Гетерогенные биосенсоры на основе полевого эффекта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Кузнецов Александр Евгеньевич

• Кузнецов Александр Евгеньевич
• доктор наук
• 2023

Оглавление диссертации доктор наук Кузнецов Александр Евгеньевич

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ В ОБЛАСТИ РАЗРАБОТКИ БИОСЕНСОРОВ НА ОСНОВЕ ПОЛЕВОГО ЭФФЕКТА

1.1 Чувствительные элементы на основе полевого эффекта

1.2 Биосенсоры на основе полевого эффекта

Выводы к первой главе:

ГЛАВА 2. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ МОП-СТРУКТУРЫ ТИПА «ЭЛЕКТРОЛИТ-ПОЛУПРОВОДНИК-ДИЭЛЕКТРИК»

2.1 Математическая модель для описания чувствительности КБЕТ к изменению поверхностного потенциала

2.2 Компенсационный метод измерения аналитического сигнала на основе регистрации относительного изменения поверхностного потенциала

2.3 Формирование требований к проектированию ISFET в составе БИС для детекции биохимических взаимодействий

Выводы ко второй главе:

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА КОНСТРУКТИВНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ФОРМИРОВАНИЯ КБЕТ В СОСТАВЕ ТЕХНОЛОГИЙ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ИС

3.1 КБЕТ на основе технологии «кремний на изоляторе»

3.2 КБЕТ с «плавающим» танталовым затвором

3.3 КБЕТ на основе технологии «кремний на изоляторе» с «плавающим» танталовым затвором

3.4 Разработка аддитивной технологии корпусирования гетерогенных биосенсоров на основе КБЕТ

Выводы к третьей главе:

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ БИОСЕНСОРОВ НА ОСНОВЕ КБЕТ И ФЕРМЕНТАТИВНЫХ РЕАКЦИЙ

4.1 Разработка и исследование характеристик биосенсора на основе КБЕТ для определения нитросоединений

4.2 Разработка и исследование характеристик биосенсора на основе КБЕТ для определения фосфорорганических пестицидов

4.3 Разработка и исследование биосенсора для определения Ь-карнитина на основе КБЕТ с «плавающим» танталовым затвором

Выводы к четвертой главе:

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ГЕТЕРОГЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ ФОРМИРОВАНИЯ ИНТЕРФЕЙСА ГАЗ-ЖИДКОСТЬ

5.1 Отработка узла травления «жертвенного» слоя алюминия

5.2 Отработка процессов функционализации поверхности для создания интерфейса «газ-

жидкость»

Выводы к пятой главе:

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК МИКРОСИСТЕМЫ «БИОЭЛЕКТРОННЫЙ НОС»

6.1 Разработка и исследование аптасенсора для определения ванилина на основе ISFET, изготовленного по КНИ технологии с «плавающим» танталовым затвором

6.2 Разработка и исследование характеристик микросистемы «биоэлектронный нос»

Выводы к шестой главе:

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. АКТ ВНЕДРЕНИЯ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

КМОП - комплементарная структура металл-оксид-полупроводник,

ISFET - ионно-чувствительный полевой транзистор,

МОП - структура металл-оксид-полупроводник,

МДП - структура металл диэлектрик полупроводник,

ЭДП - структура электролит диэлектрик полупроводник,

ВАХ - вольт-амперная характеристика,

UCCM - унифицированная модель управления зарядом,

ИС - интегральная схема,

БИС - большая интегральная схема,

КНИ - кремний на изоляторе,

РИПТ - реактивное ионно-плазменное травление,

ПХТ - плазмохимическое травление,

ЖХТ - жидкостное химическое травление,

ФСС - фосфорно-силикатное стекло,

ПХО - плазмохимическое окисление,

MES - 2-(Ы-морфолино)этансульфоновая кислота,

ХОГФ - химическое осаждение из газовой фазы,

ДМФА - ^№диметилформамид,

ПММА - полиметилметакрилат,

ПДМС - полидиметилсилоксан,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ФМН - флавинмононуклеотид,

НАДФН - никотинамид-Р-аденин динуклеотид фосфат,

НАДН - никотинамидадениндинуклеотид,

ТНТ - 2,4,6-тринитротолуол,

ОВР - окислительно-восстановительная реакция,

SMPB - №гидроксисукцинимидил-4-(п-малеимидофенил)-бутират,

MBS - №гидроксисукцинимидил-3 -малеимидобензоат,

MPTES - меркаптопропилтриэтоксисилан,

TMPS - триметоксипропилсилан,

АСМ - атомно-силовой микроскоп,

APTES - аминопропилтриэтоксисилан,

APS - аминопропилсилатран,

ФОП - фосфорорганические пестициды,

MBSE - №гидроксисукцинимидного эфира 3-малеимидобензойной кислоты,

КАТ - карнитинацетилтрансфераза,

ИФА - имунноферментный анализ,

ТМС - тандемная масс-спектрометрия,

SELEX - систематическая эволюция лигандов экспоненциальным обогащением,

Cu-TBTA - комлекс меди с трис(бензилтриазолил)амином,

ССМ - самособирающиеся монослои,

ПАВ - поверхностно-актиивное вещество,

ODTS - октадецилтрихлорсилан,

OTS - октилтриметоксисилан,

DTES - додецилтриэтоксисилан,

FOTS - 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктилтрихлорсилан,

FOTES - 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтороктилтриэтоксисилан,

ГМДС - гексаметилдисилазан,

CTES - соль карбоксиэтилсилантриола,

МЭМС - микроэлектромеханические системы,

ПАР - пероксидно-аммиачный раствор,

МФС - микрофлюидная система,

РЭМ - растровый электронный микроскоп,

УНТ - углеродные нанотрубки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гетерогенные биосенсоры на основе полевого эффекта»

ВВЕДЕНИЕ

Одним из активно развивающихся направлений современного приборостроения является создание портативных систем химического анализа. С ростом уровня жизни значительно увеличилось внимание, уделяемое химическому контролю качества продуктов, мониторингу экологической обстановки окружающей среды, совершенствованию методов ранней медицинской диагностики. В этом контексте биосенсоры как универсальные анализаторы химического состава, использующие биологические принципы распознавания, получают все большее распространение в различных областях аналитической химии из-за способности быстро и селективно детектировать широкий спектр различных соединений. Они находят применение при детекции биомаркеров в биологических жидкостях для постановки диагнозов в медицине, определении вредных веществ в сточных водах во время мониторинга экологической обстановки, контроле свежести сырья и наличия антибиотиков в пищевой промышленности.

Биосенсоры рассматриваются как класс устройств, которые позволяют проводить быстрый химический анализ без использования специального оборудования химических лабораторий, без проведения сложной пробоподготовки анализируемых образцов и без наличия специальной квалификационной подготовки пользователя устройства. Обозначенные преимущества и сценарии использования устройств диктуют дальнейшее развитие данных приборов - увеличение степени автоматизации и миниатюризации с одной стороны и снижение себестоимости при улучшении сенсорных характеристик с другой стороны для расширения возможности их повсеместного массового использования. Дополнительно стоит отметить, что большинство существующих биосенсоров предназначены для определения химического состава в водной среде, так как избирательность взаимодействия биорецепторов с определяемым веществом во многом основана на взаимодействии водородных связей. Вместе с тем многие практические задачи аналитической химии требуют селективного определения веществ из газовой фазы, которое не доступно газовым микросенсорам, но теоретически может быть решено биосенсорами, если конструктивно будет решена задача эффективной и быстрой экстракции веществ из газовой фазы в жидкость с биорецепторами.

Современные тенденции приборостроения направлены на развитие «умных» технологий, когда система не только детектирует взаимодействие с интересующим химическим агентом, но и проводит сложную обработку, осуществляет интерпретацию полученных данных, выполняет их передачу по беспроводной сети или запускает

соответствующую реакцию системы. Ионно-чувствительный полевой транзистор (или химически чувствительный полевой транзистор), или ISFET (в анг. ion-sensitive field-effect transistor) является видом МОП-структуры, у которой вместо металлического затвора используется раствор электролита, контакт к которому осуществляется через электрод сравнения, может быть использован в качестве чувствительного элемента электрохимического биосенсора.

Несмотря на то, что интеграция сенсорных структур на основе полевого эффекта со схемами обработки сигнала в монолитное устройство на кристалле несет ряд очевидный преимуществ, доля подобных работ в общем количестве прикладных исследований на данный момент остается незначительной. Среди причин, которые ограничивают данные исследования, можно выделить целый ряд ограничивающих факторов. В первую очередь, технологии стандартного КМОП имеют ряд зафиксированных технологических процессов, и использование новых перспективных материалов для биосенсорных приложений в нем изначально не предусмотрено. С другой стороны, важно отметить, что сенсорные структуры, которые можно изготовить по стандартным немодифицированным КМОП маршрутам, имеют ряд значительных недостатков сенсорных параметров, вызванных их конструкцией и наложенными технологическими ограничениями.

В этом контексте разработка гетерогенных технологий в рамках концепции «Больше, чем Мур», которые в перспективе могут позволить производить биосенсорные системы с интегрированной обработкой сигнала на уровне кристалла, является очень перспективным направлением, так как позволяет решить многие из обозначенных задач конструирования биосенсоров с улучшенными характеристиками.

В России разработками и исследованиями параметров биосенсоров на основе полевого эффекта активно занимаются в лаборатории физических основ материаловедения кремния под руководством д.ф.-м.н. В.П. Попова в ФГБУН «Институт физики полупроводников им. А.В. Ржанова», в лаборатории межмолекулярных взаимодействий под руководством д.б.н. А.С. Иванова, в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии В.Н. Ореховича», в лаборатории «Радиоспектроскопии и спиновой электроники» под руководством к.ф.-м.н. А.С. Тарасова в институте физики им Л.В. Киренского ФИЦ КНЦ СО РАН.

Объектами исследования в данной работе являются биосенсоры на основе ISFET, принципы их работы, конструкции и методы интеграции процессов для их изготовления в стандартные технологии полупроводникового производства.

Цель исследования создание научных основ разработки ISFET с эффективными функциональными характеристиками для биосенсоров за счет совершенствования технологии их изготовления.

Для реализации поставленной цели исследования в работе решались следующие задачи:

1. Создание математической модели, позволяющей моделировать параметры МОП-структур типа «электролит-полупроводник-диэлектрик» для последующего проектирования конструкций чувствительных элементов.

2. Обоснование и разработка базовых принципов и подходов, позволяющих конструировать эффективные ISFET для систем химической детекции.

3. Разработка эффективного и высокочувствительного метода регистрации аналитического сигнала, формируемого ISFET при взаимодействии биорецепторов с определяемыми химическими соединениями

4. Разработка конструктивно-технологических методов формирования ISFET в составе технологий изготовления интегральных микросхем.

5. Экспериментальные исследования и проверка функциональных характеристик разработанных конструкций ISFET.

Научная новизна работы

1. Разработана физическая модель ISFET и определены её параметры, влияющие на чувствительность к изменению поверхностного потенциала на границе раздела фаз «диэлектрик - электролит».

2. На основе параметров моделей определены требования к проектированию ISFET в составе БИС, предназначенных для детектирования относительного изменения поверхностного потенциала в системе «электролит-полупроводник-диэлектрик».

3. Научно обоснован и предложен компенсационный метод измерения аналитического сигнала на основе регистрации относительного изменения поверхностного потенциала в допороговом режиме ISFET, находящегося в состоянии квазиравновесия.

4. Предложена концепция микросистемы «биоэлектронный нос» для детекции низкомолекулярных соединений из газовой фазы на основе ДНК-аптамеров и ISFET расположенного в микроканале под гидрофобной мембраной. Для детекции взаимодействия ДНК-аптамера с низкомолекулярным соединением предложена конструкция ISFET на основе обедненного самосовмещенного ISFET с «плавающим» танталовым затвором, изготовленного по КНИ-технологии.

Практическая значимость

1. Предложены технологические подходы, позволяющие реализовать изготовление ISFET с улучшенными характеристиками для детекции низкомолекулярных соединений по КМОП-совместимым технологиям в цикле финишных обработок пластин. Данные подходы могут быть распространены для промышленного производства МОП-структур для гетерогенных биосенсоров с использованием различных проектных норм изготовления БИС.

2. Предложены и реализованы на отечественных фабриках конструкции ISFET на основе обедненных самосовмещенных КНИ-структур и обедненных самосовмещенных структур на объемном кремнии с «плавающим» танталовым затвором для детектирования относительного изменения поверхностного потенциала в системе «электролит-полупроводник-диэлектрик».

3. Разработаны и охарактеризованы гетерогенные биосенсоры на основе ферментативных реакций оксидоредуктаз, гидролаз, трансфераз, которые могут быть использованы для решения задач экологического мониторинга и медицинской диагностики в полевых условиях.

4. Предложены и экспериментально опробованы технологические подходы, которые позволяют формировать интерфейс «газ-жидкость» на основе гидрофобной мембраны на поверхности интегральных микросхем в цикле финишных обработок пластин. С использованием данных подходов продемонстрирована возможность работы нового типа газоанализатора на основе ДНК-аптасенсора, интегрированного с интерфейсом «газ-жидкость» для детекции летучих органических соединений, что в значительной степени расширяет возможности современных биосенсоров, открывая возможность их использования для анализа газовых сред.

5. Технологии гетерогенных биосенсоров в составе КМОП БИС освоены в производстве Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-производственный комплекс «Технологический центр», которое обеспечивает возможность их серийного изготовления.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Научное обоснование физической модели ISFET и её отличия от классической модели МДП-транзистора.

2. Компенсационный метод измерения аналитического сигнала на основе регистрации относительного изменения поверхностного потенциала в допороговом

режиме ISFET, находящегося в состоянии квазиравновесия.

9

3. Применение для ISFET в составе КМОП ИС транзисторов с исходной концентрацией примеси в области канала и плавающим затвором на основе тантала для детекции химических реакций.

4. Результаты экспериментальных исследований гетерогенных биосенсоров на основе ферментативных реакций оксидоредуктаз, гидролаз, трансфераз.

5. Технология изготовления гидрофобных мембран для интерфейса «газ-жидкость», совместимая со стандартной КМОП-технологией в цикле финишных групповых обработок пластины.

6. Конструкция микросистемы «биоэлектронный нос» на основе интегрированных гидрофобных мембран, ISFET и ДНК-аптамеров для детекции летучих соединений.

Соответствие паспорту специальности

Работа соответствует пункту 1, 2, 4 и 5 паспорта специальности 2.2.2 «Электронная компонентная база микро- и наноэлектроники, квантовых устройств».

Степень достоверности

Достоверность результатов базируется на использовании в ходе работы современного поверенного оборудования и стандартных статистических методов анализа экспериментальных данных.

Апробация результатов и публикации

Основные результаты исследований и разработок, представленных в диссертационной работе, были изложены и обсуждались на следующих профильных научных конференциях: Международной научно-технической конференции «Технологии микро- и наноэлектроники в микро- и наносистемной технике» Москва 2014, 2016, 2018; «International Conference «Biocatalysis-2015: Fundamentals & Applications», Москва 2015, «The 5th Annual Conference of AnalytiX», Япония, Фукуока; 2017; «4th International Symposium on Sensor Science», Швейцария, Базель, 2017; «Bio-engineering for Smart Technologies (BioSMART) 2nd International Conference IEEE», Франция, Париж, 2017; «5th International Symposium on Sensor Science», Испания, Барселона, 2017; «SENSORS 2018», Индия, Дели, 2018.

По материалам диссертационной работы подготовлено 30 печатных работ, из них 15 относятся к статьям в журналах из Перечня ВАК РФ) тезисы 7 докладов научно-технических конференций. Практические результаты работы защищены 8 патентами (из них два международных, WO).

Объем и структура работы

Работа состоит из введения, 6 глав, основных результатов и выводов, списка литературы. Общей объем диссертационной работы составляет 232 страниц, включая 14 таблиц и 101 иллюстрацию. Список литературы содержит 358 источников.

Во введении обоснована актуальность диссертационной работы, сформулированы цели и задачи диссертационной работы, определены новизна и практическая значимость работы.

В начале первой главы кратко рассмотрены основные термины, которые используются в биосенсорных технологиях, и описаны различные подходы, которое в настоящее время используются для классификации биосенсоров как на основе принципов биохимического распознавания определяемого вещества, так и на основе используемых преобразователей сигнала. Рассмотрены современные тенденции приборостроения в аналитической химии и обоснована актуальность использования технологий микроэлектроники для формирования структур на основе полевого эффекта для биосенсорных приложений. В дальнейшем рассмотрены наноразмерные чувствительные элементы на основе Ш и 2D материалов, таких как кремниевые наноструктурные транзисторы, элементы на основе углеродных нанотрубок и графена, а также нанопроволочные органические транзисторы. Детально описаны примеры и характеристики биосенсоров на основе ферментативных реакций. Среди ферментативных реакций отдельно выделен пример использования полимеразной цепной реакций для построения систем секвенирования и биосенсоров для детекции нуклеиновых кислот. Для определения различных белковых биомаркеров рассмотрены биосенсоры, работающие на взаимодействиях антиген-антитело и ДНК-аптамер - целевое соединение. Для определения нуклеиновых зондов описаны встречающиеся в литературе подходы реализации ДНК-чипов с идентификацией нуклеиновых кислот через реакцию гибридизации с иммобилизованными ДНК-зондами и специфическое взаимодействия нуклеиновая кислота-лиганд. Рассмотрены подходы к реализации биосенсоров для определения различных низкомолекулярных соединений и отмечено, что в настоящее время отсутствуют биосенсоры для эффективного определения летучих веществ из газовой фазы. В конце главы отмечена актуальность разработки методов интеграции изготовления биосенсоров на основе полевого эффекта в микроэлектронные производства для получения устройств с улучшенными характеристиками.

Во второй главе для создания математической модели, позволяющей моделировать

параметры МОП-структур типа «электролит-полупроводник-диэлектрик» для

11

последующего проектирования конструкций чувствительных элементов, структура ISFET рассматривается с точки зрения системы «электролит-диэлектрик-полупроводник», которая находится в квазиравновесии из-за подключенного внешнего питания. Для описания распределения заряда в системе первоначально рассмотрены известные частные решения уравнения Пуассона для систем «электролит-металл» и «металл-оксид-полупроводник». Для структуры «электролит-металл» рассмотрена малосигнальная электрическая схема емкости с учетом емкостей Гуи-Чапмена, емкости Гельмгольца и адсорбционной емкости. Путем объединения полученной малосигнальной схемы с электрической схемой емкости для МОП структуры описана эквивалентная схема для структуры «электролит-диэлектрик-полупроводник». Так как ISFET, в отличие от данной структуры, дополнительно содержит электроды стока и истока, между которыми приложено напряжение, и электрод сравнения, погруженный в электролит, проведено сравнение трехэлектродной ЭДП-структуры с трехэлектродной МОП-структурой, на основе которой базируется построение компактных моделей управления зарядом МОП-транзистора. Показано, что данная модель в сочетании с уравнением Пао-Саха применима для ISFET в состоянии квазиравновесия при условии постоянства удельной емкости электролита и при введении эффективного коэффициента. Научно обоснован и предложен компенсационный метод измерения аналитического сигнала на основе регистрации относительного изменения поверхностного потенциала в допороговом режиме ISFET, находящегося в состоянии квазиравновесия.

На основе параметров моделей определены требования к проектированию ISFET в составе БИС, предназначенных для детектирования относительного изменения поверхностного потенциала в системе «электролит-полупроводник-диэлектрик». Научно обосновано, что ISFET в рассматриваемой схеме включения детектирует изменение свободной энергии в электролите и перераспределение заряда на поверхности. Рассмотрены подходы к конструкции ISFET для детекции изменения свободной энергии в электролите. Отдельно рассмотрены подходы для конструкции ISFET, проектируемых для детекции адсорбции заряда на поверхности диэлектрика. В завершении главы перечислены материаловедческие и технологические аспекты, которые следует учитывать при проектировании полевых структур для предложенной методики измерения относительного изменения поверхностного потенциала.

В третей главе описаны примеры реализации ISFET на отечественной фабрике в составе технологии БИС.

На примере конструкции полностью обедненной самосовмещенной КНИ структуры

продемонстрировано, что увеличение чувствительности ISFET к изменению

12

поверхностного потенциала может быть достигнуто за счет формирования канала полевой структуры в тонких пленках кремния по технологии КНИ. Описан подход интеграции изготовления ISFET в стандартный КНИ КМОП маршрут ИС НПК «Технологический центр» путем вскрытия к области канала и формирования подзатворного диэлектрика в цикле дополнительных финишных обработок пластин. Приведены типичные вольтамперные и сенсорные характеристики для разработанных КНИ ISFET.

Описан подход оптимизации сенсорной МОП-структуры при ее проектировании путем оптимизации емкости инверсионного слоя. Предложена структура на собственной проводимости кремния с инверсионным областями контакта сток-исток и плавающим затвором на основе тантала. Показано, что чувствительность ISFET структуры может быть улучшена путем снижения области контакта плавающего затвора с электролитом. Описан разработанный технологический маршрут изготовления самосовмещенного n-канального ISFET с плавающим танталовым затвором в едином цикле изготовления с аналого-цифровой интегральной КМОП-схемой с напряжением питания 3^5 В для обработки сигнала с биохимического сенсора. Приведены результаты экспериментальных исследований разработанных структур.

Описано дальнейшее усовершенствование конструкции путем совмещения КНИ технологии и структуры с плавающим затвором на основе тантала. Показано что если при проектировании КНИ МОП-структуры с плавающим затвором дополнительно проводить оптимизацию с целью уменьшения паразитных емкостей, вносящих вклад в емкость инверсионного слоя, можно проектировать ISFET, для которых параметр крутизны наклона будет приближаться к теоретическому минимуму в 60 мВ/дек, а универсальный параметр оценки чувствительности структуры - чувствительность к изменению рН - к своему теоретическому пределу для выбранной поверхности.

Описан технологический маршрут корпусирования ISFET с использованием метода 3D-печати, который позволяет интегрировать процесс формирования микрофлюидных структур в стандартный процесс сборки ИС для их дальнейшего использования в биосенсорных приложениях.

В четвертой главе рассмотрены примеры реализации гетерогенных биосенсоров на основе ферментативных реакций и разработанных ISFET.

Приведены результаты разработки биосенсора для определения нитробензольных

соединений. Представлены результаты по характеризации нитроредуктазы из E. coli,

которая в дальнейшем используется в качестве биорецептора гетерогенного биосенсора на

основе ISFET. Описаны подходы к ковалентной иммобилизации фермента на поверхности

оксида кремния и приведено сравнение активности иммобилизованного фермента для

13

разных методов иммобилизации. Представлены результаты исследования аналитических параметров разработанного биосенсора на основе самосовмещенной КНИ структуры и ковалентно иммобилизованной на поверхности подзатворного окисла нитроредуктазы из E. coli.

Рассмотрен пример реализации гетерогенного биосенсора для определения фосфорорганических пестицидов на основе каталитической реакции фосфотриэстеразы из B. diminuta и самосовмещенной КНИ структуры. Приведены результаты экспериментальных исследований сенсорных параметров устройства с иммобилизованным на подзатворном диэлектрике ферментом.

Для определения биомаркера L-карнитина, являющегося индикатором процесса окисления жирных кислот, протекающем в организме человека, реализован ферментативный биосенсор на основе МОП-структуры на собственной проводимости с инверсионным областями контакта сток-исток и плавающим затвором на основе тантала. Приведены результаты по оптимизации процесса иммобилизации ферментат карнитин ацетилтрансферазы из сердца голубя на поверхность оксида тантала. Рассмотрены аналитические характеристики разработанного гетерогенного биосенсора в контексте существующих методов анализа L-карнитина.

Пятая глава посвящена разработке технологии формирования интерфейса газ-жидкость в последнем слое металлизации ИС. Первоначально отмечена актуальность разработки портативных газовых анализаторов для разных аналитических задач. Описан подход к формированию микрофлюидных систем и интерфейса «газ-жидкость» в верхнем слое металлизации микросхем в рамках финишных обработок пластин. Для создания интерфейса «газ-жидкость» представлены результаты экспериментальных исследований по оптимизации селективного процесса жертвенного травления алюминия в микроканалах.

Рассмотрены подходы к формированию гидрофобной поверхности на основе различных силановых прекурсоров и сформулированы требования, которые предъявляются к процессу осаждения силановых пленок. Приведены результаты экспериментальных исследований по отработке процесса функционализации поверхности с целью создания стабильного гидрофобного покрытия на поверхности пассивации ИС.

Описан подход к созданию стабильных гидрофильных пленок на основе модификации поверхности. Приведены результаты экспериментальных исследований оптимизации процесса функционализации поверхности микроканалов на основе силана с карбоксильной концевой группой для иммобилизации биорецепторов исключительно на чувствительную поверхность сенсора.

Приведен пример интеграции процесса изготовления интерфейса «газ-жидкость» на основе гидрофобных мембран в технологический маршрут изготовления МОП-структур с плавающим танталовым затвором. Приведены результаты по исследованию геометрических параметров гидрофобных мембран, сформированных на поверхности ИС.

В шестой главе представлена концепция микросистемы «биоэлектронный нос» на основе ДНК-аптамеров и ISFET, интегрированного в микроканале под гидрофобной мембранной. Первоначально приведено описание разработки биосенсора на основе ДНК-аптамера на ванилин и КНИ ISFET с плавающим затвором на основе тантала. Приведены результаты экспериментальных исследований по иммобилизации ДНК-аптамеров с использованием реакции азид-алкинового циклоприсоединения. Описаны принципы детекции взаимодействий низкомолекулярного соединения с ДНК-аптамером с использованием реакции гибридизации. Приведены характеристики разработанного биосенсора. Описан подход к химическому усилению сигнала на основе реакции изотермической амплификации кислот.

Представлено краткое описание технологического маршрута изготовления микросистемы «биоэлектронный нос» по гетерогенной технологии, совмещенной со стандартным КМОП-циклом изготовления БИС в НПК «Технологический центр». Описаны характеристики полученных КНИ ISFET с плавающим затвором на основе тантала, интегрированных в микроканал под гидрофобной мембраной. Приведены результаты экспериментальных исследований микросистемы «биоэлектронный нос» на модельной системе с определением ванилина из паров жаренного кофе.

В заключении представлены выводы по диссертационной работе.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ В ОБЛАСТИ РАЗРАБОТКИ БИОСЕНСОРОВ НА ОСНОВЕ ПОЛЕВОГО ЭФФЕКТА

Биосенсорами называют аналитические устройства, которые генерируют аналитический сигнал в ответ на присутствие в анализируемом растворе целевого химического соединения после его взаимодействия со слоем биорецепторов. В качестве биорецепторов могут выступать как отдельные макромолекулы или клетки, так и фрагменты тканей или даже целые органы [1-3].

Часть слова «сенсор» происходит от латинского слова «^Ш^ге», что означает «чувствовать» что-либо. Таким образом, сенсор — это устройство, которое получает и реагирует на сигналы, исходящие из окружающей среды. С точки зрения классификации, физические и химические сенсоры являются двумя наиболее распространенными и широко используемыми классами устройств. Основная идея такой классификации вытекает из существующих человеческих чувств. С одной стороны слух, осязание и зрение — это реакции на внешние физические стимулы: акустические волны, давление и электромагнитное излучение. С другой стороны, чувство вкуса и запаха — это реакция на химический состав окружающей среды и наличие тех или иных молекул. Технически, любой сенсор содержит часть, реагирующую на внешние воздействие и фрагмент, преобразующий информацию о реакции в доступную для обработки форму. Если часть, которая реагирует на внешнее воздействие, является биологической, то сенсор называют биосенсором. Несмотря на то, что технически биосенсор может реагировать на физическое воздействие, т. е. являться устройством детекции физического воздействия, чаще всего в настоящее время под биосенсором подразумевают химический сенсор. В соответствии с ИЮПАК биосенсор — «это устройство, которое использует определенные биохимические реакции, опосредованные изолированными ферментами, иммунными системами, тканями, органеллами или целыми клетками, для обнаружения химических соединений, обычно с помощью электрических, тепловых или оптических сигналов» [4].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кузнецов Александр Евгеньевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Forouhi S., Dehghani R., Ghafar-Zadeh E. CMOS based capacitive sensors for life science applications: A review // Sensors Actuators A Phys. 2019. Vol. 297. P. 111531.

2. Li H. et al. CMOS Electrochemical Instrumentation for Biosensor Microsystems: A Review // Sensors. 2016. Vol. 17, № 12. P. 74.

3. Graham A.H.D. et al. Modification of standard CMOS technology for cell-based biosensors // Biosens. Bioelectron. 2012. Vol. 31, № 1. P. 458-462.

4. Thevenot D.R. et al. Electrochemical biosensors: recommended definitions and classification1International Union of Pure and Applied Chemistry: Physical Chemistry Division, Commission I.7 (Biophysical Chemistry); Analytical Chemistry Division, Commission V.5 (Electroanalytical // Biosens. Bioelectron. 2001. Vol. 16, № 1-2. P. 121131.

5. Clark L.C., Lyons C. ELECTRODE SYSTEMS FOR CONTINUOUS MONITORING IN CARDIOVASCULAR SURGERY // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006. Vol. 102, № 1. P. 2945.

6. Kirsch J. et al. Biosensor technology: recent advances in threat agent detection and medicine // Chem. Soc. Rev. 2013. Vol. 42, № 22. P. 8733.

7. Borisov S.M., Wolfbeis O S. Optical Biosensors // Chem. Rev. 2008. Vol. 108, № 2. P. 423-461.

8. Wang J. Electrochemical Glucose Biosensors // Chem. Rev. 2008. Vol. 108, № 2. P. 814825.

9. Newman J.D., Setford S.J. Enzymatic Biosensors // Mol. Biotechnol. 2006. Vol. 32, № 3. P. 249-268.

10. Ellington A.D., Szostak J.W. In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands. // Nature. 1990. Vol. 346, № 6287. P. 818-822.

11. Paniel N. et al. Selection of DNA aptamers against penicillin G using Capture-SELEX for the development of an impedimetric sensor. // Talanta. 2017. Vol. 162. P. 232-240.

12. Urvil P.T. et al. Selection of RNA Aptamers that Bind Specifically to the NS3 Protease of Hepatitis C Virus // Eur. J. Biochem. 1997. Vol. 248, № 1. P. 130-138.

13. Xue X., Wang F., Liu X. One-Step, Room Temperature, Colorimetric Detection of Mercury (Hg 2+ ) Using DNA/Nanoparticle Conjugates // J. Am. Chem. Soc. 2008. Vol. 130, № 11. P. 3244-3245.

14. Sefah K. et al. Development of DNA aptamers using Cell-SELEX // Nat. Protoc. 2010. Vol. 5, № 6. P. 1169-1185.

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

Breaker R.R., Joyce G.F. A DNA enzyme that cleaves RNA // Chem. Biol. 1994. Vol. 1, № 4. P. 223-229.

Willner I. et al. DNAzymes for sensing, nanobiotechnology and logic gate applications // Chem. Soc. Rev. 2008. Vol. 37, № 6. P. 1153.

Gupta N. et al. Cell-based biosensors: Recent trends, challenges and future perspectives // Biosens. Bioelectron. 2019. Vol. 141. P. 111435.

Gross G. The use of neuronal networks on multielectrode arrays as biosensors // Biosens. Bioelectron. 1995. Vol. 10, № 6-7. P. 553-567.

Chen C., Wang J. Optical biosensors: an exhaustive and comprehensive review // Analyst. 2020. Vol. 145, № 5. P. 1605-1628.

Roda A. et al. Smartphone-based biosensors: A critical review and perspectives // TrAC Trends Anal. Chem. 2016. Vol. 79. P. 317-325.

Vilela D., González M.C., Escarpa A. Sensing colorimetric approaches based on gold and silver nanoparticles aggregation: Chemical creativity behind the assay. A review // Anal. Chim. Acta. 2012. Vol. 751. P. 24-43.

Tan W. et al. Molecular Beacons: A Novel DNA Probe for Nucleic Acid and Protein Studies // Chem. - A Eur. J. 2000. Vol. 6, № 7. P. 1107-1111.

Scarano S. et al. Surface plasmon resonance imaging for affinity-based biosensors // Biosens. Bioelectron. 2010. Vol. 25, № 5. P. 957-966.

Mauriz E. et al. Multi-analyte SPR immunoassays for environmental biosensing of pesticides // Anal. Bioanal. Chem. 2007. Vol. 387, № 4. P. 1449-1458. Grieshaber D. et al. Electrochemical Biosensors - Sensor Principles and Architectures // Sensors. 2008. Vol. 8, № 3. P. 1400-1458.

Basu A.K., Basu A., Bhattacharya S. Micro/Nano fabricated cantilever based biosensor platform: A review and recent progress // Enzyme Microb. Technol. 2020. Vol. 139. P. 109558.

O'Sullivan C.K., Guilbault G.G. Commercial quartz crystal microbalances - theory and applications // Biosens. Bioelectron. 1999. Vol. 14, № 8-9. P. 663-670. Lei K.-M. et al. CMOS biosensors for in vitro diagnosis - transducing mechanisms and applications // Lab Chip. 2016. Vol. 16, № 19. P. 3664-3681.

Meyburg S. et al. Advanced CMOS process for floating gate field-effect transistors in bioelectronic applications // Sensors Actuators B Chem. 2007. Vol. 128, № 1. P. 208-217. State of the Art in Biosensors - General Aspects / ed. Rinken T. InTech, 2013.

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

Кузнецов А. Е. Исследование электрохимического потенциала каталитической реакции на затворе полевого транзистора : дис. ... канд. хим. наук: 02.04.00. - Нац. исслед. ун-т МИЭТ, Москва, 2016 - 115 с.

Bergveld P. Development of an Ion-Sensitive Solid-State Device for Neurophysiological Measurements // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1970. Vol. BME-17, № 1. P. 70-71. Poghossian A., Schöning M.J. Label-Free Sensing of Biomolecules with Field-Effect Devices for Clinical Applications // Electroanalysis. 2014. Vol. 26, № 6. P. 1197-1213. Chen K.-I., Li B.-R., Chen Y.-T. Silicon nanowire field-effect transistor-based biosensors for biomedical diagnosis and cellular recording investigation // Nano Today. 2011. Vol. 6, № 2. P. 131-154.

Nair P.R., Alam M.A. Design Considerations of Silicon Nanowire Biosensors // IEEE Trans. Electron Devices. 2007. Vol. 54, № 12. P. 3400-3408.

Hangarter C.M. et al. Conducting polymer nanowires for chemiresistive and FET-based bio/chemical sensors // J. Mater. Chem. 2010. Vol. 20, № 16. P. 3131. Sedki M., Shen Y., Mulchandani A. Nano-FET-enabled biosensors: Materials perspective and recent advances in North America // Biosens. Bioelectron. 2021. Vol. 176. P. 112941. Stern E. et al. Label-free immunodetection with CMOS-compatible semiconducting nanowires // Nature. 2007. Vol. 445, № 7127. P. 519-522.

Yang N. et al. Carbon nanotube based biosensors // Sensors Actuators B Chem. 2015. Vol. 207. P. 690-715.

Sarkar D. 2D Materials for Field-Effect Transistor-Based Biosensors // Fundamentals and Sensing Applications of 2D Materials. Elsevier, 2019. P. 329-377. Tran D. et al. CMOS-Compatible Silicon Nanowire Field-Effect Transistor Biosensor: Technology Development toward Commercialization // Materials (Basel). 2018. Vol. 11, № 5. P. 785.

Hobbs R.G., Petkov N., Holmes J.D. Semiconductor Nanowire Fabrication by Bottom-Up and Top-Down Paradigms // Chem. Mater. 2012. Vol. 24, № 11. P. 1975-1991. Schmidt V. et al. Silicon Nanowires: A Review on Aspects of their Growth and their Electrical Properties // Adv. Mater. 2009. Vol. 21, № 25-26. P. 2681-2702. Tran D.P. et al. Complementary Metal Oxide Semiconductor Compatible Silicon Nanowires-on-a-Chip: Fabrication and Preclinical Validation for the Detection of a Cancer Prognostic Protein Marker in Serum // Anal. Chem. 2015. Vol. 87, № 3. P. 1662-1668. Agarwal A. et al. Silicon nanowire sensor array using top-down CMOS technology // Sensors Actuators A Phys. 2008. Vol. 145-146. P. 207-213.

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

Gao A. et al. Silicon-Nanowire-Based CMOS-Compatible Field-Effect Transistor Nanosensors for Ultrasensitive Electrical Detection of Nucleic Acids // Nano Lett. 2011. Vol. 11, № 9. P. 3974-3978.

McAlpine M.C. et al. Peptide-Nanowire Hybrid Materials for Selective Sensing of Small Molecules // J. Am. Chem. Soc. 2008. Vol. 130, № 29. P. 9583-9589. Chang S.-M. et al. Utilization of silicon nanowire field-effect transistors for the detection of a cardiac biomarker, cardiac troponin I and their applications involving animal models // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, № 1. P. 22027.

Prakash M.D. et al. A Study of an Ultrasensitive Label Free Silicon Nanowire FET Biosensor for Cardiac Troponin I Detection // Silicon. 2021.

Malsagova K.A. et al. Highly Sensitive Detection of CA 125 Protein with the Use of an n-

Type Nanowire Biosensor // Biosensors. 2020. Vol. 10, № 12. P. 210.

Generalov V.M. et al. Detection of Ebola Virus VP40 Protein using a Nanowire SOI

Biosensor // Optoelectron. Instrum. Data Process. 2019. Vol. 55, № 6. P. 618-622.

Lee J.-H. et al. Label-free detection of y-aminobutyric acid based on silicon nanowire

biosensor // Nano Converg. 2019. Vol. 6, № 1. P. 13.

Elnathan R. et al. Biorecognition Layer Engineering: Overcoming Screening Limitations of Nanowire-Based FET Devices // Nano Lett. 2012. Vol. 12, № 10. P. 5245-5254. Romhildt L. et al. Human a-thrombin detection platform using aptamers on a silicon nanowire field-effect transistor // 2017 27th International Symposium on Power and Timing Modeling, Optimization and Simulation (PATMOS). IEEE, 2017. P. 1-4. Kutovyi Y. et al. Highly Sensitive and Fast Detection of C-Reactive Protein and Troponin Biomarkers Using Liquidgated Single Silicon Nanowire Biosensors // MRS Adv. 2020. Vol. 5, № 16. P. 835-846.

Nakatsuka N. et al. Aptamer-field-effect transistors overcome Debye length limitations for

small-molecule sensing. // Science. 2018. Vol. 362, № 6412. P. 319-324.

Rani D. et al. Top-Down Fabricated Silicon Nanowire Arrays for Field-Effect Detection of

Prostate-Specific Antigen // ACS Omega. 2018. Vol. 3, № 8. P. 8471-8482.

Zida S.I. et al. Fabrication and Characterization of an Aptamer-Based N-type Silicon

Nanowire FET Biosensor for VEGF Detection // J. Med. Biol. Eng. 2020. Vol. 40, № 4. P.

601-609.

Gao A. et al. Direct ultrasensitive electrical detection of prostate cancer biomarkers with CMOS-compatible n- and p-type silicon nanowire sensor arrays // Nanoscale. 2014. Vol. 6, № 21. P. 13036-13042.

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

Chen Y. et al. Surface-modified silicon nano-channel for urea sensing // Sensors Actuators B Chem. 2008. Vol. 133, № 2. P. 593-598.

Hsu C.-C. et al. Multiple Silicon Nanowires with Enzymatic Modification for Measuring

Glucose Concentration // Micromachines. 2015. Vol. 6, № 8. P. 1135-1142.

Choi J.-H. et al. MMP-2 Detective Silicon Nanowire Biosensor Using Enzymatic Cleavage

Reaction // J. Biomed. Nanotechnol. 2013. Vol. 9, № 4. P. 732-735.

Nuzaihan M.N. M. et al. Electrical detection of dengue virus (DENV) DNA oligomer using

silicon nanowire biosensor with novel molecular gate control // Biosens. Bioelectron. 2016.

Vol. 83. P. 106-114.

Chou W.-C. et al. Neutralized chimeric DNA probe for the improvement of GC-rich RNA detection specificity on the nanowire field-effect transistor // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, № 1. P. 11056.

Li D. et al. A supersensitive silicon nanowire array biosensor for quantitating tumor marker ctDNA // Biosens. Bioelectron. 2021. Vol. 181. P. 113147.

Vu C.-A. et al. Optimizing surface modification of silicon nanowire field-effect transistors by polyethylene glycol for MicroRNA detection // Colloids Surfaces B Biointerfaces. 2022. Vol. 209. P. 112142.

Nessim G.D. Properties, synthesis, and growth mechanisms of carbon nanotubes with special focus on thermal chemical vapor deposition // Nanoscale. 2010. Vol. 2, № 8. P. 1306.

Peigney A. et al. Specific surface area of carbon nanotubes and bundles of carbon nanotubes // Carbon N. Y. 2001. Vol. 39, № 4. P. 507-514.

Tang X. et al. Carbon Nanotube DNA Sensor and Sensing Mechanism // Nano Lett. 2006. Vol. 6, № 8. P. 1632-1636.

Liu S., Guo X. Carbon nanomaterials field-effect-transistor-based biosensors // NPG Asia Mater. 2012. Vol. 4, № 8. P. e23-e23.

Allen B.L., Kichambare P.D., Star A. Carbon Nanotube Field-Effect-Transistor-Based Biosensors // Adv. Mater. 2007. Vol. 19, № 11. P. 1439-1451.

Maehashi K., Matsumoto K. Label-Free Electrical Detection Using Carbon Nanotube-Based Biosensors // Sensors. 2009. Vol. 9, № 7. P. 5368-5378.

Star A. et al. Electronic Detection of Specific Protein Binding Using Nanotube FET Devices // Nano Lett. 2003. Vol. 3, № 4. P. 459-463.

Villamizar R.A. et al. Fast detection of Salmonella Infantis with carbon nanotube field effect transistors // Biosens. Bioelectron. 2008. Vol. 24, № 2. P. 279-283.

75. Tran T.L. et al. Detection of influenza A virus using carbon nanotubes field effect transistor based DNA sensor // Phys. E Low-dimensional Syst. Nanostructures. 2017. Vol. 93. P. 8386.

76. Liang Y. et al. Wafer-Scale Uniform Carbon Nanotube Transistors for Ultrasensitive and Label-Free Detection of Disease Biomarkers // ACS Nano. 2020. Vol. 14, № 7. P. 88668874.

77. Li T. et al. Carbon Nanotube Field-Effect Transistor Biosensor for Ultrasensitive and Label-Free Detection of Breast Cancer Exosomal miRNA21 // Anal. Chem. 2021. Vol. 93, № 46. P.15501-15507.

78. Kim K.H. et al. Ultrasensitive Stress Biomarker Detection Using Polypyrrole Nanotube Coupled to a Field-Effect Transistor // Micromachines. 2020. Vol. 11, № 4. P. 439.

79. Tung N.T. et al. Peptide aptamer-modified single-walled carbon nanotube-based transistors for high-performance biosensors // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, № 1. P. 17881.

80. Nguyen H.P.T., Murugathas T., Plank N.O. V. Comparison of Duplex and Quadruplex Folding Structure Adenosine Aptamers for Carbon Nanotube Field Effect Transistor Aptasensors // Nanomaterials. 2021. Vol. 11, № 9. P. 2280.

81. Kwon O.S. et al. Conducting Nanomaterial Sensor Using Natural Receptors // Chem. Rev. 2019. Vol. 119, № 1. P. 36-93.

82. Cho S., Lee J.S. Recent Development of Morphology Controlled Conducting Polymer Nanomaterial-Based Biosensor // Appl. Sci. 2020. Vol. 10, № 17. P. 5889.

83. Park J.W., Na W., Jang J. One-pot synthesis of multidimensional conducting polymer nanotubes for superior performance field-effect transistor-type carcinoembryonic antigen biosensors // RSC Adv. 2016. Vol. 6, № 17. P. 14335-14343.

84. Ghanbari K., Bathaie S.Z., Mousavi M.F. Electrochemically fabricated polypyrrole nanofiber-modified electrode as a new electrochemical DNA biosensor // Biosens. Bioelectron. 2008. Vol. 23, № 12. P. 1825-1831.

85. Bangar M.A. et al. Single Conducting Polymer Nanowire Based Sequence-Specific, Base-Pair-Length Dependant Label-free DNA Sensor // Electroanalysis. 2011. Vol. 23, № 2. P. 371-379.

86. Bangar M.A. et al. Single Conducting Polymer Nanowire Chemiresistive Label-Free Immunosensor for Cancer Biomarker // Anal. Chem. 2009. Vol. 81, № 6. P. 2168-2175.

87. Garcia-Aljaro C. et al. Conducting polymer nanowire-based chemiresistive biosensor for the detection of bacterial spores // Biosens. Bioelectron. 2010. Vol. 25, № 10. P. 23092312.

88. Lee I. et al. Detection of Cardiac Biomarkers Using Single Polyaniline Nanowire-Based Conductometric Biosensors // Biosensors. 2012. Vol. 2, № 2. P. 205-220.

89. Shirale D.J. et al. Label-Free Chemiresistive Immunosensors for Viruses // Environ. Sci. Technol. 2010. Vol. 44, № 23. P. 9030-9035.

90. Kannan B. et al. A highly sensitive, label-free gene sensor based on a single conducting polymer nanowire // Biosens. Bioelectron. 2012. Vol. 35, № 1. P. 258-264.

91. Arter J.A. et al. Virus-Polymer Hybrid Nanowires Tailored to Detect Prostate-Specific Membrane Antigen // Anal. Chem. 2012. Vol. 84, № 6. P. 2776-2783.

92. Justino C.I.L. et al. Graphene based sensors and biosensors // TrAC Trends Anal. Chem. 2017. Vol. 91. P. 53-66.

93. Deng X., Tang H., Jiang J. Recent progress in graphene-material-based optical sensors // Anal. Bioanal. Chem. 2014. Vol. 406, № 27. P. 6903-6916.

94. Bao Q., Loh K.P. Graphene Photonics, Plasmonics, and Broadband Optoelectronic Devices // ACS Nano. 2012. Vol. 6, № 5. P. 3677-3694.

95. Li D. et al. When biomolecules meet graphene: from molecular level interactions to material design and applications // Nanoscale. 2016. Vol. 8, № 47. P. 19491-19509.

96. Forsyth R., Devadoss A., Guy O. Graphene Field Effect Transistors for Biomedical Applications: Current Status and Future Prospects // Diagnostics. 2017. Vol. 7, № 3. P. 45.

97. Xu G. et al. Electrophoretic and field-effect graphene for all-electrical DNA array technology // Nat. Commun. 2014. Vol. 5, № 1. P. 4866.

98. Rasheed P.A., Sandhyarani N. Graphene-DNA electrochemical sensor for the sensitive detection of BRCA1 gene // Sensors Actuators B Chem. 2014. Vol. 204. P. 777-782.

99. Hwang M.T. et al. Highly specific SNP detection using 2D graphene electronics and DNA strand displacement // Proc. Natl. Acad. Sci. 2016. Vol. 113, № 26. P. 7088-7093.

100. Ping J. et al. Scalable Production of High-Sensitivity, Label-Free DNA Biosensors Based on Back-Gated Graphene Field Effect Transistors // ACS Nano. 2016. Vol. 10, № 9. P. 8700-8704.

101. Lei Y.-M. et al. Detection of heart failure-related biomarker in whole blood with graphene field effect transistor biosensor // Biosens. Bioelectron. 2017. Vol. 91. P. 1-7.

102. Ohno Y., Maehashi K., Matsumoto K. Label-Free Biosensors Based on Aptamer-Modified Graphene Field-Effect Transistors // J. Am. Chem. Soc. 2010. Vol. 132, № 51. P. 1801218013.

103. Kim D.-J. et al. Electrical Graphene Aptasensor for Ultra-Sensitive Detection of Anthrax Toxin with Amplified Signal Transduction // Small. 2013. P. n/a-n/a.

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

Seo G. et al. Rapid Detection of COVID-19 Causative Virus (SARS-CoV-2) in Human Nasopharyngeal Swab Specimens Using Field-Effect Transistor-Based Biosensor // ACS Nano. 2020. Vol. 14, № 4. P. 5135-5142.

Chan C. et al. A microfluidic flow-through chip integrated with reduced graphene oxide transistor for influenza virus gene detection // Sensors Actuators B Chem. 2017. Vol. 251. P. 927-933.

Jin X. et al. A field effect transistor modified with reduced graphene oxide for immunodetection of Ebola virus // Microchim. Acta. 2019. Vol. 186, № 4. P. 223. Caras S., Janata J. Field effect transistor sensitive to penicillin // Anal. Chem. 1980. Vol. 52, № 12. P. 1935-1937.

Kaisti M. Detection principles of biological and chemical FET sensors //Biosensors and Bioelectronics. - 2017. - Vol. 98. - P. 437-448.

Sant W. et al. Development of a creatinine-sensitive sensor for medical analysis // Sensors Actuators B Chem. 2004. Vol. 103, № 1-2. P. 260-264.

Pijanowska D.G., Torbicz W. pH-ISFET based urea biosensor // Sensors Actuators B Chem. 1997. Vol. 44, № 1-3. P. 370-376.

Lin Y.-H. et al. Extended-gate field-effect transistor packed in micro channel for glucose, urea and protein biomarker detection // Biomed. Microdevices. 2015. Vol. 17, № 6. P. 111. Lee S.-R. et al. Development of a highly-sensitive acetylcholine sensor using a chargetransfer technique on a smart biochip // TrAC Trends Anal. Chem. 2009. Vol. 28, № 2. P. 196-203.

Vijayalakshmi A. et al. Enzyme field effect transistor (ENFET) for estimation of triglycerides using magnetic nanoparticles // Biosens. Bioelectron. 2008. Vol. 23, № 11. P. 1708-1714.

Marrakchi M. et al. Development of trypsin biosensor based on ion sensitive field-effect transistors for proteins determination // Mater. Sci. Eng. C. 2006. Vol. 26, № 2-3. P. 369373.

Andrianova M. S. et al. Development of a Biosensor Based on Phosphodiesterase and n-Channel ISFET for Detection of Pesticides //Electroanalysis. - 2016. - T. 28. - №. 6. - C. 1311-1321.

Chen J.-C. et al. Portable urea biosensor based on the extended-gate field effect transistor // Sensors Actuators B Chem. 2003. Vol. 91, № 1-3. P. 180-186.

Sant W. et al. Development of chemical field effect transistors for the detection of urea // Sensors Actuators B Chem. 2003. Vol. 95, № 1-3. P. 309-314.

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

Hai A. et al. Acetylcholinesterase-ISFET based system for the detection of acetylcholine and acetylcholinesterase inhibitors. // Biosens. Bioelectron. 2006. Vol. 22, № 5. P. 605612.

Arya M. et al. Basic principles of real-time quantitative PCR // Expert Rev. Mol. Diagn. 2005. Vol. 5, № 2. P. 209-219.

Rothberg J.M. et al. An integrated semiconductor device enabling non-optical genome sequencing // Nature. 2011. Vol. 475, № 7356. P. 348-352.

Toumazou C. et al. Simultaneous DNA amplification and detection using a pH-sensing

semiconductor system // Nat. Methods. 2013. Vol. 10, № 7. P. 641-646.

Cheung P.W. Theory, design, and biomedical applications of solid state chemical sensors.

1st editio / ed. Cheung P.W. West Palm Beach: CRC Press, 1978. 296 p.

Bergveld P. The future of biosensors // Sensors Actuators A Phys. 1996. Vol. 56, № 1-2.

P. 65-73.

Stern E. et al. Label-free biomarker detection from whole blood. // Nat. Nanotechnol. 2010. Vol. 5, № 2. P. 138-142.

Shen M.-Y., Li B.-R., Li Y.-K. Silicon nanowire field-effect-transistor based biosensors: From sensitive to ultra-sensitive // Biosens. Bioelectron. 2014. Vol. 60. P. 101-111. Sidransky D. Emerging molecular markers of cancer // Nat. Rev. Cancer. 2002. Vol. 2, № 3. P. 210-219.

Vickers A.J. et al. Systematic Review of Pretreatment Prostate-Specific Antigen Velocity and Doubling Time As Predictors for Prostate Cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27, № 3. P. 398-403.

Black M.H. et al. Serum total and free prostate-specific antigen for breast cancer diagnosis in women. // Clin. Cancer Res. 2000. Vol. 6, № 2. P. 467-473.

Kim A. et al. Ultrasensitive, label-free, and real-time immunodetection using silicon field-effect transistors // Appl. Phys. Lett. 2007. Vol. 91, № 10. P. 103901. Huang Y.-W. et al. Real-Time and Label-Free Detection of the Prostate-Specific Antigen in Human Serum by a Polycrystalline Silicon Nanowire Field-Effect Transistor Biosensor // Anal. Chem. 2013. Vol. 85, № 16. P. 7912-7918.

Zheng G. et al. Multiplexed electrical detection of cancer markers with nanowire sensor arrays // Nat. Biotechnol. 2005. Vol. 23, № 10. P. 1294-1301.

Maedler C. et al. Sensing of the Melanoma Biomarker TROY Using Silicon Nanowire Field-Effect Transistors // ACS Sensors. 2016. Vol. 1, № 6. P. 696-701.

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

Cheng S. et al. Label-free detection of tumor markers using field effect transistor (FET)-based biosensors for lung cancer diagnosis // Sensors Actuators B Chem. 2015. Vol. 212. P. 329-334. http://www.who.int.

Chua J.H. et al. Label-Free Electrical Detection of Cardiac Biomarker with Complementary Metal-Oxide Semiconductor-Compatible Silicon Nanowire Sensor Arrays // Anal. Chem. 2009. Vol. 81, № 15. P. 6266-6271.

Kong T. et al. CMOS-compatible, label-free silicon-nanowire biosensors to detect cardiac troponin I for acute myocardial infarction diagnosis // Biosens. Bioelectron. 2012. Vol. 34, № 1. P. 267-272.

Zhang G.-J. et al. Multiplexed detection of cardiac biomarkers in serum with nanowire arrays using readout ASIC // Biosens. Bioelectron. 2012. Vol. 35, № 1. P. 218-223. Drummond T.G., Hill M.G., Barton J.K. Electrochemical DNA sensors // Nat. Biotechnol. 2003. Vol. 21, № 10. P. 1192-1199.

Souteyrand E. et al. Direct Detection of the Hybridization of Synthetic Homo-Oligomer DNA Sequences by Field Effect // J. Phys. Chem. B. 1997. Vol. 101, № 15. P. 2980-2985. Uno T. et al. Direct Deoxyribonucleic Acid Detection Using Ion-Sensitive Field-Effect Transistors Based on Peptide Nucleic Acid // Jpn. J. Appl. Phys. 2004. Vol. 43, № No. 12B. P. L1584-L1587.

Estrela P. et al. Field effect detection of biomolecular interactions // Electrochim. Acta.

2005. Vol. 50, № 25-26. P. 4995-5000.

Li Z. et al. Sequence-Specific Label-Free DNA Sensors Based on Silicon Nanowires // Nano Lett. 2004. Vol. 4, № 2. P. 245-247.

Stern E. et al. Importance of the Debye Screening Length on Nanowire Field Effect

Transistor Sensors // Nano Lett. 2007. Vol. 7, № 11. P. 3405-3409.

Noor M.O., Krull U.J. Silicon nanowires as field-effect transducers for biosensor

development: A review // Anal. Chim. Acta. 2014. Vol. 825. P. 1-25.

Bunimovich Y.L. et al. Quantitative Real-Time Measurements of DNA Hybridization with

Alkylated Nonoxidized Silicon Nanowires in Electrolyte Solution // J. Am. Chem. Soc.

2006. Vol. 128, № 50. P. 16323-16331.

Bandiera L. et al. A fully electronic sensor for the measurement of cDNA hybridization kinetics // Biosens. Bioelectron. 2007. Vol. 22, № 9-10. P. 2108-2114. Nielsen P.E. et al. Sequence-Selective Recognition of DNA by Strand Displacement with a Thymine-Substituted Polyamide // Science (80-. ). 1991. Vol. 254, № 5037. P. 14971500.

148

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

Hahm J., Lieber C.M. Direct Ultrasensitive Electrical Detection of DNA and DNA Sequence Variations Using Nanowire Nanosensors // Nano Lett. 2004. Vol. 4, № 1. P. 5154.

Li Z. et al. Silicon nanowires for sequence-specific DNA sensing: device fabrication and simulation // Appl. Phys. A. 2005. Vol. 80, № 6. P. 1257-1263.

Lagos-Quintana M. et al. Identification of Novel Genes Coding for Small Expressed RNAs // Science (80-. ). 2001. Vol. 294, № 5543. P. 853-858.

Chen X. et al. Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases // Cell Res. 2008. Vol. 18, № 10. P. 997-1006. Zhang G.-J. et al. Label-free direct detection of MiRNAs with silicon nanowire biosensors // Biosens. Bioelectron. 2009. Vol. 24, № 8. P. 2504-2508.

Lu N. et al. CMOS-Compatible Silicon Nanowire Field-Effect Transistors for Ultrasensitive and Label-Free MicroRNAs Sensing // Small. 2014. Vol. 10, № 10. P. 20222028.

Zhang G.-J. et al. Silicon nanowire biosensor for highly sensitive and rapid detection of Dengue virus // Sensors Actuators B Chem. 2010. Vol. 146, № 1. P. 138-144. Kao L.T.-H. et al. Multiplexed detection and differentiation of the DNA strains for influenza A (H1N1 2009) using a silicon-based microfluidic system // Biosens. Bioelectron. 2011. Vol. 26, № 5. P. 2006-2011.

Wipf M. et al. Label-Free FimH Protein Interaction Analysis Using Silicon Nanoribbon BioFETs // ACS Sensors. 2016. Vol. 1, № 6. P. 781-788.

Duan X. et al. Quantification of the affinities and kinetics of protein interactions using

silicon nanowire biosensors // Nat. Nanotechnol. 2012. Vol. 7, № 6. P. 401-407.

Chiesa M. et al. Detection of the Early Stage of Recombinational DNA Repair by Silicon

Nanowire Transistors // Nano Lett. 2012. Vol. 12, № 3. P. 1275-1281.

Zhang G.-J. et al. Highly sensitive and reversible silicon nanowire biosensor to study

nuclear hormone receptor protein and response element DNA interactions // Biosens.

Bioelectron. 2010. Vol. 26, № 2. P. 365-370.

Zhang G.-J. et al. Self-assembled monolayer-assisted silicon nanowire biosensor for detection of protein-DNA interactions in nuclear extracts from breast cancer cell // Biosens. Bioelectron. 2011. Vol. 26, № 7. P. 3233-3239.

Lin M.-Y. et al. Immobilized rolling circle amplification on extended-gate field-effect transistors with integrated readout circuits for early detection of platelet-derived growth factor // Anal. Bioanal. Chem. 2016. Vol. 408, № 17. P. 4785-4797.

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

Goda T., Miyahara Y. Label-free and reagent-less protein biosensing using aptamer-modified extended-gate field-effect transistors // Biosens. Bioelectron. 2013. Vol. 45. P. 89-94.

Lee H.-S. et al. Electrical detection of VEGFs for cancer diagnoses using anti-vascular endotherial growth factor aptamer-modified Si nanowire FETs // Biosens. Bioelectron. 2009. Vol. 24, № 6. P. 1801-1805.

Rahim Ruslinda A. et al. Effects of diamond-FET-based RNA aptamer sensing for detection of real sample of HIV-1 Tat protein // Biosens. Bioelectron. 2013. Vol. 40, № 1. P. 277-282.

Wang H., Liu Y., Liu G. Label-Free Biosensor Using a Silver Specific RNA-Cleaving DNAzyme Functionalized Single-Walled Carbon Nanotube for Silver Ion Determination // Nanomaterials. 2018. Vol. 8, № 4. P. 258.

Wen Y. et al. The Electrical Detection of Lead Ions Using Gold-Nanoparticle- and DNAzyme-Functionalized Graphene Device // Adv. Healthc. Mater. 2013. Vol. 2, № 2. P. 271-274.

Strausberg R.L., Schreiber S.L. From Knowing to Controlling: A Path from Genomics to Drugs Using Small Molecule Probes // Science (80-. ). 2003. Vol. 300, № 5617. P. 294295.

Wang W.U. et al. Label-free detection of small-molecule-protein interactions by using nanowire nanosensors. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005. Vol. 102, № 9. P. 32083212.

Li B.-R. et al. An Ultrasensitive Nanowire-Transistor Biosensor for Detecting Dopamine Release from Living PC12 Cells under Hypoxic Stimulation // J. Am. Chem. Soc. 2013. Vol. 135, № 43. P. 16034-16037.

Sharon E., Freeman R., Willner I. Detection of Explosives Using Field-Effect Transistors // Electroanalysis. 2009. Vol. 21, № 20. P. 2185-2189.

Engel Y. et al. Supersensitive detection of explosives by silicon nanowire arrays. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2010. Vol. 49, № 38. P. 6830-6835.

Phillips M. et al. Volatile organic compounds in breath as markers of lung cancer: a cross-sectional study // Lancet. 1999. Vol. 353, № 9168. P. 1930-1933.

Schmickler W., Santos E. Interfacial Electrochemistry. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2010. 303 p.

Tsividis Y., McAndrew C. Operation and Modeling of the MOS Transistor. 2nd editio / ed.

Tsvidis Y. Oxford: Oxford University Press, 2011. 640 p.

Arora N. MOSFET Modeling for VLSI Simulation. WORLD SCIENTIFIC, 2007.

218

176. Helmholtz H. Ueber einige Gesetze der Vertheilung elektrischer Ströme in körperlichen Leitern, mit Anwendung auf die thierisch-elektrischen Versuche (Schluss.) // Ann. der Phys. und Chemie. 1853. Vol. 165, № 7. P. 353-377.

177. Parsons R., Zobel F.G.R. The interphase between mercury and aqueous sodium dihydrogen phosphate // J. Electroanal. Chem. 1965. Vol. 9, № 5-6. P. 333-348.

178. Petrii O.A. Surface electrochemistry of oxides: Thermodynamic and model approaches // Electrochim. Acta. 1996. Vol. 41, № 14. P. 2307-2312.

179. Parsons R. The electrical double layer: recent experimental and theoretical developments // Chem. Rev. 1990. Vol. 90, № 5. P. 813-826.

180. http://chem-guide.blogspot.ru/2010/04/alkali-metals.html

181. Carnie S.L., Chan D.Y.C. The structure of electrolytes at charged surfaces: Ion-dipole mixtures // J. Chem. Phys. 1980. Vol. 73, № 6. P. 2949-2957.

182. Дамаскин Б. Б., Петрий О. А., Цирлина Г. А. Электрохимия. - Химия, 2008.

183. Schneider M.C., Galup-Montoro C. CMOS Analog Design Using All-Region MOSFET Modeling. Cambridge: Cambridge University Press, 2010.

184. Park C.K., Lee C.Y., Lee K., Moon B.J., Buin Y.H., Shur M. A unified current-voltage model for long-channel nMOSFETs // IEEE transactions on electronic devices. 1991. T. 38 - №2. - С.399-406.

185. Pao H.C., Sah C.T. Effects of diffusion current on characteristics of metal-oxide (insulator)-semiconductor transistors // Solid. State. Electron. 1966. Vol. 9, № 10. P. 927937.

186. Губанова О. В. и др. Биосенсор на основе химически чувствительного нанопроволочного полевого транзистора с минимальным контактом к плавающему затвору //Известия высших учебных заведений. Электроника. - 2019. - Т. 24. - №. 4. - С. 407-414.

Tahara S., Yoshii M., Oka S. ELECTROCHEMICAL REFERENCE ELECTRODE FOR THE ION-SELECTIVE FIELD EFFECT TRANSISTOR // Chem. Lett. 1982. Vol. 11, № 3. P. 307-310.

187. van Hal R.E.G., Eijkel J.C.T., Bergveld P. A general model to describe the electrostatic potential at electrolyte oxide interfaces // Adv. Colloid Interface Sci. 1996. Vol. 69, № 13. P. 31-62.

188. Reiss H. The Fermi level and the redox potential // J. Phys. Chem. 1985. Vol. 89, № 18. P. 3783-3791.

189. Memming R., Bahnemann D. Semiconductor electrochemistry. - John Wiley & Sons, 2015. - P. 60-64.

190

191

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

Rasmussen A. et al. Fabrication techniques to realize CMOS-compatible microfluidic microchannels // J. Microelectromechanical Syst. 2001. Vol. 10, № 2. P. 286-297. Westberg D. et al. Surface micromachining by sacrificial aluminium etching // J. Micromechanics Microengineering. 1996. Vol. 6, № 4. P. 376-384. Lin C.-H., Wang Y.-N., Fu L.-M. Integrated microfluidic chip for rapid DNA digestion and time-resolved capillary electrophoresis analysis // Biomicrofluidics. 2012. Vol. 6, № 1. P. 012818.

Lee H. et al. IC/Microfluidic Hybrid System for Magnetic Manipulation of Biological Cells // IEEE J. Solid-State Circuits. 2006. Vol. 41, № 6. P. 1471-1480. Cheng S., Wu Z. Microfluidic electronics // Lab Chip. 2012. Vol. 12, № 16. P. 2782. Bhattacharjee N. et al. The upcoming 3D-printing revolution in microfluidics // Lab Chip. 2016. Vol. 16, № 10. P. 1720-1742.

Amin R. et al. 3D-printed microfluidic devices // Biofabrication. 2016. Vol. 8, № 2. P. 022001.

Ghafar-Zadeh E., Sawan M. A Hybrid Microfluidic/CMOS Capacitive Sensor Dedicated to Lab-on-Chip Applications // IEEE Trans. Biomed. Circuits Syst. 2007. Vol. 1, № 4. P. 270-277.

Matsuura K. et al. Detection of Micrococcus Luteus Biofilm Formation in Microfluidic Environments by pH Measurement Using an Ion-Sensitive Field-Effect Transistor // Sensors. 2013. Vol. 13, № 2. P. 2484-2493.

Gerlach A. et al. Gas permeability of adhesives and their application for hermetic packaging of microcomponents // Microsyst. Technol. 2001. Vol. 7, № 1. P. 17-22. Dhawan G., Sumana G., Malhotra B.D. Recent developments in urea biosensors // Biochem. Eng. J. 2009. Vol. 44, № 1. P. 42-52.

Shul'ga A.A. et al. Glucose-sensitive enzyme field effect transistor using potassium ferricyanide as an oxidizing substrate // Anal. Chem. 1994. Vol. 66, № 2. P. 205-210. Merriman B., R&D Team I.T., Rothberg J.M. Progress in Ion Torrent semiconductor chip based sequencing // Electrophoresis. 2012. Vol. 33, № 23. P. 3397-3417. Honeycutt M.E., Jarvis A.S., McFarland V.A. Cytotoxicity and Mutagenicity of 2,4,6-Trinitrotoluene and Its Metabolites // Ecotoxicol. Environ. Saf. 1996. Vol. 35, № 3. P. 282287.

Banerjee H.N. et al. Cytotoxicity of TNT and its metabolites. // Yale J. Biol. Med. 1999. Vol. 72, № 1. P. 1-4.

Padda RS. et al. MUTAGENICITY OF NITROAROMATIC DEGRADATION

COMPOUNDS // Environ. Toxicol. Chem. 2003. Vol. 22, № 10. P. 2293.

220

206

207

208

209

210

211

212

213

214

215

216

217

218

219

Spain J.C. BIODEGRADATION OF NITROAROMATIC COMPOUNDS // Annu. Rev. Microbiol. 1995. Vol. 49, № 1. P. 523-555.

Smets B.F., Yin H., Esteve-Nunez A. TNT biotransformation: when chemistry confronts mineralization. // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007. Vol. 76, № 2. P. 267-277. Shin J.-H., Song H.-G. Nitroreductase II involved in 2,4,6-trinitrotoluene degradation: purification and characterization from Klebsiella sp. Cl. // J. Microbiol. 2009. Vol. 47, № 5. P. 536-541.

Choi J.-W. et al. Crystal structure of a minimal nitroreductase, ydjA, from Escherichia coli K12 with and without FMN cofactor. // J. Mol. Biol. 2008. Vol. 377, № 1. P. 258-267. Nokhbeh M.R. et al. Identification and characterization of SnrA, an inducible oxygen-insensitive nitroreductase in Salmonella enterica serovar Typhimurium TA1535 // Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 2002. Vol. 508, № 1-2. P. 59-70.

Kim H.-Y., Song H.-G. Purification and characterization of NAD(P)H-dependent nitroreductase I from Klebsiella sp. C1 and enzymatic transformation of 2,4,6-trinitrotoluene // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005. Vol. 68, № 6. P. 766-773. Somerville C.C., Nishino S.F., Spain J.C. Purification and characterization of nitrobenzene nitroreductase from Pseudomonas pseudoalcaligenes JS45 // J. Bacteriol. 1995. Vol. 177, № 13. P. 3837-3842.

Caballero A. et al. PnrA, a new nitroreductase-family enzyme in the TNT-degrading strain Pseudomonas putida JLR11 // Environ. Microbiol. 2005. Vol. 7, № 8. P. 1211-1219. Lee B.-U. et al. Expression and characterization of the TNT nitroreductase of Pseudomonas sp. HK-6 in Escherichia coli. // Curr. Microbiol. 2008. Vol. 56, № 4. P. 386-390. Kutty R., Bennett G.N. Biochemical characterization of trinitrotoluene transforming oxygen-insensitive nitroreductases from Clostridium acetobutylicum ATCC 824 // Arch. Microbiol. 2005. Vol. 184, № 3. P. 158-167

Goodwin A. et al. Metronidazole resistance in Helicobacter pylori is due to null mutations in a gene (rdxA) that encodes an oxygen-insensitive NADPH nitroreductase // Mol. Microbiol. 1998. Vol. 28, № 2. P. 383-393.

Paterson E.S., Boucher S.E., Lambert I.B. Regulation of the nfsA Gene in Escherichia coli by SoxS // J. Bacteriol. 2002. Vol. 184, № 1. P. 51-58.

Koder R.L., Miller A. Steady-state kinetic mechanism, stereospecificity, substrate and

inhibitor specificity of Enterobacter cloacae nitroreductase // Biochim. Biophys. Acta -

Protein Struct. Mol. Enzymol. 1998. Vol. 1387, № 1-2. P. 395-405.

Butler P.J.G. et al. The use of maleic anhydride for the reversible blocking of amino groups

on polypeptide chains // Biochem. J. 1969. Vol. 112, № 5. P. 679-689.

221

220

221

222

223

224

225

226

227

228

229

230

231

232

233

Stark G.R. Reactions of Cyanate with Functional Groups of Proteins. III. Reactions with Amino and Carboxyl Groups * // Biochemistry. 1965. Vol. 4, № 6. P. 1030-1036. Habeeb A.F.S.A., Hiramoto R. Reaction of proteins with glutaraldehyde // Arch. Biochem. Biophys. 1968. Vol. 126, № 1. P. 16-26.

Комарова Н. В. и др. Оптимизация процесса функционализации поверхности оксида кремния при создании рецепторного слоя биосенсора для детекции взрывчатых веществ //Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. - 2015. - Т. 56. - №. 6. - С. 379-386.

Bigdeli S. et al. Conformational flexibility of a model protein upon immobilization on self-assembled monolayers. // Biotechnol. Bioeng. 2008. Vol. 100, № 1. P. 19-27. Fischer M.J.E. Amine Coupling Through EDC/NHS: A Practical Approach. 2010. P. 5573.

Kitagawa T., Aikawa T. Enzyme coupled immunoassay of insulin using a novel coupling reagent. // J. Biochem. 1976. Vol. 79, № 1. P. 233-236.

Lee C.-S., Kim S.K., Kim M. Ion-sensitive field-effect transistor for biological sensing. // Sensors (Basel). 2009. Vol. 9, № 9. P. 7111-7131.

Saengdee P. et al. Surface modification of silicon dioxide, silicon nitride and titanium oxynitride for lactate dehydrogenase immobilization. // Biosens. Bioelectron. 2014. Vol. 67. P. 134-138.

Singh A. et al. Development of sensors for direct detection of organophosphates. Part I: immobilization, characterization and stabilization of acetylcholinesterase and organophosphate hydrolase on silica supports // Biosens. Bioelectron. 1999. Vol. 14, № 89. P. 703-713.

Uchimiya M., Wartelle L.H., Boddu V.M. Sorption of Triazine and Organophosphorus Pesticides on Soil and Biochar // J. Agric. Food Chem. 2012. Vol. 60, № 12. P. 2989-2997. Pesticides - The Impacts of Pesticides Exposure / ed. Stoytcheva M. InTech, 2011. 460 p. Mulchandani A. et al. Biosensors for direct determination of organophosphate pesticides // Biosens. Bioelectron. 2001. Vol. 16, № 4-5. P. 225-230.