Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Поликарпова, Татьяна Сергеевна

• Поликарпова, Татьяна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Поликарпова, Татьяна Сергеевна

Список сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. История, определение гепаторенального синдрома.

1.2. Проблемы диагностики гепаторенального синдрома.

1.3. Частота развития гепаторенального синдрома.

1.4. Клинические проявления и факторы риска гепаторенального синдрома.

1.5. Гистологические изменения в почках при гепаторенальном синдроме.

1.6. Неблагоприятный прогноз гепаторенального синдрома, оценка тяжести гепаторенального синдрома.

1.7. Роль генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе гепаторенального синдрома.

1.7.1 Физиологическая роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с циррозом печени.

1.7.2. Структура и эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, факторы, регулирующие синтез ее компонентов.

1.7.3. Структура гена ангиотензиногена, его полиморфизмы и их роль при заболеваниях печени.

1.7.4. Структура, мутации и роль гена ангиотензинпревращающего фермента.

1.7.5. Роль ренина и альдостерона в патогенезе гепаторенального синдрома.

1.8. Терапия и профилактика гепаторенального синдрома.

1.8.1. Профилактика гепаторенального синдрома.

1.8.2. Положительные эффекты альбуминотерапии.

1.8.3. Терлипрессин в лечении гепаторенального синдрома.

1.8.4. Допамин в лечении гепаторенального синдрома.

Глава II. Материалы и методы исследования.

Глава III. Результаты исследования.

3.1. Частота развития гепаторенального синдрома на фоне алкогольного цирроза печени в скоропомощном стационаре.

3.2. Клинические особенности гепаторенального синдрома при алкогольном циррозе печени.

3.3. Гистологическая характеристика почек при гепаторенальном синдроме на фоне алкогольного цирроза печени.

3.4. Исход пациентов с гепаторенальным синдромом, роль шкалы MELD в прогнозировании выживаемости пациентов с гепаторенальным синдромом.

3.5. Влияние генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на течение и исходы гепаторенального синдрома.

3.5.1. Влияние генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на формирование гепаторенального синдрома.

3.5.2. Влияние параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на выживаемость и течение заболевания при гепаторенальном синдроме.

3.5.3. Влияние полиморфизмов генов ангиотензиногена Т174М и АПФ I/D на выживаемость и течение заболевания при гепаторенальном синдроме.

3.6. Тактика ведения пациентов с гепаторенальным синдромом.

3.6.1. Сравнение эффективности терапии терлипрессином в сочетании с альбумином и плацебо в сочетании с альбумином.

3.6.2. Сравнение эффективности терапии высокими дозами альбумина с рутинной терапией цирроза печени и допамином с рутинной, терапией цирроза печени.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина»

Актуальность проблемы.

Наблюдающийся в последние годы рост заболеваемости циррозами печени (ЦП) [26], приводящий к стойкой утрате трудоспособности активной части населения, изменению социального статуса больных и ухудшению качества их жизни определяет медико-социальную значимость проблемы.

По данным А.И.Хазанова, в Главном военном госпитале им. Н.Н.Бурденко, на протяжении 1946-2005 гг. наблюдались 2674 больных с циррозом печени. Время наблюдения было поделено на 5 периодов. Количество больных в пятом периоде (1996-2005 гг.) по сравнению с первым периодом (1946-1957гг.) увеличилось в 4,1 раза. Необходимо добавить, что количество больных с алкогольными ЦП увеличилось в 8,5 раза [47].

Развитие цирроза печени приводит к сравнительно ранней потере трудоспособности. Согласно данным скандинавского исследования, менее 20% женщин и менее 40% мужчин с циррозом печени сохраняют ту работоспособность, какая была у них до начала заболевания [21].

Цирроз печени входит в число шести основных причин смерти в экономически развитых странах у лиц в возрасте 35-64 лет. От циррозов печени в мире ежегодно умирает 300000 человек [26]. В английском исследовании показано увеличение смертности от цирроза печени от 6 на 100 000 населения в 1993 до 12,7 на 100 000 населения в 2000 году [105].

Одной из основных причин смерти больных с циррозом печени является гепаторенальный синдром (ГРС), осложнение, являющееся одним из главных неблагоприятных прогностических признаков у больных с циррозом печени [8, 37, 65]. Особенно тяжело протекает ГРС на фоне цирроза печени, вызванного алкоголем [10, 32]. Этанол опасен и как прямой гепатотоксичный агент [18, 28, 30, 31], и как инициатор оксидативного стресса, цитокиновой атаки и иммунного воспаления в печени [4, 33, 52]. На фоне такой яркой картины основного заболевания гепаторенальный синдром имеет быстропрогрессирующее течение и очень высокую летальность.

За последние два десятилетия знания о патогенезе, клинике, лечении ГРС существенно пополнились благодаря многочисленным исследованиям в данной области. Появились новые сведения о роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в изменении почечного кровообращения, формировании вазоконстрикции сосудов почек и развитии почечной недостаточности (ПН) [38, 60]. Установлено, что уровень компонентов РААС повышен у больных с ГРС [3,21,114].

Актуальной проблемой является исследование генетических механизмов формирования алкогольной болезни печени и ее осложнений. В России поиск генетических предикторов, отвечающих за формирование и развитие алкогольного цирроза печени (АЦП), в том числе и генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активно проводится Моисееевым B.C. и Огурцовым П.П. в Российском Университете дружбы народов [2, 6, 36, 40].

Доказано влияние аллельного полиморфизма гена ангиотензиногена на скорость прогрессирования фиброза печени [179]. Работ по изучению влияния генетического полиморфизма гена ангиотензиногена на развитие портальной гипертензии в рамках алкогольной болезни печени очень мало [14, 40]. Участие полиморфизма гена ангиотензиногена в патогенезе гепаторенального синдрома не изучалось.

Доказана роль полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в формировании тонуса сосудов [180] и в клиническом течении гепаторенального синдрома [239]. Выдвинута гипотеза о роли гена АПФ в регуляции фиброгенеза [231].

Так как полиморфизм генов РААС оказывает влияние на моделирование тонуса сосудов, тот или иной генотип может определять формирование вазоконстрикции сосудов почек, результатом которой будет возникновение гепаторенального синдрома, а также влиять на степень выраженности портальной гипертензии и, таким образом, на течение заболевания. Анализ полигенного влияния генов РААС на формирование гепаторенального синдрома у пациентов с портальной гипертензией не проводился.

Таким образом, изучение роли генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в формировании гепаторенального синдрома, его клиническом течении и прогнозе представляет научно-практический интерес.

В доступной отечественной и зарубежной литературе имеются отдельные публикации, имеющие неоднозначный характер, в которых описывается морфологическое строение почек при гепаторенальном синдроме [50, 93, 106, 127]. Весьма скудны данные о зависимости между клиническими проявлениями заболевания и морфологической картиной почек [42].

Остро стоит вопрос лечения больных с декомпенсированным циррозом печени алкогольного генеза. Согласно данным некоторых авторов, при циррозе печени класса С по Чайлду-Пью все лечебные манипуляции расцениваются как симптоматические [5]. Внедрение трансплантации печени в повседневную практику дает шансы на излечение многих пациентов с заболеваниями печени, ранее считавшихся бесперспективными в плане их исхода. Так, единственным эффективным методом лечения ГРС является трансплантация печени, проведение которой способствует полному восстановлению функции почек [22]. С целью продления жизни больного для трансплантации печени необходимо выработать тактику лечения пациента с ГРС [64, 237]. Благодаря научным достижениям, успехам фармакологии в настоящее время мы имеем большое число новых вазопрессоров, одним из которых является терлипрессин [125, 162, 176], однако доступ к нему в России ограничен. В тоже время, не доказана эффективность используемого в условиях скоропомощной больницы допамина [37]. Имеются лишь отдельные сообщения о том, что применение допамина сопровождается положительной динамикой ряда клинических параметров [152,-235].

Недостаточное внимание в литературе уделяется альбуминотерапии, практически отсутствуют убедительные сведения о положительных эффектах альбумина у больных с ГРС, а опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь описанием комбинированного применения альбумина и ва-зоконстрикторов [162, 176].

Интерпретировать исследования, посвященные терапии ГРС, сложно, так как многие из них имеют существенные ограничения с методологической точки зрения, т.к. включают разнородные исследуемые популяции, имеют малую выборку пациентов, характеризуются отсутствием оценки функции почек и т.д. Отсутствие необходимой информации в большинстве исследований не дает возможности определить лекарственный агент, который влияет на выживаемость больных. В недавно опубликованном систематическом обзоре отмечено, что из 36 анализируемых статей лишь 19% работ были выполнены на основе рандомизированных контролированных исследований. Только 42% исследователей охарактеризовали почечную функцию в качестве первичной конечной точки, большинство исследователей оценивали летальность [218].

Этим обусловлена необходимость дальнейших исследований по разработке научно-обоснованных программ оптимальной комбинации лекарственных средств, способных не только улучшить прогноз больных, но и оказать позитивное влияние на клиническое течение ГРС. Все выше изложенное свидетельствует об актуальности рассматриваемой проблемы и целесообразности углубленного изучения клиники, диагностики и дифференциальной диагностики ГРС. Своеобразный механизм развития ГРС и высокая летальность, связанная с ним, послужили основанием для проведения данной работы.

Целью настоящего исследования является изучение изучение клинико-морфологических и генетических особенностей ГРС на фоне алкогольного цирроза печени и оценка эффективности его терапии альбумином и вазопрес-сорами.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту развития ГРС у больных с АЦП.

2. Описать клиническую картину ГРС на фоне АЦП.

3. Изучить гистологическое строение почек при ГРС на фоне АЦП.

4. Установить ассоциацию полиморфизма генов РААС (гена ангиотензино-гена Т174М и гена АПФ I/D) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.

5. Установить ассоциацию параметров РААС (ренина и альдостерона) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.

6. Оценить эффективность терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.

7. Оценить эффективность терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией АЦП и комбинацией высокие дозы аль-бумина+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбу-мина+плацебо.

Научная новизна.

Установлена частота развития ГРС на фоне АЦП. Описана клинико-лабораторная картина при ГРС на фоне АЦП. Описана гистологическая картина изменений в почках при ГРС на фоне АЦП.

Впервые определена роль полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М в развитии ГРС при АЦП.

Впервые проведен анализ терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.

Впервые проведен анализ терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией АЦП; проведен анализ комбинированной терапии ГРС при АЦП высокие дозы альбумина+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбумина+плацебо.

Практическая значимость.

Определены методологические аспекты диагностики и дифференциальной диагностики ГРС на фоне АЦП.

Установлена значимость определения полиморфизма гена ангиотензино-гена Т174М больным с АЦП.

Показано потенциально благоприятное влияние допамина у пациентов с ГРС.

Продемонстрирована целесообразность использования альбумина, терли-прессина у пациентов с ГРС.

12

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Поликарпова, Татьяна Сергеевна

Выводы.

1. У больных с алкогольным циррозом печени ГРС является причиной почечной недостаточности в 62% случаев, ГРС встречается у 10%) больных с алкогольном ЦП, пациенты 20—24 лет и 75-79 лет входят в группу риска по развитию ГРС (22% и 18% соответственно).

2. ГРС развивается на фоне выраженной печеночно-клеточной недостаточности (гипоальбуминемия у 98,63%, энцефалопатия у 100% больных), на фоне выраженной портальной гипертензии (асцит у 100% больных).

3. При ГРС на фоне алкогольного ЦП в почках отмечаются изменения извитых канальцев в виде некроза (30%), белковой (62%) и зернистой (30%) дистрофия; стромы в виде атрофии (59%), отека (43%) и склероза (51%) и клубочков в виде их склероза (35%) или гиалиноза (49%).

4. М-аллель гена ангиотензиногена Т174М ассоциирован с развитием ГРС, в том числе в более раннем возрасте. При развитии ГРС полиморфизм ангиотензиногена Т174М не определяет длительность выживания. Полиморфизм гена АПФ I/D не ассоциирован с течением и исходом ГРС на фоне алкогольного ЦП.

5. Не выявлено взаимосвязи между уровнем ренина, альдостерона и течением и исходом ГРС при алкогольном ЦП.

6. Добавление допамина в почечной дозе 3-5 мкг/кг/мин к рутинной терапии пациентов с ГРС на фоне алкогольном ЦП улучшает выживаемость только в краткосрочном периоде (5 дней).

7. Терапия высокими дозами альбумина способствует регрессу ГРС и улучшает двухнедельную выживаемость больных с алкогольным ЦП по сравнению с рутинной терапией цирроза печени (70% против 17%). Совместное применение высоких доз альбумина и терлипрессина приводит к более выраженному снижению креатинина.

Практические рекомендации.

1. При наличии асцита, энцефалопатии, выраженной гипоальбуминемии у больных с алкогольным ЦП целесоообразно ежедневно мониторировать функцию почек с целью коррекции терапии при подозрении на формирование ГРС.

2. У пациентов с алкогольным ЦП целесообразно исследовать полиморфизм гена ангиотензиногена Т174М для ранней профилактики ГРС.

3. Добавление допамина в почечной дозе 3-5 мкг/кг/мин к рутинной терапии пациентов с ГРС на фоне алкогольного ЦП позволяет улучшить ближайший прогноз.

4. Пациентам с ГРС дополнительно к рутинной терапии цирроза печени рекомендуется применение альбумина в высоких дозах и терлипрессина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Поликарпова, Татьяна Сергеевна, 2010 год

1. Алексеева О.П., Курышева М.А. Цирроз печени и его осложнения: Учебное пособие. Нижний Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии, 2004. — 96 с.

2. Алимова С. В. Выживаемость и особенности алкогольных циррозов печени при аллельных вариантах алкоголокисляющих ферментов. Автореф. дисс. на соискание учен, степени к.м.н. — М., 2005. 18 с.

3. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей/Под редакцией В.Т. Ивашкина. М.: Издательский дом «М-Вести», 2005. - 536 с.

4. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении пече-ни//Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2002. - Т. 12, №4. - С. 21-25.

5. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005. - Т.15. №5. — С. 4-9.

6. Гармаш И. В. Алкогольный цирроз печечни: роли генотипа алкогольде-гидрогеназы 2 и вирусов гепатита В и С. Автореф. дисс. на соискание учен, степени к.м.н. — М., 2002. 18 с.

7. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика. С-Пб: Издательство Фолиант, 2006. - 432 с.

8. Иванников И.О., Сюткин В.Е. Общая гепатология М.: Медпрактика-М, 2003. 160 с.

9. Карпов Р. С., Пузырев К. В., Степанов В. А. и др. Генетические маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка//Артериальная гипертензия. 1999. -Т. 5. - С.54.

10. Кислый Н.Д., Шемильханова Ш.М., Азевич С.А. Гепаторенальный синдром у больных циррозом печени алкогольного генеза//Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь. ВИНИТИ. 1999. №7. - С. 1-8.

11. Климович И.Н. Пути улучшения диагностики и лечения гепаторенального синдрома у больных острой абдоминальной хирургической патологией. Дисс. . докт. мед. наук. ВГМУ. 2007 319 с.

12. Козловская JI.B., Тэгай С.В., Малышко Е.Ю., Лопаткина Т.Н., Космин-кова Е.Н. Поражение почек, ассоциированное с вирусами гепатитов В и C//Consilium Medicum. Нефрология. 2002. №7. - С. 21- 25.

13. Косянкова Т.В., Еремина Е.Р., Пузырев В.П., Салюков В.Б. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в сибирских популяциях//Генетика человека. 2000. - Т.36. №3. - С.367-70.

14. Котов А.В., Толпыго С.М., Певцова Е.И., Обухова М.Ф. Алкогольная мотивации у крыс: дифференцированное участие ангиотензи-новЮкспериментальная наркология. 2004. № 6. - С. 37-44.

15. Котов А.В., Толпыго С.М., Певцова Е.И., Обухова М.Ф. Белково-пептидные комплексы в механизмах врожденных и приобретенных форм поведения/ТВ естник РАМН. 2001. № 4. - С. 36-43.

16. Кузьминов В.Н. Некоторые аспекты патогенеза, клиники и лечения алкогольного делирия//Международный медицинский журнал. 2002. - Т.8., №12.-С. 75-78.

17. Лопаткина Т.Н. Алкогольная болезнь печени//Новый медицинский журнал. 1995. №1. - С.16-18.

18. Лопаткина Т.Н., Краснова Т.Н. Поражение почек при хронических заболеваниях печени //Клиническая гепатология. 2006. № 3. — С. 15-21.

19. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. Перевод с немецкого. — М.: Издательский дом Гэотар-Мед, 2004. 720 с.

20. Маммаев С.Н. Гепаторенальный синдром: критерии диагноза и лече-ние//Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005. №2 — С. 11-17.

21. Маммаев С.Н. Фульминантная печеночная недостаточность: критерии диагноза и лечен ие//Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. №1.- С. 2-8.

22. Маммаев С.Н., Каримова A.M. Гепаторенальный синдром 1-го и 2-го типа: современное состояние проблемы//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2008. №6- С. 4-13.

23. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 14-е изд. М: ООО «Издательство Новая Волна», 2000. Т.2. - 608 с.

24. Медведева И.В., Шорохова Т.Д., Пугачева Т.А., Белокрылова Л.В. Рациональное ведение и лечение больных с патологией органов пищеварения; Тюмен. гос. мед. академия. — Екатеринбург: РИА «Филантроп», 2001. —272 с.

25. Мишнёв О.Д., Щеголев А.И., Лысова Н.Л., Тинькова И.О. Печень и почки при эндотоксинемии. М.: Издательство «Виртуальная Хирургия», Издательство РГМУ, 2003. - 212 с.

26. Моисеев В. С., Огурцов П. П. Алкогольная болезнь: патогенетические, диагностические и клинические аспекты/ЛГерапевтический архив. 1997. №12. -С. 5-12.

27. Мухин А. С. Алкогольная болезнь печени. Дисс. . докт. мед. наук. -М., 1980.

28. Мухин Н.А. Большая алкогольная печень//Врач. -1998.№Ц. С.12—15.

29. Нефрология: Руководство для врачей/Под редакцией И.Е. Тареевой. -М.: Медицина, 2000. 688 с.

30. Никитин И. Г., Байкова И. Е., Готова JI. М., Сторожаков Г. И. Иммунные механизмы прогрессирования алкогольной болезни пече-ни//Гепатологический форум. — 2005. № 4. - С. 8-11.

31. Огурцов П.П. Алкогольная болезнь печени и алкогольный «орна-мент»//Гепатологический форум. 2005. № 4. — С. 2-7.

32. Огурцов П.П. Роль хронической алкогольной интоксикации и генетического полиморфизма алкогольдегидрогеназы в формировании патологии внутренних органов. Дисс. . докт. мед. наук. -М., 2002. -299с.

33. Огурцов П.П., Гармаш И.В., Мазурчик Н.В., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Гепаторенальный синдром (перспективы лечения терлипресси-ном)//Клиническая фармакология и терапия. 2005. №1. - С. 31-34.

34. Пиманов С.И. Гепаторенальный синдром//СопзШит Medicum. Гастроэнтерология. — 2005. №1. — С. 21- 25.

35. Пиманов С.И. Новая концепция гепаторенального синдрома//СопвШит Medicum. Гастроэнтерология. — 2008. №8. С. 67—72.

36. Русакова О.С. Алкогольный цирроз печени и генетический полиморфизм алкоголькисляющих ферментов (АДГ2, АЛДГ2) и ангиотензиногена. Дисс. . канд. мед. наук. Москва. 2005. 111 с.

37. Силивончик Н.Н. Цирроз печени. 2-е изд. М.: УП "Технопринт", 2001. 224 с.

38. Соловьев А.Г., Удовенкова Л.П. Клинико-морфологические особенности гепатореиального синдрома на фоне алкогольного цирроза пече-ни//Наркология. 2007. №10. - С. 65-66.

39. Тарасова О.И. Острый алкогольный гепатит тяжелого течения: клиника, эффекты преднизолона и пентоксифиллина, диагностическая ценность уг-леводдефицитного трансферрина. Дисс. . канд. мед. наук. М. 2007. 114 с.

40. Тарасова О.И., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П., Моисеев B.C. Пентокси-филлин в лечении острого алкогольного гепатита тяжелого тече-ния//Клиническая фармакология и терапия. 2008. №1. - С. 16-20.

41. Тарасова О.И., Огурцов П.П., Мазурчик Н.В. Гепаторенальный синдром при остром алкогольном гепатите. Внутренняя медицина в клинических наблюдениях/Под ред. B.C. Моисеева, Ж.Д. Кобалава, А.А. Шелепина. М.: Издательство РУДЫ, 2005. - Вып 4. - 87 с.

42. Фурхутдинова Н.М. Некоторые особенности клинического течения и оптимизации терапии асцита у больных с циррозом печени. Дисс. . канд. мед. наук. С-Пб. 2003.-159 с.

43. Хазанов А.И. Итоги длительного изучения (1946-2005) этиологии циррозов печени у стационарных больных//Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. №2. — С. 11—18.

44. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена в московской популяции связан с гипертонической болезнью//Молекулярная биология человека. — 1999. — Т.ЗЗ. №4. — С.592-4.

45. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев B.C., Носиков В.В. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечно-сосудистые болезни в московской популяции/ТГенетика человека. 1999. - Т.35. №8. - С. 1160-4.

46. Шерлок UL, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Перевод с английского/Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. М.: Издательский дом Гэотар-Мед, 2002. - 864 с.

47. Шиманко И.И., Мусселиус С.Г. Острая печеночно-почечная недостаточность. -М.: Медицина, 1993. 288 с.

48. Шукит М. Алкоголизм//Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону: Пер. с англ. — М.: Практика — Мак — Гроу — Хилл (совместное издание), 2002. —С. 3039-^15.

49. Akriviadis Е., Botla R., Briggs W., Han S., Reynolds Т., Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000; 119: 1637-48.

50. Alessandria C., Ozdogan O., Guevara M., Restuccia Т., Jimenez W., Arroyo V., et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome: Relevance to liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 1282-89.

51. Angeli P., Volpin R., Gerunda G., Craighero R., Roner P., Merenda R. Reversal of type I hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Hepatology 1999; 29: 1690-97.

52. Ardaillou R. Active fragments of angiotensin II: enzymatic pathways of synthesis and biological effects. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997; 6: 28—34.

53. Arroyo V. New treatments for hepatorenal syndrome. Liver Transpl 2000; 6: 277-86.

54. Arroyo V., Bosch J., Rivera F., et al. The renin-angiotensin system in cirrhosis. Its relation to functional renal failure. In: Bartoli E., Chiandussi L., editors. Hepatorenal Syndrome. Padua: Piccin Medical Books; 1979. p. 201—29.

55. Arroyo V., Fernandez J., Gines P. Pathogenesis and Treatment of Hepatorenal Syndrome. Semin Liver Dis 2008; 28: 81-95.

56. Arroyo V., Gines P., Gerbes A., et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 164— 76.

57. Arroyo V., Gines P., Jimenez V., et al. Renal dysfunction in cirrhosis. In: Bircher J., Benhamou J.P., Mclntyre N., et al., editors. Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford: Oxford University Press; 1999. p. 733-61.

58. Arroyo V., Guevara M., Gines P. Hepatorenal syndrome in cirrhosis: Pathogenesis and treatment. Gastroenterology 2002; 122: 1658-76.

59. Arroyo V., Jimenez W.: Complications of cirrhosis. Renal and circulatory dysfunction. Lights and shadows in an important clinical problem. J Hepatol 2000; 32: 157-70.

60. Arroyo V., Rodes J., Gutierrez Lizarraga M.A., Revert L. Prognostic value of spontaneous hyponatremia in cirrhosis with ascites. Am J Dig Dis 1976; 21: 249— 56.

61. Bacq Y., Gaudin C., Hadengue A., et al: Systemic, splanchnic and renal hemodynamic effects of a dopaminergic dose of dopamine in patients with cirrhosis. Hepatology 1991; 14: 483-7.

62. Baik S.K., Park D.H., Kim M.Y., Choi Y.J., Kim H. Captopril reduced portal pressure effectively in portal hypertensive patients with low portal venous velocity. J Gastroenterol 2003; 38(12): 1150-4.

63. Bamardo D.E., Baldus W.P., Maher F.T. Effects of dopamine on renal function inpatients with cirrhosis. Gastroenterology 1970; 58: 524-31.

64. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis. J Clin Invest 2005; 115: 209-18.

65. Bataller R., Gines P., Nicolas J.M., Gorbig M.N., Garcia-Ramallo E., Gasull X., et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cell. Gastroenterology 2000; 118: 1149-56.

66. Bataller R., North K.E., Brenner D.A. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. Hepatology 2003; 37(3): 493-503.

67. Bataller R., Sancho-Bru P., Gines P., Lora J.M., Al-Garawi A., Sole M., et al. Activated human hepatic stellate cell express the renin-angiotensin system and synthesize angiotensin II. Gastroenterology 2003; 125: 117-25.

68. Bataller R., Sort P. Hepatorenal syndrome: definition, pathophysiology, clinical features and management. Kidney Int 1998; 53 Suppl. 66: 47-53.

69. Bellomo R., Chapman M., Finfer S., et al: Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 2000; 356:2139-43.

70. Ben-Ari E.T., Garrison J.C. Regulation of angiotensinogen mRNA accumulation in rat hepatocytes. Am J Physiol 1988; 255(1): 70-9.

71. Bennett W.M., Keeffe E., Melnyk C., Mahler D., Rosch J., Porter G.A.: Response to dopamine hydrochloride in the hepatorenal syndrome. Arch Intern Med 1975; 135:964-71.

72. Biggins S.W., Kim W.R., Terrault N.A., Saab S., Balan V., Schiano Т., et al. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD. Gastroenterology 2006; 130: 1652-60.

73. Biggins S.W., Rodriguez H.J., Bass N.M., et al. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 32-9.

74. Borroni G., Maggi A., Sangiovanni A., et al. Clinical relevance of hyponatraemia for the hospital outcome of cirrhotic patients. Dig Liver Dis 2000; 32: 605-10.

75. Breen В., Bihari D. Acute renal failure as a part of multiple organ failure. Kidney Int 1998; 53 Suppl. 66: 25-33.

76. Brinch К., Muller S., Bendtsen F., Becker U., Henriksen J.H. Plasma volume expansion by albumin in cirrhosis: Relation to blood volume distribution, arterial compliance and severity of disease. J Hepatol 2003; 39: 24-31.

77. Cabrera J., Arroyo V., Ballesta A.M., et al. Aminoglycoside nephrotoxicity in cirrhosis. Value of urinary beta-2-microglobulin to discriminate functional renal failure from acute tubular damage. Gastroenterology 1982; 82: 97-105.

78. Cardenas A. Hepatorenal Syndrome: A Dreaded Complication of End-Stage Liver Disease. Am J Gastroenterol 2005; 100: 460-7.

79. Cardenas A., Gines P., Uriz J., Bessa X., Salmeron J.M., Mas A., et al. Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in cirrhosis: Incidence, clinical course, predictive factors, and short-term prognosis. Hepatology 2001; 34: 671-6. 63

80. Caulfield M., Lavender P., Farrakk M., et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension. New Engl J Med 1994; 330: 162933.

81. Cholongitas E., Papatheodoridis G.V., Vangeli M., Terreni N., Patch D.,. Burroughs A.K. The Model for End-Stage Liver Disease Should it Replace Child-Pugh's Classification for Assessing Prognosis in Cirrhosis? Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 1079-89.

82. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials. Why albumin may not work. BMJ 1998; 317: 235-40.

83. Conn H.O., Atterbury C.E. Cirrhosis. In: Schiff L., Schiff E.R., editors. Diseases of the Liver. 6th ed. Philadelphia: Lippincott; 1987. p. 725-864.

84. Corvol P., Jeunemaitre X. Molecular Genetics of Human Hypertension: Role of Angiotensinogen. J Endocrine Society 1997; 18: 662-77.

85. Dagher L., Moore K. The hepatorenal syndrome. Gut 2001; 49: 729-37.

86. D'Angio R.G. Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced renal dysfunction related to inhibition of renal prostaglandins. Drug Intelligence and Clinical Pharmacy 1987; 21: 954-60.

87. Dixon J.B., Bhathal P.S., Jonsson J.R., Dixon A.F., Powell E.E., et al. Pro-fibrotic polymorphisms predictive of advanced liver fibrosis in the severely obese. Hepatology 2003; 39: 967-71.

88. Donoghue M., Hsieh F., Baronas E., et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res 2000; 87: 1-9.

89. Dorer F.E., Kahn J.R., Lentz K.E., Levine M., Skeggs L.T. Purification and properties of angiotensin-converting enzyme from hog lung. Circ Res 1972; 31: 356-66.

90. Dudley F.J., Kanel G.C., Wood L.J., Reynolds T.B. Hepatorenal syndrome without avid sodium retention. Hepatology 1986; 6: 248—51.

91. Durkin R.J., Winter S.M. Reversal of hepatorenal syndrome with the combination of norepinephrine and dopamine. Crit Care Med 1995; 23: 202-4.

92. Epstein M., Berk D.P., Hollenberg N.K., Adams D.F., Chalmers T.C., Abrams H.L., Merrill J.P. Renal failure in the patient with cirrhosis. The role of active vasoconstriction. Am J Med 1970; 49: 175-85.

93. Fernandez J., Monteagudo J., Bargallo X., Jimenez W., Bosch J., Arroyo V., et al. A randomized unblinded pilots study comparing albumin versus hydroxyethyl starch in spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 2005; 42: 62734.

94. Fernandez-Esparrach G., Sanchez-Fueyo A., Gines P., et al. A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites. J Hepatol 2001; 34: 46-52.

95. Fernandez-Llama P., Poch E., Oriola J., et al. Angiotensinogen Gene M235T and T174M Polymorphism in Essential Hypertension. Am J Hypertens 1998; 11:439-44.

96. Fisher N.C., Hanson J., Phillips A., Rao J.N., Swarbrick E.T. Mortality from liver disease in the West Midlands, 1993-2000: observational study. BMJ 2002;325:312-13.

97. Flint A. Clinical report on hydro-peritoneum based on an analysis of forty-six cases. Am J Med Sci 1863; 45: 306-39.

98. Folio A., Llovet J.M., Navasa M., Planas R., Forns X., Francitorra A., et al. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: Incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology 1994; 20: 1495-501.

99. Forrest E.H., Thorburn D., Spence E., et al. Polymorphisms of the renin-angiotensin system and the severity of fibrosis in chronic hepatitis С virus infection. Journal of Viral Hepatitis, 2005; 12: 519-24.

100. Freeman J.G., Gobden I., Record C.O. Placebo-controlled trial of terlipressin (glypressin) in the management of acute variceal bleeding. Gastroenterol 1989; 11: 58-60.

101. Frerichs T. Tratado practico de las enfermedades del higado, de los vasoshepaticos у de las vi'as biliares. 3rd ed. Madrid: Carlos Billy-Bailliere; 1877. p. 905.

102. Frimat L., Philippe C., Maghakian M.N., et al. Polymorphism of Angiotensin Converting Enzyme, Angiotensinogen, and Angiotensin II Type 1 Receptor Genes and End-Stage Renal Failure in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000; 11:2062-7.

103. Fujisawa T, Ikegami H, Shen GQ, Yamato E., Takekawa K., Nakagawa Y., et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism is associated with myocardial infarction, but not with retinopathy or nephropathy in NIDDM. Diabetes Care 1995; 18: 983-5.

104. Gaillard T. Clauser E., Corvol P. Structure of human angiotensinogen gene. DNA 1989; 8: 87-99.

105. Gines A., Escorsell A., Gines P., Salo J., Jimenez W., Inglada L., et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993; 105: 229-36.

106. Gines A., Fernandez-Esparrach G., Monescillo A., Vila C., Domenech E., Abecasis R., et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70 and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996; 111:1002-10.

107. Gines P., Arroyo V. Hepatorenal syndrome. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1833-9.

108. Gines P., Arroyo V., Vargas V., et al. Paracentesis with intravenous infusion of albumin as compared with peritoneovenous shunting in cirrosis with refractory ascites. N Engl J Med 1991; 325: 829-35.

109. Gines P., Cardenas A., Arroyo V., Rodes J. Management of cirrhosis and ascites. New Engl J Med 2004; 350: 1646-54.

110. Gines P., Guevara M. Good news for hepatorenal syndrome. Hepatology 2002; 36: 504-6.

111. Gines P., Guevara M., Arroyo V., Rod S.J. Hepatorenal syndrome. Lancet 2003; 362: 1819-27.

112. Gines P., Torre A., Terra C., Guevara M. Review article: pharmacological treatment of hepatorenal syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 Suppl. 3: 5762.

113. Glassock R.J. Cohen A.H., Adler S.G. Secondary glomerular disease. In: Brenner B.M., ed. The Kidney. 5th ed. Philadelphia; 1996. p. 1498-596.

114. Guevara M., Gines P., Fernandez-Esparrach G., Sort P., Salmeron J.M., Jimenez W., et al., Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administration of ornipressin and plasma volume expansion. Hepatology 1998; 27: 35-41.

115. Gulberg V., Bilzer M., Gerbes A.L. Long-term therapy and retreatment of hepatorenal syndrome type 1 with ornipressin and dopamine. Hepatology 1999; 30: 870-5.

116. Hadengue A., Gadano A., Moreau R, et al. Beneficial effects of 2 day administration of terlipressin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome. J Hepatol 1998; 29: 565-70.

117. Hadengue A., Moreau R., Bacq Y., et al: Selective dopamine DAI stimulation with fenoldopam in cirrhotic patients with ascites: a systemic, splanchnic and renal hemodynamic study. Hepatology 1991; 13: 111-6.

118. Hecker R, Sherlock S. Electrolyte and circulatory changes in terminal liver failure. Lancet 1956; 2: 1221—5.

119. Hegele R., Brunt H., Connely P. A polymorphism of the angiotensinogen gene associated with variation in blood pressure in genetic isolate//Circulation 1996; 90: 2207-12.

120. Helwig F.C., Schutz C.B. A liver kidney syndrome. Clinical pathological and experimental studies. Surg Gynecol Obstet 1932; 55: 570-80.

121. Heuman D.M., Abouassi S.G., Habib A., et al. Persistent ascites and low serum sodium identify patients with cirrhosis and low MELD scores who are at high risk for early death. Hepatology 2004; 40: 802-10.

122. Hixson J.E., Powers P.K. Detection and characterization of new mutations in the human angiotensinogen gene (AGT). Hum Genet 1995; 96: 110-2.

123. Hospital Clinic of Barcelona. Albumin Administration in Patients With Cirrhosis and Infections Unrelated to Spontaneous Bacterial Peritonitis. ClinicalTrials.gov cited 2008 Dec 22. Available from: URL: http:// clini caltrial s. gov/

124. Hubert C., Houot A.M., Corvol P., et al. Structure of the angiotensin I-converting enzyme gene. Two alternate promoters correspond to evolutionary steps of a duplicated gene. J Biol Chem 1991; 266: 15377-83.

125. Huo T.I., Lee S.D., Lin H.C. Selecting an optimal prognostic system for liver cirrhosis: the model for end-stage liver disease and beyond. Liver Int 2008; 28: 606-13.

126. Inoue I., Nakajima Т., Williams C.S., et al. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated whth essential hypertension and affects basal transcription in vitro. J Clin Invest 1997; 99: 1786-97.

127. Isa M.N., Boyd E., Morrison N., et al. Assignment of the human angiotensinogen gene to chromosome Iq42-q43 by nonisotopic in situ hybridization Genomics 1990; 8: 598-600.

128. Iwao H., Nakamura A., Fukui K., Kimura S., Tamaki Т., Abe Y. Endogenous angiotensin II regulates hepatic angiotensinogen production. Life Sci 1990; 47: 2343-9.

129. Iwatsuki S., Popovtzer M.M., Corman J.L., et al. Recovery from hepatorenal syndrome after orthotopic liver transplantation. N Engl J Med 1973; 289: 1155-9.

130. Jeunemaitre X., Soubtier F., Kotelevsev Y.V., et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell 1992; 71: 169-80.

131. Johnston C.I. Franz V.L. Renin-angiotensin system: a dual tissue and hormonal system for cardiovascular control. J Hypertens 1992; 10: 13-26.

132. Jonsson J.R., Clouston A.D., Ando Y., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates the progression of rat hepatic fibrosis. Gastroenterology 2001;121:148-55.

133. Kageyama R., Ohkubo H., Nakanishi S. Primary structure of human preangiotensinogen deduced from the cloned cDNA sequence. Biochemistry 1984; 23:3603-1.

134. Kamath P S, Wiesner R H, Malinchoc M, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001; 33: 464—70.

135. Kambayashi Y., Bardhan S., Takahashi K., et al. Molecular cloning of a novel angiotensin II receptor isoform involved in phosphotyrosine phosphatase inhibition. J Biol Chem 1993; 268(24): 543-6.

136. Ко Y.L., Ко Y.S., Wang S.M., et al. Angiotensinogen and angiotensin-1 converting enzym gene polymorhisms and the risk of coronary artery disease in Chinese. Hum Genet 1997; 100: 210-4.

137. Koppel M.H., Coburn J.N., Mims M.M., et al. Transplantation of cadaveric kidneys from patients with hepatorenal syndrome. Evidence for the functional nature of renal failure in advanced liver disease. N Engl J Med 1969; 280: 1367-71.

138. Lebrec D., Moreau R., Cailmail S. Effects of terlipressin on haemodynamics and oxygen content in conscious portal vene stenosed and cirrhotic rats receiving propranolol. J. Hepatol. 1993. 17(1): 102—7.

139. Lee H.C., Lee H.S., Jung S.H., et al. Association between polymorphisms of ethanol-metabolizing enzymes and susceptibility to alcoholic cirrhosis in a Korean male population. Journal of Korean Medical Science 2001; 16: 745-50.

140. Lewis R., Roberts M.D., Patrick S., Kamath M.D. Ascites and Hepatorenal Syndrome: Pathophysiology and Management. Mayo Clin Proc 1996; 71: 874-81.

141. Lin S.M., Lee C.S., Kao P.F. Low-dose dopamine infusion in cirrhosis with refractory ascites. Int J Clin Pract 1998; 52: 533-6.

142. Londono M.C., Cardenas A., Guevara M., Quinto L., de Las Heras D., Navasa M., Rimola A., et al. MELD score and serum sodium in the prediction of survival of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation. Gut 2007; 56: 1283-90.

143. Lopez Talavera J.C., Merrill W.W., Groszmann R.J. Tumor necrosis factor alpha: a major contributor to the hyperdynamic circulation in prehepatic portal hypertensive rats. Gastroenterology 1995; 108: 761-7.

144. Lubel J.S., Herath C.B., Burrell L.M., Angus P.W. Liver Disease and the Renin-angiotensin System: Recent Discoveries and Clinical Implications. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23(9): 1327-38.

145. Manning J.J., Hislop W.S., McPeake J.R. The Management of Renal Failure in Patients with Liver Disease. Experiences from a District General Hospital. Scottish Medical Journal 2008; 53: 25-9.

146. Martin-Llahi M., Pepin M.N., Guevara M., Diaz F., et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology. 2008; 134(5):1352-9.

147. Martin-Llahi M., Pepin M.N., Guevara G., et al. Randomized, comparative study of terlipressin and albumin vs albumin alone in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome. J Hepatol 2007; 46: 82.

148. Mathurin P. Le syndrome hepato-renal. 23e Journees Nationales de Formation Continue en Hepato-gastro-enterologie; 2005 Avr 2-3; Paris, France.

149. Miller S., Henriksen J.H. Review article: pathogenesis and pathophysiology of hepatorenal syndrome is there scope for prevention. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 Suppl 3: 31-41.

150. Moreau R., Durand F., Poynard Т., Duhamel C., Cervoni J.P., Ichai P., et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: A retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002; 122: 923-30.

151. Moreau R., Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in the age of MELD. Hepatology 2003; 37: 233^43.

152. Moreau R., Lebrec D. Review article: hepatorenal syndrome definitions and diagnosis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 Suppl 3: 24-8.

153. Morris В J., Zee R.Y.L., Schrader A.P. Different frequencies of angiotensin-converting enzyme genotypes in older hypertensive individuals. J. Clin Invest 1994; 94: 1085-9.

154. Mukheijee S., Roy H.K., Zetterman R.K. Hepatorenal Syndrome. eMedicine cited 2008 May 15. Available from: URL: http://www.emedicine.com/

155. Murphy T.J., Alexander R.W., Griendling K.K., Runge M.S., Bernstein K.E. Isolation of a cDNA encoding the vascular type-1 angiotensin II receptor. Nature 1991;351:233-6.

156. Nakai K., Itoh C., Miura Y., et. al. Deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with serum ACE concentration and increased risk for CAD in the Japanese. Circulation 1994; 90: 2199-202.

157. Neri S., Pulvirenti D., Malaguarnera M., et al. Terlipressin and albumin in patients with cirrhosis and type I hepatorenal syndrome. Dig Dis Sci 2008; 53(3): 830-5.

158. Ng C.K., Chan M.H., Tai M.H., Lam C.W. Hepatorenal Syndrome. Clin Biochem Rev 2007; 28: 11-7.

159. Nonnenbruch W. Das hepatorenal Syndrom. Verh Dtsch Ges Inn Med 1939;51:341-58.

160. Oben J.A., Roskams Т., Yang S., Lin H., Sinelli N., Torbenson M., et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters. Gut 2004; 53: 438-45.

161. Ohno Т., Kawazu S., Tomono S. Association analyses of the polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen genes with diabetic nephropathy in Japanese non-insulin-dependent diabetics. Metabolism 1996; 45:218-22.

162. Orr T.G., Helwig F.C. Liver trauma and the hepatorenal syndrome. Ann Surg 1939; 110: 683-92.

163. Ortega R., Gines P., Uriz J., Cardenas A., Calahorra В., De Las Heras D., et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: Results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology 2002; 36: 941-8.

164. Piatt J.F., Ellis J.H., Rubin J.M., Merion R.M., Lucey M.R. Renal duplex Doppler ultrasonography: A noninvasive predictor of kidney dysfunction and hepatorenal failure in liver disease. Hepatology 1994; 20: 362-9.

165. Porcel A., Diaz F., Rendon P., Macias M., et al. Dilutional hyponatremia in patients with cirrhosis and ascites. Arch Intern Med 2002; 162: 323-8.

166. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L., et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology 2000; 31: 828-33.

167. Prasad A., Narayanan S., Waclawiw M.A., et al. The insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene determines coronary vascular tone and nitric oxide activity. J Am Coll Cardiol 2000; 36(5): 1579-86.

168. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033^41.

169. Raynolds M.V., Bristow M.R., Bush E.V., et. al. Angiotensinconverting DD genotype in patients with ischaemicor idiopathic dilated cardiomyopaty. Lancet 1993; 342: 1073-5.

170. Rieder M.J., Taylor S.L., Clark A.G., et al. Sequence variation in the human angiotensin converting enzyme. Nat Genet 1999; 22: 59—62.

171. Rigat В., Hubert С., Alhenc-Gelas A., et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting-enzyme (ACE) gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343-46.

172. Rigat В., Hubert C., Corvol P., et al. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1). Nucl Acids Res 1990; 20: 1433.

173. Ruf A.E., Yantorno S.E., Descaizi V.I., et al. Addition of serum sodium into the MELD score predicts waiting list mortality better than MELD alone; a single+center experience. Am J Transplant 2004; 4: 438-45.

174. Ruiz J., Blanche H., Cohen N., et. al. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene is strongly associated with coronaiy heart disease in non-insulin dependent diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 3662-5.

175. Ruiz-del-Arbol L., Monescillo A., ArocenaC., ValerP., Gines P., MoreiraV., et al. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 2005; 42: 439-47.

176. Salerno F., Gerbes A., Gines P., Wong F., Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of the hepatorenal syndrome in cirrhosis: A consensus workshop of the international ascites club. Gut 2007; 56: 1310-8.

177. Salo J., Gines A., Quer J.C., et al. Renal and neurohormonal changes following simultaneous administration of systemic vasoconstrictors and dopamine or prostacyclin in cirrhotic patients with hepatorenal syndrome. J Hepatol 1996; 25: 916-23.

178. Sanai F.M., Marotta P.J. Albumin, use is beneficial in cirrhotic patients. Gastroenterology 2007; 13: 200-3.

179. Sansoe G., Silvano S., Mengozzi G., et al. Inappropriately low angiotensin II generation: a factor determining reduced kidney function and survival in patient with decompensated cirrhosus. Hepatology 2004; 40(3): 417—23.

180. Santos R.A., Simoes e Silva A.C., Marie C., et al. Angiotensin^ 1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 8258-63.

181. Sanyal A.J. Hepatorenal syndrome. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 248-52.

182. Sanyal A.J., Boyer Т., Garcia-Tsao G. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2007; 44: 694.

183. Sanyal A J., Boyer Т., Garcia-Tsao G., et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology 2008; 134(5): 1360-8.

184. Sasaki K., Yamano Y., Bardhan S., et al. Cloning and expression of a complementary DNA encoding a bovine adrenal angiotensin II type-1 receptor. Nature 1991;351:230-3.

185. Schepke M. Hepatorenal syndrome: current diagnostic and therapeutic concepts. Nephrol Dial Transplant 2007; 22 Suppl. 8: viii2-viii4.

186. Schepke M., Appenrodt В., Heller J., et al. Prognostic Factors for Patients With Cirrhosis and Kidney Dysfunction in the Era of MELD: Results of a Prospective Study. Liver Int 2006; 26: 834-9.

187. Schiavone M.T., Santos R.A., Brosnihan K.B., Khosla M.C., Ferrario C.M. Release of vasopressin from the rat hypothalamo-neurohypophysial system by angiotensin-^-7) heptapeptide. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 4095-8.

188. Schrier R., Arroyo V., Bernardi M. et al. Peripheral vasodilation hypothesis. A proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8: 1151-7.

189. Schroeder E.T., Eich R.H., Smulyan H., et al. Plasma renin level in hepatic cirrhosis: relation to functional renal failure. Am J Med 1970; 49: 189-91.

190. Schroeder E.T., Shear L., Sancetta S.M., Gabuzda G.J. Renal failure in patients with cirrhosis of the liver. Ill Evaluation of intrarenal blood flow by paraaminohippurate extraction and response to angiotensin. Am J Med 1967; 43: 88796.

191. Schunkert H., Hense H.W., Holmer S., et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N Engl J Med 1994; 330: 1634-38.

192. Sen S., Williams R., Jalan R. The pathophysiological basis of acute-on-chronic liver failure. Liver 2002; 22 Suppl. 2: 5-13.

193. Sjoberg K., Aim R., Eriksson S. Angiotensinogen in chronic liver disease. Scan J Clin Lab Invest 1992; 52(1): 57-63.

194. Skeggs L.T., Lentz K.E., Gould A.B., Hochstrasser H., Kahn J.R. Biochemistry and kinetics of the renin-angiotensin system. Fed Proc 1967; 26: 42-7.

195. Smirne C., Fabris C., Toniutto P., Caldera F. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism and liver fibrosis in chronic hepatitis C. Journal of Hepatology 2006; 44 Suppl. 2: 205-6.

196. Soderlund C., Magnusson I., Torngren S., Lundell L. Terlipressin (Triglycyl-lysinvasopressin) controls acute bleeding oesophageal varices. A double-blind randomized, placebo-controlled trial. Scand J Gastroeterol 1990; 25(6): 62230.

197. Sookoian S., Fernandez M.A., Castano G.O. Antifibrotic effect of losartan administration in patients with chronic hepatitis C. Journal of Hepatology 2006; 44 Suppl. 2: 226 7.

198. Sort P., Navasa M., Arroyo V., Aldeguer X., Planas R., Ruiz-del-Arbol L., et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999; 341: 403-9.

199. Stepanov V.A., Spiridonova M.G., Puzyrev V.P., et al. Association of angiotensin 1 gene polymorphism with coronary atherosclerosis. Eur Heart J 2000; V.21, abstr. Suppl., p. 184, abs. PI082

200. Stickel F., Osterreicher C. The role of genetic polymorphisms in alconolic liver disease. Alcochol & Alcoholism 2006; 41(3): 209-24.

201. Takahashi D., Tamura K., Ushikubo Т., et al. Relationship between hepatic angiotensinogen mRNA expression and plasma angiotensinogen in patients with chronic hepatitis. Life Sci 1997; 60(18): 1623-33.

202. Tandon P., Bain V. G., Tsuyuki R. Т., Klarenbach S. Systematic Review: Renal and Other Clinically Relevant Outcomes in Hepatorenal Syndrome Trials. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 1017-28.

203. Tavill A.S. The synthesis and degradation of liver-produced proteins. Gut 1972; 13: 225-41.

204. Timmermans P.B., Benfield P., Chiu A.T., Herblin W.F., Wong P.C., Smith R.D. Angiotensin II receptors and functional correlates. Am J Hypertens 1992; 5(2): 221-35.

205. Tipnis S.R., Hooper N.M., Hyde R., Karran E., Christie G., Turner A.J. A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase. J Biol Chem 2000; 275 (33): 238-43.

206. Tito L., Gines P., Arroyo V., et al. Total paracentesis associated with intravenous albumin management of patients with cirrosis and ascites. Gastroenterology 1990; 98: 146-51.

207. Touyz R.M., Schiffrin E.L. Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells. Pharmacol Rev 2000; 52: 639-72.

208. Umgelter A., Wagner K.S., Reindl W., Nurtsch N., Huber W., Schmidl R.M. Haemodynamic effects of plasma-expansion with hyperoncotic albumin in cirrhotic patients with renal failure: a prospective interventional study. BMC Gastroenterol 2008; 8: 39^17.

209. Uriz J., Gines P., Cardenas A., Sort P., Jimenez W., Salmeron J.M., et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome. J Hepatol 2000; 33: 43-8.

210. Vesin P. Functional renal insufficiency in cirrhotics. Course. Mechanism. Treatment. Arch Fr Mai App Dig 1972; 61: 775-86.

211. Von Bohlen und Halbach O. Angiotensin IV in the central nervous system. Cell Tissue Res 2003; 311: 1-9.

212. Wadei H.M., Mai M.L., Ahsan N., Gonwa T.A. Hepatorenal Syndrome: Pathophysiology and Management. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 1066-79.

213. Watt K., Uhanova J., Minuk G.Y. Hepatorenal syndrome: Diagnostic accuracy, clinical features, and outcome in a tertiary care center. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2046-50.

214. Weber K.T. Fibrosis, a common pathway to organ failure: angiotensin II and tissue repair. Semin Nephrol 1997; 17: 467-91.

215. Wiesner R., Edwards E., Freeman R., Harper A., Kim R., Kamath P., et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology 2003; 124: 91-6.

216. Wilensky A.O. Occurrence, distribution and pathogenesis of so called liver death and/or hepatorenal syndrome. Arch Surg 1939; 38: 625-91.

217. Wilkinson S.P., Williams R. Renin-angiotensin-aldosterone system in cirrhosis. Gut 1980; 21: 545-54.

218. Wilson J.R. Dopamine in the hepatorenal syndrome. JAMA 1977; 238: 2719-20.

219. Wong F., Blendis L. New challenge of hepatorenal syndrome: prevention and treatment. Hepatology 2001; 34: 1242-51.

220. Wong L.P., Blackley M.P., Andreoni K.A., Chin H., Falk R.J. Klemmer P.J. Survival of liver transplant candidates with acute renal failure receiving renal replacement therapy. Kidney Int 2005; 68: 362-70.

221. Woods D.R., Humphries S.E., Montgomery H.E. The ACE I/D polymorphism and human physical performance. Trends Endocrinol Metab 2000; 11: 416-20.

222. Wu X.X., Zheng Z.X., Liu Z.L., et al. Correlative study between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and hepatorenal syndrome. 2005; 17(2): 121-3.

223. Yeung E., Yong E., Wong F. Renal dysfunction in cirrhosis: diagnosis, treatment, and prevention. Medscape General Medicine 2004; 6(4): 9.

224. Zhang L., Yang Z., Shi B.M., Li D.P., Fang C.Y., Qiu F.Z. Expression of local rennin and angiotensinogen mRAN in cirrhotic portal hypertensive patient. World J Gastroenterology 2003; 9(7): 1584-8.