Гетероциклизация в реакции хлорацетиленфосфонатов с тиотриазолами и тиотетразолами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Эрхитуева, Елена Баировна

• Эрхитуева, Елена Баировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Эрхитуева, Елена Баировна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 РЕАКЦИИ ГАЛОГЕНАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ

1.1.1. Синтез галогенацетиленфосфонатов

1.1.2. Реакции хлорацетиленфосфонатов с электрофильными реагентами

1.1.3. Реакции хлорацетиленфосфонатов с нуклеофильными реагентами

1.1.3.1. Реакции хлорацетиленфосфонатов с нейтральными нуклеофилами

1.1.3.2. Реакции хлорацетиленфосфонатов с анионными нуклеофилами

1.2. МЕТОДЫ СИНТЕЗА ТИАЗОЛПОЛИАЗОЛЬНЫХ СТРУКТУР

1.2.1. Тиазолотриазольные структуры

1.2.2. Тиазолотетразольные структуры

ГЛАВА 2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

2.1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С ЗАМЕЩЕННЫМИ З-ТИОЛО-1,2,4-ТРИАЗОЛАМИ

2.1.1. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино-З-тиоло-1,2,4-триазолами

2.1.2. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 4-метил-3-тио-1,2,4-триазолом

2.1.3. Получение 2(3)-замещенных 6-алкоксифосфонатов ЗЯ-тиазоло[3,2-¿][1,2,4]триазол-7-ия

2.1.4. Получение замещенных 6-гидроксифосфонатов 3//-тиазоло[3,2-Ъ] [ 1,2,4]триазол-7-ия

2.1.5. Механизм реакции хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 3-тио-1,2,4-триазолами

2.2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С 1,2,3,4-ТЕТРАЗОЛАМИ

2.2.1. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами

2.2.2. Механизм реакции хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-

1,2,3,4-тетразолами

2.3. Предварительная оценка биологической активности синтезированных

соединений

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.2. ИСХОДНЫЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТЫ

3.2.1. Эфиры фосфористой кислоты

3.2.2. Получение дихлорацетилена

3.2.3. Диалкиловые эфиры хлорацетиленфосфоновой кислоты

3.3. ИСХОДНЫЕ ТИОАЗОЛЫ

3.3.1. 4,5-Замещенные тио-1,2,4-триазолы

3.3.2. 1-Замещенные 5-тио-1,2,3,4-тетразолы

3.4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С ЗАМЕЩЕННЫМИ 3-ТИОЛО-1,2,4-ТРИАЗОЛАМИ

3.4.1.Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино-З-тиоло-1,2,4-триазолами

3.4.2. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 4-метил-3-тио-1,2,4-триазо-лом

3.4.3. Получение 2(3)-замещенных 6-алкоксифосфонатов ЗЯ-тиазоло[3,2-£][1,2,4]триазол-7-ия

3.4.3.1. Получение 2(3)-замещенных 6-метоксифосфонатов ЗЯ-тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ия

3.4.3.2. Получение 2(3)-замещенных 6-этокси(изопропокси)фосфонатов 3Н-тиазоло[3,2-b] [ 1,2,4]триазол-7-ия

3.4.4. Получение замещенных 6-гидроксифосфонатов ЗЯ-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия

3.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ С 1,2,3,4-ТЕТРАЗОЛАМИ

3.5.1. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами

3.5.2. Получение 7-диалкил{ 1,2-бис[(1-амино(метил/фенил)-1//-тетразол) сульфанил]этенил}фосфонатов

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гетероциклизация в реакции хлорацетиленфосфонатов с тиотриазолами и тиотетразолами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Одной из главных задач современной органической химии на сегодняшний день является поиск, синтез и разработка новых высокоэффективных и низкотоксичных лекарственных препаратов и многих других практически полезных органических соединений для промышленности и сельского хозяйства.

Особый интерес в этом плане представляют азот- и серосодержащие гетероциклические соединения, которые находят широкое применение не только в медицинской практике в качестве эффективных препаратов широкого спектра действия, но и в ветеринарии, сельском хозяйстве и других областях. К настоящему моменту в общем арсенале всех лекарственных препаратов, гетероциклические соединения, в том числе азот- и серосодержащие, занимают первое место.

Надо отметить, что наличие в молекулах органических соединений атома серы обуславливает не только их высокую физиологическую активность, но и зачастую приводит к снижению токсичности, вследствие легкой окисляемости ее производных в организме. Поэтому серосодержащие, в том числе и конденсированные гетероциклические, соединения входят в базу лекарственных средств современной медицины в качестве эффективных антибактериальных, противовирусных и противотуберкулезных препаратов. Существенным недостатком этого класса лекарств является их низкая растворимость в воде и медицинских растворах.

Хорошо известно, что многие фосфорорганические соединения проявляют в силу своей биосовместимости высокую биологическую активность и некоторые из них занимают достойное место среди лекарственных препаратов.

Сочетание конденсированных 8,1Ч-гетероциклов и фосфорсодержащего фрагмента в одной молекуле может привести к еще большему многообразию ценных биологических свойств, в том числе и к хорошей водорастворимости. Однако к настоящему времени фосфорсодержащие соединения подобной структуры неизвестны.

Все вышеизложенное определяет высокую актуальность и перспективность синтеза новых фосфорилированных азот- и серосодержащих гетероциклов для изыскания новых биологически активных биосовместимых соединений.

Цель работы

Целью настоящей диссертационной работы является изучение закономерностей взаимодействия хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 3-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами, синтез на их основе новых фосфорилированных гетероциклических структур.

В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования выбраны диалкиловые эфиры хлорацетиленфосфоновой кислоты и 5-замещенные 3-тио-1,2,4-триазолы и 1-замещенные 5-тио-1,2,3,4-тетразолы.

Научная новизна

Впервые проведенное систематическое изучение закономерностей реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами и 1-замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами открыло путь к получению новых фосфорорганических соединений, а именно фосфорилированных хлоридов тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия и тиазоло[3,2-<^][1,2,3,4]тетразол-7-ия.

На основе изучения реакций хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами выявлено новое направление гетероциклизации без участия аминной группы. Установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-замещенными 4-амино/метил-3-тио-1,2,4-триазолами проходит с высокой регио- и хемоселективностью и приводит к образованию нового класса фосфорорганических соединений, 2-замещенных хлоридов З-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-З//-тиазоло[3,2-Ь][1,2,4]триазол-7-ия, с высоким выходом.

Впервые установлено, что реакция хлорацетиленфосфонатов с 1 -замещенными 5-тио-1,2,3,4-тетразолами приводит к преимущественному образованию конденсированных бициклов, а именно 3-замещенным хлоридам 6-(диалкоксифосфорил)-тиазоло[3,2-й0[1,2,3,4]тетразол-7-ия. Отмечено минорное направление реакции с образованием соединений линейного строения - 2-

диалкил( 1,2-бис{ [1 -амино(метил/фенил)-\Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил }этенил) фосфонатов.

Установлено, что в условиях основного катализа реакция хлорацетиленфосфонатов с 5-тиотетразолами в соотношении 1:2 приводит к участию в реакции тиольной формы 5-тиотетразолов с преимущественным образованием 2-диалкил( 1,2-бис {[ 1 -амино(метил/ фенил)-1 Я-1,2,3,4-тетразол-5 -ил] сул ьфанил} этенил) фосфонатов.

Показано, что дезалкилирование 2-замещенных хлоридов З-амино/метил-6-диалкоксифосфорил-3//-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия проходит с отщеплением одной или двух молекул хлористого алкила с образованием соединений цвиттер-ионной структуры, соответственно 2-замещенных 6-алкокси-фосфонатов или 6-гидроксифосфонатов 3-амино/метил-3//-тиазоло[3,2-6][1,2,4]триазол-7-ия.

Предложен механизм исследуемой реакции циклизации, базирующийся на тионной структуре исходных тиотриазолов и тиотетразолов. Тионное строение тиотриазолов и тиотетразолов показано на основании данных спектроскопии ЯМР 15Ы. Циклизация включает первичную атаку хлор-углеродного атома хлорацетиленфосфоната нуклеофильной тионной серой триазола (тетразола) с образованием сульфениевого аддукта, имеющего «обратную» в сравнении с исходным хлорацетиленфосфонатом поляризацию тройной связи, что приводит к дальнейшей атаке атома Ы2 триазольного кольца или Ы4 тетразольного кольца по фосфор-углеродному атому ацетиленовой связи и затем к образованию соответствующих фосфорилированных конденсированных тиазолотри- и тетразольных бициклов.

Практическая значимость

Получен ряд новых конденсированных гетеробициклических соединений фосфора, обладающих потенциальной биологической активностью. Результаты их структурных исследований, проведенных с применением методов ЯМР 'Н, ЬС, 31Р, 15Ы, а также ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и в некоторых случаях рентгеноструктурного анализа, могут быть полезны при идентификации других родственных структур.

По данным компьютерной программы PASS синтезированные фосфорилированные гетеробициклы могут обладать широким спектром биологической активности, в частности как средство лечения бокового амиотрофического склероза.

Биологические испытания, выполненные в Технионе, (Израильский институт технологии) показали, что 7-диэтил(1,2-бис{[1-фенил-1#-1,2,3,4-тетразол-5-ил]сульфанил} этенил)фосфонат обладает высокой противогрибковой активностью и его можно рассматривать как структурный аналог известного триазольного антифунгального антибиотика флуконазола, широко применяемого в медицинской практике для лечения различных микозов.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены на Научно-технической конференции молодых ученых Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки-2011» (Санкт-Петербург, 2011), Международной конференции «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина» (Санкт-Петербург, 2011), Международном конгрессе по органической химии посвященной 150-летию теории Бутлерова о строении органических соединений (Казань, 2011), Научно-практической конференции посвященной 183-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2011), Научно-технической конференции молодых ученых Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки-2012» (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012» Санкт-Петербургского государственного университета (Санкт-Петербург, 2012), Научно-практической конференции, посвященной 184-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2012), Ежегодном собрании Израильского общества микробиологии (ISM) (Израиль , 2013), Научно-технической конференции молодых ученых «Неделя

науки-2013» Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2013), Первой российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia - 2013) с международным участием (Москва, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе 2 оригинальные статьи в Журнале общей химии, 2 статьи в Tetrahedron Letters, 1 статья в ЖОрХе и тезисы 11 докладов на научных конференциях.

Диссертационная работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» на кафедре органической химии в рамках программы «Научные основы образования новых полифункциональных элементоорганических и гетероциклических соединений» (номер государственной регистрации НИР: 01200962186).

Работа выполнена при финансовой поддержке: Министерства образования и науки РФ в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 г. (госконтракт № 20121.5-12-000-1013-005), фанта РФФИ (13-03-00111 А), персональной стипендии по исследованиям в области прикладной химии исследовательского центра Санкт-Петербургского производственного объединения «Новбытхим» (2011-2013 гг.).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка, 18 таблиц, 79 схем. Список цитируемой литературы имеет 120 наименований.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Галогенацетилены являются простейшими представителями

гетерозамещеиных ацетиленов с гетероатомом, непосредственно связанным с ир-гибридизованным атомом углерода. Благодаря высокой реакционной способности, которая обусловлена наличием активированной галогеном тройной связи и подвижного атома галогена, значительное внимание уделяется исследованию различных превращений галогенацетиленов. Особое место среди представителей этого класса органических соединений занимают препаративно доступные хлорацетиленфосфонаты. Присутствие электроноакцепторной фосфонатной группировки привносит существенный вклад в распределение электронной плотности в ацетиленовом фрагменте, что еще больше расширяет поле для исследования как самих галогенацетиленов, так и галогенацетиленфосфонатов, в частности.

Исследование реакционной способности галогенацетиленфосфонатов позволяет получить новые фундаментальные данные о реакциях нуклеофильного замещения при зр-гибридизованном атоме углерода, а также открывает новые подходы к синтезу различных гетероатомных соединений ациклической и гетероциклической структуры.

В основу данного диссертационного исследования положена реакция хлорацетиленфосфонатов с тиоазолами, такими как 3-замещенные 5-тио-1,2,4-триазолы и 1-замещенные 5-тио-1,2,3,4-тетразолы. В соответствии с этим литературный обзор охватывает литературу по реакциям хлорацетиленфосфонатов, где особое внимание уделяется реакциям с нуклеофильными реагентами. Другая часть обзора посвящается вопросам создания бициклических гетероароматических структур, подобных полученным в диссертации фосфорилированным хлоридам тиазол[3,2-6][1,2,4]триазолия и тиазол[3,2-й(][1,2,3,4]тетразолия.

1.1. РЕАКЦИИ ГАЛОГЕНАЦЕТИЛЕНФОСФОНАТОВ

1.1.1. Синтез галогенацетиленфосфонатов

В 1962 году из триалкилфосфитов и замещенных бромацетиленов реакцией Арбузова были получены диалкиловые эфиры ацетиленфосфоновых кислот, и этим была продемонстрирована большая подвижность атома галогена у тройной связи.[1]. И уже в 1965 году Иониным Б.И. и Петровым А А. [2] реакцией дихлорацетилена и триэтилфосфита был получен хлорацетилендиэтилфосфонат с высоким выходом (схема 1).

В этой же работе [2] была показана подвижность хлора в полученных хлорацетиленфосфонатах благодаря поляризации кратной связи за счет акцепторного влияния фосфонатной группы. Замещением хлора были получены ацетилендифосфонат, этилацетиленфосфонат и нитрил диэтилфосфонуксусной кислоты.

Теми же химиками была осуществлена арбузовская перегруппировка с участием оловосодержащих а-галогенацетиленов с получением ацетилен- и бромацетиленфосфонатов [3] (схема 2).

(Ж

С1-С=С-С1 + Р(ОЕ1)3

С1-С=С—Р

О

Схема 1

■ОЕг

ЯзЭп-С^С-На! + Р(ОЕ1)3 -► Я38п-С=С—Р

Н^ОЕ1 г»

НС=С~Р\

II ОЕ1 О

(Ж

(Ж

Вг-С=С-Р

О

Я = Е1

И несколько позднее была опубликована работа Сейферта [4], в которой по методу [2] были получены диметилхлорацетиленфосфонат и ацетилен(бис-диметилфосфонат) (схема 3).

ЕиО МеОх

Р(ОМе)3 + С1~С=С~С1 МеО^Ц"С=С_С1 + МеС1

О

МеОх МеО ОМе

Р(°Ме)з + МеО-Ц-С"С-С1 -^ МеО-Г^-Ц-ОМе + МеС1

О О О

Схема 3

В эти же годы, опираясь на предлагаемые в работах [5-9] механизмы реакции замещения галогена у ацетиленовых атомов углерода и кинетические исследования [10-11], было проведено более детальное изучение механизма арбузовской перегруппировки при реакции дихлорацетилена и дибромацетилена с триалкилфосфитами, и показано, что реакция протекает по классической схеме с образованием квазифосфониевой соли и образование побочных продуктов в реакции связано с присутствием влаги и протонодоноров в реакционной среде [12].

Более детально остановимся на этих данных [12]. Петровым и Иониным [2] первоначально был предложен обычный механизм перегруппировки Арбузова. Однако кинетические исследования Фуджи с сотрудниками [11], и Симпсона [7], проводившими реакции в присутствии спирта, как ловушки промежуточных ионов, показали два возможных направления реакции (схема 4).

! _ /Р+(ОА1к)3 я,он

ЯС=С. -- ЯСН=СХР+(ОА1к)з

ЯС=СХ + Р(ОА1к)3"

\

А Х В

[ЯС=СР(ОА1к)3]+Х-^ЯС=СР(0)(0А1к)2 + А1кХ

Г

И.' он

•КС=СХР+(ОА1к)з -- ЯС=СН

Б

Первый механизм был подтвержден при проведении реакции между триизопропилфосфитом и 1-(бромэтинил)циклогексанолом, в результате которого образовался галогенсодержащий алкенфосфонат [7] (схема 5).

Отсутствие же аналогичных продуктов реакций в других случаях было объяснено быстрым превращением иона А в квазифосфониевую ионную пару Г.

Образование ацетиленового углеводорода по второму механизму можно объяснить данными, полученными при проведении перегруппировки галогенацетиленов с триалкифосфитами в присутствии спирта.

Для уточнения механизма реакции дигалогенацетиленов с триалкилфосфитами было проведено исследование состава продуктов, образующихся при проведении перегруппировки в присутствии спирта и воды. Наличие в реакционной массе следов влаги при взаимодействии дихлорацетиленов с триалкифосфитами приводит к образованию ряда побочных продуктов.

Для синтеза индивидуальных хлорацетиленфосфонатов использовался предварительно обезвоженный эфират дихлорацетилена. При небольшом избытке дихлорацетилена реакция протекает по одному атому хлора и эфиры хлорацетиленфосфоновой кислоты образуются с выходом более чем 80%.

Однако если в реакционной массе присутствуют следы влаги, которые играют роль протонодонора, то взаимодействие дихлорацетилена с триалкилфосфитами приводит к образованию, кроме основных продуктов, региоизомерных дихлорэтиленфосфонатов и триалкилфосфата (схема 6).

Вг

\

О

С

Схема 5

О

Н20 (А1Ю)2Рч С1

С1С=СС1 + Р(0А1к)3 —(А1Ю)2Р-С=С—С1 + /""К

О

О

+ Н

(А1кО)2Рч С1

+ Р(0)(0А1к)3 + А1кС1

С1 Н Схема 6

Строение полученных региоизомерных дихлорэтенфосфонатов реакции было доказано спектроскопическими данными и встречным синтезом. Реакцией гидрохлорирования эфиров хлорацетиленфосфоновой кислоты хлористым водородом в среде СС14 получены диалкиловые эфиры 2,2-дихлорацетиленфосфоновой кислоты. Хлорированием диэтилового эфира ацетиленфосфоновой кислоты получены изомерные 1,2-дихлорэтиленфосфонаты [12] (схема 7).

О О

ЕЮ\ (Е10)2Рч Н (ЕЮ)2Рч Г1

Р-С=СН + С12 --->=< + >=/

ЕЮ II С1 С1 С1 Н

Схема 7

Образование в реакции дихлорацетилена с триалкилфосфитом в присутствии воды триалкилфосфата и дихлорсодержащих алкенфосфонатов объясняется, в рамках предложенного выше механизма, одновременным протеканием реакции по двум ее направлениям. Однако ход реакции можно объяснить с точки зрения классического механизма перегруппировки Арбузова, на основе которого предполагается параллельное присоединение НС1 по тройной связи на стадии квазифосфониевой соли и конечного продукта.

С целью сопоставления полученных данных, была проведена реакция дихлорацетилена с триэтилфосфитом в присутствии безводного этанола, в ходе

которой получены, кроме хлорацетиленфосфоната, в основном, 2-изомер 2-хлор-1-этоксиэтилен-1-диалкилфосфонат Д и незначительное количество изомеров Е и Ж, также триалкилфосфат и хлорацетилен [12] (схема 8).

ЕЮ. С1 /Р(0)(ОЕ1)2

С1С=СС1 + Р(ОЕ03 + ЕЮН —► Р-С=С—С1 + Г'=С +

ею II н от

о

д

Н /(ОХОЕ^ ЕЮ /Р(0)(ОЕ1)2 + ,с=сч + С—Сч + Р(0)(0е1)з + НС=СС1

С1 ОЕг сг н

Е Ж

Схема 8

При использовании избытка спирта образование хлорацетиленфосфоната не происходит. Стоит отметить, что изомерные продукты Д-Ж возникают во время реакции дихлорацетилена с триэтилфосфитом, а не в результате последующих превращений полученного хлорацетиленфосфоната.

Эту реакцию можно рассматривать как восстановление галогенацетиленов до ацетиленов триалкилфосфитами в присутствии спирта.

Таким образом, скорее всего реакция дихлорацетилена с триалкилфосфитами протекает по классическому механизму перегруппировки Арбузова, с нуклеофильной атакой триалкилфосфита на галогенсодержащий атом углерода через промежуточное образование квазифосфониевой соли.

Образование тех или иных продуктов при проведении реакции в присутствии воды или спирта объясняется реакциями присоединения по тройной связи на стадии квазифосфониевой соли и конечного продукта.

1.1.2. Реакции хлорацетиленфосфонатов с электрофильными

реагентами

Установленная в ранних работах [2-4] подвижность хлора в хлорацетиленфосфонате, обусловленная пуш-пульным взаимодействием заместителей у тройной связи привлекла внимание химиков к этой уникальной

структуре. И в 70-80-е годы прошлого века был опубликован цикл работ, показавший широкие синтетические возможности хлорацетиленфосфоната. К этому времени была четко установлена поляризация в молекуле хлорацетиленфосфоната (схема 9).

Дипольный момент в диэтиловом эфире хлорацетиленфосфоновой кислоты равен 3.44 Э и с большой точностью определяется суммированием векторов групповых моментов [13]. Химические сдвиги ацетиленовых углеродных атомов

поляризацию, например, для диметилового эфира хлорацетилефосфоновой кислоты параметры спектра ЯМР 13С: С1 5 59.24, %Р 305.5 Гц, С2 5 79.46, 2УСР 58.7 Гц. Химический сдвиг хлорацетиленфосфонатов находится в области сильного поля 5Р -6^-10 м.д.

Как и все ацетилены хлорацетиленфосфонаты проявляют высокую реакционную способность во взаимодействии с нуклеофильными реагентами, а высокая поляризация активирует хлорацетиленфосфонаты в реакциях присоединения электрофилов.

Реакции электрофильного присоединения к диалкиловым эфирам хлорацетиленовой кислоты проходят при разных условиях. Так, хлорирование хлорацетиленфосфонатов протекает в довольно жестких условиях, таких как избыток хлора и температура 60-70°С. Молекула галогена присоединяется по тройной связи с образованием 1,2,2-трихлорэтиленфосфонатов [14] (схема 10).

ЕЮ

ЕЮ

Схема 9

хлорацетиленфосфонатов в спектрах ЯМР С подтверждают указанную

БЮХ (Я02Рч ,С1

/Р-С=СС1 + С\2 ——>=гХ КО \\ СС14 /С с

О СГ С1

Я = Ме, Ег

Схема 10

Бромирование этинилфосфонатов проходит при комнатной температуре с небольшим экзотермическим эффектом с образованием изомерных дибромхлорэтиленфосфонатов [14] (схема 11).

О О

КО (К0)2р\ /Вг (ЯО)2Рч ХС1

/Р—С=СС1 + Вг2 -► ,С=С. + С=СЧ

II СС14 п / V, 0 / \

Вг С1 Вг Вг

Я = Ме, Ег

Схема 11

Гидрохлорирование ацетиленфосфонатов проходит региоселективно в мягких условиях, при пропускании сухого газообразного хлористого водорода через раствор ацетиленфосфоната в инертном растворителе, и приводит к образованию 2,2-дихлорэтенфосфонатов [14] (схема 12).

/Р—С=СС1 ♦ НС1 /Р-СН=СС12

КО II СС14 яо^Н

о О

Я = Ме, Е1

Схема 12

Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с хлористым водородом проходит региоселективно в соответствии с поляризацией ацетиленовой связи в хлорацетиленфосфонате, через первичную атаку электрофила по фосфорзамещенному углеродному атому.

При хлорировании хлорацетиленфосфонатов пятихлористым фосфором наблюдается, помимо присоединения хлора по тройной связи, замена алкоксигрупп на хлор, с получением дихлорангидрида 1,2,2-трихлорэтиленфосфоновой кислоты [14] (схема 13).

О

ко С12Р /С1

/Р—С=СС1 + 2РСЦ -► Г=с

ао II е./ ХС1

Схема 13

Хлорацетиленфосфонат легко вступает в реакции присоединения, протекающие по радикальному механизму. В смеси эфира хлорацетиленфосфоновой кислоты с этилмеркаптаном в запаянной ампуле в течение дня продуктов присоединения не обнаружено. Но, при фотоинициировании в течение 0,5 часа хлорцетиленфосфонат присоединяет этилмеркаптан, в результате чего образуется смесь изомеров [14] (схема 14).

О О

МеО. УФ (МеО)2Рх уН (МеО)2Рх уС\

/Р—С=СС1 + ШЕ1 -► .С=С + .С=СХ +

МеО ¡1 Е18 Хс1 Н

О

40% 10%

а, Ъ а, Е

О О

II II

(МеО)2Рч ЪЕг (МеО)2Рх уС\

/С=СХ + ,с=сч

Н С1 н 8Е1

40% 10%

б, е б, г

Схема 14

По полученным данным предполагается, что атака радикала *8Я происходит как по а-, так и по [З-углеродному атому хлорацетиленфосфоната. Реакция проходит в

основном как транс-присоединение меркаптана, но с нарушением региоселективности, вследствие чего в основном образуются - 2-хлор-1-этилтиоэтенфосфонат (а, 2) и 2-хлор-2-этилтиоэтенфосфонат (б, Е), через промежуточное образование радикалов А и Б (схема 15).

9 °

11 н

(МеО)2Рх ^ (МеО)2Рх

Е18 С1 С1

А Б

Схема 15

1.1.3. Реакции хлорацетилеифосфонатов с нуклеофильными

реагентами

Наибольшую реакционную способность хлорацетиленфосфонаты проявляют в реакциях с нуклеофильными реагентами. Хемонаправленность нуклеофильных реакций хлорацетилеифосфонатов существенно зависит от строения нуклеофилов. На ход реакций влияет не только нуклеофильность, но и основность нуклеофильного реагента, это наглядно и убедительно продемонстрировано в работе [15]. Авторы исследования [15] подразделили нуклеофилы на несколько групп в зависимости от их строения. В этой связи данный раздел литературного обзора подразделен на несколько отдельных частей.

1.1.3.1. Реакции хлорацетилеифосфонатов с нейтральными

нуклеофилами

Наиболее плодотворны и интересны реакции хлорацетилеифосфонатов с нейтральными нуклеофильными реагентами. В работе [2] было показано, что атом хлора в хлорацетиленфосфонате обладает высокой подвижностью благодаря поляризации молекулы за счет электроноакцепторной фосфорной группы. Легкость их реализации была показана в реакциях с триалкилфосфитом [2], аммиаком [2], этилмагнийбромидом [2], с триэтиламином [16] (схема 16).

Р(ОЕ1)3

С1-С=С-Р О

/

(Ж ОЕХ

ЕЮ\ /ОЕ1

р-с=с-рх

ЕЮ II || <Ж

О о

^ссн2-Р-

II

о

(Ж чОЕг

EtMgBr

Е1-с=с-р:

I

ОЕг

О

ОЕг

(ео2ы-с=с-р:

ОЕг

о

(Ж

Схема 16

Как было установлено [16] реакция хлорацетиленфосфонатов с триэтиламином приводит к образованию диэтиламиноэтинфосфоната. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с триметиламином протекает несколько иначе, образуется достаточно устойчивая инаммониевая четвертичная соль, хлористый триметил(диметилфосфонэтинил)аммония, которая существует в виде биполярного иона и разрушается протонодонорами до исходного хлорацетиленфосфоната [17] (схема 17).

(ЯО)2РС=СС1 + Ме3К О

(КО)2РС=С-Ы—

II \

О

С1

Н+ /С1

(ЯО)2РС=СС1 + Ме3И - (1Ю)2Р-С=СЧ +/

II II N—

О О \

Я = Ме, Ей Рг

Химический сдвиг фосфора четвертичной соли -1 м.д., в то время как диметиламиноэтинфосфонат, полученный нагреванием хлорацетиленфосфоната и триметиламина в ампуле при температуре 150-160°С, имеет химический сдвиг фосфора +3 м.д.

Аналогичные аминоацетиленфосфонаты были получены реакцией хлорацетиленфосфонатов с диалкиламинами [18, 19] (схема 18).

®-с=с-а + н^ -► (Е)-с=с-ык2

Я = Ме, Ех, /-Рг,

(В = Р(0)(0Ме)2,

Схема 18

Используя широкий ряд вторичных аминов, авторы работы [16] установили, что в мягких условиях с экзотермическим эффектом реакция хлорацетиленфосфонатов проходит только с достаточно высокоосновными вторичными аминами такими, как диэтиламин (рКа 10.58), морфолин (рКа 8.51), пиперидин (рКа 11.22). В реакции хлорацетиленфосфонатов с 1,2,3,4-тетрагидрохинолином (рКа 5.00) при нагревании в СС14 в соотношении 1:2 преимущественно образуется олефиновый фосфонат, вследствие присоединения хлористого водорода к образующемуся аминоацетиленфосфонату. Помимо этого в реакционной смеси обнаруживается и небольшое количество соответствующего 2,2-диаминоэтенфосфоната (схема 19).

\ /

®с=сс\ + г{ ^ —► (Вс^ач > + на

N Н

ССЬ

ф = (Ме0)2Р(0)

5Р ~ +1+2 м. д. Схема 19

11 м.д.

Образование олефинового фосфоната можно связать с трудностями удаления хлористого водорода из реакционной смеси. Это обстоятельство преодолевается в синтезе аминоацетиленфосфонатов в среде ацетонитриле с использованием в качестве акцептора хлористого водорода безводного карбоната калия [20] (схема 20).

К2С03 А

®С=СС\ + НИЯЯ'

СН3СМ

/

(В =(0)Р(0СН3)2 N1111' = N

®С=СКЯЯ' + КС1 + КНСОз /—РЬ

/СН3

N , N \ \ РЬ РЬ

рКа 5.00 рКа 4.85 рКаЗ.92 Схема 20

Выход аминоацетиленфосфонатов в этом случае был почти количественным. Конечные соединения не выделяли и использовали для дальнейших синтезов без перегонки.

Реакция хлорацетиленфосфонатов с стерически объемными первичными аминами приводит к образованию устойчивых фосфорилированных альдокетениминов и протекает через замещение атома хлора с последующей прототропной изомеризацией [21, 22] (схема 21).

ЯО. ЯО'

II 2

о

яо. яо'

:р-с=с—иня'

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Эрхитуева, Елена Баировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ионин, Б.И. Арбузовская перегруппировка с участием ацетиленовых галогенидов с атомом галогена у тройной связи / Б.И. Ионин, A.A. Петров // Журн. общ. химии. -1962. - Т. 32, вып. 7. - С. 2387-2388.

2. Ионин, Б.И. Арбузовская перегруппировка с участием фтор-, хлор-, бром- и йодацетиленов / Б.И. Ионин, A.A. Петров // Журн. общ. химии. - 1965. - Т. 35, вып. 11.-С. 1917-1921.

3. Завгородний, B.C. Непредельные углеводороды. VII. Арбузовская перегруппировка оловосодержащих а-галогенацетиленов / B.C. Завгородний, Б.И. Ионин, A.A. Петров // Журн. общ. химии. - 1967. - Т. 37, вып. 4. - С. 949-953.

4. Seyferth, D. Tetramethyl acetylenediphosphonate and dimethyl chloroacetylenephosphonate and their reactions with cyclopentadiene, 1,3-cyclohexadiene, and diazomethane / D. Seyferth, J.D.H. Paetsch // J. Org. Chem. - 1969. - V. 34, №. 5. - P. 1483-1484.

5. Orzech, C.E. Nucleophilic substitution at an acetylenic carbon / C.E. Orzech, C.A. Welch, G.R. Ziegler, J.I. Dickstein, S.I. Miller // J. Am. Chem. Soc. - 1962. - V. 84, № 10. -P. 2020-2021.

6. Tanaka, R. Nucleophilic substitution at an acetylenic carbon: l-alkoxy-2-phenylacetylenes from l-chloro-2-phenylacetylene / R. Tanaka, S.I. Miller // Tetrahedron Lett. - 1971.-V. 12, №21.-P. 1753-1756.

7. Simpson, P. The mechanism of the reaction between trialkyl phosphites and halogenoacetylenes / P. Simpson, D.W. Burt // Tetrahedron left. - 1970. - № 55. - P. 47994802.

8. Fujii, A. Nucleophilic substitution at an acetylenic carbon. Carbon versus halogen attack by phosphorus nucleophiles / A. Fujii, J.I. Dickstein, S.I. Miller // Tetrahedron Lett. - 1970. -№. 39.-P. 3435-3438.

9. Issleib, K. Alkali-Phosphorverbindungen und ihr reaktives Verhalten, XII. Zur Reaktion der Alkaliphosphide MePR2 mit Chlor-phenylacetylen / K. Issleib, G. Harzfeld // Chem. Ber. - 1962. - V. 95, № 1. - P. 268-272.

10. Kuriakose, A.K. Kinetics of nucleophilic substitution at an acetylenic carbon / A.K. Kuriakose, S.I. Miller // Tetrahedron lett. - 1962. - V. 3, № 20. - P. 905-907.

11. Fujii, A. Nucleophilic substitution at acetylenic carbon. Kinetics and mechanism of the Arbuzov reaction of substituted phenylbromo- and phenylchloroacetylenes with triethyl phosphite / A. Fujii, S.I. Miller // J. Am. Chem. Soc. - 1971. - V. 93, №. 15. - P. 36943700.

12. Гарибина, В.А. Галогенацетиленфосфонаты. Синтез и электрофильные реакции эфиров хлорацетиленфосфоновой кислоты / В.А. Гарибина, А.В. Догадина, В.И. Захаров, Б.И. Ионин, А.А. Петров // Журн. общ. химии. - 1979. - Т. 49, вып. 9. - С. 1964-1973.

13. Мингалева, К.С. Дипольные моменты элементоорганических ацетиленов, содержащих олово, фосфор и галогены у тройной связи / К.С. Мингалева, Б.И. Ионин, B.C. Завгородний, Л.Г. Шаранина, А.А. Петров // Журн. общ. химии. - 1968. -Т.38, вып. 3. - С. 606-608.

14. Гарибина, В. А. Синтез функционально-замещенных фосфорорганических соединений на основе хлорацетиленфосфонатов: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Гарибина Валентина Алексеевна. - JI., 1980. - 175 с.

15. Леонов, А.А. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с анионными и нейтральными нуклеофильными реагентами: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Леонов Александр Алексеевич. - Л., 1984. - 104 с.

16. Ионин, Б.И. Эфир ацетиленфосфиновой кислоты с диэтиламиногруппой у тройной связи / Б.И. Ионин, А.А. Петров // Журн. общ. химии. - 1965. - Т. 35, вып. 12.-С. 2255.

17. Гарибина, В.А. Фосфорсодержащие инамины / В.А. Гарибина, А.В. Догадина, Б.И. Ионин, А.А. Петров // Журн. общ. химии. - 1979. - Т. 49, вып. 10. - С. 2385-2386.

18. Свинцицкая, Н.И. Взаимодействие аминоэтинфосфонатов с динитрилом малоновой кислоты / Н.И. Свинцицкая, А.В. Александрова, А.В. Догадина, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии. - 2007.- Т. 77, вып. 5. - С. 869-870.

19. Свинцицкая, Н.И. Синтез и некоторые превращения анабазилэтиндиметилфосфоната / Н.И. Свинцицкая, O.A. Аймаков, A.B. Догадина, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии. - 2009. - Т. 79, вып. 7. - С. 1104-1109.

20. Свинцицкая, Н.И. Новый способ синтеза фосфорилированных инаминов / Н.И. Свинцицкая, A.B. Александрова, A.B. Догадина, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии. -2008.-Т. 78, вып. 1.-С. 165-167.

21. Леонов, A.A. Фосфорилированные альдокетенимины, синтез и свойства / A.A. Леонов, В.Я. Комаров, A.B. Догадина, Б.И. Ионин, A.A. Петров // Журн. общ. химии. - 1985. - Т. 55, вып. 1. - С. 32-39.

22. Леонов, A.A. Фосфорилированные альдокетенимины / A.A. Леонов, A.B. Догадина, Б.И. Ионин, A.A. Петров // Журн. общ. химии. - 1983. - Т. 53, вып. 1. - С. 233-234.

23. Леонов, A.A. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с первичными фосфинами / A.A. Леонов, О.И. Тужиков, В.Ю. Ломакин, В.Я. Комаров, A.B. Догадина, Б.И. Ионин, A.A. Петров // Журн. общ. химии. - 1984. - Т. 54, вып. 6. - С. 1422-1423.

24. Гарибина В.А. Способ получения фосфорилированных ацетамидинов / A.B. Гарибина, A.A. Леонов, A.B. Догадина, Б.И. Ионин, A.A. Петров // Авторское свидетельство № 801515, 1980.

25. Хусаинова, Н.Г. Реакционная способность фосфинилацетиленов в реакциях с арилазидами / Н.Г. Хусаинова, З.А. Бредихина, Е.А. Бердников, А.И. Коновалов, А.Н. Пудовик // Журн. общ. химии. - 1977. - Т. 47, вып. 7. - С. 1456-1461.

26. Гарибина, В.А. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с нейтральными нуклеофилами / В.А. Гарибина, A.A. Леонов, A.B. Догадина, Б.И. Ионин, A.A. Петров//Журн. общ. химии. - 1987. - Т. 57, вып. 7. - С. 1481-1488.

27. Дрозд, В.Н. Взаимодействие хлорацетиленфосфонатов с солями винилидендитиолов / В.Н. Дрозд, E.H. Комарова, В.А. Гарибина // Журн. орган, химии. - 1987. - Т. 23, вып. 11. - С. 2467-2468.

28. Твердомед, С.Н. Замещенные бензолфосфонаты и -дифосфонаты. Стратегия синтеза / С.Н. Твердомед, A.B. Догадина, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии. - 2001. -Т. 71, вып. 11.-С. 1926-1927.

29. Твердомед, С.Н. Методология синтеза первичных о-бензолдифосфинов и о-хлорбензолфосфинов / С.Н. Твердомед, A.B. Догадина, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии. - 2006. - Т. 76, вып. 6. - С. 925-934.

30. Дидковский, Н.Г. Хлорацетиленфосфонаты и ацетилендифосфонаты в реакциях с классическими СН-кислотами: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.03 / Дидковский Николай Геннадьевич. - СПб., 2007. - 103 с.

31. Петрянина, А.И. Взаимодействие 1,3-дикарбонильных соединений с хлорацетиленфосфонатами / А.И. Петрянина, Н.Г. Дидковский, A.B. Догадина, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии. - 2006. - Т. 76, вып. 9. - С. 1581-1582.

32. Храмчихин, В.А. Синтез трикетонов ряда фосфоноацетилдиацилметана / В.А. Храмчихин, Н.Г. Дидковский, A.B. Храмчихин, A.B. Догадина, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии. - 2011. - Т. 81, вып. 8. - С. 1290-1294.

33. Храмчихин, В.А. Взаимодействие хлорацетиленфосфоната с ацетоуксусным эфиром и его аналогами / В.А. Храмчихин, Г.В. Якобсон, A.B. Догадина, A.B. Храмчихин, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии. - 2010. - Т. 80, вып. 2. - С. 337-338.

34. Xu, C.-F. The synthesis of 2-arylidene-l,3-dithioles containing phosphonyl group / C.-F. Xu, Y.-X. Liu, R.-Zh. Cao, L.-Z. Liu // Synth. Commun. - 2002. - V. 32, №. 4. - P. 535538.

35. Xu, C.-F. The synthesis of 4-phosphonyl-l,3-dithioles and 1,3-Dithiolanes via the Bu3P-CS2 adduct / C.-F. Xu, Y.-X. Liu, R-Zh. Cao, L.-Z. Liu // Heteroatom Chem. - 2002. - V. 13, №7.-P. 633-637.

36. Храмчихин, В.А. Гетероциклизация с образованием 5-(диалкоксифосфорилметилиден)оксазолинов при взаимодействии хлорацетиленфосфонатов с 2-ациламидомалонатами / В.А. Храмчихин, A.B. Догадина, A.B. Храмчихин, Б.И. Ионин // Журн. общ. химии. - 2012. - Т. 82, вып. 4. -С. 694-696.

37. Гарибина, В.А. Взаимодействие галогенацетиленфосфоиатов с анионными нуклеофилами / В.А. Гарибина, А.А. Леонов, А.В. Догадина, Б.И. Ионин, А.А. Петров // Журн. общ. химии. - 1985. - Т. 55, вып. 9. - С. 1994-2006.

38. Acheson, R.M. The synthesis of diethyl p-tolylsulphonylethynylphosphonate and related acetylenes, and their reactions with nucleophiles, pyridinium-l-dicyanomethylides, and dienes / R.M. Acheson, P.J. Ansell // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. - 1987. - P. 12751282.

39. Sahoo, P. K. Synthesis and evaluation of 4-amino-5-phenyl-4#-[l,2,4]triazole-3-thiol derivatives as antimicrobial agents / P.K. Sahoo, R. Sharma, P. Pattanayak // Med. Chem. Res.-2010.-V. 19, №2.-P. 127-135.

40. Hasan, A. Synthesis, characterization and antifungal evaluation of 5-substituted-4-amino-l,2,4-triazol-3-rhioesters / A. Hasan, N.F. Thomas, Sh. Gapil // Molecules. - 2011. -V. 16, №2.-P. 1297-1309.

41. Heravi, M.M. Bicyclic compounds from 4-amino-3-mercapto-l,2,4-triazoles: facile routes to l,2,4-triazolo[3,4-6][l,3,4]thiadiazoles and l,2,4-triazolo[3,4-6][l,3,4]thiadiazines / M.M. Heravi, M. Rahimizadeh, M. Seyf, A. Davoodnia, M. Ghassemzadeh // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 2000. - V. 167. - P. 211-217.

42. Quraishi, M.A. 4-Amino-3-butyl-5-mercapto-l,2,4-triazole: a new corrosion inhibitor for mild steel in sulphuric acid / M.A. Quraishi, H.K. Sharma // Material Chemistry and Physics. - 2002. - V. 78, № 1. - P. 18-21.

43. Diez-Barra, E. 1,2,4-Triazole-based palladium pincer complexes. A new type of catalyst for the Heck Reaction / E. Diez-Barra, J. Guerra, V. Hornillos, S. Merino, J. Tejeda // Organometallics - 2003. - V. 22. - P. 4610-4612.

44. Du, B. Novel chemosensory materials based on polyfluorenes with 2-(2'-pyridyl)-benzimidazole and 5-methyl-3-(pyridin-2-yl)-l,2,4-triazole groups in the side chain / B. Du, R. Liu, Y. Zhang, W. Yang, W. Sun, M. Sun, J. Peng, Y. Cao // Polymer - 2007. - V. 48, № 5.-P. 1245-1254.

45. Field, L.M. Coordination complexes of l-(4-[A^-ieri-butyl-A^-aminoxyl]phenyl)-7//-1,2,4-triazole with paramagnetic transition metal dications / L.M. Field, P.M. Lahti // Inorg. Chem. - 2003. - V. 42, № 23. - P. 7447-7454.

46. Yousef, M.Y. Synthesis of substituted mercapto-l,2,4-triazoles and substituted l,2,4-triazol-5-ylmercaptomethyl-l,3,4-oxadiazoles as antimicrobial agents / M.Y. Yousef, A.M. Ismaiel, A.A. El-Emam, M.M. El-Kerdawy // J. Chem. Soc. Pakistan. -1986.-V. 8, №2.-P. 183-190.

47. Szilagyi, G. Preparation and antiarthritic activity of new l,5-diaryl-3-alkylthio-l//-l,2,4-triazoles and corresponding sulfoxides and sulfones / G. Szilagyi, T. Somorai, E. Bozo, J. Lango, G. Nagy, J. Reiter, J. Janaky, F. Andrasi // Eur. J. Med. Chem. - 1990. - V. 25, № 2. -P. 95-101.

48. Di Braccio, M. 1,5-Benzodiazepines VIII Novel 4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a\ [ 1,5]benzodiazepine derivatives with analgesic or anti-inflammatory activity / M. Di Braccio, G. Roma, G.C. Grossi, M. Ghia, E. Mereto // Eur. J. Med. Chem. - 1990. - V. 25, №8.-P. 681-687.

49. Palaska, E. Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acylthiosemicarbazides, 1,3,4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and l,2,4-triazole-3-thiones / E. Palaska, G. §ahin, P. Kelicen, N.T. Durlu, G. Altinok // II Farmaco. - 2002. - V. 57, № 2. - P. 101-107.

50. Amir, M. Synthesis and anti-inflammatory, analgesic, ulcerogenic and lipid peroxidation activities of some new 2-[(2,6-dichloroanilino)phenyl]acetic acid derivatives / M. Amir, K. Shikha // Eur. J. Med. Chem. - 2004. - V. 39, № 6. - P. 535-545.

51. Kharb, R. Pharmacological significance of triazole scaffold / R. Kharb, P.C. Sharma, M.S. Yar // J. Enz. Inhib. Med. Chem. - 2011. - V. 26, № 1. - P. 1-21.

52 Kane, J.M. 5-Aryl-3-(alkylthio)-4//-1,2,4-triazoles as selective antagonists of strychnine-induced convulsions and potential antispastic agents / J.M. Kane, M.A. Staeger, C.R. Dalton, F.P. Miller, M.W. Dudley, A.M.L. Ogden, J.H. Kehne, H.J. Ketteler, T.C. McCloskey, Y. Senyah, P.A. Chmielewski, J.A. Miller // J. Med. Chem. - 1994. - V. 37, № l.-P. 125-132.

53. Balba, M. Inhibition of a-glucosidase and a-amylase by diaryl derivatives of imidazole-thione and 1,2,4-triazole-thiol / M. Balba, N.A. El-Hady, N. Taha, N. Rezki, El Sayed H. El Ashry // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - V. 46, № 6. - P. 2596-2601.

54. Upmanyu, N. Synthesis and evaluation of 4-(substituted)-acetylamino-3-mercapto-5-(4-substituted)phenyl-l,2,4-triazole derivatives as antimicrobial agents /N. Upmanyu,

S. Kumar, P. Porwal, K. Shah, P. Mishra // Med. Chem. Res. - 2012. - № 8. - P. 19671976.

55. Jubie, S. Synthesis, antidepressant and antimicrobial activities of some novel stearic acid analogues / S. Jubie, P.N. Ramesh, P. Dhanabal, R. Kalirajan, N. Muruganantham, N., A. Shanish Antony // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - V. 54. - P. 931-935.

56. Naef, E. Untersuchungen uber Azole / E. Naef // Justus Liebigs Annalen der Chemie -1891.-V. 265, № l.-P. 108-129.

57. Dhaka, K.S. Heterocyclic system containing bridgehead nitrogen atom: part XVIII -reaction of 2-mercapto-s-triazoles with a-haloketones and with alkyl halides /K.S. Dhaka, J. Mohan, V.K. Chadha, H.K. Pujari // Ind. J. Chem. - 1974. - V. 12. - P. 485-489.

58. Bala, S. Heterocyclic system containing bridgehead nitrogen atom: part XXXIII -syntheses of s-triazolo[3,4-6][l,3,4]thiadiazino[6,7-6]quinoxaline and as-triazino[3,4-b][ 1,3,4]thiadiazines / S. Bala, R.P. Gupta, M.L. Sachdeva, A. Singh, H.K. Pujari // Ind. J. Chem.-1978.-V. 16B.-P. 481-483.

59. Pignatello, R. Synthesis and biological evaluation of triazolo-triazole derivatives / R. Pignatello, S. Mazzone, A.M. Panico, G. Mazzone, G. Pennisi, R. Castana, M. Matera, G. Blandino // Eur. J. Med. Chem. - 1991. - V. 26, № 9. - P. 929-938.

60. Roy, P. A new series of selective COX-2 inhibitors: 5,6-diarylthiazolo[3,2-6][l,2,4]triazoles / P. Roy, Y. Leblanc, R.G. Ball, C. Brideau, C.C. Chan, N. Chauret, W. Cromlish, D. Ethier, J.Y. Gauthier, R. Gordon, G. Greig, J. Guay, S. Kargman, C.K. Lau, G. O'Neill, J. Silva, M. Therien, C. van Staden, E. Wong, L. Xu, P. Prasit // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1997. - V. 7, № 1. - P. 57-62.

61. Hassan, A.Y. Synthesis and reactions of new fused heterocycles derived from 5-substituted-4-amino-3-mercapto-(4//)-l,2,4-triazole with biological interest / A.Y. Hassan // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 2009. - V. 184. - P. 2759-2776.

62. Lesyk, R. New 5-substituted thiazolo[3,2-6][l,2,4]triazol-6-ones: Synthesis and anticancer evaluation / R. Lesyk, O. Vladzimirska, S. Holota, L. Zaprutko, A. Gzella // Eur. J. Med. Chem. - 2007. - V. 42, № 5. - P. 641-648.

63. Karthikeyan, M.S. Synthesis, analgesic, anti-inflammatory and antimicrobial studies of 2,4-dichloro-5-fluorophenyl containing thiazolotriazoles / M.S. Karthikeyan // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44, № 2. - P. 827-833.

64. Gaware, V.M. Thiazolo-Triazole a nucleus possessing range of pharmacological activities: A review / V.M. Gaware, N.S. Dighe, S.R. Pattan, H.V. Shinde, D.S. Musmade, P.A. Chavan, P. Patel // Der Pharmacia Lettre. - 2010. - V. 2, № 2. - P. 35-40.

65. Potts, K.T. 1,2,4-Triazoles. XXVII. Synthesis of the thiazolo[2,3-c]-s-triazole and the thiazolo[3,2-6]-s-triazole systems / K.T. Potts, S. Husain // J. Org. Chem. - 1971. - V. 36, № l.-P. 10-13.

66. Tamura, Y. Thiazolo[3,2-6]-s-triazole / Y. Tamura, H. Hayashi, E. Saeki, J.-H. Kim, M. Ikeda // J. Heterocycl. Chem. - 1974. - V. 11, № 4. - P. 459-461.

67. Dash, B. Bridgehead nitrogen heterocycles: novel reactions of 5-aryl-4-amino-4//-1,2,4-triazoles / B. Dash, E.K. Dora, C.S. Panda // Ind. J. Chem. - 1981. - V. 20B. - P. 369-371.

68. Henichart, J.-P. Synthesis of 6-phenyl and 6-styrylthiazolo[3,2-6][ 1,2,4]triazoles / J.-P. Henichart, R. Houssin, J.-L. Bernier // J. Heterocycl. Chem. - 1986. - V. 23, № 5. - P. 1531-1533.

69. Katritzky, A.R. Novel one-step synthesis of thiazolo[3,2-6]l,2,4-triazoles / A.R. Katritzky, A. Pastor, M.V. Voronkov, P.J. Steel // Org. Lett. - 2000. - V. 2, № 4. - P. 429431.

70. Cartwright, D.D.J. Gas-phase pyrolysis of 4-amino-3-alkylthio-l,2,4-triazoles: a new route to [l,3]thiazolo[3,2-6][l,2,4]triazoles / D.D.J. Cartwright, B.A.J. Clark, H. McNab // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I - 2001. - P. 424-428.

71. El-Sherif, H.A.H. One pot synthesis of novel thiazolo[3,2-6][l,2,4]triazoles: a useful synthetic application of the acidified acetic acid method / H.A.H. El-Sherif, A.M. Mahmoud, A.O.A. Sarhan, Z.A. Hozien, O.M.A. Habib // J. Sulfur Chem. - 2006. - V. 27, № l.-P. 65-85.

72. El-Sherief, H.A.H. One pot synthesis and reactions of novel 5-amino[l,3]thiazolo[3,2-6][l,2,4]triazoles / H.A.H. El-Sherief, Z.A. Hozien, A.F.M. El-Mahdy, A.A.O. Sarhan // Arkivoc, part (x). - 2011. - P. 71 -84.

73. Ковтуненко, В.А. Соли 1Я-тиазоло[3,2-6]-8-триазолия / В.А. Ковтуненко, В.Н. Бубновская, Ф.С. Бабичев // Химия гетероциклических соединений. - 1975. - № 1. -С. 138-141.

74. Бабичев, Ф.С. Соли 1#-тиазоло[3,2-6]-1,2,4-триазолия / Ф.С. Бабичев, В.А. Ковтуненко, А.К. Тылтин, И.Г. Лелюх // Химия гетероциклических соединений. -1977.-№8.-С. 1132-1134.

75. Potts, К.Т. Ring annulation with heterocyclic ylides. Annulation of pyridinones to the imidazole and 1,2,4-triazole systems / K.T. Potts, S. Kanemasa // J. Org. Chem. - 1979. -V. 44,№22.-P. 3803-3808.

76. Iwamura, T. Novel benzoyl migration of the intermediary 1:1 adducts of 1,3-dipolar cycloaddition of thiazolo[3,2-6] [ 1,2,4]-triazolium N-phenacylides with dimethyl acetylenedicarboxylate / T. Iwamura, T. Ichikawa, H. Shimizu, T. Kataoka, T. Kai, H. Takayanagi, O. Muraoka // Tetrahedron Lett. - 1994. - V.35, № 26. - P. 4587-4590.

77. Нахманович, A.C. Синтез 2-ацилметил- и 2-ацилметилен-1,3-дитиоло[4,5-¿>]хиноксалинов из а-ацетиленовых кетонов / A.C. Нахманович, В.Н. Елохина, Р.В. Карнаухова, Г.Г. Скворцова, И.Д. Калихман // Химия гетероциклических соединений. - 1982. -№ 11.-С. 1489-1491.

78. Нахманович, A.C. О взаимодействии о-фенилендиамина с а-бромацетиленовыми кетонами / A.C. Нахманович, Т.Н. Комарова, Ю.А. Мансуров // Изв. АН СССР, Сер. хим. - 1984.-№ 5.-С. 1173-1175.

79. Степанова, Н.П. Взаимодействие 1-галоген-3,3,3-трифторпропинов с азотсодержащими бинуклеофилами / Н.П. Степанова, H.A. Орлова, Е.С. Турбанова, A.A. Петров // Журн. орган, химии. - 1986. - Т. 22, вып. 2. - С. 439-440.

80. Тихомирова, Д.А. Взаимодействие метилбромпропионата с диаминами как метод синтеза производных имидазолидина / Д.А. Тихомирова, О.С. Слядевская, A.B. Еремеев // Химия гетероциклических соединений. - 1991. - № 9. - С. 1205-1208.

81. Shen, W. Synthesis of benzimidazoles from 1,1-dibromoethenes / W. Shen, T. Kohn, Z. Fu, X.Y. Лао, S. Lai, M. Schmitt // Tetrahedron Lett. - 2008. - V. 49, № 51. - P. 72847286.

82. Fan, X. Synthesis of heteroaryl ketones via tandem reaction of 1,1-dibromoethenes / X. Fan, Y. He, X. Zhang, S. Guo, Y. Wang // Tetrahedron. - 2011. - V. 67, № 34. - P. 63696374.

83. Zhang, M.-T. Proton-coupled electron transfer from tyrosine: a strong rate dependence on intramolecular proton transfer distance / M.-T. Zhang, T. Irebo, O. Johansson, L. Hammarstroem // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - V. 133, № 34. _ p. 13224-13227.

84. Глотова, Т.Е. О взаимодействии 4-амино-3-меркапто-5-фенил-1,2,4-триазола с ацилацетиленами / Т.Е. Глотова, А.С. Нахманович, М.В. Сигалов // Журн. орган, химии. - 1988. - Т. 24, вып. 10. - С. 2151 -2156.

85. Мызников, JI.B. Лекарственные препараты в ряду тетразолов (Обзор) / Л.В. Мызников, А. Грабалек, Г.И. Колдобский // Химия гетероциклических соединений. -2007.-№ 1.-С. 3-13.

86. Waisser, К. New Groups of potential antituberculotics: bis(l-aryltetrazol-5-yl)disulfides. Structure activity relationship / K. Waisser, J. Kunes, A. Hrabalek, Z. Odlerova // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1994. - V. 59, № 1. - P. 234-238.

87. Waisser, K. New groups of potential antituberculotics: 5-alkylthio-l-aryltetrazoles / K. Waisser, J. Kunes, A. Hrabalek, M. Machacek, Z. Odlerova // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1996. - V. 61, № 5. - P. 791-798.

88. Waisser, K. Antimycobacterial l-aryl-5-benzylsulfanyltetrazoles / K. Waisser, J. Adamec, J. Kunes, J. Kaustova // Chem. Pap. - 2004. - V. 58, № 3. _ p. 214-219.

89. Adamec, J. Hybrid molecules of estrone: new compounds with potential antibacterial, antifungal, and antiproliferative activities /J. Adamec, R.D. Beckert, D. Weib, V. Klimesova, K. Waisser, U. Mollmann, J. Kaustova, V. Buchta // Bioorg. Med. Chem. -2007. - V. 15, № 8. - P. 2898-2906.

90. Santos, L.J. dos. Synthesis of new tetrazole derivatives of a,a-trehalose / L.J. dos Santos, M.R.C. Couri, I. Luduvico, R.B. Alves, M.A.F. Prado, R.P.F. Gil // Synth. Commun. - 2007. - V. 37, № 18. - P. 3059-3066.

91. Balsanek, V. Cytostatic tetrazole-butenolide conjugates: linking tetrazole and butenolide rings via stille coupling and biological activity of the target substances / V.

Balsänek, L. Tichotova, J. Kunes, M. Spuläk, M. Pour, I. Votruba, V. Buchta // Collect. Czech. Chem. Commun. - 2009. - V. 74, № 7-8. - P. 1161-1178.

92. Webster, S.P. Modulation of 11 ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity by 1,5-substituted l//-tetrazoles / S.P. Webster, M. Binnie, K.M.M. McConnell, K. Sooy, P. Ward, M.F. Greaney, A. Vinter, T.D. Pallin, H.J. Dyke, M.I.A. Gill, I. Warner, J.R. Seckl, B.R. Walker // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20, № 11. - P. 3265-3271.

93. He, Y.-W. Synthesis and bioactivity of 5-(l-aryl-l#-tetrazol-5-ylsulfanylmethyl)-Af-xylopyranosyl-l,3,4-oxa(thia)diazol-2-amines / Y.-W. He, L.-H. Cao, J.-B. Zhang, D.-Z. Wang, H.-A. Aisa // Carbohydr. Res. - 2011. - V. 346, № 5. - P. 551-559.

94. Adibi, H. Catecholthioether derivatives: preliminary study of in-vitro antimicrobial and antioxidant activities / H. Adibi, A. Rashidi, R. Abiri, M.M. Khodaei, A. Alizadeh, M.B. Majnooni, N. Pakravan, R. Abiri, D. Nematollahi // Chem. Pharm. Bull. - 2011. - V. 59, № 9.-P. 1149-1152.

95. Özkay, Y. Antimicrobial activity of a new combination system of benzimidazole and various Azoles / Y. Özkay, Y. Tunali, H. Karaca, I. I§ikdag // Arch. Pharm. - 2011. - V. 344, №4.-P. 264-271.

96. Mohite, P.B. In vitro evaluation of tetrazoles as a novel class of antimycobacterium tuberculosis agents / P.B. Mohite, V.H. Bhaskar // Adv. Pharm. Bull. - 2012. - V. 2, № 1. -P. 31-36.

97. Kaplancikli, Z.A. Synthesis and analgesic activity of some acetamide derivatives / Z.A. Kaplancikli, M.D. Altintop, G. Turan-Zitouni A. Özdemir, O.D. Can // J. Enzyme inhib. med. chem. - 2012. - V. 27, № 2. - P. 275-280.

98. Varadaraji, D. Synthesis and evaluation of a series of 1-substituted tetrazole derivatives as antimicrobial agents / D. Varadaraji, S.S. Suban, V.R. Ramasamy, K. Kubendiran, J.S.K.G. Raguraman, S.K. Nalilu, H.N. Pati // Org. Commun. - 2010. - V. 3, № 3. - P. 4556.

99. Починок, В.Я. Тиазолотетразолы и их таутомерия / В.Я. Починок, Л.Ф. Авраменко // Укр. хим. журн. - 1962. - Т. 28, вып. 4. - С. 511 -517.

100. Авраменко, Л.Ф. Азидо-тетразольное равновесие в ряду тиазоло[2,3-е]тетразолов / Л.Ф. Авраменко, Т.А. Захарова, В.Я. Починок, Ю.С. Розум // Химия гетероциклических соединений. - 1968. - вып. 3. - С. 423-427.

101. Demko, Z. An intramolecular [2+3] cycloaddition route to fused 5-heterosubstituted tetrazoles / Z. Demko, K.B. Sharpless // Org. lett. - 2001. - V. 3, № 25. - P. 4091-4094.

102. Пат. 2112136 European, МПК Bis(2-alkoxyethyl)azodicarboxylate ester compound and intermediate for production of the same / K.T. Hagiya (JP), Т.Н. Sugimura (JP); заявитель и патентообладатель Toyo Boseki Kabushiki Kaisha [JP], Hyogo Prefecture [JP]. -№ 08704141.4; заявл. 30.01.2008; опубл. 28.10.2009, Bulletin. - 2009/44.

103. Neidlein, R. Thiazolo[3,2-<i]tetrazolyliumsalze / R. Neidlein, J. Tauber // Tetrahedron Lett. - 1968. - V. 9, № 60. - P. 6287-6288.

104. Askani, U. Zur Darstellung von substituierten thiazolo-[3,2-6]-tetrazolium- und thiazdiazolo-[3,2-6]-thiazolyliumsalzen / U. Askani, R. Neidlein, J. Tauber // Die Pharmazie. - 1971. - V. 26, № 8. - P. 463-465.

105. Alper, H. Azole chemistry. V (I). Synthesis and spectral properties of thiazolo[3.2-Z>]tetrazolium salts / H. Alper, R.W. Stout // J. Heterocycl. Chem. - 1973. - V. 10. - P. 5-10.

106. Faure, R. Identification et etude en résonance magnétique nucléaire du carbone-13 des produits de la réaction de quaternisation en série thiazo 1 о[3,2-<i]tétrazo 1 ique / R. Faure, J.P. Galy, E.J. Vincent, J. Elguero // Org. Magn. Reson. - 1978. - V. 11, № 10. - P. 507-509.

107. Elguero, J. Etude de l'équilibre azido-tétrazole dans la série du th i azo 1 о [ 2,3 - e] té tr azo 1 e I. Effets de solvant / J. Elguero, R. Faure, J.P. Galy, E.J. Vincent // Bull. Soc. Chim. Belg. -1975.-V. 84.- P. 1189-1196.

108. Faure, R. Etude de l'équilibre azido-tétrazole dans la série du th i azo 1 о [ 2,3 - e] té trazo 1 e III. Effets des substituants / R. Faure, J.P. Galy, E.J. Vincent, J. Elguero // J. Heterocycl. Chem.-1977.-V. 14.-P. 1299-1304.

109. Faure, R. Etudes d'hétérocycles pentagonaux polyhétéroatomiques par résonance magnétique nucléare du 13C. Thiazoles et thiazolo[2,3-e]tétrazoles / R. Faure, J.P. Galy, E.J. Vincent, J. Elguero // Can. J. Chem. - 1978. - V. 56.- P. 46-55.

110. Eldawy, M.A. Potential broad spectrum anthelmintics (V) design and synthesis of new substituted tetrazoles as antiparasitic agents / M.A. Eldawy, I. Chaaban, A.S. Mehanna // Egypt. J. Pharm. Sei. - 1978. -V. 19. - P. 185-200.

111. Борисов, A.B. Сульфенилгалогениды в синтезе гетероциклов. 1. Гетероциклизация в реакциях 1-фенилтетразол-5-сульфенилхлорида с арилолефинами / A.B. Борисов, В.К. Вельский, Г.Н. Борисова, В.К. Османов, Ж.В. Мацулевич, Т.В. Гончарова // Химия гетероциклических соединений. - 2001. - № 6. -С. 763-767.

112. Li, D. 4-Amino-3,5-dimethyl-4//-1,2,4-triazole / D. Li, G.-C. Wei, S.-Z. Song, H. Wang // Acta Crystallogr., Sect. E. - 2008. - E64, № 6. - P. ol 144.

113. Cambridge Crystallographic Data Centre. URL: http://www.ccdc.cam.ac.uk/

114. Титце, JI. Препаративная органическая химия / Л. Титце, Т. Айхер // М.: Мир -1999.-704 с.

115. Препаративная органическая химия / под ред. Н.С. Вульфсона. - М.: Химия,

1964.-908 с.

116. Общий практикум по органической химии // под ред. А.Н. Коста. - М.: Мир,

1965.-678 с.

117. Кормачев В.В. Препаративная химия фосфора: Монография / В.В. Кормачев, М.С. Федосеев // Пермь - 1992. - 467 с.

118. Pielichowski, J. Trichloroethylene in organic synthesis: I. A new, catalytic synthesis of dichloroacetylene / J. Pielichowski, R. Popielarz // Synthesis - 1984. - № 5 - P. 433-434.

119. Beyer, H. Über 1.2.4-Triazole, I Die Reaktion von Thiocarbohydrazid und Thiosemicarbazid mit aliphatischen Carbonsäuren und ihren Derivaten / H. Beyer, C.-F. Kröger // Justus Liebegs Annalen der Chemi - 1960. - V. 637 - P. 135-145.

120. Пат. 4576938 US, ПМК A61K 31/5456 C07D 501/56. Cephalosporin compound and process for preparing the same / U.M. Wagatsuma (JP), K.S. Hatsuno (JP), U.T. Yamaguchi (JP), I.S. Ohshima (7Р);заявитель и патентообладатель Tanabe Seiyaku CO [JP]. - № 447809; заявл. 8.12.82; опубл. 18.03.86.