Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Ермолаева, Любовь Александровна

• Ермолаева, Любовь Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ермолаева, Любовь Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Поражение печени при химиотерапии злокачественных новообразований.

1.2. Регенерация печени при цитостатическом воздействии.

1.3. Способы коррекции гепатотоксических осложнений химиотерапии.

1.4. Характеристика препаратов, используемых в работе.

1.4.1. Противоопухолевые препараты.

1.4.2. Гепатозащитные препараты с антиоксидантной активностью тиофан и эплир.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гепатотоксичность противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида и ее фармакологическая коррекция»

Актуальность проблемы. В последние годы в лечении злокачественных новообразований все большее значение приобретает противоопухолевая химиотерапия. При гемобластозах и диссеминированных формах солидных опухолей химиотерапия является основным методом лечения, а на ранних стадиях солидных опухолей она успешно используется как компонент комплексного воздействия [Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний, 2005]. Главными условиями создания эффективных терапевтических программ по-прежнему остаются разработка новых селективно действующих на опухолевые клетки цитостатических препаратов и их комбинаций [Поддубная И.В., 1998, 2003; Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А. и др., 1999]. Как правило, цитостатические агенты применяются в высоких дозах, в результате чего достигается максимальное уничтожение опухолевых клеток. Это позволило повысить эффективность химиотерапии злокачественных новообразований различных локализаций: немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака, герминогенных злокачественных опухолей яичников и яичка, рака молочной железы, лимфогранулематоза и др. [Моисеенко В.М., 1999; Горбунова В.А., 2002, 2006; Переводчикова Н.И., Бычков М.Б., 2003; Орел Н.Ф., 2004; Pergam M.D., Konecny G.E., O'Callaghan С., 2004], однако обусловило и широкий спектр побочных реакций. Наиболее изученными остаются токсические эффекты, лимитирующие проведение специфической терапии, со стороны быстро обновляющихся клеточных систем (кроветворной ткани, эпителия полости рта и желудочно-кишечного тракта, волосяных фолликулов, репродуктивных органов) [Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А. и др., 1999; Птушкин В.В., 2002]. Важным аспектом в реабилитации, а значит и в улучшении качества жизни пациентов, прошедших курс химиотерапии, является тщательное изучение отдаленных последствий токсического влияния цитостатиков на различные органы и системы.

Среди побочных эффектов противоопухолевого лечения нарушения функции печени ранее занимали незначительное место, но с появлением новых высокоэффективных антибластомных препаратов, а также с введением в онкологическую практику высокодозной химиотерапии подобные осложнения выступили на первый план [Гершанович M.JL, 1982; Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов JI.A., 1986; Городецкий В.М., 1998; Ларионова В.Б. Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А., 2004; Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., Кононов И.Н., 2005; Ушкалова Е.А., 2007]. При поддерживающей химиотерапии небольшими дозами цитостатиков гепатотоксичность антибластомных средств нередко имеет длительное латентное бессимптомное течение, проявляясь изолированным повышением активности сывороточных трансаминаз. В связи с этим, повреждение печени может диагностироваться лишь при углубленном обследовании и часто уже в отдаленные сроки [Гершанович M.JL, Филов В.А., Акимов М.А. и др. 1999; Куценко С.А., 2002].

Печень, являясь центральным органом метаболизма человеческого организма, обеспечивает биотрансформацию ксенобиотиков, в том числе, и цитостатиков [Богуш Т.А., 1985; Watkins M.D., 1990; Куценко С. А., 2002]. Таким образом, можно априори утверждать, что не существует лекарств, которые в определенных условиях не вызывали бы повреждения печени. Экскреция биотрансформированных продуктов происходит с мочой и желчью [Буеверов А.О., 2001; Куценко С. А., 2002]. При печеночной недостаточности, как показывают клинические наблюдения, самым серьезным является угнетение детоксицирующей функции печени, когда увеличивается период полураспада цитостатиков и их активных метаболитов в крови, что приводит к длительному поддержанию в организме высоких концентраций препаратов [Богуш Т.А., 1985; Perry М.С., 1992; Lindros K.D., 1997; Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В. и др., 2003; McDonnell М. Е., Braverman L.E., Patel К.Р. et al., 2006].

Основную роль в превращении лекарственных веществ играют монооксигеназы, осуществляющие одновременно активирующую и детоксицирующую функции [Богуш Т.А., 1985]. В литературе имеется большое количество данных, демонстрирующих участие монооксигеназ печени в метаболизме цитостатиков [Богуш Т.А., 1985; Schiano T.D., Black М., 1998; Groeneweg М., Quero J.C., De Bruijn I. et al., 2000; Кинзирская Ю.А., Богуш T.A., Остапчук H.B. и др., 2003]. Снижение эффективности указанной ферментной системы, происходящее при повреждении печеночных клеток из-за низкой селективности действия противоопухолевых средств, приводит к увеличению токсичности этих препаратов [Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов JI.A. и др., 2001; Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А., 2004].

Таким образом, угнетение метаболизма, возникающее вследствие повреждения гепатоцитов, создает условия для дальнейшего повреждения и нарушения функции печени, образуется «замкнутый круг». В такой ситуации приходится либо снижать дозу цитостатика, в результате чего терапевтический эффект еще более уменьшается, а токсичность остается на уровне полной дозы препарата, либо прерывать лечение, что может способствовать развитию рецидива опухолевого процесса [Богуш Т.А., Богуш Е.А., Дурнов JI.A. и др., 2001; Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В. и др., 2003].

Важное место в развитии цитостатического поражения печени принадлежит активации процессов перекисного окисления липидов, снижению антиоксидантной защиты и повышению активности лизосомальных ферментов [Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я., 1995; Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Тимина Е.А., 1998; Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А., 2004]. В связи с вышесказанным, перспективным является использование гепатопротекторных средств с антирадикальной активностью для коррекции цитостатической гепатотоксичности [Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П., 1990; Бунятян Н.Д., Герасимова О.А., Сахарова Т.С. и др., 1999]. Среди гепатозащитных препаратов с подобным механизмом действия известны как синтетические, так и вещества природного происхождения [Навашин С.М., Вядро М.М., 1989; Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О. и др., 1995; Егоров В.А. Мошкова Л.В., Куркин В.А., 1999; Оковитый С.В., 2002].

Несмотря на сравнительно большое число работ, посвященных данной тематике, перечень используемых в клинике гепатопротекторов невелик: наиболее часто используются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды, силимарин, витамины и аминокислоты [Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О. и др., 1995; Буркова В.Н., Венгеровский А.И., Писарева С.И. и др., 1998; Оковитый С.В., 2002]. Актуальным остается вопрос фармакологической коррекции токсических нарушений в печени, вызванных цитостатиками, исходя из механизма их цитотоксического действия, а также изучение морфологического и функционального состояния печени в отдаленные сроки после противоопухолевой терапии.

Цель исследования. Изучить морфологические и функциональные нарушения в печени экспериментальных животных, возникающие после применения противоопухолевых препаратов паклитаксела и этопозида, оценить возможность их фармакологической коррекции с помощью средств, обладающих антиоксидантной активностью.

Задачи исследования:

1. Определить характер морфо-функциональных изменений и их динамику в печени крыс в ранние и отдаленные сроки после однократного введения паклитаксела в максимально переносимой дозе.

2. Изучить характер морфо-функциональных изменений и их динамику в печени крыс в ранние и отдаленные сроки после однократного введения этопозида в максимально переносимой дозе.

3. Провести сравнительный анализ структурно-метаболических нарушений, вызванных противоопухолевыми препаратами.

4. Изучить возможность фармакологической коррекции выявленных нарушений в печени с помощью средств с антиоксидантной активностью — тиофана и эплира.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые установлено, что однократное внутривенное введение в максимально переносимых дозах противоопухолевых препаратов растительного происхождения паклитаксела и этопозида вызывает в печени экспериментальных животных морфологические и функциональные изменения, которые можно интерпретировать как острый токсический гепатит. Впервые показано, что обнаруженные токсические изменения наиболее выражены в течение 30 суток после введения цитостатических препаратов, а часть нарушений сохраняется в течение всего срока наблюдения — 180 суток. При этом этопозид оказывает более выраженное токсическое влияние на печень крыс по сравнению с паклитакселом. Выявлено, что в основе повреждающего действия этопозида и паклитаксела на печень лежит активация перекисного окисления липидов и угнетение процессов микросомального окисления.

Новые знания фундаментального характера, касающиеся патогенеза токсического гепатита, вызванного введением паклитаксела и этопозида в максимально переносимых дозах, и роли перекисного окисления липидов в повреждении мембран гепатоцитов, позволяют предложить в качестве гепатопротекторов средства с антиоксидантной активностью эплир и тиофан.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференциях молодых ученых НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2006, 2007), региональных конференциях молодых ученых НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2007, 2008), конференции врачей-онкофармакологов «Проблемы окофармакологии» (Томск, 2008), 2-й и 3-й международной Пироговской студенческой научной медицинской конференции (Москва, 2007, 2008).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 в журналах, рекомендованных перечнем ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 43 рисунками и 47 таблицами. Библиографический указатель включает 255 литературных источников, из них 140 отечественных и 115 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ермолаева, Любовь Александровна

ВЫВОДЫ

1. Однократное внутривенное введение в максимально переносимых дозах цитостатических препаратов растительного происхождения с различным механизмом действия - паклитаксела и этопозида вызывает в печени крыс неспецифические структурно-метаболические нарушения, по своим проявлениям соответствующие острому токсическому гепатиту.

2. Нарушения, выявленные после введения паклитаксела и этопозида, характеризуются экссудативно-инфильтративными изменениями в печени, жировой дистрофией и моноцеллюлярныи некрозами гепатоцитов, развитием гиперферментемии и стимуляцией процессов перекисного окисления липидов.

3. Деструктивные и дистрофические изменения в печени экспериментальных животных, индуцированные введением паклитаксела и этопозида, максимально выражены на 10-15 сутки после их введения и сохраняются до 6 месяцев наблюдения.

4. При введении противоопухолевых препаратов в дозах, эквивалентных по общетоксическому эффекту, этопозид оказывает более выраженное гепатотоксическое воздействие по сравнению с паклитакселом.

5. Курсовое введение средств с антиоксидантной активностью - тиофана и эплира снижает повреждающее действие паклитаксела и этопозида на печень животных и ускоряет процессы ее регенерации.

6. Использование тиофана и эплира на фоне введения паклитаксела и этопозида приводит к нормализации активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, у-глутамилтранспептидазы, концентрации малонового диальдегида в сыворотке крови крыс и длительности гексеналового сна; при этом тиофан обладает более выраженной антиоксидантной активностью.

Заключение

Таким образом, повреждение структуры и функции печени является системным побочным эффектом применения большинства цитостатиков. Поражения печени, осложняющие цитостатическую терапию, варьируют по клинико-морфологическим характеристикам и тяжести; описаны цитотоксические и холестатические повреждения. Своевременное выявление гепатотоксических повреждений осложняется тем, что они зачастую носят латентный характер и могут обнаруживаться лишь в отдаленные сроки.

Противоопухолевые препараты растительного происхождения паклитаксел и этопозид в настоящее время широко применяются в онкологической практике и входят в современные схемы лечения рака яичников, опухолей молочной железы, межоклеточного рака легких. Механизм действия паклитаксела и этопозида не связан с непосредственным повреждением структуры ДНК, они блокируют клеточный цикл, селективно воздействуя на цитоплазматические и ядерные мишени. Паклитаксел блокирует митоз, ковалентно связываясь с тубулином и вызывая неправильную сборку микротрубочек, этопозид является ингибитором топоизомеразной активности. Из научной литературы известно, что метаболизм паклитаксела и этопозида осуществляется монооксигеназами печени, описаны единичные случаи возникновения гепатотоксических реакций при использовании этих цитостатиков. Однако отсутствуют данные о продолжительности поражения печени и сроках восстановительных процессов после химиотерапии паклитакселом и этопозидом.

Несмотря на существование большого количества гепатозащитных средств, число подобных препаратов, применяемых для снижения гепатотоксичности цитостатической терапии, невелико. В связи с этим, необходим дальнейший поиск корректоров, сочетающих в себе низкую токсичность, высокую эффективность и отсутствие стимулирующего влияния на рост и метастазирование опухолевых клеток.

Гепатопротекторы тиофан и эплир относятся к низкотоксичным соединениям, лишены аллергизирующих, иммунотоксических, мутагенных, эмбриотоксических свойств, способны благоприятно воздействовать на морфологию печени и ферменты биотрансформации при токсических гепатитах различной этиологии и не снижают эффективность химиотерапии. Гетерогенность химического состава препаратов обеспечивает широкий спектр их модулирующих и терапевтических эффектов. Все перечисленные свойства обусловливают перспективность использования тиофана и эплира для снижения гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Экспериментальные животные

Эксперименты проведены на 190 белых беспородных крысах-самках в возрасте 2,5 месяца массой 150-250 г. Животные были получены из питомника «Рассвет» ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, г. Томск (сертификат имеется). В исследуемых экспериментальных группах крысы имели одинаковую среднюю массу. Крысы содержались в соответствии с Правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (Страсбург, 1986). До и в период эксперимента крысы находились в виварии при 1:.ВОзд = 20-^22 °С; влажности - не более 50%; объеме воздухообмена (вытяжка: приток) - 8:10; в световом режиме день-ночь; в стандартных пластиковых клетках (не более 10 особей в каждой) с мелкой древесной стружкой; на стандартном рационе — гранулированный корм ПК 120-3 (согласно приказу № 1179 МЗ СССР от 10.10.83).

В соответствии с задачами исследования крысы были разделены на группы (Таблица 1). В каждой группе было не менее 5 крыс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ермолаева, Любовь Александровна, 2008 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990. - 384 с.

2. Артамонова Е.В., Манзюк Л.В. Паклитаксел в химиотерапии рака яичников // Русский медицинский журнал. — 2003. Т.Н. — №26. - С. 1464-1467.

3. Арчаков А.И., Карузина И.И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии // Вестн. АМН СССР. 1988. - №1. - С. 14-24.

4. Беленький М.М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицина, 1963. - 148 с.

5. Белобородова Э.И., Буркова В.Н., Венгеровский А.И. и др. Новое гепатопротекторное средство эплир // Сибирский журнал гастроэнтерол. и гепатол. 1998. - Т.1. - № 6. - С.291-292.

6. Белогородский В.В., Мюллер Н.Р. Комплексы платины в химиотерапии опухолей // Вопросы онкологии. 1975. - №8. - С.95-105.

7. Белоусов Ю. Б., Ханина Н.Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. — 2006. № 1 (116). — С.76-84.

8. Бессмельцев С.С. Возможности таксола (паклитаксела) в терапии больных неходжкинскими лимфомами // Современная онкология. — 2003. Т.5. - №1. - С. 19-21.

9. Блюменберг А.Г. Паклитаксел и его новые возможности при лечении больных раком яичников // Русский медицинский журнал. 2003. — Т.П.-№11.-С. 648-650.

10. Богуш Е.А. Снижение гепатотоксичности противоопухолевой химиотерапии путём коррекции монооксигеназ печени // Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 1997. - 25 с.

11. Богуш Т.А. Монооксигеназы печени и действие противоопухолевых препаратов: Автореф. дис. . докт. мед. наук. — М., 1985. 31 с.

12. Богуш Т.А., Богуш Е.А. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов путь к повышению эффективности лечения злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. - 1995. - Т.41. - №2. -С.52-53.

13. Болезни печени и желчевыводящих путей / Под ред. В.Т. Ивашкина. -М., 2002. 432 с.

14. Борисов В.И., Анцифирова Т.А., Виноградова О.С. и др. Клиническая эффективность таксола во второй линии химиотерапии метастатического рака молочной железы // Фарматека. 2004. - №18. — С. 91-95.

15. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // Русский медицинский журнал. 2001. - №9. - С.13-14.

16. Бунятян Н.Д., Герасимова О.А., Сахарова Т.С., Яковлева Л.В. Природные антиоксиданты как гепатопротекторы // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т. 62.- №2. -С. 64-67.

17. Буркова В.Н., Венгеровский А.И., Писарева С.И., Саратиков А.С. Антиоксидантные и гепатозащитные свойства липидов озерных отложений // Химико-фармацевтический журнал. 1998. - № 10. -С.28-30.

18. Бурлакова Е.Б., Пальмина Н.П. Антиоксиданты в химиотерапии опухолей // Вопросы онкологии. 1990. — Т.36. - №10. - С. 1155-1162.

19. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. Санкт-Петербург.: СОТИС, 1999.-519 с.

20. Венгеровский А.И. Фармакологические подходы к регуляции функции печени // Бюллетень сибирской медицины. — 2002. №1. — С.25-28.

21. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Буркова В.Н., Саратиков А.С. Энтеросорбенты усиливают гепатозащитное действие эплира при экспериментальном токсическом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - Т.64.- № 1. - С. 46-48.

22. Венгеровский А.И., Паульс О.В., Седых И. М. и др. Фармакологические свойства гепатопротектора эплира // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 100-летию основания ТМИ / Под ред. В.В.Новицкого. Томск, 1988. - С.83.

23. Вершинина С.Ф., Потявина Е.В. Применение природных регуляторов в онкологии // Вопросы онкологии. 2003. — Т.49. - №2. — С. 145-151.

24. Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Тимина Е.А. и др. Механизм гепатотоксического действия противоопухолевого препарата вепезида // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1998. №1. — С.54-56.

25. Видаль Специалист // Справочник «Онкология». — 2006. — 480 с.

26. Владимиров Ю.А., Арчаков А.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Медицина, 1979. — 258 с.

27. Возный Э.К. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы: от алкилирующих препаратов и антиметаболитов к антрациклинам и таксанам // Современная онкология.- 2001.- № 2.- С.72-73.

28. Ганьшина И.П., Сельчук В.Ю. Использование таксола в клинической практике // Русский медицинский журнал. — 2004. Т. 12. - №19. - С. 1108-1112.

29. Гершанович M.JI. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.гМедицина, 1982.-224 с.

30. Гершанович М.Л. Основные принципы лечения неходжкинских лимфом // Практическая онкология 2004.- Т.5.- С. 185-192.

31. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов А.А. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб.: Сотис, 1999 г., 143 с.

32. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.; Медицина, 1986. - 279 с.

33. Головина Е.Л. Эффективность совместного применения гепатопротекторов и энтеросорбентов при экспериментальном токсическом гепатите: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск 2001, -28 с.

34. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований. Томск: Изд-во ТГУ, 2000,- 130 с.

35. Гольдберг Е.Д., Фомина Т.И., Ветошкина Т.В. и др. Морфология печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1998. №11. — С.561-565.

36. Горбунова В.А. Ингибиторы топоизомеразы 1 в химиотерапии больных с мелкоклеточным раком легкого // Онкология. 2002. - №4. - С. 285287.

37. Горбунова В.А., Бесова Н.С. Значение таксанов в лечении рака молочной железы // Вопросы онкологии.- 2004.- № 2.- С.54-57.

38. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гематология и трансфузиология. 1998. -№1. -С. 11-15.

39. Гулак П.В., Дудченко A.M., Зайцев В.В. Гепатоцит: Функционально-метаболические свойства. -М.: Наука, 1985. 272 с.

40. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина. Возможности современной терапии первичных больных // Русский медицинский журнал. 2004. — Т.12. — №19.-С. 1113-1116.

41. Добровольская Н.Ю. Лекарственная и лучевая терапия в лечении местнораспространенного и диссеминированного рака молочной железы: Автореф. . дисс. докт. мед. наук. М., - 2006. - 36 с.

42. Душкин М.И., Просенко А.Е., Кандалинцева Н.В., Ляхович В.В. Влияние антиоксиданта тиофана на индукцию цитохромов Р-450 печени крыс // Научный вестник Тюменской медицинской академии. — 2003.-Т. 23.-№ 1.-С. 11-13.

43. Егоров В.А., Мошкова JI.B., Куркин В.А. Характеристика гепатопротекторных лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке России // Фармация. — 1999. Т.48. - №6. — С.23-25.

44. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная биология. Новосибирск, 2003. - 470 с.

45. Зимин Ю.В., Сяткин С.П., Березов Т.Т. Молекулярные механизмы метаболической адаптации патологически измененной печени при токсическом гепатите // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т.47.-№ 3. - С. 346-352.

46. Иванова Ф.Г. Перспектива развития химиотерапии с изучением этнического и индивидуального полиморфизма системы цитохромов Р450 в республике Саха (Якутия) // Современная онкология. 2003. -Т.5. - №2. - С.36-41.

47. Информация о лекарственных средствах для специалистов здравоохранения. Вып. 5: Лекарственные средства, применяемые в онкологии. М., 1999. - 283 с.

48. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: В 2 т. 2-е изд. - Мн.: Интерпрессервис, 2003. - 495 с.

49. Кафиани К.А., Бронштейн И.Б. ДНК — топоизомеразы и механизм действия антинеопластических соединений // Успехи биологической химии. 1988. - №29. - С. 84-112.

50. Кинзирская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В., Фисенко В.П. Гепатотоксическое действие лекарственных препаратов некоторыхфармакологических групп // Клиническая медицина. 2003. - №10. -С.11-16.

51. Клиническая онкогематология // Под ред. М.А.Волковой. М.; Медицина, 2001. - 572 с.

52. Куценко С. А. Основы токсикологии,. СПб., 2002. - 342 с.

53. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 387 с.

54. Ларионова В. Б., Коломейцев О. А. Лечение печеночной энцефалопатии у онкогематологических больных // Лечащий Врач. -2003.- №5. -С.11-16.

55. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных // Вестник интенсивной терапии. — 2004. №3. - С.1-10.

56. Логвинов СВ., Арий Е.Г., Байтингер В.Ф. Патологические кожные рубцы. Томск, 2004. - 138 с.

57. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

58. Лю Б.Н., Исмаилов Б.И. Состояние микротрубочек цитоскелета и внутриклеточный уровень рОг в норме и при патологии // Рак -проблема XXI века. (Сб. научных трудов, посвященных 40-летию Казахского НИИ онкологии и радиологии). Алматы, 2000. - С. 415— 417.

59. Маренич А.Ф., Горбунова В.А., Пчелин Ю.Ю. Таксол в лечении немелкоколеточного рака легкого // Русский медицинский журнал. -2005. Т. 13. — №23. — С. 1531-1537.

60. Махнова Е.В. Оральный вепезид в лечении рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников // Современная онкология. -2003. — Т.5. — №3. С. 127-131.

61. Мещерякова В.В. О побочных эффектах противоопухолевых антибиотиков у детей // Побочные действия лекарственных средств / Под ред. Л.С. Лопатина- М., 1976. С.35-40.

62. Мещерякова Н.Г. Этопозид в капсулах: новые возможности применения // Современная онкология . 2004. - Т.З. - №1. - С. 33-36.

63. Моисеенко В.М. Современная химиотерапия диссеминированного рака молочной железы // Материалы III Российской онкологической конференции. СПб., 1999.- С.74.

64. Моисеенко В.М., Семиглазов В.В., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы. СПб.: Грифон, 1997.- 254 с.

65. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Непомнящих Л.М. Внутриклеточная реорганизация гепатоцитов при воздействии доксорубицина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. - Т. 144. - №10. - С. 464-471.

66. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Непомнящих Л.М. Структурная реорганизация печени крыс при цитотоксическом действии доксорубицина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - Т. 141. - №5. - С. 579-585.

67. Муфазалова Н.А. Фармакологическая коррекция иммуно- и гепатотоксических эффектов ксенобиотиков: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Уфа, 2002. - 48 с.

68. Навашин С.М., Вядро М.М. Модификаторы биологических реакций в терапии злокачественных новообразований // Итоги науки и техники. Сер. Онкология. 1989. - Т.21. - 186 с.

69. Нортон Л. Новые принципы цитотоксической системной терапии первичного рака молочной железы // Маммолог. 2005. - №1. - С. 17— 20.

70. Оковитый С.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов // Фарминдекс Практик, 2002.

71. Оковитый С.В. Экспериментально-клиническое обоснование применения препаратов с метаболическим и иммунотропнымдействием при различных патологиях печени: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 2003. - 23 с.

72. Оковитый С.В., Шуленин С.Н. Современные гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2006. - №2. - С.52-57.

73. Орел Н.Ф. Возможности использования паклитаксела, этопозида, цисплатина, метотрексата и 5-фторуроцила у больных с солидными опухолями // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12. — №19. - С. 1101-1107.

74. Островская JI.A. Корман Д.Б., Фомина М.М. Экспериментальная оценка противоопухолевой активности сочетанного применения нитрозоалкилмочевины и таксанов // Российский биотерапевтический журнал. 2007. - №1. - С.38.

75. Павлова Е.Д. Этопозид в клинической терапии рака легкого и злокачественных герминогенных опухолей яичка: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — М., 1990. 21 с.

76. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. 2001. - Т.З. - №2. - С.66-69.

77. Переводчикова Н.И. Гемцитабин (Гемзар) и его место в современной противоопухолевой химиотерапии // Русский медицинский журнал. — 2007. — Т. 15 №25. - С. 1884.

78. Переводчикова Н.И. Обеспечение качества жизни больных в процессе противоопухолевой терапии // Терапевтический архив — 1996. №10. — С.37-41.

79. Переводчикова Н.И., Бычков М.Б. Современная терапевтическая тактика при мелкоклеточном раке легкого // Новое в терапии рака легкого. -М., 2003. С. 54-68.

80. Петрова М.С., Тихоновская О.А., Радионченко А.А., Сапугольцева О.Б. Иммунокорригирующие свойства препарата эплир при острыхсальпингитах // V Рос. нац. конгресс. «Человек и лекарство»: Тез. докл. -М., 1998.-С. 395.

81. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная. — М.: Иностранная литература, 1956. 488 с.

82. Погромов А.П., Попова A.M. Гепатотоксичность флутамида. // Клиническая медицина. 1998. - №7. — С.56-58.

83. Подвязников С.О., Бяхов М.Ю. Опыт применения таксола в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи // Современная онкология. 2002. - Т.4. - №3. - С. 48-54.

84. Поддубная И.В. Достижения современной химиотерапии // Современная онкология. 2003. - Т.5, №2. - С.49-58.

85. Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы) // Русский медицинский журнал. 1998. -Т.6. - №10. — С.621-627.

86. Поддубная И.В. Обоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах // Современная онкология. 2002. - Т.4. -№1. — С.37.

87. Позднякова С.В. Морфофункциональное исследование цитопротекторного действия аланиламидных производных бетулоновой кислоты на модели цитотоксического повреждения органов: Автореф. дисс. . докт. биол. наук. Новосибирск, 2007. — 36 с.

88. Полунина Т.Е., Маев И.В. Медикаментозные гепатиты // Фарматека. -2006. № 12 (127). - С. 63-71.

89. Полунина Т.Е. Лекарственные гепатиты. // Терапевтический архив. — 1999.-№12.-С.46-49.

90. Противоопухолевая терапия. Справочник / Под ред. Н.И. Переводчиковой М.: Медицина, 1993. - 224 с.

91. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология современных противоопухолевых препаратов. Киев: Наукова думка, 1985 - 235 с.

92. Птушкин В.В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения. // Современная онкология. 2002. - Т.4. - №2. - С.89-90.

93. Растригин Н.А., Пивник А.В. Лечение болезни Ходжкина достижения и проблемы // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1997. — № 3. - С. 18-24.

94. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний // Под ред. Н.И. Переводчиковой. 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина,2005. 704 с.

95. Сальник Б.Ю., Буланова Л.А., Фролов В.Н., Бурковская В.А. Патохимия печени при введении карминомицина в эксперименте // Вопросы радиобиологии и биологического действия противоопухолевых препаратов. Томск, 1976. - Т.7. — С.9-15.

96. Саратиков А.С., Буркова В.Н., Венгеровский А.И., Кураколова Е.А. Новые гепатопротективные и противовоспалительные препараты пелоидов. Томск, 2004 - С. 175.

97. Саратиков А.С., Венгеровский А.И., Батурина Н.О., Чучалин B.C. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - Т.59.- № 1. - С. 24-26.

98. Саратиков А.С., Ратькин А.В., Фролов В.Н., Чучалин B.C. Коррекция токсичности циклофосфана гепатопротекторами полифенольной природы // Бюллетень сибирской медицины. 2004. - №1. - С.52-56.

99. Семенов Н.В. Морфологические изменения в органах и тканях при введении противоопухолевых антибиотиков: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Новосибирск, 1979. - 15 с.

100. Семенов Н.В. Патоморфологическая картина печени мышей при внутрибрюшинном введении противоопухолевых антибиотиков и ее сравнительная оценка // Антибиотики. 1975. - №2. — С.120-126.

101. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Божок А.А. Таксаны в адъювантном и неоадъювантном лечении рака молочной железы // Вопросы онкологии.- 2004.- № 2,- С.33-36.

102. ИЗ. Скакун Н.П., Шманько В.В., Охримович Л.М. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Тернополь: Збруч, 1995. - 272 с.

103. Скрипник И.Н., Невойт А.В., Ворошилова Т.А. Медикаментозный гепатит у онкогематологических больных: патогенетические механизмы и корригирующая роль урсодезоксихолевой кислоты //

104. Хвороби печшки в практищ кшнщиста: Матер, наук.-практ. конф. з м1жнародною участю (Харюв, 1-2.III.07). — Харшв, 2007. С. 272-273.

105. Стенина М.Б. Таксол (паклитаксел): механизм действия, фармакинетика и взаимодействие с другими препаратами // Таксол в клинической практике / Под ред. Н.И. Переводчиковой М.: Полина, 2001.-С. 25-54.

106. Стенина М.Б., Торопов А.Ю., Сидорова Н. Ю. и др. Таксол в сочетании с доксорубицином при лечении больных диссеминированным раком молочной железы // Вестник ОНЦ РАМН. 1997. - № 1. - С. 16-20.

107. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., Кононов И.Н. Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение // Мистецтво лпсування. 2005. - №3 (19). - С.8-23.

108. Тихоновская О.А., Шустов Л.П. Способ лечения острых воспалительных заболеваний придатков матки с применением грязевого препарата эплира // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2000 - № 5. - С.29-31.

109. Тодор И.Н., Чехун В.Ф. Изучение влияния цисплатины на дыхание митохондрий гепатоцитов интактных крыс // Экспериментальная онкология. 1983. - Т. 15. - №3. - С.72-74.

110. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны // Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей / Под ред. В. А. Горбуновой. М., 1998. -С. 97-118.

111. Удинцев С.Н., Крылова С.Г., Фомина Т.И. Повышение эффективности адриамицина с помощью гепатопротекторов растительного происхождения при метастазах аденокарциномы Эрлиха в печень у мышей // Вопросы онкологии. 1992. - №10. - С.1217-1222.

112. Уланова И.П., Авилова Г.Г. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М., 1970. - С. 189-190.

113. Ушкалова Е. А. Лекарственные поражения печени // Врач. 2007. - №3. - С. 22-26.

114. Фенольные биоантиоксиданты / Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., Просенко А.Е. — Новосибирск: СО РАМН, 2003.-С. 328.

115. Филиппова М.В. Морфологическое и функциональное состояние печени в ранние и отдаленные сроки после введения противоопухолевых препаратов: Автореф. дис. .канд. мед. наук. -Томск, 1995.-24 с.

116. Фомина Т.Н., Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю. Фармакологическая коррекция гепатотоксического действия платидиама // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - Т.62. - №1. -С. 62-64.

117. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. Ростов-на-Дону, 1995. -176 с.

118. Фридлянд И.Ф., Просенко А.Е. Клепикова С.Ю. и др. Влияние антиоксидантов на функциональную активность мононуклеарных клеток периферической крови больных вирусным гепатитом С // Медицинская иммунология. 2001 .- Т. 3. - № 2 — С.243.

119. Харитонова Т.В. Современные стандарты лечения рака яичников // Современная онкология. 2003. - Т.5. - №2. - С. 44-47.

120. Хворостинка В.Н., Моисеенко Т.А. Антиоксиданты в экспериментальной и клинической гепатологии // Врачебное дело. -1991.- №7. -С. 17-21.

121. Хохлов А.Н. Регенерация, клеточная пролиферация и старение // Материалы V международного симпозиума «Биологические механизмы старения». Харьков, 2002. - С. 11-12.

122. Чердынцева Н.В., Литвяков Н.В., Кокорев О.В. и др. Роль системы иммунитета в противоопухолевой активности модификаторов биологических реакций различной природы // Сибирский онкологический журнал. 2002. - №1. — С. 56-61.

123. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - С. 386-423.

124. Шпарык Я.В. Таксены: надежда клинической онкологии 90-х годов // Вопросы онкологии. — 1995. Т.41. — №1. — С. 7-10.

125. Шульпекова Ю.О. Лекарственные поражения печени // Гастроэнтерология. — 2007. №1. - № 25-31.

126. Щепеткин И.А., Плотников В.М., Кагия В.Т. Влияние производных платины на активность микросомных NADPH-оксиредуктаз // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т. -47. - №4. - С.373-381.

127. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р-450 печени-человека. М., 1995.- 102 с.

128. Яременко К.В., Пашинский В.Г. Злокачественные опухоли. Лечение и лекарственная профилактика. «Элби», 2003. - 176 с.

129. Ярыгин К.Н. Регенерация органов и тканей: иерархическая и стохастическая модели // Материалы конференции «Стволовые клетки и перспектива их использования в здравоохранении». М., 2007. - С.9-11.

130. Alison M.R., Poulsom R., Forbes S.J. Update on hepatic stem cells // Liver. 2001. - Vol.6. - P.367-73.

131. Alison M.R., Vig P., Russo F., Bigger B.W., Amofah E., Themis M., Forbes S. Hepatic stem cells: from inside and outside the liver? // Cell Prolif. -2004.-Vol.1.-P.l-21.

132. Amromin G.D., Delman R.M., Shanbran E. Liver damage after chemotherapy for leukemia and lymphoma // Gastroenterology. — 1962. -№42. -P.401-410.

133. Anderson K.M., Seed Т., Ou D., Harris J.E. Free radicals and reactive oxygen species in programmed cell death // Med. Hypotheses. 1999. -V.52. -№5. -P.451-463.

134. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C. et al. Drug-Induced Liver Injury: An Analysis of 461 Incidences Submitted to the Spanish Registry Over a lOYear Period // Gastroenterology. 2005. - №129. - P.512-521.

135. Bass N.M., Ockner B.A. Drug-induced liver disease // Hepatology: a textbook of liver disease / Boyer T. D. eds. Philadelphia, 1996. - P.962-1017.

136. Bauch HJ. Zytostatica. Teil 2 bleomycine, antimetaboliten, mitosespindelgifte, L asparaginase and antihormone // Med. Monatssehr. Rharm. - 1989. - Vol.12. - №2. - P. 34-45.

137. Bernstein M.S., Hunter R.L., Hachnin S. Hepatoma and peliosis hepatitis in Fanconi's anemia // N. Engl. J. Med. 1971. - Vol.284. - P. 1135-1136.

138. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases // Pathol. Biol. 1999. -№47. — P.928-937.

139. Bizzi A., Ceriani L., Gerundino M. et al. Adriamucin causes hyperlipemia as a consencuense of nephrotoxicity // Toxicol. Lett. 1983. - Vol.18. - №3. -P.291-300.

140. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease // Hepatology. 2005. - Vol. 42. - P.481-489.

141. Blake J.C., Sawyerr A.M., Dooley J.S. et al. Severe hepatitis caused by cyproterone acetate // Gut. 1990. - Vol. 31. - P. 556.

142. Boege F., Gieseler F., Kjeldsen E. Proteolysis of drug induced topoisomerase II - DNA complexes may allow cells to escape topoisomerase II poisoning // Biol. Chem. - 1993. - Vol.374. - №9. -P.705-711.

143. Brindey C.A., Salvin L.G., Lipowska B. et al. Further comparative trial of thiophosphoro-amide and mechlorethamine in patients with melanoma and Hodgkin's desease // J. Chron. Dis. 1964. - Vol.15. - P.19-22.

144. Brownson D., Azios N., Fuqua B. et al. Flavonoid effects relevant to cancer // The Journal of Nutrition. 2002. - Vol.132. - P.3482S-3489S.

145. Carre M., Caries G., Douillard S. et al. Biochem. Pharmacol. 2002. -Vol.15.-P.1831-1842.

146. Clark P.I. Slevin M.L. The clinical pharmacology of etoposide and teniposide // Clin. Pharmacokinet. 1987. - Vol.12. - №4. - P.223-52.

147. Colleoni M., Price K., Castiglione-Gertch M. et. al. Dose-response effect of adjuvant cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil (CMF) in node-positive breast cancer // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol.34. - №11. - P. 16931700.

148. Craig W. Health-promoting properties of common herbs // American Journal of Clinical Nutrition. 1999. - Vol.70. - P.491S-499S.

149. Custodio J.B., Cardoso C.M., Madeira V.M., Almeida L.M. Mitochondrial permeability transition induced by the anticancer drug etoposide // Toxicol. In Vitro. 2001. - Vol. 15. - №4-5. - P.265-70.

150. De Leve L.D., Kaplowitz N. Mechanisms of drug-induced liver disease // Gastroenterol. Clin. N. Am. 1995. - №24. -P.787-810.

151. De Smet V.J. Drug induced liver disease: pathogenetic mechanisms and histopathological lesions // Eur. J. Med. 1993. - Vol.2. - P.36-47.

152. Dourakis S.P., Alexopoulou A.A., Hadziyannis S.J. Fulminant hepatitis after flutamide treatment // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - P.350.

153. El-Helw L.M., Seckl M.J., Haynes R. et al. High-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support in refractory gestational trophoblastic neoplasia // Br. J. Cancer. 2005. - Vol.93. - №6. - P.620-621.

154. Evarts R.P. In vivo differentiation of rat liver oval cells into hepatocytes // Cancer Res. 1989. - Vol.49. - P. 1541-1547.

155. Exadaktylos P., Reiss Т., Schobess R. et al. Acute hepatoxicity with intermediate-dose methotrexate in children with leukemia and non-Hodgkin's lymphoma // Klin. Padiatr. 1994.-Vol.206.-№4.-P.315-318.

156. Farrell G.C. The clinicopathological spectrum of drug-induced liver diseases. Drug-induced liver disese.: Churchill Livingstone. — London, 1994. 101р.

157. Foitl D.R., Hyman G., Lefkowitch J.H. Jaundice and intrahepatic cholestasis following high dose megestrol acetate for breast cancer // Cancer. — 1989. — Vol.63.-P.438-439.

158. Forbes S.J., Poulsom R., Wright N.A. Hepatic and renal differentiation from blood-bome stem cells // Gene Ther. 2003. - Vol.10. - P.723-16.

159. Formelli F., Zedeck M.S., Sternberg S.S. et al. Effects of adriamycin on DNA synthesis in mouse and rat heart // Cancer Res. 1978. - Vol. - 38. -P.3286-3292.

160. Furst G. Portal Vein Embolization and Autologous CD133+ Bone Marrow Stem Cells for Liver Regeneration: Initial Experience. // Radiology. 2007. - Vol.4.-P.141-155.

161. Gralla E.J., Fleischman H.W., Luthra V.K., et al. The dosing schedule dependent toxities of adriamycin in beagl dogs and rhesus monkeys // Toxicology. 1979. - Vol.13. - №13. - P.267-273.

162. Greco F.A., Hainsworth J.D. Prolonged administration of low-daily-dose ethoposide: a superior dosing schedule // Cancer Chemoter. Pharmacol. — 1994. №34. - P.101-104.

163. Groeneweg M., Juan C.Quero, Ilone De Bruijn, Hartmann Ieneke J.C., Marie-Louise Essink-Bot, Wim C.J.Hop and Solko W. Schalm. Хроническая печеночная недостаточность Влияние субклинической печеночной энцефалопатии на качество жизни. // МБГ. -2000. -№3.

164. Harris J.W., Katki A., Anderson L.W., Chmurny G.N., et al. Isolation, structural determination, and biological activity of 6 alpha-hydroxytaxol, the principal human metabolite of taxol // J. Med. Chem. 1994. - Vol.37. - 5. -P.706-9.

165. Henderson J.T., Richmond J., Sumerling M.D. Androgenic-anabolic steroid therapy and hepatocellular carcinoma // Lancet. — 1973. №1. - P.934-943.

166. Hinson J.A., Forkert P.G. Phase II enzymes and bioactivation // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1995. -Vol.73. - №10. - P.1407-1413.

167. Hoekstra A.V., Keh P., Lurain J.R. Placental site trophoblastic tumor: a review of 7 cases and their implications for prognosis and treatment // J. Reprod. Med. 2004. - Vol.49. - №6. - P.447-452.

168. Holland E. G., Degruy F. V. Drug-induced disorders // Am. Fam. Physician. 1997. - Vol.56. - №7. - P.1781-1792.

169. Icli F., Demirkazik A. Ciaplatin and oral etoposide in heavily pretreated patients with advanced breast cancer patients // Proc. ASCO. 1998. — Vol.17.-P.561.

170. Imrie K.R., Couture P., Turner C.C. Peripheral neuropathy following high -dose etoposide and autologous bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant. 1994. - Vol.13. -№1. - P. 77-79.

171. Jiang Y. Hematopoietic stem cells convert into liver cells within days without fusion // Nat. Cell Biol. 2004. - Vol.6. - №6. - P.532-539.

172. Julicher Rinette H.M. The effect of chronic adriamycin treatment on heart kidney and liver tissue of male and female rats // Arch. Toxicol. 1988. — Vol.61.-№4.-P.275-281.

173. Kataoka S., Tsuruo T. Acquired resistance to antitumor agent induced apoptosis in human leukemia cells // J. Cell. Biochem. - 1994. - №6. -P.107-111.

174. Katie В., Julie C., Ben Moree C. et al. Taxol-stabilized Microtubules Can Position the Cytokinetic Furrow in Mammalian cells // Mol. Biol. Cell. -2005. №16. - P.4423^436.

175. King P.D., Perry M.C. Hepatotoxicity of Chemotherapy // The Oncologist. — 2001. Vol.6. - №.2. - P. 162-176.

176. Kuntz E, Kuntz H-D. Hepatology. Principles and practice. Springer Medizin Verlag Heidelberg. 2006.

177. Kwan R., Burnside J., Kurosaki Т. MEKK1 Is Essential for DT40 Cell Apoptosis in Response to Microtubule Disruption // Mol. Cell. Biol. 2001. - Vol.21.-P.7183-7190.

178. Laidlaw S.T., Reilly J.T., Suarna S.K. Fatal hepatotoxicity associated with 6-mercaptopurine therapy // Postgrad. Med. J. 1995. -Vol.71. - P.639-645.

179. Lammert F., Matern S. Hepatic diseases caused by drugs // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1997. - Vol.86. - №29-30. - P.l 167-1171.

180. Lanni S., Scott Lowe W., Edward J. Cell Biology p53-independent apoptosis induced by paclitaxel through an indirect mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997. - Vol.94. - №18. - P.9679-9683.

181. Le Т., Leis A., Pahwa P. et al. Quality of life evaluations in patients with ovarian cancer during chemotherapy treatment // Gynecol. Oncol. 2004. -Vol.92.-P.839-844.

182. Lee K.H., Yim E.K., Kim C.J. et al. Proteomic analysis of anti-cancer effects by paclitaxel treatment in cervical cancer cells // Gynecol. Oncol. 2005. — Vol.19.-P.18-21.

183. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol.333.-№17.-P.l 118-1127.

184. Lewis J. H. Drug-induced liver disease // Cur. Pract. Med. 1999. - №2. -P.49-58.

185. Lindros K.D. Zonation of cytochrome P-450 expression. Drug metabolism and toxicity in liver // Gen.Pharmacol. 1997. -Vol.28. -№2. -P.191-196.

186. Lomnytska M. I., Volodko N. A., Souchelnytskyi S. et al. Influence of IFN-a 2b, TGF-J3i and some chemotherapeutic agents on the proliferation of endothelial ctlls // Experimental oncology. 2003. - Vol.25. - №4. - P. 252-255.

187. Lopez-Olmos J., Abad A., Alcacer J. Terapia hormonal sustitutiva de la menopausia у cistadenocarcinoma seroso de ovario bilateral // Clin, einvest. Ginecol. obstet. -2001. Vol.28. -№1. -P.34-37.

188. Lurain J.R. Advances in management of high-risk gestational trophoblastic tumors // J. Reprod Med. 2002. - Vol.47. - P.451.

189. Mans D.R., Retel J., Van Maanen J.M.S. Role of the semiquinone free radicals of the anti-tumor agent etoposide in the interaction of the single-and double stranded FX 174 DNA // Brit. J. Cancer. - 1990. - Vol.62. -№1. - P.54-60.

190. Marchetti Fr., Jack B.B., Xiu-Lowe. et al. Etoposide induces heritable chromosomal aberrations and aneuploidy during male meiosis in the mouse // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2001. - №98. - P.3952-3957.

191. Marino G., Limmerman H.J. Management of drug-induced liver disease // Cur. Gastr. Reports. 2007. - Vol.3. - P.38-48.

192. McDonnell M. E., Braverman L.E., Patel K.P., Mclntyre K., Madariaga M. — Drug-related hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. 2006. - Vol.354. - P.2191-2193.

193. Mesquita В., Veiga I., Pereira D., Tavares A. No significant role for beta tubulin mutations and mismatch repair defects in ovarian cancer resistance to paclitaxel/cisplatin // Co BMC Cancer. 2005. - №5. - P.l01-106.

194. Michalik R., Sebestyen A., Banna G. et al. Death receptors in etoposide treted lymphoma cells // Proc. ECCO. 1999. - Vol.35. - (Suppl 4). -P.346-350.

195. Muller U., Stahel R.A. Gonadal function after MACOP-B or VACOP-B with or without dose intensification and ABMT in young patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma // Ann. Oncol. 1993. - Vol.4. - №5. - P.399-402.

196. Navarro V. J., Senior J.R. Drug-Related Hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. -2006. Vol.354. - №7. - P.731-739.

197. Nelson S.D. Mechanisms of the formation and disposition of reactive metabolites that can cause acute liver injury // Drug Metab. Rev. 1995. -Vol.27.-№1-2.-P.147-177.

198. Nitiss J.L., Lie Y.X., Harburg P. Amsacrine and etoposide hypersensitivity of yeast cells overexpressing DNA topoisomerasc 11// Cancer Res. 1992. -Vol.52. -№16. - P.4467—4472.

199. Oinonen Т., Lindros K.O. Zonation of hepatic cytochrome P-450 expretion and regulation // Biochem. J. -1998. -Vol.329. №1. -P. 17-35.

200. Osborne R., Covens A., Mirchandani D. et al. Successful salvage of relapsed high-risk gestational trophoblastic neoplasia patients using a novel paclitaxel-containing doublet // J. Reprod. Med. 2005. - Vol.50. - №5. -P.376-381.

201. Pauwels В., Korst A.E., Lardon F., Vermorken J.B. Combined modality therapy of gemcitabine and radiation // The Oncologist. 2005. - №10. -P.34—51.

202. Pelkonen O., Maenpaa J., Taavitsainen P., Rautio A., Raunio H. Inhibition and induction of human cytochrome P450 (CYP) enzymes // Xenobiotica. -1998. Vol.28. - №12. - P.1203-1253.

203. Pergam M.D., Konecny G.E., O'Callaghan C. Rational combinations of trstuzumab with chemorherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer // J. Natl Cancer Inst. 2004. - Vol.96. - №10. - P.739-749.

204. Perry M.C. Chemotherapeutic agents and hepatotoxicity // Semin. Oncol. -1992.-Vol.19.-P.551-553.

205. Pignata S., De Placido S., Rosalbino B. Residual neurotoxicity in ovarian cancer patients in clinical remission after first-line chemotherapy with carboplatin and paclitaxel: The Multicenter Italian Trial in Ovarian cancer

206. MITO-4) retrospective study // BMC Cancer. 2006. - Vol.6. - №5. -P.377—380.

207. Pollera C.F., Ameglio F., Nardi M. et al. Cisplatin-induced hepatic toxicity // J. Clin. Oncol. 1987. - Vol.5. - P.318-319.

208. Pumford N.R., Halmes N.C. Protein targets of xenobiotic reactive intermediates // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1997. -Vol.37. -P.91-117.

209. Rao M.S., Bendayan M., Kimbrough R.P., Reddy J.K. Characterization of pancreatic type tissue in the liver of rat induced by polychlorinated biphenyls // J. Histochem. Cytochem. 1986. - Vol.34. - P.197-201.

210. Ridvanogullari M., Aydiner A., Anil D. Potentiation of etoposide induced DNA damage by verapamil in L-strain cells in vitro // J. Exp. and Clin. Cancer Res. - 1993. - Vol.24. - №1. - P.51-60.

211. Rodrigues J., Collazos J., Gallardo M., Hernando G. Angina pectoris following cisplatin, etoposide and bleomycin in a patient with advanced testicular cancer // Ann. Pharmacother. 1995. - Vol.29. - №2. - P. 138- — 139.

212. Rosman A.S., Frissora-Rodeo C., Marshall A.T. et al. Cholestatic hepatitis following flutamide // Dig Dis. Sci. 1993. - №38. - P.1756-1759.

213. Rougier R.O., Lasser P., Drosg J.P., Elias D., Chosn M., Ducreux M., Lumbroso J., Sidibe S. Chimiotherapie locoregionale des metastases hepatiques du cancer colo-rectal // Ann. Gastroenterol, et hepatol. 1987. — Vol.23.-№6.-P.315-319.

214. Saez R.A., Slease R.B., Strnad C. High dose carboplatin, etoposide and cyclophosphamide with autologous bone marrow transplantation for the treatment of advanced malignancies a phase I study // Bone Marrow Transplant.- 1995.- Vol.16.-№4.-P.507-514.

215. Sakurai H., Miki Т., Imakura Y. Metal- and photo-induced cleavage of DNA by podophyllotoxin, etoposide and their related compounds II Mol. Pharmacol. 1991. - Vol.40. - №6. -P.965-973.

216. Saura J., MacGibbon G., Dragunow M. Etoposide-induced PC 12 cell death: apoptotic morphology without oligonucleosomal DNA fragmentation or dependency upon de novo protein synthesis // Brain Res. Mol. Brain Res. — 1997. Vol.48. - №2. - P.382-8.

217. Schiano T.D., Black M. Drug-induced and toxic liver disease // Handbook of Liver Disease / Friedman LS, Keefe EB, Maddrey WC (ed.). Churcill Livingstone, 1998. - P. 103-23

218. Sendo Т., Sakai N., Itoh Y. et al. Incidence and risk factors for paclitaxel hypersensitivity during ovarian cancer chemotherapy // Cancer Chemother. Pharmacol. 2005. - Vol.56. - P.91-96.

219. Shepherd P., Harrison D.J. Idiopathic portal hypertension associated with cytotoxic drugs // J. Clin. Pathol. 1990. - Vol.43. - P.206-208.

220. Shorey J., Schenker S., Suki W.N. et al. Hepatotoxicity of mercaptopurine // Arch. Intern. Med. 1968. - Vol.122. - P.54-58.

221. Sinlia B.K. Haim N. Role of free radicals in etoposide action // Oxygen Radicals in Biol, and Med. 1988. -№11.- P.765-768.

222. Skinner E.N., Boruta D.M., Gehrig P.A., Boggess J.F. Consolidation therapy with weekly paclitaxel infusion in advanced epithelial ovarian cancer and primary peritoneal cancer: An extended follow-up // Gynecol. Oncol. -2005.-Vol.2.-P.264-271.

223. Snyder L.S., Heigh R.L., Anderson M.L. Cyclophosphamide induced hepatotoxicity in a patient with Wegener's granulomatosis // Mayo. Clin. Proc. 1993.-Vol.68.-P.1203-1204.

224. Soni N., Meropol N.J., Pendyala L. et al. Phase I and pharmacokinetic study of etoposide phosphate by protracted venous infusion in patients with advanced cancer // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol.15. - №2. - P.766-772.

225. Sturgill M.G., Lambert G.H. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function // Clin. Chem. 1997. - Vol.43. - №8. - P.1512-1526.

226. Sznol M., OhnumaT., Holland J.F. Hepatic toxicity of drugs used for hematologic neoplasia // Semin. Liver Dis. 1987. - №7. -P.237-256.

227. Takano Т., Akahira J., Moriya T. et al. Primary ependymoma of the ovary: a case report and literature review // Int. J. Gynecol. Cancer. 2005. — Vol.15. -P.l 138—1141.

228. Tanaka Y., Nagasued N., Kanashima R. Effect of doxorubicin on liver regeneration and host survival after two-thirds hepatectomy in rats // Cancer. 2006. - Vol.49. - №1. - P. 19-24.

229. Tatematusu M., Kaku Т., Farber E. et al. Intestinal metaplasia as a common option of oval cells in relation to colangiofibrosis in the liver of rats exposed to 2-acetylaminofluorene // Lab. Invest. 1985. - Vol.52. - P.354-362.

230. Tee L.B. Differentiation of oval cells into duct-like cells in preneoplastic liver of rats placed on a choline-deficient diet supplemented with ethionine // Carcinogenesis. 1994. - Vol.15. - P.2747-2756.

231. Terada N. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion // Nature. 2002. - Vol. 17. - P.l 118-1126.

232. Theise N.D. The canals of Hering and hepatic stem cells in humans // Hepatology. 1999. - Vol.30. - P. 1425-1433.

233. Timothy F., Peiwen F., Kimberly A. Silencing of the Novel p53 Target Gene Snk/Plk2 Leads to Mitotic Catastrophe in Paclitaxel (Taxol)-Exposed cells // Mol. Cell. Biol. 2003. - №16. - P.5556-5571.

234. Tran A., Housset C., Boboc B. et al. Etoposide (VP-213) induced hepatitis. Report of three cases following standard-dose treatments // J. Hepatol. — 1991. №12. — P.36-39.

235. Underwood J.C.E., Shahani R.T., Blackburn E.K. Jaundice after treatment of leukemia with busulfan // Br. Med. J. 1971. - №1. - P.556-557.

236. Van U.W. The biotechnological production of podohylloxin and related cytotoxic lignans by plant cell cultures // Pharm. World and Sci. Pharm. Weekbl. Sci. Ed.. 1993. - Vol.15. - №13. - P.41-43.

237. Vermes I., Haanen C. Induction of apoptotic cell death by etoposide // Adv. Clin. Chemistry. 1994. - Vol.31. - P. 177-246

238. Walle Т., Kumar G.N., McMillan J.M., Thornburg K.R., Walle U.K. Taxol metabolism in rat hepatocytes // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol.46. -№9.-P.l661-4.

239. Watkins M.D. Role of cytochromes P-450 in drug metabolism and hepatotoxicity. // Seminars in liver disease. -1990. -Vol.10. №4. -P.235-250.

240. Werner S.C., Hanger F.M., Kritzler R. Jaundice during methyl testosterone therapy. // Am. J. Med. 1950. - №8. - P.325-331.

241. Ying, Q.-L. Changing potency by spontaneous fusion // Nature. 2002. -Vol. - 13.-P.l 146-78.