«Геропротекторные и молекулярно-генетические эффекты каротиноидов и флавоноидов у Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Лашманова Екатерина Александровна

• Лашманова Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Лашманова Екатерина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие представления о старении. Взаимосвязь между устойчивостью к стрессу и продолжительностью жизни организма

1.2 Внутриклеточные сигнальные пути, участвующие в регуляции продолжительности жизни и стрессоустойчивости

1.3 Фармакологическая регуляция продолжительности жизни и стрессоустойчивости. 18 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Модельные объекты, условия их содержания и культивирования

2.2 Изучение влияния каротиноидов и флавоноидов на показатели продолжительности жизни нематод и дрозофил

2.3 Изучение влияния каротиноидов и флавоноидов на устойчивость модельных объектов к различным видам стресса

2.4 Изучение влияния каротиноидов и флавоноидов на фекундность самок дрозофил

2.5 Изучение влияния каротиноидов и флавоноидов на локомоторную активность самцов и самок дрозофил

2.6 Изучение влияния каротиноидов и флавоноидов на относительную экспрессию генов дрозофил

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние каротиноидов и флавоноидов на показатели продолжительность жизни нематод

3.2 Влияние каротиноидов и флавоноидов на устойчивость нематод к различным стрессам

3.3 Влияние каротиноидов и флавоноидов на продолжительность жизни дрозофил линии дикого типа Canton-S

3.4 Влияние каротиноидов и флавоноидов на устойчивость дрозофил линии дикого типа Canton-S к различным стрессам

3.5 Влияние каротиноидов и флавоноидов на фекундность самок дрозофил

3.6 Влияние каротиноидов и флавоноидов на локомоторную активность дрозофил

3.7 Молекулярные механизмы действия каротиноидов и флавоноидов

3.7.1 Влияние каротиноидов на относительную экспрессию генов дрозофилы

3.7.2 Влияния флавоноидов на относительную экспрессию генов дрозофилы

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Геропротекторные и молекулярно-генетические эффекты каротиноидов и флавоноидов у Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans»»

Актуальность исследований. В последние два столетия наблюдается устойчивое увеличение средней продолжительности жизни (ПЖ) человека [55]. В начале ХХ века рост ПЖ был в большей мере обеспечен повышением выживаемости детей, тогда как с середины столетия - снижением смертности среди пожилых [42]. Уже сейчас в ряде развитых стран увеличивается доля пожилых людей в структуре населения. Согласно демографическим прогнозам с подобными тенденциями столкнется и Российская Федерация [7]. Увеличение числа нетрудоспособного населения повышает нагрузку на пенсионную и здравоохранительную системы [2]. Долгожительство не всегда ведет к увеличению продолжительности здоровой жизни [24], а нередко способствует распространению возрастных заболеваний, таких как сердечнососудистые заболевания, рак, инсульт, диабет и др. [75]. Изучение возможности повышения ПЖ с одновременным удлинением периода здоровой жизни представляет большой теоретический и практический интерес.

Согласно современным представлениям, старение - это совокупность взаимосвязанных процессов, протекающих на организменном, тканевом, клеточном, молекулярно-генетическом уровнях [4]. Старение является основой развития возрастных заболеваний, ухудшения физического состояния и когнитивных способностей. Поэтому изучение причин и механизмов старения, разработка биомедицинских вопросов регуляции этого процесса для продления активного долголетия является фундаментальной научной проблемой. Успехи генетики и молекулярной биологии в изучении консервативных сигнальных путей, регулирующих процессы старения, показали перспективность их фармакологической коррекции [100]. В связи с этим большое внимание привлекают потребляемые с пищей природные биологически активные соединения. Питание является важным компонентом жизни человека. Неправильное питание ассоциировано с развитием рака,

диабета, катаракты, желчнокаменной болезни, почечных камней, заболеваний зубов и т.д. [227]. Установлено, что можно модулировать ПЖ модельных организмов, варьируя количество потребляемых калорий и состав пищи. Хорошо изучен феномен долголетия и отсрочивание возраст-зависимого ухудшения здоровья модельных животных через уменьшение на 30-40% количества потребляемых ими калорий [147]. Этот феномен, получивший название ограничительной диеты, наблюдается у различных организмов - от дрожжей до приматов [20, 58, 106, 112, 120, 137]. Кроме того, ПЖ модельных организмов можно регулировать изменением содержания макро- и микронутриентов в пище [56, 127, 186, 188, 230]. Вместе с тем, некоторые авторы ставят под сомнение главенствующую роль снижения количества калорий в эффектах ограничительной диеты, а главным фактором считают именно состав пищи [127, 160, 188]. Установлено, что добавление ряда пищевых растительных экстрактов оказывало положительное действие на показатели ПЖ и физиологические параметры модельных организмов [31, 84, 157, 213, 219, 235]. В тоже время эксперименты с растительными экстрактами не позволяют судить о действии отдельных компонентов, так как полученные результаты скорее отражают синергетические эффекты компонентов экстракта, что предопределяет необходимость исследования биологической активности чистых веществ.

Большой интерес представляют каротиноиды и флавоноиды. Однако, данные экспериментов с чистыми препаратами каротиноидов единичны [130, 237, 244]. Большинство работ по флавоноидам посвящено изучению флаванолов, флавонолов и различных растительных экстрактов, содержащих флавоноиды [152]. В большинстве случаев результаты противоречивы, а механизмы действия не до конца выяснены.

Основной проблемой подобных исследований является воспроизводимость эффектов на разных модельных организмах, что вступает в противоречие с высокой эволюционной консервативностью старение-ассоциированных сигнальных путей [140]. Например, геропротекторные

эффекты противовоспалительного препарата ибупрофена [82] и иммунодепрессанта рапамицина были продемонстрированы на нескольких организмах [30, 79, 168]. В то же время флавоноид кварцетин увеличивал ПЖ дрожжей [28] и нематод [96, 159, 175], но не имел эффектов на мышах [92, 189]. Поэтому в нашей работе в экспериментах на ПЖ мы использовали сразу два модельных организма: СавпогИаЬШи8 вЫ^ат и Вго8орЫ1а melanogaster, предполагая, что эволюционная консервативность эффектов повышает шанс трансляции результатов в медицину. Данные организмы обладают сравнительно небольшой ПЖ, высокой плодовитостью, их геном полностью отсеквенирован. Кроме того, имеется большое количеством мутантных линий.

Старение влияет не только на ПЖ, но и ведет к снижению физиологических параметров, таких как стрессоустойчивость, плодовитость, локомоторная активность [51, 93, 136]. Локомоторная активность является признанным биомаркером здоровой жизни у дрозофил [194]. Эти аспекты также были исследованы в нашей работе.

Цель и задачи исследования. Основной целью работы было изучить геропротекторные и молекулярно-генетические эффекты каротиноидов и флавоноидов на модельные объекты Drosophila melanogaster и СавпогкаЬШШ в^ат. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние различных концентраций каротиноидов (в-каротин, фукоксантин) и флавоноидов (нарингин, хризин, лютеолин) на показатели ПЖ нематод и дрозофил.

2. Оценить изменения устойчивости нематод и дрозофил, получавших каротиноиды и флавоноиды, к стрессовым воздействиям различной природы.

3. Выявить эффекты каротиноидов и флавоноидов на фекундность самок и локомоторную активность дрозофил.

4. Определить уровень относительной экспрессии ряда генов стресс-ответа у самцов и самок дрозофил, получавших каротиноиды и флавоноиды.

5. Выявить влияние флавоноидов на уровень экспрессии Об1В1-ОЕР репортера у дрозофил и показатели ПЖ мутантной линии нематод с делецией в гене аак-2.

Положения, выносимые на защиту:

1. Установлено, что каротиноид фукоксантин и флавоноиды - хризин, лютеолин и нарингин увеличивали медианную и/или максимальную продолжительность жизни нематод до 30.7% и 27.6%, самок дрозофил - до 49% и 26.6% соответственно.

2. Выявлено, что положительное влияние каротиноидов на фекундность самок снижалось с возрастом особей, тогда как максимальный эффект флавоноидов проявлялся у самок старшего возраста. Флавоноиды увеличивали спонтанную локомоторную активность молодых самцов и самок. Каротиноиды повышали локомоторную активность самцов всех возрастов. Эффекты каротиноидов на двигательную активность самок большей частью носили отрицательный характер.

3. Показано, что каротиноиды регулируют уровень экспрессии ассоциированных со старением генов стресс-ответа, флавоноиды влияют на скорость активации генов стресс-белков.

Теоретическая значимость и научная новизна работы. Проведено комплексное исследование эффектов каротиноидов (в-каротин, фукоксантин) и флавоноидов (нарингин, хризин, лютеолин) на показатели жизнеспособности СавпогкаЬШиз elegans и Вгозоркйа melanogaster. Впервые установлено положительное влияние фукоксантина, хризина и лютеолина на параметры ПЖ модельных организмов. Указанные вещества увеличивали медианную и/или максимальную ПЖ нематод до 30.7% и 27.6%, дрозофил -до 49% и 26.6% соответственно. Впервые выявлены эффекты исследуемых веществ у дрозофил на экспрессию 15 (для каротиноидов) и 18 (для флавоноидов) генов белков стресс-ответа, участвующих в репарации ДНК, детоксикации активных форм кислорода, белков теплового шока, апоптоза, ферментов семейства Р450. Показано, что каротиноиды активируют защитные

механизмы клетки у особей дрозофил при отсутствии стресса, в то время как флавоноиды более эффективны в условиях окислительного стресса. в-каротин и фукоксантин в стандартных условиях повышали уровень мРНК генов dSir2, №К, р53, Ыш210, spn-B, Gadd45, Шр70, Sod1, GclC, Квар1 и спсС. Флавоноиды в большинстве случаев не оказывали влияния на экспрессию исследуемых генов, но увеличивали скорость активации GstD1-GFP репортера у самок в условиях стресса. Установлены половые и возрастные различия в реакции дрозофил на действие исследуемых веществ. Эффекты каротиноидов и флавоноидов на показатели ПЖ и уровень экспрессии генов более выражены у самок, чем у самцов. Выявлено, что исследуемые вещества оказывали влияние на локомоторную активность дрозофил и фекундность самок. Каротиноиды повышали локомоторную активность самцов всех возрастов, их влияние на двигательную активность самок большей частью носило нейтральный или отрицательный характер. Позитивный эффект каротиноидов на фекундность самок снижался с возрастом особей. Флавоноиды оказывали выраженное положительное действие на фекундность всех возрастов.

Полученные результаты существенно углубляют знания о влиянии двух классов распространенных в природе веществ - каротиноидов и флавоноидов на организм в целом (ПЖ, стрессоустойчивость, локомоторная активность, фекундность) и углубляют понимание их регуляторных эффектов на клеточном уровне.

Практическая значимость работы. Выявление механизмов действия флавоноидов и каротиноидов на организменном и молекулярно-генетическом уровне важно в практическом аспекте, так как эти вещества человек употребляет с растительной пищей. Обнаруженные нами положительные эффекты каротиноидов и флавоноидов на параметры продолжительности жизни двух модельных организмов указывают на консервативность механизмов их действия и открывают перспективы разработки фармакологических препаратов и биодобавок для поддержания здоровой

жизни и долголетия, повышения устойчивости организма к стресс-факторам различной природы, развития инновационной фармацевтики и профилактики ассоциированных со старением болезней.

Личный вклад автора. Соискатель участвовал в разработке темы и планировании исследований. Автором лично проведены эксперименты, собран и обработан обширный материал, проанализированы и обобщены полученные результаты, сформулированы выводы, подготовлены публикации. Вклад автора в совместных публикациях не менее 70%.

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований, 1 глава в монографии и 9 тезисов докладов.

Апробация работы. Результаты исследования были представлены и доложены на IUBMB Focused Meeting on "Molecular aspects of aging and longevity" (Афины, Греция, 2017), 17th European Congress on Biotechnology (Краков, Польша, 2016), 10th European Congress of Biogerontology (Варшава, Польша, 2016), Molecular Biology of Ageing Meeting (Гронинген, Нидерланды, 2015), Л0М0Н0С0В-2015: XXII Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых (Москва, Россия, 2015) и заседаниях кафедры инновационной фармацевтики, медицинской техники и биотехнология и департамента молекулярной и биологической физики МФТИ (2015- 2018 гг.).

Связь с научными и научно-прикладными программами. Работа выполнялась в период прохождения курса аспирантуры (2014-2018 гг.) и проводилась в рамках гранта Российского научного фонда (№ 14-50-00060).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 143 страницах, состоит из введения, трех глав, обсуждения результатов, выводов и списка использованной литературы, содержит 9 таблиц и 49 рисунков. Список использованной литературы включает 247 источников, в том числе 237 на иностранных языках.

Благодарности

Автор выражает благодарность научному руководителю д-р биол.наук, профессору, чл.-корреспонденту РАН А.А. Москалеву за идею данной работы. Особая признательность к.б.н. Е.Н. Прошкиной и к.б.н. М.В. Шапошникову за проявленный интерес и ценные советы при обсуждении результатов, к.б.н. Е.Н. Прошкиной и аспирантам Н.В. Земской, А.А. Данилову за помощь в постановке экспериментов. Благодарю членов Лаборатории разработки инновационных лекарственных средств и агробиотехнологий МФТИ (ГУ) и ЦКП "Геном" Института молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта РАН за помощь в организации исследований и моральную поддержку.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Лашманова Екатерина Александровна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что каротиноид фукоксантин и флавоноиды нарингин, лютеолин и хризин оказывали позитивное действие на ПЖ нематод. Фукоксантин увеличивал медианную и максимальную ПЖ нематод до 16.7% и 27.6%, лютеолин - на 6.3-6.7% и 16.6-25% соответственно. Нарингин и хризин увеличивали медианную ПЖ на 7.7-15.4% и 6.7-30.7% соответственно.

2. Каротиноид фукоксантин и флавоноиды хризин и лютеолин не влияли на устойчивость нематод к различным видам стресса. Нарингин снижал устойчивость нематод к окислительному стрессу, вызванному паракватом.

3. Добавление в пищу каротиноида ß-каротина увеличивало медианную и максимальную ПЖ самок дрозофил на 8-37 и 3-11% соответственно. Максимально позитивное действие оказывала концентрация ß-каротина 0.3 мкМ. Фукоксантин в концентрации 1 мкМ увеличивал медианную и максимальную ПЖ самок дрозофил на 9-49% и 4-22% соответственно. Эффекты каротиноидов на показатели ПЖ самцов были выражены слабее, чем у самок.

4. Выявлено положительное действие флавоноидов хризина и лютеолина во всех исследованных концентрациях на ПЖ самок дрозофил. Нарингин в низких концентрациях (0.3 и 0.5 мкМ) повышал показатели ПЖ самок, а в высоких (1мкМ) оказывал отрицательное действие на ПЖ самцов.

5. ß-каротин повышал устойчивость самок дрозофилы к действию индуктора окислительного стресса - параквата и снижал устойчивость самцов к гипертермии. Фукоксантин снижал устойчивость самцов и самок дрозофил к тепловому шоку. Флавоноиды существенно повышали устойчивость самцов к окислительному стрессу. Хризин увеличивал устойчивость самцов к гипертермии и снижал к голоданию. Снижение выживаемости при окислительном стрессе отмечено у самок, получавших лютеолин.

6. Каротиноиды оказывали положительное влияние на фекундность молодых самок дрозофил, но подавляли фекундность особей старшего

! 125

возраста. Флавоноиды активировали фекундность самок, причем положительный эффект был сильнее выражен у самок старших возрастов.

7. Каротиноиды и флавоноиды способны оказывать влияние на спонтанную локомоторную активность дрозофил. Самцы, особенно молодые, существенно повышали активность при добавлении в пищу в-каротина и фукоксантина. Эффекты каротиноидов на локомоторную активность самок выражены слабее и большей частью были нейтральными или отрицательными. Флавоноиды положительно влияли на спонтанную локомоторную активность молодых самцов и самок. У дрозофил более старшего возраста эффекты флавоноидов были нейтральными или отрицательными.

8. Установлено, что потребление в-каротина и фукоксантина с пищей приводило к повышению уровня экспрессии генов dSir2, ШК, р53, Ыш210, spn-B, Gadd45, Шр70, Sod1, GclC, Кеар1 и спсС у дрозофил. Флавоноиды не оказывали влияния на экспрессию исследуемых генов.

9. Выявлено, что флавоноиды увеличивали скорость активации экспрессии GstD1-GFP репортера у самок в условиях окислительного стресса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лашманова Екатерина Александровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ: Методические рекомендации // Book Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ: Методические рекомендации / Editor. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004.

2. Молекулярные и физиологические механизмы старения: В 2 т., 2-е изд. / Анисимов В. Н. - СПб.: Наука, 2008. - 434 с.

3. Большие биологические часы (введение в интегральную медицину). / Дильман В. М. - Москва: Знание, 1982.

4. Москалев А. А., Прошкина Е. Н., Белый А. А., Соловьев И. А. Генетика старения и долголетия // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2016. -T. 20, № 4. - C. 426-440.

5. Обухова Л. К., Эмануэль Н. М. Роль свободнорадикальных реакций окисления в молекулярных механизмах старения живых организмов // Успехи химии. - 1983. - T. 57, № 3. - C. 353-357.

6. Оловников А. М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // Докл. Акад. Наук. - T. 201 -, 1971. -.

7. Сафарова Г. Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований // Успехи геронтологии. - 2009. - T. 22, № 1. - C. 49-59.

8. Биология старения. / Фролькис В. В. - Л.: Наука, 1982.

9. Цыдендамбаев П. Б., Хышиктуев Б. С., М. Н. С. Биологические эффекты флавоноидов // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2006. - T. 6. - C. 229-233.

10. Эмануэль Н. М. Некоторые молекулярные механизмы и перспективы профилактики старения // Известия АН СССР. Серия биология. . - 1975. - T.

4. - C. 785-794.

11. Akaboshi T., Yamanishi R. Certain carotenoids enhance the intracellular glutathione level in a murine cultured macrophage cell line by inducing glutamate-cysteine-ligase // Mol Nutr Food Res. - 2014. - T. 58, № 6. - C. 1291-300.

12. Alam M. A., Subhan N., Rahman M. M., Uddin S. J., Reza H. M., Sarker

5. D. Effect of citrus flavonoids, naringin and naringenin, on metabolic syndrome and their mechanisms of action // Adv Nutr. - 2014. - T. 5, № 4. - C. 404-17.

13. Albanes D., Heinonen O. P., Huttunen J. K., Taylor P. R., Virtamo J., Edwards B. K., Haapakoski J., Rautalahti M., Hartman A. M., Palmgren J., et al. Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on cancer incidence in the Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study // Am J Clin Nutr. -1995. - T. 62, № 6 Suppl. - C. 1427S-1430S.

14. Alvers A. L., Wood M. S., Hu D., Kaywell A. C., Dunn W. A., Aris J. P. Autophagy is required for extension of yeast chronological life span by rapamycin // Autophagy. - 2009. - T. 5, № 6. - C. 847-849.

15. An J. H., Blackwell T. K. SKN-1 links C. elegans mesendodermal specification to a conserved oxidative stress response // Genes Dev. - 2003. - T. 17, № 15. - C. 1882-93.

16. Anisimov V. N., Zabezhinski M. A., Popovich I. G., Piskunova T. S., Semenchenko A. V., Tyndyk M. L., Yurova M. N., Rosenfeld S. V., Blagosklonny M. V. Rapamycin increases lifespan and inhibits spontaneous tumorigenesis in inbred female mice // Cell Cycle. - 2011. - T. 10, № 24. - C. 4230-4236.

17. Apfeld J., O'Connor G., McDonagh T., DiStefano P. S., Curtis R. The AMP-activated protein kinase AAK-2 links energy levels and insulin-like signals to lifespan in C. elegans // Genes Dev. - 2004. - T. 18, № 24. - C. 3004-9.

18. Argyropoulou A., Aligiannis N., Trougakos I. P., Skaltsounis A. L. Natural compounds with anti-ageing activity // Nat Prod Rep. - 2013. - T. 30, № 11. - C. 1412-37.

19. Drosophila: A laboratory manual. / Ashburner M. - Cold Spring Harbor, N.Y., 1989.

20. Austad S. N. Life extension by dietary restriction in the bowl and doily spider, Frontinella pyramitela // Exp Gerontol. - 1989. - T. 24, № 1. - C. 83-92.

21. Ayyadevara S., Alla R., Thaden J. J., Shmookler Reis R. J. Remarkable longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants // Aging Cell. - 2008.

- T. 7, № 1. - C. 13-22.

22. Azzi A., Davies K. J. A., Kelly F. Free radical biology - terminology and critical thinking // FEBS letters. - 2004. - T. 558, № 1-3. - C. 3-6.

23. Bai S. K., Lee S. J., Na H. J., Ha K. S., Han J. A., Lee H., Kwon Y. G., Chung C. K., Kim Y. M. beta-Carotene inhibits inflammatory gene expression in lipopolysaccharide-stimulated macrophages by suppressing redox-based NF-kappa B activation // Experimental and Molecular Medicine. - 2005. - T. 37, № 4. - C. 323-334.

24. Bansal A., Zhu L. J., Yen K., Tissenbaum H. A. Uncoupling lifespan and healthspan in Caenorhabditis elegans longevity mutants // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2015. - T. 112, № 3. - C. E277-86.

25. Barardo D., Thornton D., Thoppil H., Walsh M., Sharifi S., Ferreira S., Anzic A., Fernandes M., Monteiro P., Grum T., Cordeiro R., De-Souza E. A., Budovsky A., Araujo N., Gruber J., Petrascheck M., Fraifeld V. E., Zhavoronkov A., Moskalev A., de Magalhaes J. P. The DrugAge database of aging-related drugs // Aging Cell. - 2017.10.1111/acel.12585.

26. Barckhausen C., Roos W. P., Naumann S. C., Kaina B. Malignant melanoma cells acquire resistance to DNA interstrand cross-linking chemotherapeutics by p53-triggered upregulation of DDB2/XPC-mediated DNA repair // Oncogene. - 2014. - T. 33, № 15. - C. 1964-74.

27. Barja G. Free radicals and aging // Trends Neurosci. - 2004. - T. 27, № 10.

- C. 595-600.

28. Belinha I., Amorim M. A., Rodrigues P., de Freitas V., Moradas-Ferreira P., Mateus N., Costa V. Quercetin increases oxidative stress resistance and longevity in Saccharomyces cerevisiae // J Agric Food Chem. - 2007. - T. 55, № 6. - C. 244651.

29. Ben-Dor A., Steiner M., Gheber L., Danilenko M., Dubi N., Linnewiel K., Zick A., Sharoni Y., Levy J. Carotenoids activate the antioxidant response element transcription system // Mol Cancer Ther. - 2005. - T. 4, № 1. - C. 177-86.

30. Bjedov I., Toivonen J. M., Kerr F., Slack C., Jacobson J., Foley A., Partridge L. Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster // Cell Metab. - 2010. - T. 11, № 1. - C. 35-46.

31. Boyd O., Weng P., Sun X., Alberico T., Laslo M., Obenland D. M., Kern B., Zou S. Nectarine promotes longevity in Drosophila melanogaster // Free Radic Biol Med. - 2011. - T. 50, № 11. - C. 1669-78.

32. Breslow N. A generalized Kruskal-Wallis test for comparing K samples subject to unequal patterns of censorship // Biometrika. - 1970. - T. 57, № 3. - C. 579-594.

33. Bryan H. K., Olayanju A., Goldring C. E., Park B. K. The Nrf2 cell defence pathway: Keap1-dependent and -independent mechanisms of regulation // Biochem Pharmacol. - 2013. - T. 85, № 6. - C. 705-17.

34. Burton G. W., Ingold K. U. beta-Carotene: an unusual type of lipid antioxidant // Science. - 1984. - T. 224, № 4649. - C. 569-73.

35. Byun S. O., Forrest R. H., Zhou H., Frampton C. M., Hickford J. G. Ovine forkhead box class O 3 (FOXO3) gene variation and its association with lifespan // Mol Biol Rep. - 2013. - T. 40, № 5. - C. 3829-34.

36. Cali T., Ottolini D., Soriano M. E., Brini M. A new split-GFP-based probe reveals DJ-1 translocation into the mitochondrial matrix to sustain ATP synthesis upon nutrient deprivation // Hum Mol Genet. - 2015. - T. 24, № 4. - C. 1045-60.

37. Calnan D. R., Brunet A. The FoxO code // Oncogene. - 2008. - T. 27, № 16. - C. 2276-88.

38. Carretero M., Gomez-Amaro R. L., Petrascheck M. Pharmacological classes that extend lifesapn of Caenorhabditis elegans // Frontiers in Genetics. -2015. - T. 6.

39. Chen R., Qi Q. L., Wang M. T., Li Q. Y. Therapeutic potential of naringin: an overview // Pharm Biol. - 2016. - T. 54, № 12. - C. 3203-3210.

40. Chen R. C., Sun G. B., Wang J., Zhang H. J., Sun X. B. Naringin protects against anoxia/reoxygenation-induced apoptosis in H9c2 cells via the Nrf2 signaling pathway // Food Funct. - 2015. - T. 6, № 4. - C. 1331-44.

41. Cho S. Y., Cho M., Seo D. B., Lee S. J., Suh Y. Identification of a small molecule activator of SIRT1 gene expression // Aging (Albany NY). - 2013. - T. 5, № 3. - C. 174-82.

42. Christensen K., Doblhammer G., Rau R., Vaupel J. W. Ageing populations: the challenges ahead // Lancet. - 2009. - T. 374, № 9696. - C. 1196-208.

43. Cutler R. G. Antioxidants and aging // Am J Clin Nutr. - 1991. - T. 53, № 1 Suppl. - C. 373S-379S.

44. Danilov A., Shaposhnikov M., Plyusnina E., Kogan V., Fedichev P., Moskalev A. Selective anticancer agents suppress aging in Drosophila // Oncotarget. - 2013. - T. 4, № 9. - C. 1507-26.

45. Darr D., Fridovich I. Adaptation to oxidative stress in young, but not in mature or old, Caenorhabditis elegans // Free Radic Biol Med. - 1995. - T. 18, № 2.

- C. 195-201.

46. de Magalhaes J. P., Wuttke D., Wood S. H., Plank M., Vora C. Genomeenvironment interactions that modulate aging: powerful targets for drug discovery // Pharmacol Rev. - 2012. - T. 64, № 1. - C. 88-101.

47. Dembitsky V. M., Maoka T. Allenic and cumulenic lipids // Prog Lipid Res.

- 2007. - T. 46, № 6. - C. 328-75.

48. Demirovic D., Rattan S. I. S. Establishing cellular stress response profiles as biomarkers of homeodynamics, health and hormesis // Experimental gerontology.

- 2013. - T. 48, № 1. - C. 94-8.

49. Donati A. The involvement of macroautophagy in aging and anti-aging interventions // Mol Aspects Med. - 2006. - T. 27, № 5-6. - C. 455-70.

50. Donehower L. A., Harvey M., Slagle B. L., McArthur M. J., Montgomery C. A., Jr., Butel J. S., Bradley A. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours // Nature. - 1992. - T. 356, № 6366. - C. 215-21.

51. Dues D. J., Andrews E. K., Schaar C. E., Bergsma A. L., Senchuk M. M., Van Raamsdonk J. M. Aging causes decreased resistance to multiple stresses and a failure to activate specific stress response pathways // Aging. - 2016. - T. 8, № 4. -C. 777-95.

52. Egan C. A., Savre-Train I., Shay J. W., Wilson S. E., Bourne W. M. Analysis of telomere lengths in human corneal endothelial cells from donors of different ages // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1998. - T. 39, № 3. - C. 648-53.

53. Emanuel N. M. Kinetics and free-radical mechanisms of ageing and carcinogenesis // IARC Sci Publ. - 1985. № 58. - C. 127-50.

54. Epel E. S., Lithgow G. J. Stress biology and aging mechanisms: toward understanding the deep connection between adaptation to stress and longevity // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2014. - T. 69 Suppl 1. - C. S10-6.

55. Evans D. S., Kapahi P., Hsueh W. C., Kockel L. TOR signaling never gets old: aging, longevity and TORC1 activity // Ageing Res Rev. - 2011. - T. 10, № 2.

- C. 225-37.

56. Fanson B. G., Taylor P. W. Additive and interactive effects of nutrient classes on longevity, reproduction, and diet consumption in the Queensland fruit fly (Bactrocera tryoni) // J Insect Physiol. - 2012. - T. 58, № 3. - C. 327-34.

57. Feng Z., Lin M., Wu R. The Regulation of Aging and Longevity: A New and Complex Role of p53 // Genes Cancer. - 2011. - T. 2, № 4. - C. 443-52.

58. Fernandes G., Yunis E. J., Good R. A. Influence of diet on survival of mice // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1976. - T. 73, № 4. - C. 1279-83.

59. Fiedor J., Burda K. Potential role of carotenoids as antioxidants in human health and disease // Nutrients. - 2014. - T. 6, № 2. - C. 466-88.

60. Longevity, senescence, and the genome. The John D and Catherine T MacArthur Foundation series on mental health and development. . / Finch C. E. -Chicago: University of Chicago Press, 1990.

61. Finch C. E., Ruvkun G. The genetics of aging // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2001. - T. 2. - C. 435-62.

62. Statistical methods for research workers. Biological monographs and manuals. / Fisher R. A. - 12th изд. - Edinburgh,: Oliver and Boyd, 1954. - T. no 5: Biological monographs and manuals. - 356p. с.

63. Fleming T. R., Ofallon J. R., Obrien P. C. Modified Kolmogorov-Smirnov Test Procedures with Application to Arbitrarily Right-Censored Data // Biometrics.

- 1980. - T. 36, № 4. - C. 607-625.

64. Fraser P. D., Bramley P. M. The biosynthesis and nutritional uses of carotenoids // Prog Lipid Res. - 2004. - T. 43, № 3. - C. 228-65.

65. Friedman D. B., Johnson T. E. A mutation in the age-1 gene in Caenorhabditis elegans lengthens life and reduces hermaphrodite fertility // Genetics. - 1988. - T. 118, № 1. - C. 75-86.

66. Gambelunghe C., Rossi R., Sommavilla M., Ferranti C., Rossi R., Ciculi C., Gizzi S., Micheletti A., Rufini S. Effects of chrysin on urinary testosterone levels in human males // J Med Food. - 2003. - T. 6, № 4. - C. 387-90.

67. Gao A. M., Ke Z. P., Shi F., Sun G. C., Chen H. Chrysin enhances sensitivity of BEL-7402/ADM cells to doxorubicin by suppressing PI3K/Akt/Nrf2 and ERK/Nrf2 pathway // Chem Biol Interact. - 2013. - T. 206, № 1. - C. 100-8.

68. Giannakou M. E., Goss M., Junger M. A., Hafen E., Leevers S. J., Partridge L. Long-lived Drosophila with overexpressed dFOXO in adult fat body // Science.

- 2004. - T. 305, № 5682. - C. 361.

69. Gong W. J., Golic K. G. Loss of Hsp70 in Drosophila is pleiotropic, with effects on thermotolerance, recovery from heat shock and neurodegeneration // Genetics. - 2006. - T. 172, № 1. - C. 275-86.

70. Gopinath K., Sudhandiran G. Naringin modulates oxidative stress and inflammation in 3-nitropropionic acid-induced neurodegeneration through the activation of nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 signalling pathway // Neuroscience. - 2012. - T. 227. - C. 134-43.

71. Greer E. L., Brunet A. FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor suppression // Oncogene. - 2005. - T. 24, № 50. - C. 7410-25.

72. Grunz G., Haas K., Soukup S., Klingenspor M., Kulling S. E., Daniel H., Spanier B. Structural features and bioavailability of four flavonoids and their implications for lifespan-extending and antioxidant actions in C. elegans // Mech Ageing Dev. - 2012. - T. 133, № 1. - C. 1-10.

73. Haddad N. F., Teodoro A. J., de Oliveira F. L., Soares N., de Mattos R. M., Hecht F., Dezonne R. S., Vairo L., Goldenberg R. C. D., Gomes F. C. A., de Carvalho D. P., Gadelha M. R., Nasciutti L. E., Miranda-Alves L. Lycopene and Beta-Carotene Induce Growth Inhibition and Proapoptotic Effects on ACTH-Secreting Pituitary Adenoma Cells // Plos One. - 2013. - T. 8, № 5.

74. Hancock J. T., Desikan R., Neill S. J. Role of reactive oxygen species in cell signalling pathways // Biochem Soc Trans. - 2001. - T. 29, № Pt 2. - C. 34550.

75. Hansen M., Kennedy B. K. Does Longer Lifespan Mean Longer Healthspan? // Trends in cell biology. - 2016. - T. 26, № 8. - C. 565-8.

76. Harley C. B., Futcher A. B., Greider C. W. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts // Nature. - 1990. - T. 345, № 6274. - C. 458-60.

77. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry // J Gerontol. - 1956. - T. 11, № 3. - C. 298-300.

78. Harman D. Free radical theory of aging: an update: increasing the functional life span // Ann N Y Acad Sci. - 2006. - T. 1067. - C. 10-21.

79. Harrison D. E., Strong R., Sharp Z. D., Nelson J. F., Astle C. M., Flurkey K., Nadon N. L., Wilkinson J. E., Frenkel K., Carter C. S., Pahor M., Javors M. A., Fernandez E., Miller R. A. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice // Nature. - 2009. - T. 460, № 7253. - C. 392-5.

80. Havermann S., Rohrig R., Chovolou Y., Humpf H. U., Watjen W. Molecular effects of baicalein in Hct116 cells and Caenorhabditis elegans : activation of the Nrf2 signaling pathway and prolongation of lifespan // J Agric Food Chem. - 2013. - T. 61, № 9. - C. 2158-64.

81. Havermann S., Humpf H. U., Watjen W. Baicalein modulates stressresistance and life span in C. elegans via SKN-1 but not DAF-16 // Fitoterapia. -2016. - T. 113. - C. 123-7.

82. He C., Tsuchiyama S. K., Nguyen Q. T., Plyusnina E. N., Terrill S. R., Sahibzada S., Patel B., Faulkner A. R., Shaposhnikov M. V., Tian R., Tsuchiya M., Kaeberlein M., Moskalev A. A., Kennedy B. K., Polymenis M. Enhanced longevity by ibuprofen, conserved in multiple species, occurs in yeast through inhibition of tryptophan import // PLoS Genet. - 2014. - T. 10, № 12. - C. e1004860.

83. Howitz K. T., Bitterman K. J., Cohen H. Y., Lamming D. W., Lavu S., Wood J. G., Zipkin R. E., Chung P., Kisielewski A., Zhang L. L., Scherer B., Sinclair D. A. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan // Nature. - 2003. - T. 425, № 6954. - C. 191-6.

84. Huang C. H., Hsu F. Y., Wu Y. H., Zhong L., Tseng M. Y., Kuo C. J., Hsu A. L., Liang S. S., Chiou S. H. Analysis of lifespan-promoting effect of garlic extract by an integrated metabolo-proteomics approach // J Nutr Biochem. - 2015. - T. 26, № 8. - C. 808-17.

85. Huang C. S., Lii C. K., Lin A. H., Yeh Y. W., Yao H. T., Li C. C., Wang T. S., Chen H. W. Protection by chrysin, apigenin, and luteolin against oxidative stress is mediated by the Nrf2-dependent up-regulation of heme oxygenase 1 and glutamate cysteine ligase in rat primary hepatocytes // Arch Toxicol. - 2013. - T. 87, № 1. - C. 167-78.

86. Huang H., Tindall D. J. FOXO factors: a matter of life and death // Future Oncol. - 2006. - T. 2, № 1. - C. 83-9.

87. Huang K., Chen C., Hao J., Huang J., Wang S., Liu P., Huang H. Polydatin promotes Nrf2-ARE anti-oxidative pathway through activating Sirt1 to resist AGEs-induced upregulation of fibronetin and transforming growth factor-beta1 in rat glomerular messangial cells // Mol Cell Endocrinol. - 2015. - T. 399. - C. 178-89.

88. Hwang J. T., Park O. J., Lee Y. K., Sung M. J., Hur H. J., Kim M. S., Ha J. H., Kwon D. Y. Anti-tumor effect of luteolin is accompanied by AMP-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB modulation in HepG2 hepatocarcinoma cells // Int J Mol Med. - 2011. - T. 28, № 1. - C. 25-31.

89. Jadeja R. N., Upadhyay K. K., Devkar R. V., Khurana S. Naturally Occurring Nrf2 Activators: Potential in Treatment of Liver Injury // Oxid Med Cell Longev. - 2016. - T. 2016. - C. 3453926.

90. Johnson S. C., Rabinovitch P. S., Kaeberlein M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease // Nature. - 2013. - T. 493, № 7432. - C. 338-45.

91. Johnson T. E., de Castro E., Hegi de Castro S., Cypser J., Henderson S., Tedesco P. Relationship between increased longevity and stress resistance as assessed through gerontogene mutations in Caenorhabditis elegans // Experimental gerontology. - 2001. - T. 36, № 10. - C. 1609-17.

92. Jones E., Hughes R. E. Quercetin, flavonoids and the life-span of mice // Exp Gerontol. - 1982. - T. 17, № 3. - C. 213-7.

93. Jones M. A., Grotewiel M. Drosophila as a model for age-related impairment in locomotor and other behaviors // Experimental gerontology. - 2011. - T. 46, № 5. - C. 320-5.

94. Jung J. H., Lee J. O., Kim J. H., Lee S. K., You G. Y., Park S. H., Park J. M., Kim E. K., Suh P. G., An J. K., Kim H. S. Quercetin suppresses HeLa cell viability via AMPK-induced HSP70 and EGFR down-regulation // J Cell Physiol. -2010. - T. 223, № 2. - C. 408-14.

95. Kaeberlein M., McVey M., Guarente L. The SIR2/3/4 complex and SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two different mechanisms // Genes Dev. - 1999. - T. 13, № 19. - C. 2570-80.

96. Kampkotter A., Timpel C., Zurawski R. F., Ruhl S., Chovolou Y., Proksch P., Watjen W. Increase of stress resistance and lifespan of Caenorhabditis elegans by quercetin // Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol. - 2008. - T. 149, № 2. - C. 314-23.

97. Kanazawa K. Bioavailability of non-nutrients for preventing lifestyle-related diseases // Trends in Food Sci Technol. - 2011. - T. 22. - C. 655-659.

98. Kaplan E. L., Meier P. Nonparametric Estimation from Incomplete Observations // Breakthroughs in Statistics / Kotz S., Johnson N. - New York: Springer, 1992. - C. 319-337.

99. Kaulmann A., Bohn T. Carotenoids, inflammation, and oxidative stress-implications of cellular signaling pathways and relation to chronic disease prevention // Nutr Res. - 2014. - T. 34, № 11. - C. 907-29.

100. Kennedy B. K., Pennypacker J. K. Drugs that modulate aging: the promising yet difficult path ahead // Transl Res. - 2014. - T. 163, № 5. - C. 456-65.

101. Kenyon C., Chang J., Gensch E., Rudner A., Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type // Nature. - 1993. - T. 366, № 6454. -C. 461-4.

102. Keum Y. S., Choi B. Y. Molecular and chemical regulation of the Keap1-Nrf2 signaling pathway // Molecules. - 2014. - T. 19, № 7. - C. 10074-89.

103. Kim J. A., Lee S., Kim D. E., Kim M., Kwon B. M., Han D. C. Fisetin, a dietary flavonoid, induces apoptosis of cancer cells by inhibiting HSF1 activity through blocking its binding to the hsp70 promoter // Carcinogenesis. - 2015. - T. 36, № 6. - C. 696-706.

104. Kim L., Rao A. V., Rao L. G. Lycopene II--effect on osteoblasts: the carotenoid lycopene stimulates cell proliferation and alkaline phosphatase activity of SaOS-2 cells // Journal of medicinal food. - 2003. - T. 6, № 2. - C. 79-86.

105. Kirkwood T. B. Evolution of ageing // Nature. - 1977. - T. 270, № 5635.

- C. 301-4.

106. Klass M. R. Aging in the nematode Caenorhabditis elegans: major biological and environmental factors influencing life span // Mech Ageing Dev. -1977. - T. 6, № 6. - C. 413-29.

107. Kobayashi Y., Furukawa-Hibi Y., Chen C., Horio Y., Isobe K., Ikeda K., Motoyama N. SIRT1 is critical regulator of FOXO-mediated transcription in response to oxidative stress // International journal of molecular medicine. - 2005.

- T. 16, № 2. - C. 237-43.

108. Kofman A. E., McGraw M. R., Payne C. J. Rapamycin increases oxidative stress response gene expression in adult stem cells // Aging (Albany NY). - 2012. -T. 4, № 4. - C. 279-89.

109. Kops G. J., Dansen T. B., Polderman P. E., Saarloos I., Wirtz K. W., Coffer P. J., Huang T. T., Bos J. L., Medema R. H., Burgering B. M. Forkhead transcription factor FOXO3a protects quiescent cells from oxidative stress // Nature.

- 2002. - T. 419, № 6904. - C. 316-21.

110. Kumar S., Pandey A. K. Chemistry and biological activities of flavonoids: an overview // ScientificWorldJournal. - 2013. - T. 2013. - C. 162750.

111. Kumar S. R., Hosokawa M., Miyashita K. Fucoxanthin: a marine carotenoid exerting anti-cancer effects by affecting multiple mechanisms // Mar Drugs. - 2013. - T. 11, № 12. - C. 5130-47.

112. Lakowski B., Hekimi S. The genetics of caloric restriction in Caenorhabditis elegans // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - T. 95, № 22. - C. 13091-6.

113. Landis G., Shen J., Tower J. Gene expression changes in response to aging compared to heat stress, oxidative stress and ionizing radiation in Drosophila melanogaster // Aging. - 2012. - T. 4, № 11. - C. 768-89.

114. Lee E. B., Kim J. H., Cha Y. S., Kim M., Song S. B., Cha D. S., Jeon H., Eun J. S., Han S., Kim D. K. Lifespan Extending and Stress Resistant Properties of Vitexin from Vigna angularis in Caenorhabditis elegans // Biomol Ther (Seoul). -2015. - T. 23, № 6. - C. 582-9.

115. Lee O. H., Jain A. K., Papusha V., Jaiswal A. K. An auto-regulatory loop between stress sensors INrf2 and Nrf2 controls their cellular abundance // J Biol Chem. - 2007. - T. 282, № 50. - C. 36412-20.

116. Levites Y., Amit T., Youdim M. B., Mandel S. Involvement of protein kinase C activation and cell survival/ cell cycle genes in green tea polyphenol (-)-epigallocatechin 3-gallate neuroprotective action // J Biol Chem. - 2002. - T. 277, № 34. - C. 30574-80.

117. Levites Y., Amit T., Youdim M. B. H., Mandel S. Involvement of protein kinase C activation and cell survival/ cell cycle genes in green tea polyphenol (-)-epigallocatechin 3-gallate neuroprotective action // The Journal of biological chemistry. - 2002. - T. 277, № 34. - C. 30574-80.

118. Li F. J., Shen L., Ji H. F. Dietary intakes of vitamin E, vitamin C, and beta-carotene and risk of Alzheimer's disease: a meta-analysis // J Alzheimers Dis. -2012. - T. 31, № 2. - C. 253-8.

119. Li Y. M., Chan H. Y., Yao X. Q., Huang Y., Chen Z. Y. Green tea catechins and broccoli reduce fat-induced mortality in Drosophila melanogaster // J Nutr Biochem. - 2008. - T. 19, № 6. - C. 376-83.

120. Lin S. J., Kaeberlein M., Andalis A. A., Sturtz L. A., Defossez P. A., Culotta V. C., Fink G. R., Guarente L. Calorie restriction extends Saccharomyces cerevisiae lifespan by increasing respiration // Nature. - 2002. - T. 418, № 6895. -C. 344-8.

121. Liu C., Russell R. M., Wang X. D. Low dose beta-carotene supplementation of ferrets attenuates smoke-induced lung phosphorylation of JNK, p38 MAPK, and p53 proteins // J Nutr. - 2004. - T. 134, № 10. - C. 2705-10.

122. Liu C. L., Chiu Y. T., Hu M. L. Fucoxanthin enhances HO-1 and NQO1 expression in murine hepatic BNL CL.2 cells through activation of the Nrf2/ARE system partially by its pro-oxidant activity // J Agric Food Chem. - 2011. - T. 59, № 20. - C. 11344-51.

123. Liu C. L., Lim Y. P., Hu M. L. Fucoxanthin enhances cisplatin-induced cytotoxicity via NFkappaB-mediated pathway and downregulates DNA repair gene expression in human hepatoma HepG2 cells // Mar Drugs. - 2013. - T. 11, № 1. -C. 50-66.

124. Lopez-Otin C., Blasco M. A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging // Cell. - 2013. - T. 153, № 6. - C. 1194-217.

125. Luo X., Puig O., Hyun J., Bohmann D., Jasper H. Foxo and Fos regulate the decision between cell death and survival in response to UV irradiation // The EMBO journal. - 2007. - T. 26, № 2. - C. 380-90.

126. Magalhaes J. P. d. The Biology of Ageing: A Primer // An Introduction to Gerontology / I. S.-H. - Cambridge: Cambridge University Press, 2011. - C. 21-47.

127. Mair W., Piper M. D., Partridge L. Calories do not explain extension of life span by dietary restriction in Drosophila // PLoS Biol. - 2005. - T. 3, № 7. - C. e223.

128. Mann H. B., Whitney D. R. On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other // The Annals of Mathematical Statistics. - 1947. - T. 18. - C. 50-60.

129. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration // Cancer Chemother Rep. - 1966. - T. 50, № 3. - C. 16370.

130. Massie H. R., Ferreira J. R., Jr., DeWolfe L. K. Effect of dietary beta-carotene on the survival of young and old mice // Gerontology. - 1986. - T. 32, № 4. - C. 189-95.

131. Massie H. R., Aiello V. R., Williams T. R. Inhibition of iron absorption prolongs the life span of Drosophila // Mech Ageing Dev. - 1993. - T. 67, № 3. -C. 227-37.

132. Mattson M. P., Duan W., Maswood N. How does the brain control lifespan? // Ageing Res. Rev. - 2002. - T. 1, № 2. - C. 155-165.

133. Mayer M. P., Bukau B. Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism // Cell Mol Life Sci. - 2005. - T. 62, № 6. - C. 670-84.

134. Menendez J. A., Joven J., Aragones G., Barrajon-Catalan E., Beltran-Debon R., Borras-Linares I., Camps J., Corominas-Faja B., Cufi S., Fernandez-Arroyo S., Garcia-Heredia A., Hernandez-Aguilera A., Herranz-Lopez M., Jimenez-Sanchez C., Lopez-Bonet E., Lozano-Sanchez J., Luciano-Mateo F., Martin-Castillo

B., Martin-Paredero V., Perez-Sanchez A., Oliveras-Ferraros C., Riera-Borrull M., Rodriguez-Gallego E., Quirantes-Pine R., Rull A., Tomas-Menor L., Vazquez-Martin A., Alonso-Villaverde C., Micol V., Segura-Carretero A. Xenohormetic and anti-aging activity of secoiridoid polyphenols present in extra virgin olive oil: a new family of gerosuppressant agents // Cell Cycle. - 2013. - T. 12, № 4. - C. 555-78.

135. Miean K. H., Mohamed S. Flavonoid (myricetin, quercetin, kaempferol, luteolin, and apigenin) content of edible tropical plants // J Agric Food Chem. -2001. - T. 49, № 6. - C. 3106-12.

136. Miller P. B., Obrik-Uloho O. T., Phan M. H., Medrano C. L., Renier J. S., Thayer J. L., Wiessner G., Bloch Qazi M. C. The song of the old mother: reproductive senescence in female drosophila // Fly. - 2014. - T. 8, № 3. - C. 12739.

137. Min K. J., Flatt T., Kulaots I., Tatar M. Counting calories in Drosophila diet restriction // Exp Gerontol. - 2007. - T. 42, № 3. - C. 247-51.

138. Mitsuishi Y., Motohashi H., Yamamoto M. The Keap1-Nrf2 system in cancers: stress response and anabolic metabolism // Front Oncol. - 2012. - T. 2. -

C.200.

139. Moskalev A., Plyusnina E., Shaposhnikov M., Shilova L., Kazachenok A., Zhavoronkov A. The role of D-GADD45 in oxidative, thermal and genotoxic stress resistance // Cell Cycle. - 2012. - T. 11, № 22. - C. 4222-41.

140. Moskalev A., Chernyagina E., Tsvetkov V., Fedintsev A., Shaposhnikov M., Krut'ko V., Zhavoronkov A., Kennedy B. K. Developing criteria for evaluation of geroprotectors as a key stage toward translation to the clinic // Aging Cell. - 2016.

- T. 15, № 3. - C. 407-15.

141. Nebeling L. C., Forman M. R., Graubard B. I., Snyder R. A. The impact of lifestyle characteristics on carotenoid intake in the United States: the 1987 National Health Interview Survey // Am J Public Health. - 1997. - T. 87, № 2. - C. 268-71.

142. Nemoto S., Finkel T. Ageing and the mystery at Arles // Nature. - 2004.

- T. 429, № 6988. - C. 149-52.

143. Nguyen L. T., Lee Y. H., Sharma A. R., Park J. B., Jagga S., Sharma G., Lee S. S., Nam J. S. Quercetin induces apoptosis and cell cycle arrest in triple-negative breast cancer cells through modulation of Foxo3a activity // Korean J Physiol Pharmacol. - 2017. - T. 21, № 2. - C. 205-213.

144. Oh S. W., Mukhopadhyay A., Svrzikapa N., Jiang F., Davis R. J., Tissenbaum H. A. JNK regulates lifespan in Caenorhabditis elegans by modulating nuclear translocation of forkhead transcription factor/DAF-16 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - T. 102, № 12. - C. 4494-9.

145. Oki T., Sowa Y., Hirose T., Takagaki N., Horinaka M., Nakanishi R., Yasuda C., Yoshida T., Kanazawa M., Satomi Y., Nishino H., Miki T., Sakai T. Genistein induces Gadd45 gene and G2/M cell cycle arrest in the DU145 human prostate cancer cell line // FEBS Lett. - 2004. - T. 577, № 1-2. - C. 55-9.

146. Oliveira R. P., Porter Abate J., Dilks K., Landis J., Ashraf J., Murphy C. T., Blackwell T. K. Condition-adapted stress and longevity gene regulation by Caenorhabditis elegans SKN-1/Nrf // Aging Cell. - 2009. - T. 8, № 5. - C. 524-41.

147. Onken B., Driscoll M. Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegans Healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1 // PLoS One. - 2010. - T. 5, № 1. - C. e8758.

148. Orr W. C., Sohal R. S. Extension of life-span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster // Science. - 1994. -T. 263, № 5150. - C. 1128-30.

149. Orr W. C., Radyuk S. N., Prabhudesai L., Toroser D., Benes J. J., Luchak J. M., Mockett R. J., Rebrin I., Hubbard J. G., Sohal R. S. Overexpression of glutamate-cysteine ligase extends life span in Drosophila melanogaster // J Biol Chem. - 2005. - T. 280, № 45. - C. 37331-8.

150. Paganini-Hill A., Kawas C. H., Corrada M. M. Antioxidant vitamin intake and mortality: the Leisure World Cohort Study // Am J Epidemiol. - 2015. - T. 181, № 2. - C. 120-6.

151. Pall M. L., Levine S. Nrf2, a master regulator of detoxification and also antioxidant, anti-inflammatory and other cytoprotective mechanisms, is raised by health promoting factors // Sheng Li Xue Bao. - 2015. - T. 67, № 1. - C. 1-18.

152. Pallauf K., Duckstein N., Rimbach G. A literature review of flavonoids and lifespan in model organisms // Proc Nutr Soc. -2016.10.1017/S0029665116000720. - C. 1-18.

153. Pallauf K., Duckstein N., Hasler M., Klotz L. O., Rimbach G. Flavonoids as Putative Inducers of the Transcription Factors Nrf2, FoxO, and PPAR gamma // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2017.Artn 4397340

10.1155/2017/4397340.

154. Pangestuti R., Vo T. S., Ngo D. H., Kim S. K. Fucoxanthin ameliorates inflammation and oxidative reponses in microglia // J Agric Food Chem. - 2013. -T. 61, № 16. - C. 3876-83.

155. Park C. K., Ishimi Y., Ohmura M., Yamaguchi M., Ikegami S. Vitamin A and carotenoids stimulate differentiation of mouse osteoblastic cells // Journal of nutritional science and vitaminology. - 1997. - T. 43, № 3. - C. 281-96.

156. Partridge L., Piper M. D., Mair W. Dietary restriction in Drosophila // Mech Ageing Dev. - 2005. - T. 126, № 9. - C. 938-50.

157. Peng C., Zuo Y., Kwan K. M., Liang Y., Ma K. Y., Chan H. Y., Huang Y., Yu H., Chen Z. Y. Blueberry extract prolongs lifespan of Drosophila melanogaster // Exp Gerontol. - 2012. - T. 47, № 2. - C. 170-8.

158. Peng J., Yuan J. P., Wu C. F., Wang J. H. Fucoxanthin, a marine carotenoid present in brown seaweeds and diatoms: metabolism and bioactivities relevant to human health // Mar Drugs. - 2011. - T. 9, № 10. - C. 1806-28.

159. Pietsch K., Saul N., Menzel R., Sturzenbaum S. R., Steinberg C. E. W. Quercetin mediated lifespan extension in Caenorhabditis elegans is modulated by age-1, daf-2, sek-1 and unc-43 // Biogerontology. - 2009. - T. 10, № 5. - C. 56578.

160. Piper M. D., Mair W., Partridge L. Counting the calories: the role of specific nutrients in extension of life span by food restriction // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2005. - T. 60, № 5. - C. 549-55.

161. Plyusnina E. N., Shaposhnikov M. V., Moskalev A. A. Increase of Drosophila melanogaster lifespan due to D-GADD45 overexpression in the nervous system // Biogerontology. - 2011. - T. 12, № 3. - C. 211-26.

162. Proshkina E., Lashmanova E., Dobrovolskaya E., Zemskaya N., Kudryavtseva A., Shaposhnikov M., Moskalev A. Geroprotective and Radioprotective Activity of Quercetin, (-)-Epicatechin, and Ibuprofen in Drosophila melanogaster // Front Pharmacol. - 2016. - T. 7. - C. 505.

163. Pu P., Gao D. M., Mohamed S., Chen J., Zhang J., Zhou X. Y., Zhou N. J., Xie J., Jiang H. Naringin ameliorates metabolic syndrome by activating AMP-activated protein kinase in mice fed a high-fat diet // Arch Biochem Biophys. - 2012.

- T. 518, № 1. - C. 61-70.

164. Rahman M. M., Sykiotis G. P., Nishimura M., Bodmer R., Bohmann D. Declining signal dependence of Nrf2-MafS-regulated gene expression correlates with aging phenotypes // Aging Cell. - 2013. - T. 12, № 4. - C. 554-62.

165. Ramachandran C., Rodriguez S., Ramachandran R., Raveendran Nair P. K., Fonseca H., Khatib Z., Escalon E., Melnick S. J. Expression profiles of apoptotic genes induced by curcumin in human breast cancer and mammary epithelial cell lines // Anticancer Res. - 2005. - T. 25, № 5. - C. 3293-302.

166. Rao A. V., Rao L. G. Carotenoids and human health // Pharmacol Res. -2007. - T. 55, № 3. - C. 207-16.

167. Rattan S. I. S., Demirovic D. Hormesis can and does work in humans // Dose-response : a publication of International Hormesis Society. - 2009. - T. 8, № 1. - C. 58-63.

168. Robida-Stubbs S., Glover-Cutter K., Lamming D. W., Mizunuma M., Narasimhan S. D., Neumann-Haefelin E., Sabatini D. M., Blackwell T. K. TOR signaling and rapamycin influence longevity by regulating SKN-1/Nrf and DAF-16/FoxO // Cell Metab. - 2012. - T. 15, № 5. - C. 713-24.

169. Rogina B., Helfand S. L. Sir2 mediates longevity in the fly through a pathway related to calorie restriction // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - T. 101, № 45. - C. 15998-6003.

170. Ruijters E. J., Weseler A. R., Kicken C., Haenen G. R., Bast A. The flavanol (-)-epicatechin and its metabolites protect against oxidative stress in primary endothelial cells via a direct antioxidant effect // Eur J Pharmacol. - 2013.

- T. 715, № 1-3. - C. 147-53.

171. Saha A., Kuzuhara T., Echigo N., Suganuma M., Fujiki H. New role of (-)-epicatechin in enhancing the induction of growth inhibition and apoptosis in human lung cancer cells by curcumin // Cancer Prev Res (Phila). - 2010. - T. 3, № 8. - C. 953-62.

172. Salminen A., Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network // Ageing Res Rev. -2012. - T. 11, № 2. - C. 230-41.

173. Satomi Y., Nishino H. Implication of mitogen-activated protein kinase in the induction of G1 cell cycle arrest and gadd45 expression by the carotenoid fucoxanthin in human cancer cells // Biochimica et biophysica acta. - 2009. - T. 1790, № 4. - C. 260-6.

174. Satomi Y. Fucoxanthin induces GADD45A expression and G1 arrest with SAPK/JNK activation in LNCap human prostate cancer cells // Anticancer Res. -

2012. - T. 32, № 3. - C. 807-13.

175. Saul N., Pietsch K., Menzel R., Steinberg C. E. W. Quercetin-mediated longevity in Caenorhabditis elegans: is DAF-16 involved? // Mechanisms of ageing and development. - 2008. - T. 129, № 10. - C. 611-3.

176. Sebastian R. S., Wilkinson Enns C., Goldman J. D., Martin C. L., Steinfeldt L. C., Murayi T., Moshfegh A. J. A New Database Facilitates Characterization of Flavonoid Intake, Sources, and Positive Associations with Diet Quality among US Adults // J Nutr. - 2015. - T. 145, № 6. - C. 1239-48.

177. Seelinger G., Merfort I., Wolfle U., Schempp C. M. Anti-carcinogenic effects of the flavonoid luteolin // Molecules. - 2008. - T. 13, № 10. - C. 2628-51.

178. Shao J. J., Zhang A. P., Qin W., Zheng L., Zhu Y. F., Chen X. AMP-activated protein kinase (AMPK) activation is involved in chrysin-induced growth inhibition and apoptosis in cultured A549 lung cancer cells // Biochem Biophys Res Commun. - 2012. - T. 423, № 3. - C. 448-53.

179. Shaposhnikov M., Latkin D., Plyusnina E., Shilova L., Danilov A., Popov S., Zhavoronkov A., Ovodov Y., Moskalev A. The effects of pectins on life span and stress resistance in Drosophila melanogaster // Biogerontology. - 2014. - T. 15, № 2. - C. 113-27.

180. Shaposhnikov M., Proshkina E., Shilova L., Zhavoronkov A., Moskalev A. Lifespan and Stress Resistance in Drosophila with Overexpressed DNA Repair Genes // Sci Rep. - 2015. - T. 5. - C. 15299.

181. Shen L. R., Xiao F., Yuan P., Chen Y., Gao Q. K., Parnell L. D., Meydani M., Ordovas J. M., Li D., Lai C. Q. Curcumin-supplemented diets increase superoxide dismutase activity and mean lifespan in Drosophila // Age (Dordr). -

2013. - T. 35, № 4. - C. 1133-42.

182. Shete V., Quadro L. Mammalian metabolism of beta-carotene: gaps in knowledge // Nutrients. - 2013. - T. 5, № 12. - C. 4849-68.

183. Shilova L. A., Pliusnina E. N., Zemskaia N. V., Moskalev A. A. [Role of DNA repair genes in radiation-induced changes of lifespan of Drosophila melanogaster] // Radiats Biol Radioecol. - 2014. - T. 54, № 5. - C. 482-92.

184. Shukla S., Bhaskaran N., Babcook M. A., Fu P., Maclennan G. T., Gupta S. Apigenin inhibits prostate cancer progression in TRAMP mice via targeting PI3K/Akt/FoxO pathway // Carcinogenesis. - 2014. - T. 35, № 2. - C. 452-60.

185. Si H., Fu Z., Babu P. V., Zhen W., Leroith T., Meaney M. P., Voelker K. A., Jia Z., Grange R. W., Liu D. Dietary epicatechin promotes survival of obese

diabetic mice and Drosophila melanogaster // J Nutr. - 2011. - T. 141, № 6. - C. 1095-100.

186. Skorupa D. A., Dervisefendic A., Zwiener J., Pletcher S. D. Dietary composition specifies consumption, obesity, and lifespan in Drosophila melanogaster // Aging Cell. - 2008. - T. 7, № 4. - C. 478-90.

187. Solis G. M., Petrascheck M. Measuring Caenorhabditis elegans life span in 96 well microtiter plates // J Vis Exp. - 2011.10.3791/2496 № 49.

188. Solon-Biet S. M., McMahon A. C., Ballard J. W., Ruohonen K., Wu L. E., Cogger V. C., Warren A., Huang X., Pichaud N., Melvin R. G., Gokarn R., Khalil M., Turner N., Cooney G. J., Sinclair D. A., Raubenheimer D., Le Couteur D. G., Simpson S. J. The ratio of macronutrients, not caloric intake, dictates cardiometabolic health, aging, and longevity in ad libitum-fed mice // Cell Metab. -2014. - T. 19, № 3. - C. 418-30.

189. Spindler S. R., Mote P. L., Flegal J. M., Teter B. Influence on longevity of blueberry, cinnamon, green and black tea, pomegranate, sesame, curcumin, morin, pycnogenol, quercetin, and taxifolin fed iso-calorically to long-lived, F1 hybrid mice // Rejuvenation Res. - 2013. - T. 16, № 2. - C. 143-51.

190. Stenesen D., Suh J. M., Seo J., Yu K., Lee K. S., Kim J. S., Min K. J., Graff J. M. Adenosine nucleotide biosynthesis and AMPK regulate adult life span and mediate the longevity benefit of caloric restriction in flies // Cell Metab. - 2013. - T. 17, № 1. - C. 101-12.

191. Sun G. Y., Chen Z., Jasmer K. J., Chuang D. Y., Gu Z., Hannink M., Simonyi A. Quercetin Attenuates Inflammatory Responses in BV-2 Microglial Cells: Role of MAPKs on the Nrf2 Pathway and Induction of Heme Oxygenase-1 // PLoS One. - 2015. - T. 10, № 10. - C. e0141509.

192. Sun J., Tower J. FLP recombinase-mediated induction of Cu/Zn-superoxide dismutase transgene expression can extend the life span of adult Drosophila melanogaster flies // Mol Cell Biol. - 1999. - T. 19, № 1. - C. 216-28.

193. Sun K., Xiang L., Ishihara S., Matsuura A., Sakagami Y., Qi J. Anti-aging effects of hesperidin on Saccharomyces cerevisiae via inhibition of reactive oxygen species and UTH1 gene expression // Biosci Biotechnol Biochem. - 2012. - T. 76, № 4. - C. 640-5.

194. Sun Y., Yolitz J., Wang C., Spangler E., Zhan M., Zou S. Aging studies in Drosophila melanogaster // Methods Mol Biol. - 2013. - T. 1048. - C. 77-93.

195. Sunagawa T., Shimizu T., Kanda T., Tagashira M., Sami M., Shirasawa T. Procyanidins from apples (Malus pumila Mill.) extend the lifespan of Caenorhabditis elegans // Planta Med. - 2011. - T. 77, № 2. - C. 122-7.

196. Surco-Laos F., Duenas M., Gonzalez-Manzano S., Cabello J., Santos-Buelga C., Gonzalez-Paramas A. M. Influence of catechins and their methylated metabolites on lifespan and resistance to oxidative and thermal stress of Caenorhabditis elegans and epicatechin uptake. // Food Res. Int. - 2012. - T. 46. -C. 514-521.

197. Sykiotis G. P., Bohmann D. Keap1/Nrf2 signaling regulates oxidative stress tolerance and lifespan in Drosophila // Dev Cell. - 2008. - T. 14, № 1. - C. 76-85.

198. Sykiotis G. P., Bohmann D. Stress-activated cap'n'collar transcription factors in aging and human disease // Sci Signal. - 2010. - T. 3, № 112. - C. re3.

199. Takeda A., Nyssen O. P., Syed A., Jansen E., Bueno-de-Mesquita B., Gallo V. Vitamin A and carotenoids and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis // Neuroepidemiology. - 2014. - T. 42, № 1. - C. 25-38.

200. Tanaka T., Shnimizu M., Moriwaki H. Cancer chemoprevention by carotenoids // Molecules (Basel, Switzerland). - 2012. - T. 17, № 3. - C. 3202-42.

201. Tang X., Wang H., Fan L., Wu X., Xin A., Ren H., Wang X. J. Luteolin inhibits Nrf2 leading to negative regulation of the Nrf2/ARE pathway and sensitization of human lung carcinoma A549 cells to therapeutic drugs // Free Radic Biol Med. - 2011. - T. 50, № 11. - C. 1599-609.

202. Tatar M., Khazaeli A. A., Curtsinger J. W. Chaperoning extended life // Nature. - 1997. - T. 390, № 6655. - C. 30.

203. Tatar M., Bartke A., Antebi A. The endocrine regulation of aging by insulin-like signals // Science. - 2003. - T. 299, № 5611. - C. 1346-51.

204. Tatsuta T., Hosono M., Ogawa Y., Inage K., Sugawara S., Nitta K. Downregulation of Hsp70 inhibits apoptosis induced by sialic acid-binding lectin (leczyme) // Oncol Rep. - 2014. - T. 31, № 1. - C. 13-8.

205. Tissenbaum H. A., Guarente L. Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans // Nature. - 2001. - T. 410, № 6825. - C. 22730.

206. Tower J., Arbeitman M. The genetics of gender and life span // J Biol. -2009. - T. 8, № 4. - C. 38.

207. Tran P. L., Kim S. A., Choi H. S., Yoon J. H., Ahn S. G. Epigallocatechin-3-gallate suppresses the expression of HSP70 and HSP90 and exhibits anti-tumor activity in vitro and in vivo // BMC Cancer. - 2010. - T. 10. - C. 276.

208. Tullet J. M., Hertweck M., An J. H., Baker J., Hwang J. Y., Liu S., Oliveira R. P., Baumeister R., Blackwell T. K. Direct inhibition of the longevity-promoting factor SKN-1 by insulin-like signaling in C. elegans // Cell. - 2008. - T. 132, № 6.

- C. 1025-38.

209. Ulgherait M., Rana A., Rera M., Graniel J., Walker D. W. AMPK modulates tissue and organismal aging in a non-cell-autonomous manner // Cell Rep.

- 2014. - T. 8, № 6. - C. 1767-80.

210. Unlu E. S., Koc A. Effects of deleting mitochondrial antioxidant genes on life span // Ann N Y Acad Sci. - 2007. - T. 1100. - C. 505-9.

211. van Heemst D. Insulin, IGF-1 and longevity // Aging Dis. - 2010. - T. 1, № 2. - C. 147-57.

212. Vauzour D., Vafeiadou K., Rodriguez-Mateos A., Rendeiro C., Spencer J. P. The neuroprotective potential of flavonoids: a multiplicity of effects // Genes Nutr. - 2008. - T. 3, № 3-4. - C. 115-26.

213. Vayndorf E. M., Lee S. S., Liu R. H. Whole apple extracts increase lifespan, healthspan and resistance to stress in Caenorhabditis elegans // J Funct Foods. - 2013. - T. 5, № 3. - C. 1236-1243.

214. Ventura N., Rea S. L., Schiavi A., Torgovnick A., Testi R., Johnson T. E. p53/CEP-1 increases or decreases lifespan, depending on level of mitochondrial bioenergetic stress // Aging Cell. - 2009. - T. 8, № 4. - C. 380-93.

215. Vinayagam R., Xu B. Antidiabetic properties of dietary flavonoids: a cellular mechanism review // Nutr Metab (Lond). - 2015. - T. 12. - C. 60.

216. Vogiatzoglou A., Mulligan A. A., Lentjes M. A., Luben R. N., Spencer J. P., Schroeter H., Khaw K. T., Kuhnle G. G. Flavonoid intake in European adults (18 to 64 years) // PLoS One. - 2015. - T. 10, № 5. - C. e0128132.

217. Wallace D. C. Mitochondrial diseases in man and mouse // Science. -1999. - T. 283, № 5407. - C. 1482-8.

218. Wang C., Li Q., Redden D. T., Weindruch R., Allison D. B. Statistical methods for testing effects on "maximum lifespan" // Mech Ageing Dev. - 2004. -T. 125, № 9. - C. 629-32.

219. Wang H. L., Sun Z. O., Rehman R. U., Wang H., Wang Y. F., Wang H. Rosemary Extract-Mediated Lifespan Extension and Attenuated Oxidative Damage in Drosophila melanogaster Fed on High-Fat Diet // J Food Sci. - 2017. - T. 82, № 4. - C. 1006-1011.

220. Wang M. C., Bohmann D., Jasper H. JNK signaling confers tolerance to oxidative stress and extends lifespan in Drosophila // Dev Cell. - 2003. - T. 5, № 5.

- C. 811-6.

221. Wang M. C., Bohmann D., Jasper H. JNK extends life span and limits growth by antagonizing cellular and organism-wide responses to insulin signaling // Cell. - 2005. - T. 121, № 1. - C. 115-25.

222. Wang Q. E., Zhu Q., Wani M. A., Wani G., Chen J., Wani A. A. Tumor suppressor p53 dependent recruitment of nucleotide excision repair factors XPC and TFIIH to DNA damage // DNA Repair (Amst). - 2003. - T. 2, № 5. - C. 483-99.

223. Wang T., Yu Q., Chen J., Deng B., Qian L., Le Y. PP2A mediated AMPK inhibition promotes HSP70 expression in heat shock response // PLoS One. - 2010.

- T. 5, № 10.

224. Wang X. D. Biological Activities of Carotenoid Metabolites // Carotenoids, Vol 5. - 2009. - T. 5. - C. 383-408.

225. Whitaker R., Faulkner S., Miyokawa R., Burhenn L., Henriksen M., Wood J. G., Helfand S. L. Increased expression of Drosophila Sir2 extends life span in a dose-dependent manner // Aging (Albany NY). - 2013. - T. 5, № 9. - C. 682-91.

226. Willcox B. J., Donlon T. A., He Q., Chen R., Grove J. S., Yano K., Masaki K. H., Willcox D. C., Rodriguez B., Curb J. D. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - T. 105, № 37. - C. 13987-92.

227. Willett W. C., Koplan J. P., Nugent R., Dusenbury C., Puska P., Gaziano T. A. Prevention of Chronic Disease by Means of Diet and Lifestyle Changes // Disease Control Priorities in Developing Countries / Jamison D. T. h gp. -Washington (DC), 2006.

228. Williams G. C. Pleiotropy, Natural Selection, and the Evolution of Senescence // Evolution. - 1957. - T. 11, № 4. - C. 398-411.

229. Wong R., Piper M. D., Wertheim B., Partridge L. Quantification of food intake in Drosophila // PLoS One. - 2009. - T. 4, № 6. - C. e6063.

230. Wu Z., Liu S. Q., Huang D. Dietary restriction depends on nutrient composition to extend chronological lifespan in budding yeast Saccharomyces cerevisiae // PLoS One. - 2013. - T. 8, № 5. - C. e64448.

231. Xi Y. D., Yu H. L., Ding J., Ma W. W., Yuan L. H., Feng J. F., Xiao Y. X., Xiao R. Flavonoids protect cerebrovascular endothelial cells through Nrf2 and PI3K from beta-amyloid peptide-induced oxidative damage // Curr Neurovasc Res.

- 2012. - T. 9, № 1. - C. 32-41.

232. Xiang L., Sun K., Lu J., Weng Y., Taoka A., Sakagami Y., Qi J. Anti-aging effects of phloridzin, an apple polyphenol, on yeast via the SOD and Sir2 genes // Biosci Biotechnol Biochem. - 2011. - T. 75, № 5. - C. 854-8.

233. Xiao J. Dietary flavonoid aglycones and their glycosides: Which show better biological significance? // Critical reviews in food science and nutrition. -2017. - T. 57, № 9. - C. 1874-1905.

234. Yamaguchi M. Role of carotenoid beta-cryptoxanthin in bone homeostasis // Journal of biomedical science. - 2012. - T. 19. - C. 36.

235. Yan F., Chen Y., Azat R., Zheng X. Mulberry Anthocyanin Extract Ameliorates Oxidative Damage in HepG2 Cells and Prolongs the Lifespan of Caenorhabditis elegans through MAPK and Nrf2 Pathways // Oxid Med Cell Longev. - 2017. - T. 2017. - C. 7956158.

236. Yang J., Tower J. Expression of hsp22 and hsp70 transgenes is partially predictive of drosophila survival under normal and stress conditions // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2009. - T. 64, № 8. - C. 828-38.

237. Yazaki K., Yoshikoshi C., Oshiro S., Yanase S. Supplemental cellular protection by a carotenoid extends lifespan via Ins/IGF-1 signaling in Caenorhabditis elegans // Oxid Med Cell Longev. - 2011. - T. 2011. - C. 596240.

238. Yeum K. J., Aldini G., Russell R. M., Krinsky N. I. Antioxidant/Pro-oxidant Actions of Carotenoids // Carotenoids, Vol 5. - 2009. - T. 5. - C. 235-268.

239. Yin D., Chen K. The essential mechanisms of aging: Irreparable damage accumulation of biochemical side-reactions // Exp Gerontol. - 2005. - T. 40, № 6.

- C. 455-65.

240. Yoshida T., Maeda A., Horinaka M., Shiraishi T., Nakata S., Wakada M., Yogosawa S., Sakai T. Quercetin induces gadd45 expression through a p53-independent pathway // Oncol Rep. - 2005. - T. 14, № 5. - C. 1299-303.

241. Yoshiko S., Hoyoku N. Fucoxanthin, a natural carotenoid, induces G1 arrest and GADD45 gene expression in human cancer cells // In Vivo. - 2007. - T. 21, № 2. - C. 305-9.

242. Zareba P., Colaci D. S., Afeiche M., Gaskins A. J., Jorgensen N., Mendiola J., Swan S. H., Chavarro J. E. Semen quality in relation to antioxidant intake in a healthy male population // Fertility and Sterility. - 2013. - T. 100, № 6. - C. 15721579.

243. Zern T. L., Fernandez M. L. Cardioprotective effects of dietary polyphenols // J Nutr. - 2005. - T. 135, № 10. - C. 2291-4.

244. Zhang T., Kimura Y., Jiang S., Harada K., Yamashita Y., Ashida H. Luteolin modulates expression of drug-metabolizing enzymes through the AhR and Nrf2 pathways in hepatic cells // Arch Biochem Biophys. - 2014. - T. 557. - C. 3646.

245. Zhao Y., Sun H., Lu J., Li X., Chen X., Tao D., Huang W., Huang B. Lifespan extension and elevated hsp gene expression in Drosophila caused by histone deacetylase inhibitors // J Exp Biol. - 2005. - T. 208, № Pt 4. - C. 697-705.

246. Zheng J. P., Ju D., Jiang H., Shen J., Yang M., Li L. Resveratrol induces p53 and suppresses myocardin-mediated vascular smooth muscle cell differentiation // Toxicol Lett. - 2010. - T. 199, № 2. - C. 115-22.

247. Zuo Y., Peng C., Liang Y., Ma K. Y., Chan H. Y., Huang Y., Chen Z. Y. Sesamin extends the mean lifespan of fruit flies // Biogerontology. - 2013. - T. 14, № 2. - C. 107-19.