тромбозы. // Пер. с франц. М., Медицина, 1986.

8. Виноградов Н.А. Антимикробные свойства окиси азота и регуляция ее биосинтеза в макроорганизме // Антибиотики и химиотерапия.-1998.-№2.-С. 24-29.

9. Воробьев А.И. Острая лучевая болезнь // Тер. Арх. 1986. -№ 12.-е. 3-8.

10. Гаврилов O.K., Козинец Г.Н., Черняк Н.Б. Клетки костного мозга и периферической крови. М.: Медицина. - 1985. - С. 288.

11. Горрен А.К., Майцер Б. Универсальная комплексная энзимология синтазы окиси азота//Биохимия.-1998.-Вып.7.-С. 870-880.

12. Груздев Г.П. Острый радиационный синдром. -М.: Медицина, 1988.-230 с.

13. Гуськова А.К., Байсоголов Г.Д. Лучевая болезнь человека. -М.: Медицина, 1971.-384 с.

14. Деркачев Э.Ф., Миндукшев И.В., Кривченко А.И., Крашенниников А.А. "Способ исследования активации и агрегации тромбоцитов" Патент RU2108579 CI 6 G01 N 33/49. 1998. Б.И. № до (II). С. 298.

15. Жербин Е.А., Чухлович А,Б. Радиационная гематология.// М.: Медицина, 1989.-176 с.

16. Захаров В.Н., Караулов А.В., Соколов В.В., Фраш В.Н. Изменения системы крови при воздействии радиации и бензола. // Новосибирск., «Наука» 1990.

17. Зайнулина М.С., Ниаури Д.Р., Мозговая Е.В., Зазерская И.Е. Дисфункция эндотелия и ее маркеры в коинической практике: методические рекомендации // СПб: Изд-во СП6ГМУ.-1999. -18 с.

18. Зенков Н.К., Менщиков Е.П., Реутов В.П. NO-синтазы в норме и при патологиях различного генеза // Вестник РАМН.-2000.-№4.с.30

19. Иванов Е. П. Руководство по гемостазиологии. // Минск, 1991.

20. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е. Структурно-функциональная организация G-белков и связанных с ними рецепторов./ЛДитология. -1992.-Т.34 №11/12.-С.24-45.

21. Козинец Г.И., Макарова В.А. исследование системы крови в клинической практике. -М.: Триада-Х, 1997.-706 с.

22. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны. -М.: Высшая школа, 1990.-124 с.

23. Мазур Э. М. Патофизиология крови. Пер. с англ. // М. СПб.: БИНОМ -Невский Диалект. - 2000. - С. 154 - 156.

24. Миндукшев И.В. Исследование кинетики активации и агрегации тромбоцитов методом малоуглового светорассеяния. Специальность 03.00.02 биофизика. Дис. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук. // СПб.: СпбГУ. - 1996. - С. 103.

25. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донаторы оксида азота в кардиологии.-М.: «Русский дом», 1998.-172 с.

26. Петрищев Н. Н. Тромборезистентность сосудов. // АНТ-М. 1994- С. 130.

27. Савельева Г.М., Дживелегова Г.Д., Шалина Р.И. Фирсов Н.Н. Гемореология в акушерстве // Медицина, 1986;

28. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов // Акушерство и гинекология. 1998.-№5-С. 3-6.

29. Сакаев М.Р. Изучение влияния некоторых синаптотропных веществ на тромбоцитарную активность. Специальность 14.00.25 фармакология. Дис. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук. // СПб.: СПбГМУ. - 2000. -С. 118.

30. Самаль А.Б., Черенкевич С.Н., Хмара Н.Ф. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы. // Мн.: Университетское из-во. 1990. — С. 104.

31. Северина И.С. Растворимая форма гуанилатциклазы в молекулярном механизме физиологических эффектов окиси азота и в регуляции процесса агрегации тромбоцитов // Бюл. экспер. биол. 1995. №3. С. 230

32. Северина И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов // Вопр.мед.химии. -2002.-Вып. 1.-С. 4-30.

33. Суворова JI.A., Вялова Н.А., Барабанова А.В., Груздев Г.П. Пострадиационное восстановление костного мозга человека и морфодинамика пула недифференцированных клеток// Тер. Арх.- 1981-№9.-С. 127-131.

34. Фултон А. Цитоскелет. Архитектура и хореография клетки. М.: Мир, 1987.-С. 120.

35. Шалина Р.И. Балльная оценка степени тяжести ОПГ-гестозов // Вопр. охр. мат, 1990, №3, с. 18-23;

36. Шалина Р.И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПГ-гестозов // Автореферат докт. дисс., Москва, 1995.

37. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // М.-Спб.: «Издательство БИНОМ» «Невский Диалект». -2000; С. 149-283.

38. Abbracchio М.Р., Burnstock G. Purinoceptors: are there families of P2X and P2Y purinoceptors?//Pharmacol Ther. -1994; -64: P.445-475.Press; 1985:8598.

39. Abrams C.S., Ellision N., Budrynski Z.A., Shattil S.J. Direct detection of activated platelets and platelet-derived microparticles in human // Blood.-1990.-75:-P. 128-138.

40. Andre P., Prasad K.S., Denis C.V., He M., Papalia J.M., Hynes R.O., Phillips D.R., Wagner D.D. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 integrin-dependent mechanism // Nat Med. -2002; 8: P. 247-252.

41. Bader В., Butt E., Palmetshofer A., et al. A cGMP-dependent protein kinase assay for high throughput screening based on time-resolved fluorescence resonance energy transfer// J Biomol Screen. -2001; -6: P. 255-264.

42. Ballou D.P., Zhao Y., Brandish P.E., Marietta M.A. Revisiting the kinetics of nitric oxide (NO) binding to soluble guanylate cyclase: the simple NO-binding model is incorrect // Proc Natl Acad Sci USA. -2002;-99: P. 1209712101.

43. Bath P.M., Pathansali R., Iddenden R., Bath F.J. The effect of transdermal glyceryl trinitrate, a nitric oxide donor, on blood pressure and platelet function in acute stroke// Cerebrovasc Dis .-2001; 11(3):P. 265-72

44. Bates J.N., Harrison D.G., Myers P. EDRF: Nitrosylated compound of authentic nitric oxide? //Basic Res. Cardiol. -1991.-86 (suppl.2): -P. 17-26.

45. Beavo J.A. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: functional implication of multiple isoforms // Physiol Rev. -1995: -75: P. 725-748.

46. Bellamy TC, Wood J, Garthwaite J. On the activation of soluble guanylyl cyclase by nitric oxide // Proc Natl Acad Sci USA. -2002;-99: P. 507-510.

47. Berger G., Masse J.M., Cramer E.M. Alpha-granule membrane mirrors the platelet plasmamembrane and contains the glycoproteins lb, IX, and V // Blood. -1996; 87: P. 1385-1395.

48. Berger G., Caen J.P., Berndt M.C., Cramer E.M. Ultrastructural demonstration of CD36 in the alpha- granule membrane of human platelets and megakaryocytes. // Blood. -1993; 82: P. 3034-3044.

49. Berger G., Quarck R., Tenza D., Levy-Toledano S., de Gunzburg J., Cramer E.M. Ultrastructural localization of the small GTP-binding protein Rapl in human platelets and megakaryocytes // Br J Haematol. -1994; 88: P. 372-382

50. Born G.V.R., Cross M.J. The aggregation of blood platelets // J.Physiol. (London). 1963.- V.168.- P.178 - 195.

51. Brain K.L., Jackson V.M., Trout S.J., Cunnane T.C. (2002) Intermittent ATP release from nerve terminals elicits focal smooth muscle Ca2+ transients in mouse vas deferens // J Physiol (bond) 541:849-862.

52. Brass LF, Hoxie J A, Kieber-Emmons T, Manning DR, Poncz M, Woolkalis M. Agonist receptors and G proteins as mediators of platelet activation // Adv. Exp. Med. Biol. -1993; -344: P. 17-36

53. Brass, L.F., D.R. Manning, K. Cichowski, and C.S. Abrams. 1997. Signaling through G proteins in platelets: to the integrins and beyond // Thromb. Haemost.-1997; -78: P. 581-589.

54. Brass, L.F., M.J. Woolkalis, and D.R. Manning. 1988. Interactions in platelets between G proteins and the agonists that stimulate phospholipase С and in hibit adenylyl cyclase // J. Biol. Chem. -1988;-263: P. 5348-5355

55. Brazil D.P., Park J., Hemmings B.A. PKB binding proteins Getting in on the Akt//Cell. -2002; -111: P. 293-303.

56. Brune В., Hanstein K. Rapid Reversibility of Nitric Oxide Indused Platelet Inhibition // Thrombosis Research. -1998. P. 83-91.

57. Brune B, Ullrich V. Inhibition of platelet aggregation by carbon monoxide is mediated by activation of guanylate cyclase // Mol Pharmacol. -1987; -32: P.497-504.

58. Buell G, Collo G, Rassendren F. P2X receptors: an emerging channel family // Eur J Neurosci. -1996;- 8:P. 2221-2228.

59. Buhl, A.M., M.L. Johnson, N. Dhanasekaran, and G. Johnson. 1995. G12 an G13 stimulate Rho-dependent stress fiber formation and focal adhesion assembly//J. Biol. Chem. 1995; -270:-P. 24631-24634.

60. Burnstock G. Potential therapeutic targets in the rapidly expanding field of purinergic signaling// Clin Med. -2002;-2: -P.45-53.

61. Butt E., Nolte C., Schulz., et al. Analysis of functional role of cGMP-dependent protein kinase in intact human platelets using a specific activator 8-para-chlorophenylthio-cGMP // Biochem Pharmacol. -1992; -43: P. 25912600.

62. Cantley L.C. The phosphoinositide 3-kinase pathway // Science. -2002; 296: P. 1655-1657.

63. Camilletti A., Morretti N., Giacchetti G., Decreased nitric oxide levels andincreased calcium content in platelets of hypertensive patients // Am. J. Hypertension.-2001.-Vol. 14.-P.382-386

64. Carlson K.E., Brass L.F., Manning D.R. Thrombin and phorbol esters cause the selective phosphorylation of a G-protein other than Gj in human platelets //J. Biol. Chem. -1989;-264: P. 13289 13305.

65. Cattaneo M, Canciani M T, Lecchi A, et al. Released adenosinediphosphate stabilizes thrombin-induced human platelet aggregates // Blood. 1990;75: P. 1081-1086.

66. Cattaneo, M., et al. 1990. Released adenosine diphosphate stabilizes thrombin-induced human platelet aggregates.Blood.75:1081-1086.

67. Claudette K. Nitric oxide and other cyclic nucleotide // Cellular Signalling.-2002;- 14: P. 493-498

68. Clifford E.E., Parker K., Humphreys B.D., Kertsey S.B. & Dubyak G.R. The P2X1 receptor, an adenosine triphosphate-gated cation hannel, is expressed in human platelets but not in human blood leucocytes// Blood. -1998; 91: P. 3172-3181.

69. Coade S.B., Pearson J.D. Metabolism of adenine nucleotides in human blood // Circ Res. -1989; -65: P. 531-537.

70. Goncharov Nikolay V., Jenkins Richard O. and Radilov Andrey S. Toxicology of fluoroacetate: a review, with possible directions for therapy research//J. Appl. Toxicol.-2006; -26: P.148-161

71. Cooke J.P., Dzau V.J. Derangements of the nitric oxide synthase pathway, L-arginin, and cardiovascular diseases // Circulation.-1997; -6: P. 379-382.

72. Cornwell T.L., Arnold E., Boerth N.J., et al. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP // Am J Physiol. -1994; -267: P. 1405-C1413.

73. Cramer E.M., Savidge G.F., Vainchenker W. Alpha-granule pool of glycoprotein Ilb-IIIa innormal and pathologic platelets and megakaryocytes // Blood. -1990; 75: P. 1220-1227.

74. Dangelmaier C., Jin J., Daniel J.L., Smith J.B., Kunapuli S. The P2Y1 receptor mediates ADP-induced p38 kinase-activating factor generation in human platelts. // Eur. L. Biochem. 2000; -267: P. 2283-2289.

75. Dangelmaier C., Jin J., Smith J.B., and Kunapuli S.P. Potentiation of thromboxane A2-induced platelet secretion by Gi signaling through the phosphoinositide-3 kinase pathway // Thromb. Haemost. -2001; -85: -P. 341— 348.

76. Daniel J.L., Adelstein R.S. Isolation and properties of platelet myosin light chain kinase. // Biochemistry. 1976. -V. 15. - P. 2370 - 2377.

77. Daniel J.L., Dangelmaier C., Jin J., Ashby В., Smith J.B., Kunapuli S.P. Molecular basis for ADP-induced platelet activation I: Evidence for three distinct ADP receptors on platelets// J. Biol. Chem. -1998; -273: P.2024-2029.

78. Denninger W.J., Marietta A.M. Guanylate cyclase and the cNO/cGMP signaling pathway //Biochimica et Biophysica Acta/ -1999; -14: P. 334-350.

79. De Caterina R., Giannessi D, Crea F, Chierchia S, Bernini W, Gazzetti P, L'Abbate A. Inhibition of platelet function by injectable isosorbide dinitrate// Am J Cardiol. 1984;- 53(11): -P. 1683-7.

80. Davies Т., Davidson M.L., McClenaghan M.D., Say A., Haslam R.J. Factors affecting platelet cyclic GMP levels during aggregation by collagen and by arachidonic acid // Thromb Res. -1976; -9: P. 378-405.

81. Devies M.G., Fulton G.J., Hagen P. Clinical biology of nitric oxide // Brit.J.Surg.-1995; -82: P. 1598-1610.

82. Dienstbier Z., Pospisil Y., Zitko M. Beitrag zur Pathophysiologi der Strahlungthrombozytopathie // Radiobiol. -Radiother.-1983.-Bd 24.-S 687706.

83. Dhanasekaran, N., and J.M. Dermott. 1996. Signaling by the G12 class of G proteins. Cell. Signal. 8:235-245.

84. Du X.P., Plow E.F., Frelinger A.L. 3rd, O'Toole Т.Е., Lofius J.C., Ginsberg M.H. Ligands "activate" integrin alphallbbeta3 (platelet GPIIb-IIIa) // Cell. -1991; 65: P. 409-41641.

85. Ebbe S., Phalen Y., Threatte G., Adrados c. Megakaryocytopoiesis in irradiated, splenectpmized mice // Exp. Hematol. 1981. -Vol. 9. - P. 10201027.

86. Egan T.M., Haines W.R., Voigt M.M. A domain contributing to the ion channel of ATP-gated P2X2 receptors identified by the substituted cysteine accessibility method // J Neurosci. -1998; -18: P. 2350-2359.

87. Enjyoji K., Sevigny J., Lin Y., et al. Targeted disruption of CD39/ATP diphosphohydrolase results in disordered hemostasis and thromboregulation //Nat Med.-1999; -5:P. 1010-1017.

88. Ennion S.J., Evans R.J. 2001. Agonist-stimulated internalization of the ligand-gated ion channel P2X1 in rat vas deferens // FEBS Lett. 2001;- 489:1. Р.154-158.

89. Evans R.J, Lewis С., Buell G., Valera S., North R.A., Surprenant A. Pharmacological characterization of heterologously expressed ATP-gated cation channels (P2X purinoceptors) // Mol Pharmacol. -1995; -48:P. 178183.

90. Fong H.K.W., Yoshimwoto K.K., Eversol-Cire P., Simon M.G. Identification of a GTP-binding protein subunit that lacks an apparent ADP ribosylation site for pertussis toxin //Proc. Nat. Acad. Sci.-1988;-85: P. 5580-5583

91. Freedman J.E., Farhat J.H., Loscalzo J., Keaney J.F. Jr.-Tocopherol inhibits aggregation of human platelets by a protein kinase C-dependent mechanism// Circulation. -1996;-94:-P. 2434-2440

92. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M., Ault K., Knowles C., Huang P.L., Loscalzo J. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasisin mice lacking the NOSIII gene// Circ Res. -1999;-84:-P. 1416-1421.

93. Freedman J.E., Li L., Sauter R., Keaney J.F Jr. a-Tocopherol and protein kinase С inhibition enhance platelet-derived nitric oxide// FASEB J. -2000; -14: -P.2377-2379;

94. Fagura M.S., Dainty I.A., McKay G.D., Kirk I.P., Humphries R.G., Robertson M.J., Dougall I.G. P2Y(l)-receptors in human platelets which are pharmrcologically distinct from P2Y(ADP)-receptors// J. Pharmacol. -1998; -124: P. 157-164.

95. Forsterman V., Pollock J.S. Nakane M. Nitric oxide syntasa in the cardiovascular system // Trends Cardiovasc. Med.-1993.-3:-P. 104-110.

96. Forstemann U., Schmidt H.W. Isoforms of nitric oxide synthase. Characterization and purification from different cell types // Biochem.

97. Pharmacol.- 42: P. 1849-1857.

98. Franke B, Akkerman J W, Bos J L. Rapid Ca mediated activation of Rapl in human platelets // EMBOJ. -1997; -16: P. 252-259.

99. Franke В., Akkerman J.-W.N., Bos J. L. Rapid Ca -mediated activation of Rapl in human platelet // The EMBO Journal. -1997; -2: -P.252-259.

100. Francis. S.H., I.V. Turko, and J.D. Corbin. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: related structure and function // Prog. Nucleic Acid. Res. Mol. Biol. -2001;-65: P. 1-52

101. Francis C.W., Nachman R.L., Marder V.J. Plasma and platelet fibrinogen differ in gamma chain content// Thromb Haemost. -1984;-51:-P. 84

102. Friebe A., Koesling D. Regulation of Nitric Oxide-Sensitive Guanylyl Cyclase// Circ Res. -2003; -93: P. 96-105

103. Freedman J.E., Li L., Sauter R., Keaney J.F.Jr. a-Tocopherol and protein kinase С inhibition enhance platelet-derived nitric oxide// FASEB J. -2000;-14:-P. 2377-2379;

104. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M., Ault K., Knowles C., Huang P.L., Loscalzo J. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasisin mice lacking the NOSIII gene// Circ Res. -1999;-84:-P. 1416-1421.

105. Friebe A, Wedel B, Foerster J, Harteneck C, Malkewitz J, Schultz G, Koesling D. Function of conserved cysteine residues on soluble guanylyl cyclase// Biochemistry. -1997;-36:-P. 1194 -1198.

106. Friebe A., Koesling D. Regulation of Nitric Oxide-Sensitive Guanylyl Cyclase Circ Res. 2003;93:96-105.

107. Frojmovic M.M., Milton J.G. Human platelet size, shape, and related functions in health and disease // Physiolog. Rev. -1982. V.-62, P. 185 -261.

108. Funahara Y. Refractory state of the platelets to ADP: In vitro experiment using rabbit platelets. // Rinsho Byori. -1979;Suppl 40:-P. 155-60.

109. Gagnon A.W., manning D.R., Catani L., Gewirtz A., Poncz M., Brass L.F. (1991) Identification of Gz alpha as a pertussis toxin-insensitive G protein in human platelets and megakaryocytes // Blood.-1991; -78: P. 1247-1253

110. Gachet, C., et al. Activation of ADP receptors and platelet function// Thromb. Haemost. -1997; -78: -P. 271-275.

111. Gerzer R, Bohme E, Hofmann F, Schultz G. Soluble guanylate cyclase purified from bovine lung contains heme and copper // FEBS Lett. -1981; -132: P. 71-74

112. Goto S, Ikeda Y, Saldivar E, Ruggeri ZM. Distinct mechanisms of platelet aggregation as a consequence of different shearing flow conditions // J Clin Invest. -1998;-101-:P. 479^86.

113. Halbrugge M., Friedrich C., Berndt M.C., Du X. Analysis of the roles of 143-3 in platelets glycoprotein Ib-IX-mediated activation of integrin allbp3 using a recinstituted mammalian cell expression model // J.Cell Biol. -1999. -147: -1085-1096.

114. Handagama P., Bainton D.F., Jacques Y., Conn M.T., Lazarus R.A., Shuman M.A. Kistrin, an integrin antagonist, blocks endocytosis of fibrinogen into guinea pig megakaryocyte and platelet a-granules // J Clin Invest. -1993; -91: -P. 193;

115. Harrison P., Wilboum B.R., Debili N., Vainchenker W., Breton-Gorius J., Lawrie A.S., Masse J-M., Savidge G.F., Cramer E.M. Uptake of plasma fibrinogen into the су-granules of human megakaryocytes and platelets // J Clin Invest.-1989;-84:-P. 1320

116. Haslam R.J. Dickinson N.T., Jang E.K. Cyclic nucleotides andhosphodiesterases in platelets // Thromb. Haemost. -1999; -82: -P. 412-423.

117. He M., Zemkova H., Koshimizu Т., Tomic M., Stojilkovic S.S. Intracellular calcium measurements as a method in studies on activity of purinergic P2X receptor channels // Am J Physiol Cell Physiol. -2003; -285: -P. C467-C479.

118. Hechler В., Lenain N., Marchese P., Vial C., Heim V., Freund M., Cazenave J., Cattaneo M., Ruggeri Z.M., Evans R., Gachet Ch. A Role of the Fast ATP-gated P2X1 Cation Channel in Thrombosis of Small Arteries In Vivo.J. Exp. Med. -2003; -4: P. 661-667

119. Hechler В., Leon C., Vial., Vigne p., Frelin C., Cazenave J.P., Gachet C. The P2y(l) receptor is necessary for adenosine 5'-induced platelet aggregation // Blood.-1998; -92: P. 152-159

120. Heemskerk J.W., Bevers E.M., Lindhout T. Platelet activation and blood coagulation // Thromb Haemost. -2002; 88: P. 186-193.

121. Henn V., Slupsky J.R., Grafe M., Anagnostopoulos I., Forster R., Muller-Berghaus G., Kroczek R.A. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells // Nature. -1998; 391: P. 591-594

122. Holmsen H. Platelet secretion and energy metabolism. In: Colman R.W., Hirsch J., Marder V.J., Salzman E.W., eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 3 rded.Philadephia: JB Lippincott; 1994:524-525.

123. Hofmann. F., A. Ammondola, and J. Schlossmann. 2000. Rising behind NO: cGMP-dependent protein kinases // J. Cell Sci. -2000. -113: P.1671-1676.

124. Hooley, R., C.Y. Yu, M. Symons, and D.L. Barber. 1996. G13 stimulates Na -H exchange through distinct Cdc42-dependent and RhoA-dependent pathways //J. Biol. Chem. -1996; -271: P. 6152-6158.

125. Huizinga EG,Tsuji S,Romijn RA,et al.Structures of glycoprotein Ibalpha and its complex with von Willebrand factor Al domain // Science.- 2002; 297: P. 1176-1179.

126. Ignarro L.J., Wood KS, Wolin MS. Activation of purified soluble guanylate cyclase by protoporphyrin IX // Proc Natl Acad Sci USA. -1982;-79:-P.2870-2873.

127. Ignarro L.J. Haem-dependent activation of guanylate cyclase and cyclic GMP formation by endogenous nitric oxide: a unique transduction mechanism for transcellular signaling. Pharmacol Toxicol. 1990;67:1-7, 507-510.

128. Jahn В., Hansch G.M. Oxygen radical generation in human platelets: dependence on 12-lipoxygenase activity and on the glutathione cycle // Int Arch Allergy Immunol. -1990;- 93:P.73-79.

129. Jantzen H.-M., Lin J., Kunapuli S.P. Coactivation of two G protein-coupled receptors is essential for ADP-induced platelet aggregation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -1998; -95: P. 8070-8074.

130. Jantzen H.-M., Gousset L., Bhaskar V., Vincent D., Tai A., Reynolds E., Conley P.D. Evidence for two distinct G protein-coupled ADP receptors mediating platelet activation // Thromb. Haemost. -1998; -81: P. 111-117.

131. Jantzen H.-M., Milstone D.S., Gousset L., Conley P.B., Mortensen, R.M. Impaired activation of murine platelets lacking G alpha(i2) // J. Clin. Invest. -2001; 108: P. 477-483.

132. Jiang L.H., Kim M., Spelta V., Во X., Surprenant A., North R.A. Subunit arrangement in P2X receptors // J. Neurosci. -2003; -23: P. 8903-8910.

133. Jin J., Daniel J.L., Kunapuli S.P. Molecular basis for ADP-induced platelet activation II: the P2Y1 receptor mediates ADP- induced intracellular calcium mobilization and shape change in platelet // J. Biol. Chem. -1998; -273: P. 2030-2034.

134. Jin J., Kunapuli S.P. Coactivation of two different G protein-coupled receptors is essential for ADP-induced platelet aggregation // Cell Biology.-1998; -95: P.8070-8074.

135. Johnson M.L., Billiar T.R. Roles on nitric oxide in surgical infection and sepsis//World J. Surg. -1998; -22: P. 187-196.

136. Juilfs D.M., S. Soderling, F. Burns, and J.A. Beavo. Cyclic GMP as substrate and regulator of cyclic nucleitide nucleotide phosphodiesterase (PDEs) // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. -1999; -135: p.41-65.

137. Kader K.N., Akella R., Ziats N.P., Lakey L.A., Harasaki H., Ranieri J.P., Bellamkonda R.V. eNOS-overexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle proliferation in vitro // Tissue Eng.-2000;-6: P.241-251;

138. Katsel P.L., Tagliente T.M., Schwarz Т.Е. Molecular and biochemical evidence for the presence of Type III adenylyl cyclase in human platelet // Platelet. -2003;-1: P. 21-33

139. Kaushansky K. The enigmatic megakaryocyte gradually reveals its secrets // Bioessays. -1999.- 21, P. 353 ± 360.

140. Kelm M. Nitric oxide metabolism and breakdown // Biochim Biophys Acta.-1999;-1411:P. 273-289

141. Klages В., Brandt U., Simon M.I., Schultz G., Offermanns S. Activation of G12/G13 Results in Shape Change and Rho/Rho-Kinase-mediated Myosin Light Chain Phosphorylation in Mouse Platelets // The Journal of Cell Biology. -1999; 144: P. 745-754.

142. Koesling. D., and A. Friebe. 1999. Soluble guanylyl cyclase: structure and regulation. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 135:41-65

143. Koshimizu Т., Koshimizu M., Stojilkovic S.S. 1999. Contributions of the C-terminal domain to the control of P2X receptor desensitization // J. Biol. Chem. -1999; -274: P. 37651-37657.

144. Kroner C., Eybrechts K., Akkerman J.W. Dual regulation of platelet protein kinase В //J. Biol. Chem. -2002; -275: P. 27790-27798.

145. Krupinsky J. Multiple P2 recepro subtypes on platelets: a new interpritation of their function.// Trends Pharmacol. Sci.-1998.-19: P.391-394.

146. Kunapuli S.P. Multiple P2 receptors subtypes on platelets: a new interpretation of their function // Trends Pharmacol. Sci. -1998; -19: P. 319394.

147. Lancaster J.R. Nitric oxide in cell // American Scientist-1992;- 80:-P. 248259.

148. Lamont C., Wier W.G. Evoked and spontaneous purinergic junctional Ca2+transients (JCaTs) in rat small arteries// Circ Re.-2002; -91: -P. 454-456;

149. Lamont C., Vainorius E., Wier W.G. Purinergic and adrenergic Ca transients during neurogenic contractions of rat mesenteric small arteries // J Physiol (bond). 2003; -549 -P. 801-808.

150. Larson M.K., Chen H., Kahn M.L., Taylor A.M., Fabre J.-E., Mortensen R.M., Conley P.B., Parise L.V. Identification of P2Y12-dependent and-independent mechanisms of glycoproteinVl-mediated Rapl activation in platelets//Blood. -2000; 101: P. 1409-1415.

151. Laufs U., Fata V.L., Plutzky J., Liao J.K. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors // Circulation. -1998;-97:-P. 1129-1135.

152. Li Z., Xi X., Du X. Amitogen-activated proteinkinase-dependent signaling pathway in the activation of platelet integrin allbp3 // J.Biol.Chem. -2001;-276: P. 42226-42232

153. Lincoln T.M., Komalavilas P., Boerth N.J., et al. CGMP signaling through cAMP- and cGMP-dependent protein kinase// Adv Pharmacol. -1995; -34:P. 305-322.

154. Lisovskaya IL, Agranenko VA. ADP-induced refractoriness of platelets preserved in different temperature conditions. // Folia Haematol Int Mag Klin Morphol Blutforsch. -1985;-112(5):-P.769-76.

155. Lohmann S.M., Vaanderger A.B., Smolencki A. Et al. Distincn and specific functions of cGMP-dependent protein kinases// Trends Biochem. Sci. -1997; -22: P. 307-312.

156. Lopez JA, Chung DW, Fujikawa K, et al. The alpha and beta chains of human platelet glycoprotein lb are both transmembrane proteins containing a leucine-rich amino acid sequence // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1988; 85: P.2135-2139.

157. Loscalzo J. Nitric Oxide Insufficiency, Platelet Activation, and Arterial Thrombosis// Circ Res. 2001;88:756-762.

158. Lova P., Paganini S., Sinigaglia F., Balduini C., Torti M. A Gi -dependent Pathway Is Required for Activation of the Small GTPase Rap IB in Human Platelets. The Journal of Biological Chemistry. -2002; -14: P. 12009-12015.

159. Mackenzie A.B., Surprenant A., North R.A. Functional and molecular diversity of purinergic ion channel receptors // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1999; -868:P.716-729.

160. Mackenzie, A.B., Mahaut-Smith, M.P., Sage, S.O. 1996. Activation of receptor-operated cation channels via P2X1 not P2T purinoceptors in human platelets//J. Biol. Chem. -1996;- 271; -P. 2879 -2881.

161. Manning DR, Brass LF. The role oh GTP-binding protens in platelet activation,//Thromb Haemost -1991; -66(4): -P. 393-399.

162. Mattar F., Sibai B.M. Preeclamcia: clinical characteristics and pathogenesis // Clinic in Liver Disease. -1999.-3: P. 15-29.

163. Marcus A., M. Broekman, J. Drosopoulos, D. Pinsky, N. Islam, R. Gayle III, and C. Maliszewski. Thromboregulation by endothelial cells: significance for occlusive vascular diseases. Arterioscler// Thromb. Vase. Biol.-2001; 21: P.178-182.

164. Mahaut-Smith MP, Ennion SJ, Rolf MG, Evans RJ. ADP is not an agonist at P2X1 receptors: evidence for separate receptors stimulated by ATP and ADP on human platelets // Br J Pharmacol. -2000;-131 :-P. 108-114

165. Massberg S., Sausbier M., Klatt P., et al. Increased adhesion and aggregation of platelets lacking cyclic guanosine 3',5'-monophosphate kinase I // J Exp. Med. -1999; -189: P.1255-1264.

166. MCrea K.R., Samuels P., Schreiber. Pregnancy-associated thrombocytopenia: pathogenesis and management// Blood. -1992;-80:P.2697-714.

167. Monbouli J.V. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions. Role of kinins and nitric oxide // Drugs. -1997. -54 (Suppl.5): P. 1222.

168. Mosesson M.W., Homandberg G.A., Amrani D.L. Human platelet fibrinogen gamma chain structure// Blood. -1984-63:990,.

169. Moncada S., Higgs E.A. Endogenous nitric oxide: Physiology, pathology and clinical relevance // Eur Clin Invest.-1991; -21: P. 361-74.

170. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: Physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. -1991. -43: P. 109142.

171. Moncada. S., D.D. Rees, R. Schulz, and R.M. Palmer. 1991. Development and mechanism of a specific supersensitivity to nitrivasodilatator after inhibition of vascular nitric oxide synthesis in vivo// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -88: P. 2166-2170.

172. Mugge A., Forestermann U., Lichtlen P.R. Platelets, endothelium-dependent responses and atherosclerosis // Ann. Med. -1991.-23:-P.545-550.

173. Nachmias V.T. Cytoskeleton of human platelets at rest and after spreading // J.Cell Biol. -1980. -86: -P. 795 802.

174. Neri J., Piccini F., Marietta M., Facchinetti F., Volpe A. Platelet responsiveness to L-arginine in hypertensive disorders of pregnancy// Hypertens Pregnancy.-2000; 19(3): P. 323-30

175. Neubig R.R Membrane oeganization in G protein machanism.// FASEB J.-1994.-8:P. 939-946.

176. Ni H.,Yuen P.S., Papalia J.M., Trevithick J.E., Sakai Т., Fassler.R., Hynes

177. R.O.,Wagner D.D. Plasma fibronectin promotes thrombus growth and stability in injured arterioles // Proc Natl Acad Sci USA. -2003;100:P. 24152419.

178. Nicke A., Buttner A. C., Lambrecht E.G., Schmalzing G. Evolving view of quaternary structures of ligandgated ion channels// Prog. Brain Res. 1999; -120: P.61-80.

179. Nicke, A., H.G. Baumert, J. Rettinger, A. Eichele, G. Lambrecht, E. Mutschler, and G. Schmalzing. P2X1 and P2X3 receptors form stable trimers: a novel structural motif of ligand-gated ion channels// EMBO J. -1998;-17: P. 3016-3028.

180. Nicke, A., J. Rettinger, and G. Schmalzing. Monomeric and dimeric byproducts are the principal functional elements of higher order P2X1 concatamers//Mol. Pharmacol. -2003; -63:P. 243-252.

181. Nieswandt B, Brakebusch C,Bergmeier W,et al.Glycoprotein VI but not alpha2betal integrin is essential for platelet interaction with collagen // EMBO J. -2001; 20: P. 2120-2130.

182. North RA. Molecular physiology of P2X receptors// Physiol Rev. -2002;-82: P. 1013-1067.

183. Nurden AT,Caen JP.Specific roles for platelet surface glycoproteins in platelet function //Nature. -1975; -255: -P. 720-722.

184. Offermans S., Toombs C.F., Hu Y.-H., Simon M.I. Defective platelts activation in Gaq-deficient mice // Nature/ -1997; -389: P. 254-262

185. Offermanns, S., V. Mancino, J.P. Revel, and M.I. Simon. 1997. Vascular system defects and impaired cell chemokinesis as a result of G13 deficiency // Science. -1997; -275: P. 533-536

186. Oury C, Toth-Zsamboki E, Thys C, Tytgat J, Vermylen J, Hoylaerts MF. The ATP-gated P2X1 ion channel acts as a positive regulator of platelet responses to collagen//Thromb Haemost. -2001;-86:P.1264-1271.

187. Oury C, Toth-Zsamboki E, Vermylen J, Hoylaerts MF. P2X1-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase 2 contributes to plateletsecretion and aggregation induced by collagen// Blood. 2002;100:2499-2505.

188. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxside rleased account for the biological activity of endotelium-derived relaxing factor // Nature.-1987;-327: -P.524-528.

189. Paul B. Z. S., Daniel J. L., Kunapuli S. P. Platelet Shape Change Is Mediated by both Calcium-dependent and -independent Signaling Pathways // The journal of biological chemistry. -1999; -40: 28293-28300.

190. Plonk S.G., S.K. Park, J.H. Exton.The alpha-subunit of the heterotrimeric G protein G13 activates a phospholipase D isozyme by a pathway requiring Rho family GTPases //J. Biol. Chem. -1998; -273: P. 4823-4826.

191. Radomski M.W., Palmer R.M.L., Moncada S. Glucocorticods inhibit the expression of inducible, but not the constitutive, nitric oxide synthase in vascular endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1990; -87: P. 1004310047.

192. Radomski M.W., Palmer R.M., Moncada S. Characterization of the L-arginine nitric oxide pathway in human platelets. // Br. J. Pharmacol. 1990. -101:-P. 325-328.

193. Rassendren F., Buell G., Newbolt A., North R.A., Surprenant A. Identification of amino acid residues contributing to the pore of a P2X receptor//EMBO J. -1997 .-16: P. 3446-3454.

194. Redman C.W.G. Platelets and the beginnings of preeclampsia// N. Engl. J. Med. 1990;-323:P. 478-80.

195. Reimers HJ. Adenine nucleotides in blood platelets. In: Longenecker GL, ed. The Platelets: Physiology and Pharmacology. Orlando, FL: Academic Press; 1985:85-98.

196. Reinhard M., Jarchau Т., Walter U. Actine-based motility: stop and go with Ena/VASP proteins // Trends Biochem Sci. -2001; -26:P. 243-249.

197. Rettinger, J., A. Aschrafi, and G. Schmalzing. 2000. Roles of individual N-glycans for ATP potency and expression of the rat P2X1 receptor// J. Biol. Chem. -2000; -275: P. 33542-33547.

198. Rettinger J., Schmalzing G. Activation and Desensitization of the Recombinant P2X1 Receptor at Nanomolar ATP Concentrations // J. Gen. Physiol.-2003;-121: -P. 451-46.

199. Rettinger J., Schmalzing G. Desensitization Masks Nanomolar Potency of ATP for the P2X1 Receptor // The journal of biological chemistry.- 2004; 8: P. 6426-6433.

200. Richardson G., Hicks S., CTByrne S. et al. The ingestion of inorganic nitrate increases gastric S-nitrosothiol levels and inhibits platelet function in humans //Nitric 0xide.-2002; -7: P. 24-26.

201. Rolf M.G., Brearley C.A., Mahaut-Smith M.P. Platelet shape change evoked by selective activation of P2X1 purinoceptors with a,b-methylene ATP// Thromb. Haemost. -2001; -85:P. 303 ± 308

202. Rolf MG, Brearley С A, Mahaut-Smith MP. Platelet shape change evoked by selective activation of P2X1 purinoceptors with a,p -methylene ATP // Thromb Haemost. -2001;-85:-P.303-308.

203. Ruggeri ZM.Structure and function of von Willebrand factor // Thromb Haemost. -1999; -82: P.576-584.

204. Rybalkin SD, Rybalkina IG, Shimizu-Albergine M, Tang XB, Beavo JA. PDE5 is converted to an activated state upon cGMP binding to the GAF A domain // EMBO J. -2003; -22: P. 469^78.

205. Sakariassen KS, Bolhuis PA, Sixma JJ. Human blood platelet adhesion to artery subendothelium is mediated by factor VIH-von Willebrand factor bound to the subendothelium // Nature. -1979; 279: P. 636-638.

206. Savi P., Beaverger P., Labouret C., Delfaud M., salel v., Kaghad M., Herbert L.M. Role of P2Y1 purinoceptor on ADP-induced platelet activation // FEBS1.tt. 1998; -422: P. 291-295.

207. Schini-Kerth V.B. Vascular biosynthesis of nitric oxide: effect on hemostasis and fibrinolysis //Transfus.Clin.Biol.-1999; -6: P. 355-363.

208. Schroder H, Leitman DC, Bennett BM, Waldman SA, Murad F. Glyceryl trinitrate-induced desensitization of guanylate cyclase in cultured rat lung fibroblasts. J Pharmacol Exp Ther. 1988;245:413-418.

209. Schwarz U.R., Corbin J.D., Francis S.H., et al. Taming platelets with cyclic nucleotides//Biochem Pharmacol. -2001; -62: P. 1153-1161.

210. Scott NJ, Harris JR, Bolton AE. Effect of storage on platelet release and aggregation responses. //Vox Sang. -1983;-45(5): -P.359-66.

211. Shattil S.J, Kashiwagi H., Pampori N. Integrin signaling: the platelet paradigm // Blood. -1998; 8: P. 2645-2657

212. Shattil S.J, Kashiwagi H., Pampori N. Integrin signaling: the platelet paradigm. 1998 Blood 8: 2645-2657.

213. Siess W. Molecular mechanisms of platelet activation. // Physiol. Rev. 1989. V.69. № 1. P. 58- 178.

214. Simon M.I., Strathmann M.P., Gautam N. Divesity of G proteins in signal transduction.// Sciebce.-1991;-252: P.802-808.

215. Sims PJ, Ginsberg MH,Plow EF,Shattil SJ.Effect of platelet activation on the conformation of the plasma membrane glycoprotein Ilb-IIIa complex// J. Biol. Chem. -1991; 266: P. 7345-7352

216. Staatz W.D, Rajpara S.M., Wayner E.A., Carter W.G., Santoro S.A. The membrane glycoprotein Ia-IIa (VLA-2) complex mediates the Mg -dependent adhesion of platelets to collagen // J Cell Biol. -1989;108:P. 19171924.

217. Stadler J., Billiar T.R., Curran R.D. Effect of exogenous and endogenousnitric oxide on mitochondrial respiration of rat hepatoytes // Am.J.Physiol.-1991;-260: P. 910-916.

218. Stamler JS, Vaughan DE, Loscalzo J. Synergistic disaggregation of platelets by tissue-type plasminogen activator, prostaglandin El, and nitroglycerin. CircRes. 1989;65:796-804.

219. Stolarek R., Kuff P., Kurmanowska Z.// Int Clin. Lab Res.-1998; 28.-P. 104-109.

220. Stone J.R., Marietta M.A. Soluble guanylyl cyclase from bovine lung: activation with nitric oxide and carbon monoxide and spectral characterization of the ferrous and ferric states// Biochemistry. -1994;-33: P. 5636-5640.

221. Sugiyama T, Okuma M, Ushikubi F, Sensaki S, Kanaji K, Uchino H. A novel platelet aggregating factor found in a patient with defective collagen- induced platelet aggregation and autoimmune thrombocytopenia // Blood. -1987; -69: -P. 1712-1720.

222. Takenawa Т., Itoh Т., Fukami K. Regulation of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate levels and its roles in cytoskeletal reorganization and malignant transformation// Chem Phys Lipids.- 1999; -98: -P. 13-22.

223. Tang W.L., Gilman A.G. Adenylyl cyclases// Cell.-1992.-70: P. 896-872

224. Tsikas D., Ikic M., Tewes K.S., Raida M., Frolich J.C. Inhibition of platelet aggregation by S-nitroso-cysteine via cGMP-independent mechanisms: evidence of inhibition of thromboxane A2 synthesis in human blood platelets

225. FEBS Lett. -1999;-442:P. 162-166.

226. Van Willigen G., Donath J., Lapetina E.G., Akkerman J.W. Identification of alpha-subunits of trimeric GTP-binding proteins in human platelets by RT-PCR// Biochem. Boiphys. Res. Commun. -1995; -214: P. 254-262.

227. Van de Voorde J. Mechanisms involved in the development of tolerance to nitrovasodilators // J. Cardiovasc.Pharmacol.-1991;- 17 (Suppl.3): -P. S304-308.

228. Vial C., Hechler В., Leon C., Cazenave J.-P. & Gachet C. Presence of P2X1 purinoceptors in human platelets and megakaryoblastic cell lines. Thromb. Haemost. -1997; -78; P. 1500 1504.

229. Vial C., Rolf M.G., Mahaut-Smith M.P., Evans R.J. A study of P2X1 receptor function in murine megakaryocytes and human platelets reveals synergy with P2Y receptors// British Journal of pharmacology.-2002:-135; -P. 363 -372

230. Van Kooten C., Banchereau J. CD40-CD40 ligand // J. Leukoc. Biol. -2000; 1: P. 2-17.

231. Vural P. Nitric oxide and endothelin-1 in preeclampsia // Clin. Chim. Acta.-2002;-36: P. 584-591.

232. Waldman S.A., Rapoport R.M., Ginsburg R, Murad F. Desensitization to nitroglycerin in vascular smooth muscle from rat and human// Biochem Pharmacol. -1986;-35: P. 3525-3531.

233. Wang G.R., Zhu Y., Halushka P.V., Lincoln T.M., Mendelsohn M.E.

234. Mechanism of platelet inhibition by nitric oxide: in vivo phosphorylation of thromboxane receptor by cyclic GMP-dependent protein kinase // Proc. Natl. Acad sci. USA. -1998. -95: 4888-4893.

235. Wang L., Ostberg O., Wihlborg A.K., Brogren H., Jern S., Erlinge D. Quantification of ADP and ATP receptor expression in human platelets// J Thromb Haemost. -2003.-1(2): -P.330-6

236. Wedel B, Humbert P, Harteneck C, Foerster J, Malkewitz J, Bohme E, Schultz G, Koesling D. Mutation of His-105 of the 1 subunit yields a nitric oxide-insensitive form of soluble guanylyl cyclase// Proc Natl Acad Sci U S A. -1994;-91 :P.2592-2596.

237. Werner P., Seward E.P., Buell G.N., North R.A. Domains of P2X receptors involved in desensitization// Proc. Natl. Acad. Sci.USA.-1996; -93: P. 15485-15490.

238. Willigen M., Hendriks J., Donath et al. Signal transduction through trimeric G protens in megakaryoblastic cell lines// Platelet.-2003; -1: P. 21-33.

239. Woulfe D., Jiang H., Morgans A., Monks R., Birnbaum M., Brass L.F. Defects in secretion, aggregation, and thrombus formation in platelets from mice lacking Akt2 // J. Clin. Invest. -2004; 113: -P. 441^150.

240. Woulfe D., Jiang H., Mortensen R., Yang J., Brass L.F.Activation of RaplB by Gi Family Members in Platelets // The journal of biological chemistry. -2002; -26: -P. 23382-23390.

241. Woulf D.S., Jiang H., Morgans A., Monks R., Birnbaum M., Brass L.F. Mice lacking Akt2 nave defects in platelets granule secretion and fibrinogen binding and reduced thrombus formation in vivo // Blood. -2003; -102: -P. 207a.

242. Woulfe D., Yang J., Brass L. ADP and platelets: the end of the beginning. // J Clin Invest. -2001; -107(12): -P.1503-1505.

243. Zalba G., Beaumont J., San Jose G., Fortuno A., Fortuna M.A., Diez J.Vascular oxidant stress: molecular mechanisms and pathophysiological implications // J Physiol Biochem. -2000;-56: P.57-64.

244. Zhao Y, Brandish PE, Ballou DP, Marietta MA. A molecular basis fornitric oxide sensing by soluble guanylate cyclase// Proc Natl Acad Sci U S A. -1999;-96: P. 14753-14758.

245. Zhao Y, Schelvis JP, Babcock GT, Marietta MA. Identification of histidine 105 in the (31 subunit of soluble guanylate cyclase as the heme proximal ligand // Biochemistry. -1998; -37: P. 4502- 4509.

246. Signorello M.G., Pascale R., Leoncini G. Transport of 1-arginine and nitric oxide formation in human platelets // Eur. J. Biochem. -2003; -270(9): P. 2005-2012.