Гены-супрессоры хромосомы 3: инактивация и опухолевая прогрессия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Сенченко, Вера Николаевна

• Сенченко, Вера Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Сенченко, Вера Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Двухударная модель канцерогенеза и ее развитие после расшифровки генома - сорок лет спустя

1.1.1. Открытие онкогенов и генов-супрессоров

1.1.2. Двухударная парадигма

1.1.3. Роль гаплоидной недостаточности и квази-достаточности в возникновении рака

1.1.4. Два удара для опухолевой супрессии

1.1.5. Непрерывная модель опухолевой супрессии

1.1.6. Регуляция активности генов-супрессоров

1.1.7. Применение непрерывной модели для оценки предрасположенности к раку и лечения онкозаболеваний

1.2. Опухолевая прогрессия и метастазирование

1.2.1. Накопление генетических изменений при опухолевой прогрессии и метастазировании

1.2.2. Прогностическое значение нарушений онкогенов и генов-супрессоров

1.2.3. Специфичность генетических изменений для каждого типа опухоли

1.2.4. Гетерогенность опухолевых клеток относительно метастатического потенциала раковых клеток

1.2.5. Дифференциальная экспрессия генов, связанная с метастатическим потенциалом раковых клеток

1.2.6. Связь генотипа с метастатическим фенотипом раковых клеток

1.2.7. Роль молекул клеточной адгезии в опухолевой прогрессии и метастазировании

1.2.8. Супрессоры метастазирования

1.2.9. Перспективные направления дальнейших исследований

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Образцы первичных опухолей

2.2. Культуры опухолевых клеток

2.3. Выделение РНК и ДНК

2.4. Реакция обратной транскрипции

2.5. Анализ содержания ДНК и мРНК с помощью ПЦР в реальном времени

2.6. Анализ продуктов ПЦР в реальном времени

2.7. Математическая обработка количественных данных

2.8. Анализ метилирования (бисульфитная конверсия с последующим секвенированием)

2.9. Анализ белка методом иммуногистохимии

2.10. Анализ экспрессии гена СНЫ с использованием коммерческих микрочипов С1оп1есЬ

2.11. Сравнительная гибридизация ДНК с использованием ЫоИ-микрочипов

2.12. Гибридизация ДНК по Саузерну

2.13. Статистический анализ данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Разработка методической базы для ПЦР в реальном времени

3.1.1.Оптимизация условий проведения реакций

3.1.2. Выбор контрольных генов для нормирования количественных данных

3.1.3. Выбор образцов сравнения

3.2. Поиск участков геномной нестабильности в районах короткого плеча хромосомы 3 с целью идентификации потенциальных генов-супрессоров опухолевого роста

3.2.1. Количественный анализ изменений копийности ДНК двух локусов Зр - МЛ-003 и ЫЪЗ-001 в различных видах рака

3.2.2. Сравнение данных ПЦР в реальном времени с результатами анализа ЬОН

3.3. RBSP3/CTDSPL - «классический» ген-супрессор опухолевого роста

3.3.1. Сравнительный анализ профилей экспрессии генов RBSP3 и его мишени RB1 при светлоклеточном раке почки и немелкоклеточном раке легкого

3.3.2. Возможные механизмы инактивации RBSP3 и RB1 при раке легкого и почки

3.3.3. Анализ одновременных нарушений экспрессии RBSP3, RB1 и участвующих в регуляции клеточного цикла генов при раке легкого

3.4. Дифференциальная экспрессия гена СНЫ (Зр26) в наиболее распространенных эпителиальных опухолях

3.4.1. Анализ нарушений экспрессии гена CHL1 в 19-ти видах рака с использованием коммерческих микрочипов Clontech

3.4.2. Количественный анализ экспрессии генов семейства LI и функционально связанных с ними генов различных семейств при раке почки и легкого

3.5. Анализ нарушений генов хромосомы 3 в опухолях трех локализаций

3.5.1. Одновременное падение экспрессии кластера генов-супрессоров при немелкоклеточном раке легкого

3.5.1.1. Связь инактивации генов-супрессоров двух областей Ар20 и LUC А с опухолевой прогрессией

3.5.1.2. Анализ частоты метилирования/делеций в генах хромосомы 3 с применением Notl-микрочипов

3.5.1.3. Подтверждение данных микрочипов методом ПНР в реальном времени

3.5.2. Геномная и эпигеномная нестабильность хромосомы 3 при раке шейки матки

3.5.2.1. Анализ частоты метилирования/делеций с использованием Notl-микрочипов

3.5.2.2. Уточнение результатов Notl-чипов другими методами

3.5.2.3. Одновременное падение экспрессии генов района 3р21.3 -RBSP3, ITGA9, VILL, APRGl/C3orß5 и RASSF1A

3.5.2.4. Корреляция между содержанием мРНК и белка RASSFA в клеточных линиях рака шейки матки

3.5.3. Геномная и эпигеномная нестабильность хромосомы 3 при раке почки

3.5.3.1. Дифференциальная экспрессии генов-супрессоров Зр при раке почки

3.5.3.2. Анализ частоты метилирования/делеций с использованием Notl-микрочипов

3.5.3.3. Сравнение экспрессии генов, обнаруженных с помощью микрочипов, при светлоклеточном и папиллярном раке почки

3.5.4. Опухолеспецифичные и универсальные нарушения экспрессии и паттерны метилирования/делеций генов-супрессоров хромосомы 3

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК - аденокарцинома

а.о. - аминокислотные остатки

ГК - гиалуроновая кислота

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

к ДНК - комплементарная ДНК

ММР - микросателитный мутаторный опухолевый фенотип

MPJI - мелкоклеточный рак легкого

мРНК - матричная (информационная) РНК

HMPJI - немелкоклеточный рак легкого

ОТ - реакция обратной транскрипции

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция, сопряженная с реакцией

обратной транскрипции

ПКРЛ - плоскоклеточный рак легкого

ПКР - плоскоклеточный рак (шейки матки)

ПРП - папиллярный рак почки

п. н. - пара нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ - ПЦР в режиме реального времени

РЛ - рак легкого

РМЖ - рак молочной железы

РП - рак почки

РШМ - рак шейки матки

РТК - рак толстой кишки

РЯ - рак яичников

скПКР - светлоклеточный почечноклеточный рак т.п.н. - тысяча пар нуклеотидов

АР20 - критичный район на Зр, перекрываемый Alu-ПЦР-клоном 20, с высокой генетической нестабильностью в различных опухолях

LUCA - критичный район на Зр с высокой генетической нестабильностью

в опухолях легкого (от англ. lung cancer TSG region)

LOH - потеря гетерозиготности (от англ. loss of heterozygosity)

Зр - короткое плечо хромосомы 3 человека

Обозначения некоторых генов, расположенных на коротком плече хромосомы 3:

CHL1 - ген, кодирующий трансмембранные молекулы клеточной адгезии

(САМ - cell adhesion molecule) NPRL2 - ген, кодирующий аналог 2 регулятора пермеазы азота (nitrogen

permease regulator like-2) CTDSPL /RBSP3- ген, кодирующий малую С-концевую сериновую фосфа-тазу (полипептид А РНК полимеразы II), которая активирует Rbl (RBI serine phosphatase from chromosome 3) RBI - ген, кодирующий фосфобелок pRBl, который играет ключевую роль

в контроле перехода клетки из G0/G1 в S фазу SEMA3B, SEMA3F - гены, принадлежащие к семейству семафоринов-колапсинов, белковые продукты которых участвуют в передаче ак-сонных сигналов

HYAL1, HYAL2 — гены, кодирующие белки семейства эндоглюкозаминидаз (гиалуронидазы)

ITGA9 - ген, кодирующий субъединицу мембранного белка, принадлежащего семейству интегринов VHL - ген, кодирующий два биологически активных белка, принимающих участие в сигальных путях, связанных с развитием гипоксии и играющих важную роль при раке почки VILL - ген, кодирующий белок из семейства виллинов/гельзолинов

Для обозначения генов использован шрифт italic, для белков - шрифт normal.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гены-супрессоры хромосомы 3: инактивация и опухолевая прогрессия»

ВВЕДЕНИЕ

Рак остается глобальным вызовом человечеству. Онкологические заболевания занимают второе место в мире по уровню смертности после сердечно-сосудистых заболеваний (R. Siegel, D. Naishadham, et al., 2013). Рак называют болезнью генома, а в некоторых случаях - «хромосомной катастрофой» из-за разрушительности последствий и стремительного течения (P.J. Stephens, C.D. Greenman, et al., 2011). Отличительные признаки рака включают ряд биологических особенностей, приобретенных во время многостадийного процесса развития опухолевого заболевания, которые составляют принципы рациональной организации сложного новообразования, а именно: устойчивую пролиферативную передачу сигналов, подавление действия супрессоров клеточного роста, уклонение от апоптоза, предоставление возможности для репликативного бессмертия, стимулирование ангиогенеза и активацию инвазии и метастазирования (D. Hanahan and R.Ä. Weinberg, 2011). В основе разнообразия эпителиальных опухолей лежит геномная нестабильность, которая ускоряет приобретение опухолью не только этих признаков, но и индивидуальных особенностей организма. В прошлом десятилетии активное внимание приковали к себе еще две важные особенности опухоли, о которых было известно и раньше, - перепрограммирование энергетического метаболизма и уклонение от иммунного ответа. Кроме того, опухоли способны формировать «микро-окружающую среду», когда клетки, кажущиеся нормальными, под влиянием различных факторов, секретируемых опухолью, приобретают выше перечисленные признаки опухолевых клеток. Признание широко распространенной применимости этих понятий будет все более и более влиять на разработку новых способов лечения рака. Новые перспективные подходы к лечению рака должны быть нацелены на все морфологические и генетические проявления опухолевой транс-

формации клеток - от подавления ангиогенеза, инактивации онкогенов и активации функций генов-супрессоров до минимизации влияния опухоли на микроокружение (D. Hanahan and R.A. Weinberg, 2011).

В постгеномный период представление о существовании нескольких ключевых генов, вызывающих рак, претерпевает значительные изменения благодаря расширению и углублению научных представлений о канцерогенезе. Последнее десятилетие характеризуется открытием многих новых онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. Общее количество и их соотношение непрерывно меняется по мере появления новых данных в результате анализа геномов раковых клеток. Так, около 10-ти лет назад согласно данным GenBank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/), насчитывалось более сотни потенциальных онкогенов (клеточных и вирусных), несколько десятков генов-супрессоров и более 300 потенциальных генов-супрессоров, расположенных на разных хромосомах человека. Совсем недавно в результате анализа базы данных COSMIC Фогелынтейн Б. с сотрудниками (I. Bozic, Т. Antal, et ah, 2010) достоверно смогли классифицировать на основе предложенных критериев ключевые гены (т.н. «drivers»), которые инициируют запуск неопластической клеточной трансформации (в первую очередь, гены-супрессоры и онкогены). К пассажирам («passengers») отнесены гены, мутации в которых сопровождают нарушения в ключевых генах, но не вносят вклад в канцерогенез. База данных COSMIC (http://www.sanger.ac.uk/ genetics/CGP/cosmic/) содержит данные о 105084 мутаций в 3142 генах, которые обнаружены для 353 различных гистопа-тологических подтипов опухолей человека (всего 91991 образец). Фогель-штейн и соавт. разделили все найденные мутации на две группы: инакти-вирующие мутации - нонсенс-мутации, нарушения в сайтах сплайсинга, сдвиги рамки считывания, возникающие из-за делеций или инсерций (вставок), и другие мутации - миссенс мутации, инсерции или делеции, не приводящие к сдвигу рамки считывания. Авторы пришли к выводу, что

для известных генов-супрессоров соотношение числа инактивирующих мутаций к остальным составляет более 0.2. Этот критерий позволил идентифицировать новые потенциальные гены-супрессоры, в общей сложности 286 генов. Кроме того, ген отнесен к онкогенам, если а) не классифицирован как ген-супрессор и/или б) одна и та же аминокислота изменена, по крайней мере, в двух опухолях или в) в гене идентифицировано более 4-х различных мутаций. Этот критерий позволил классифицировать 91 ген в качестве онкогенов, а оставшиеся 560 генов - в качестве «пассажиров». Наконец, по самым последним оценкам тех же авторов (В. Vogelstein, N. Papadopoulos, et al., 2013) около 140 генов («driver genes») насчитывают в среднем по 2-8 мутаций на каждый тип рака, которые далее приводят к нарастающим каскадным нарушениям в остальных генах, участвующих в ключевых сигнальных путях (7-12 на каждый тип рака).

К опухолевому заболеванию могут также привести эпигеномные структурные изменения, не затрагивающие нуклеотидную последовательность ДНК (например, метилирование ДНК и модификации гистонов), которые вносят вклад в инактивацию генов-супрессоров и активацию прото-онкогенов (P. Munoz, M.S. Iliou, et al., 2012, H. Suzuki, R. Maruyama, et al., 2012). Кроме того, некодирующие короткие последовательности - мик-роРНК, играют важную роль в качестве альтернативных регуляторов экспрессии и могут проявлять как онкогенные, так и супрессорные свойства. При этом экспрессия самих микроРНК тоже может регулироваться эпигенетическими механизмами (С. Baer, R. Claus, et al., 2013, Н. Suzuki, R. Maruyama, et al., 2012). Ген с любым из эпигеномных нарушений (т.н. epi-mutation/эпимутацией), который инициирует возникновение рака, называют «epi-drive gene» (В. Vogelstein, N. Papadopoulos, et al., 2013). В настоящее время научным сообществом в глобальном масштабе выполняются исследования по соотнесению известных и недавно идентифицированных ге-

нов-супрессоров и онкогенов с такими генами (drivers или epi-drivers) для различных видов рака.

Помимо ключевых генов («drivers»), непосредственно участвующих в инициации опухолевой трансформации, известно большое число генов, изменения в которых ассоциированы с опухолевой прогрессией, локальной инвазией и метастазированием (С. Greenman, P. Stephens, et al., 2007, T. Sjoblom, S. Jones, et al., 2006). Опухолевая прогрессия - многоступенчатый процесс, который характеризуется накоплением в трансформированных клетках различных молекулярных нарушений, приводящих к развитию все более злокачественного фенотипа. (D. Hanahan and R.A. Weinberg, 2011). Метастазирующие клетки могут образовываться уже на начальных стадиях роста первичной опухоли (L. Ding, M.J. Ellis, et al., 2010). Инвазивный локальный рост опухоли с проникновением в прилежащие ткани и ее дальнейшее метастатическое распространение в удаленные жизненно важные органы неминуемо приводит к летальному исходу, часто независимо от скорости роста первичного очага (M. Mareel and A. Leroy, 2003). Однако до сих пор многие гены, вовлеченные в опухолевую прогрессию или существенные для приобретения метастатического потенциала опухолей, еще не идентифицированы. В связи с этим, анализ изменений структуры и функциональной активности генов-супрессоров, связанных с опухолевой прогрессией, является актуальной задачей молекулярной биологии и онкологии (N.V. Cherdyntseva, P.A. Gervas, et al., 2010, J.L. Dean and K.E. Knudsen, 2013, G. Tamura, 2006). Решение этой задачи помогает оценить масштаб и степень нарушений при развитии каждого вида рака, гистологических типов и их вариантов, что необходимо для разработки новых стратегий и методов лечения.

В этих исследованиях особое место занимают гены, расположенные в районах частых делеций хромосомы 3, с тех пор, как показана способность субхромосомных фрагментов короткого плеча (Зр) к подавлению ро-

ста опухолей (К. Кок, Б.Ь. Иау1ог, et а1, 1997). В течение многих лет в разных лабораториях мира проводится направленный и систематический поиск генов-супрессоров в этом геномном локусе, изучение их структуры, функций и роли в канцерогенезе, а также возможности их применения в клинической практике.

В настоящей работе на основании анализа обширной выборки образцов первичных эпителиальных опухолей обнаружены новые потенциальные гены-супрессоры опухолевого роста, протяженные области геномных, эпигеномных нарушений и транскрипционного «молчания» многих генов, одновременное падение экспрессии генов кластера в протяженном локусе короткого плеча хромосомы 3; оценен вклад классических механизмов инактивации генов-супрессоров (метилирования и делеций); показана связь характера обнаруженных нарушений ряда генов с опухолевой прогрессией; предложены потенциальные гены-маркеры дискриминации метастатических и не метастатических опухолей.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Двухударная модель канцерогенеза и ее развитие после расшифровки генома - сорок лет спустя

В этой главе кратко изложена хронология исследований генов-супрессоров опухолевого роста, приведены факты, описывающие их полную или частичную инактивацию при развитии рака, а также суть широко признанной двухударной модели инактивации генов-супрессоров (A.G. Knudson, Jr., 1971). Автор знаменитой гипотезы Альфред Кнудсон с коллегами, обобщив накопленные за последние 40 лет знания об опухолевой супрессии, соединили классическую двух-ударную модель, описывающую ранние нарушения в цепи молекулярных событий, приводящих к возникновению опухоли, и современный взгляд на проблемы онкогенеза. Авторы предложили новую «непрерывную» модель, количественно описывающую воздействие генов-супрессоров на ингибирование клеточного цикла, и роль различных механизмов, ослабляющих опухолевую супрессию при возникновении и развитии рака (А.Н. Berger, A.G. Knudson, et al., 2011). Также рассмотрены исключения из двухударной модели — те случаи, когда потеря одного аллеля гена-супрессора (т.н. «гаплоидная недостаточность») приводит к более ощутимым последствиям по сравнению с полной потерей двух аллелей. «Непрерывная» модель уделяет особое внимание регуляции экспрессии генов-супрессоров посредством микроРНК. В заключении главы обсуждены некоторые аспекты применимости этой модели для разработки диагностических тест-систем и новых подходов к терапии онкологических заболеваний.

1.1.1. Открытие онкогенов и генов-супрессоров

О наследственном характере онкологических заболеваний было известно ещё задолго до начала 20-го века. Об этом писал в своих работах Грегор Мендель, однако его труды не были удостоены должного внимания. К тому времени уже были получены данные о хромосомных аномалиях в раковых клетках, но следующий важный шаг сделан только много лет спустя, благодаря исследованиям немецкого биолога Теодора Бовери, предположившим, что одни хромосомы могут способствовать клеточному делению, а другие - тормозить его интенсивность. Однако его идеи также же долго оставались вне поля зрения научного сообщества. Первые доказательства того, что причиной рака является генетическая аномалия, появились с открытием в 1960 году неправильной «филадельфийской» хромосомы в клетках хронической миелоидной лейкемии (A.G. Baikie, W.M. Court-Brown, et al., I960). Позже в 1973 году обнаружено, что к появлению этой аномалии приводит транслокация между хромосомами 9 и 22, а в 1977 году была выявлена транслокация между хромосомами 15 и 17 для острой промиелоцитарной лейкемии (T.R. Randolph, 2005, J.D. Rowley, 1973). Гены BCR/ABL и PML/RARa в точках разрыва при этих транслокациях клонированы в 1983 и 1991 годах (S.J. Collins and М.Т. Groudine, 1983, A.D. Goddard, J. Borrow, et al., 1991, Т.Н. Rabbitts, A. Forster, et al., 1983). В оригинальных исследованиях обнаружено, что вызывающий рак ген v-src в составе птичьего вируса саркомы является фактически поглощенной и измененной копией нормального клеточного гена, который назвали прото-онкогеном и теперь обозначают c-src (Н. Oppermann, A.D. Levinson, et al., 1979, D. Stehelin, H.E. Varmus, et al., 1976). Эти данные показали, что нормальные клеточные гены, измененные в результате мутации, могут вызвать рак. После этого последовала идентификация многих других клеточных онкогенов, активированных в результате мутаций,

транслокации или амплификации ДНК. Так было доказано, что одно из предсказаний Бовери верно. В 1980 году ученые подтвердили другое предсказание Бовери, обнаружив другой класс генов, вовлеченных в рак, - «ге-нов-супрессоров опухолевого роста», которые подавляют развитие опухолей и имеют противоположные онкогенам функции. В нормальной клетке непрерывно поддерживается баланс между активностью генов-супрессоров и онкогенов, что позволяет тщательно регулировать пролиферацию клеток, не допуская неограниченного роста злокачественной опухоли. Опыты по слиянию соматических клеток указывали на существование таких генов-супрессоров, поскольку слияние нормальной клетки со злокачественной могло вернуть последнюю к нормальному фенотипу (Н. Harris, 1988). Один парадокс в этих опытах по слиянию клеток in vitro, который озадачил исследователей, состоял в том, что предрасположенность к раку обычно передавалась доминантным способом наследования, тогда как предполагавшиеся гены-супрессоры опухолевого роста, казалось, инакти-вировались по рецессивному типу (т.е. при повреждении обоих родительских аллелей).

1.1.2. Двухударная парадигма

Решение этой проблемы найдено при исследовании ретинобласто-мы у детей. Статистическое моделирование, выполненное и опубликованное Кнудсоном в 1971 году, показало, что наследственные случаи, вероятно, развивались в результате только одной соматической мутации (A.G. Knudson, Jr., 1971). Автором выдвинута гипотеза, что один мутант-ный аллель наследуется, а следующая соматическая мутация возникает во время роста развивающегося глаза. Из-за высокой вероятности появления второго удара почти все дети с наследуемым мутантным аллелем (первым ударом) заболевают ретинобластомой, т. е. фенотип предрасположенности к раку наследуется доминантным способом (рис. 1). Напро-

тив, инициирование опухоли требует оба удара, и поэтому онкогенез является рецессивным. Подобный механизм мог быть распространен на спорадическую ретинобластому с единственным различием, что в спорадических случаях и первые и вторые удары происходят в соматических клетках. Вначале не было известно, произошли ли эти два удара в одних и тех же или разных генах, но было ясно, что поиск следующей мутации необходимо начать с «больного» гена, т.е. уже имеющего первую мутацию.

Expression

к, - « level

Number of alleles 2 - HiHfôil No phenotype

Expression level

Expression level

2-

1 —

_ Cancer susceptibility

1 —

0-0% - Cancer

Two-hit paradigm (ЯВ)

0- 0%

Haploinsutficiency (p53)

No phenotype? No phenotype?

— Cancer Quasi-

sufficiency

— Cancer

Obligate haploinsutficiency

Quasi-sufficiency + obligate haploinsutficiency (PTEN)

Рис. 1. Парадигма опухолевой супрессии. Градиент черного цвета показывает ослабление экспрессии, цифры серого цвета - количество аллелей гена. Слева - в качестве примера приведена двухударная модель для

гена-супрессора RB1. потеря одного аллеля индуцируе! предрасположенность к раку, потеря второго аллеля вызывает рак. В середине -классическая «гаплоидная недостаточность»: потеря одного аллеля (например, р53) достаточна для возникновения рака. Справа - квазидостаточность и обязательная гаплоидная недостаточность. Квазидостаточность подразумевает явление, когда опухолевая супрессия ослабевает после незначительного снижения экспрессии даже без потери одного аллеля. Обязательная гаплоидная недостаточность характеризует те случаи, когда частичная потеря функции гена (в том числе по причине утраты одного из аллелей) более туморогенна, чем полная потеря (А.Н. Berger, A.G. Knudson, et al., 2011).

Признание двухударной модели пришло после выхода ряда знаменательных работ (1983 - 1987), посвященных идентификации района де-леций в хромосомы 13 для ретинобластомы и последующему клонированию мутантного гена RB1 в наследственных опухолях (W.F. Benedict, A.L. Murphree, et al., 1983, W.K. Cavenee, T.P. Dryja, et al., 1983, W.K. Cavenee, M.F. Hansen, et al., 1985, T.P. Dryja, W. Cavenee, et al., 1984, S.H. Friend, R. Bernards, et al., 1986, Y.K. Fung, A.L. Murphree, et al., 1987, W.H. Lee, R. Bookstein, et al, 1987, R.S. Sparkes, A.L. Murphree, et al., 1983). Это открытие сделало возможным развитие технологии картирования мутаций, приводящих к полиморфизму длин рестрикционных фрагментов геномной ДНК (restriction fragment length polymorphism, RFLP). С применением этого подхода показано, что много семей с наследственной ретинобластомой действительно имели мутации или де-леции гена RB1 в клетках зародышевой линии (первый удар). А пациенты с ретинобластомой почти всегда имели в опухоли мутацию или потерю другого аллеля RB1 (второй удар) (W.F. Benedict, A.L. Murphree, et al., 1983, W.K. Cavenee, .T.P. Dryja, et al., 1983, W.K. Cavenee, M.F. Hansen, et al., 1985, T.P. Dryja, W. Cavenee, et al., 1984, S.H Friend, R. Bernards, et al., 1986, Y.K. Fung, A.L. Murphree, et al., 1987, W.H. Lee, R. Boofotein, et al., 1987, R.S. Sparkes, A.L. Murphree, et al., 1983). Это последнее событие чаще всего было результатом соматической рекомбинации при митозе, а в более редких случаях мутацию приобретал нормальный аллель. Роль рецессивных генов-супрессоров в доминантно наследуемой предрасположенности к раку тогда стала понятной, и второе предсказание Бовери было доказано.

Гипотетическая двухударная модель не только объяснила наследственную предрасположенность к раку, но также предоставила доказательство, что гены-супрессоры могут быть обнаружены при исследовании хромосомных делеций, наличии генетической связи с наследствен-

ными случаями рака и последующим анализом нарушений во втором аллеле. Такой подход позволил идентифицировать в 1989 г. TP 53 (р53) в качестве важного гена-супрессора (S.J. Baker, E.R. Fearon, et al., 1989), a также и других генов-супрессоров, например, APC (D.B. Levy, K.J. Smith, et al., 1994), BRCA1 (S.A. Smith, D.F. Easton, et al., 1992) и BRCA2 (J. Gudmundsson, G. Johannesdottir, et al., 1995). В настоящее время высокопроизводительное секвенирование и полногеномный анализ последовательности и копийности ДНК позволяют осуществлять дальнейший систематический поиск областей с мутациями и делециями в геномах раковых клеток (G.R. Bignell, C.D. Greenman, et al., 2010).

Следует отметить, что в классической модели Кнудсона первоначально предполагалось, что двух ударов будет достаточно для инициирования определенных опухолей, например, в детском возрасте, но со временем стало очевидным, что для возникновения многих других видов рака всё же необходимы дополнительные мутации. Согласно современным оценкам, спорадические формы рака требуют около четырех и более мутационных событий в т.н. «driver genes», которые оказывают влияние на 7-12 критичных клеточных сигнальных путей, таких как PI3K, р53, Rb и др. на каждый вид рака (В. Vogelstein and KW. Kinzler, 2004) (В. Vogelstein, N. Papadopoulos, et al., 2013). Принято считать, что злокачественность является результатом процесса, в котором появление соматической мутации сопровождается клональным отбором и клеточной экспансией (I. Bozic, T. Antal, et al., 2010, В. Vogelstein and KW. Kinzler, 1993, B. Vogelstein, N. Papadopoulos, et al., 2013). В контексте наследственных форм рака полная инактивация вовлеченного в болезнь гена-супрессора может быть лимитирующей стадией для инициации процесса, но необходимы и другие события, которые будут способствовать образованию опухоли или ускорять её развитие. В этом отношении модель должна быть применена непосредственно к генам-супрессорам с двумя

ударами, представляющими события, необходимые для их инактивации, но недостаточные для онкогенеза. Потеря одного аллеля во многих случаях может влиять на определенную клеточную функцию, но может способствовать формированию опухоли только вместе с генетическими, эпигенетическими и другими факторами (А.Н. Berger, A. G. Knudson, et al., 2011).

1.1.3. Роль гаплоидной недостаточности и квази-достаточности в возникновении рака

Двухударная гипотеза четко объяснила, в чем различие наследственных и спорадических случаев ретинобластомы. Более того, появление этой гипотезы привело к клонированию ключевого гена-супрессора RB1, заслуживающего пристального внимания, оказалось полезно для клонирования и других генов в наследственных и спорадических формах рака. Однако сам автор гипотезы признал, что ее успех привел к сомнительной догме о том, что все важные гены-супрессоры опухолевого роста должны быть подвержены двум ударам (А.Н. Berger, A. G. Knudson, et al., 2011). Исследователи стремились применить принципы двухударной модели к спорадическим видам рака, чтобы идентифицировать новые гены-супрессоры. При спорадических видах рака было идентифицировано много районов с хромосомными делециями, которые, как предполагали ученые, указывали на присутствие генов-супрессоров. К сожалению, со временем стало очевидно, что не все районы с обнаруженной потерей одного аллеля сопровождаются очевидными нарушениями в другом аллеле. И тогда возник вопрос, могут ли подобные события не относиться к возникновению рака (т.н. «passenger» events). Действительно, очень немногие обнаруженные области хромосомных потерь привели к идентификации генов-супрессоров, которые соответствовали двухударной модели. Эти данные

заставили многих ученых прийти к заключению, что гены-супрессоры в таких районах или еще не обнаружены или вообще не существуют, хотя фактически многие гены в тех локусах, как позже стало известно, обладали опухолеподавляющей активностью in vitro или in vivo (А.Н. Berger, A.G. Knudson, et al., 2011).

В районах геномной нестабильности действительно могли быть расположены заслуживающие всестороннего исследования гены-супрессоры, у которых единственная мутация или потеря одного аллеля играют роль в онкогенезе. При этом события в одной копии гена могут иметь преимущество при отборе по отношению к биаллельным потерям. Существует возможность, что гомозиготные делеции могут привести к некрозу или старению клеток. Это может произойти в результате потери «больного/летального» гена или других генов (первый удар) с последующей потерей второго аллеля в результате рекомбинации - следующего удара (S.A. Hagstrom and Т.Р. Dryja, 1999). Первый сценарий привел бы к гаплоидной недостаточности, при которой в результате давления отбора во время онкогенеза предпочтительна частичная, а не полная потеря гена-супрессора. Вторая возможность состоит в том, что единственная мутантная копия гена-супрессора функционирует по доминантно-негативному принципу относительно гена/белка дикого типа. После мутации в одном аллеле мутантный белковый продукт присутствует наряду с нормальным белком дикого типа. Из-за того, что нормальная су-прессорная функция уже ослаблена только одним ударом, нет никакого давления отбора в опухоли за потерю или мутацию аллеля дикого типа. Третья возможность состоит в том, что потеря одной копии гена или генов в области частых делеций уже достаточна для изменения функции гена-супрессора и способствует возникновению рака (рис. 1). В отличие от классических генов-супрессоров (с двумя мутациями), которые не чувствительны к сильным ослаблениям экспрессии или активности, ге-

ны-супрессоры в результате потери одного аллеля проявляют частичное ослабление (на 50%) экспрессии или активности, а иногда совсем небольшие изменения, т.н. «квази-достаточность» функции генов-супрессоров (А.Н. Berger, A. G. Knudson, et al., 2011) Идея гаплоидной недостаточности при раке была встречена со скептицизмом, несмотря на многочисленные исследования, например, (J. Gudmundsson, G. Johannesdottir, et al., 1995). Так же как амплификация (умножение копий) определённых генов или хромосом может привести к синдромам, связанным с нарушением развития, например, синдрому Дауна, увеличение копийности и усиление активности онкогенов - известный генетический механизм опухолевой трансформации, иллюстрируемый амплификацией МУС или гиперактивностью RAS при раке (С.М. Сгосе, 2008). Мнение, что незначительное уменьшение «дозы» гена, его активности вследствие снижения экспрессии или частичной потери функции белка могут иметь отношение к раку, получило в научном сообществе ограниченное признание.

Одна из причин этого скептицизма заключалась в трудности получения убедительного доказательства, что ген-супрессор с гаплоидной недостаточностью вовлечен в онкогенез. В то время как те редкие гены-супрессоры, которые полностью соответствуют двухударной гипотезе, могут быть идентифицированы на основе обнаружения гомозиготной деле-ции или мутации при раке, «гаплонедостаточные» гены-супрессоры не могут быть выявлены таким образом. Кроме того, большие области генома, охватывающие много генов, могут иметь аллельные потери и, аналогично, большая группа генов в процессе развития заболевания может приобрести случайные мутации. Согласно современным представлениям, только часть этих генов ответственна за возникновение рака, в то время как остальные (т.н. «пассажиры») не имеют отношения к его возникновению (I. Bozic, Т. Antal, et al., 2010, В. Vogelstein, N. Papadopoulos, et al., 2013).

Каким же должен быть золотой стандарт, с помощью которого можно определить, какой ген или гены в районе частых делеций причинные, а какие - нет? В отличие от анализа классических генов-супрессоров, соответствующих двухударной модели, нет ни одного теста или подхода, который предлагает определенное доказательство, что такой ген действительно вовлечен в онкогенез. Для этого необходим комплексный подход, основанный на анализе генома человека, функциональных исследованиях in vitro и ex vivo и моделировании рака на экспериментальных животных, чтобы установить, может ли ген функционировать в качестве «гаплонедостаточ-ного» при раке. Несмотря на то, что каждый такой анализ важен сам по себе, только совокупность данных, полученных в результате исследований, может чётко определить роль гена в опухолевой супрессии, зависящей от его «дозы» или уровня супрессорной активности. При описании своей новой непрерывной модели Кнудсон с соавторами использовали PTEN в качестве важного примера чувствительного к «дозе» гена-супрессора с гаплоидной недостаточностью, необходимой для развития рака. Ген PTEN, для которого известны частые мутации во многих видах рака, кодирует тирозин-фосфатазу, участвующую в негативной регуляции сигнального пути АКТ/РКВ и контроле репарации ДНК (С. Bassi, J. Но, et al., 2013). Снижение функциональной активности гена PTEN или его белкового продукта необходимо для развития рака и интенсивного клеточного роста, в то время как полная инактивация PTEN смертельна для клетки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сенченко, Вера Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Allory Y., Y. Matsuoka, C. Bazille, E.I. Christensen, P. Ronco, et al. The LI cell adhesion molecule is induced in renal cancer cells and correlates with metastasis in clear cell carcinomas. Clin Cancer Res, 2005,11(3): p. 1190-7.

2. Anaka M., C. Hudson, P.H. Lo, H. Do, O.L. Caballero, et al. Intratumoral genetic heterogeneity in metastatic melanoma is accompanied by variation in malignant behaviors. BMC Med Genomics, 2013, 6: p. 40.

3. Andersen C.L., J.L. Jensen, and T.F. Orntoft. Normalization of real-time quantitative reverse transcription-PCR data: a model-based variance estimation approach to identify genes suited for normalization, applied to bladder and colon cancer data sets. Cancer Res, 2004, 64(15): p. 5245-50.

4. Anedchenko E.A., A.A. Dmitriev, G.S. Krasnov, T.T. Kondrat'eva, E.P. Kopantsev, et al. [Down-regulation of RBSP3/CTDSPL, NPRL2/G21, RASSF1A, ITGA9, HYAL1 and HYAL2 genes in non-small cell lung cancer], Mol Biol (Mosk), 2008, 42(6): p. 965-76.

5. Angeloni D. and M.I. Lerman, Human Lung cancer: Cancer-Causing Genes and Environmental Factors. Sourcebook on Asbestos Diseases, ed. G.A. Peters and B.J. Peters. Vol. 23. 2001, Philadelphia: Lexis Nexis Press.

6. Angeloni D., N.M. Lindor, S. Pack, F. Latif, M.H. Wei, et al. CALL gene is haploinsufficient in a 3p- syndrome patient. Am J Med Genet, 1999, 86(5): p. 482-5.

7. Arai E. and Y. Kanai. Genetic and epigenetic alterations during renal carcinogenesis. Int J Clin Exp Pathol, 2010, 4(1): p. 58-73.

8. Artacho-Cordon A., F. Artacho-Cordon, S. Rios-Arrabal, I. Calvente, and M.I. Nunez. Tumor microenvironment and breast cancer progression: a complex scenario. Cancer Biol Ther, 2012,13(1): p. 14-24.

9. Avila J.L. and J.L. Kissil. Notch signaling in pancreatic cancer: oncogene or tumor suppressor? Trends Mol Med, 2013,19(5): p. 320-7.

10. Avraamides C.J., B. Garmy-Susini, and J.A. Varner. Integrins in angiogenesis and lymphangiogenesis. Nat Rev Cancer, 2008, 8(8): p. 604-17.

11. Babayan A., J. Hannemann, J. Spotter, V. Muller, K. Pantel, et al. Heterogeneity of estrogen receptor expression in circulating tumor cells from metastatic breast cancer patients. PLoS One, 2013, 8(9): p. e75038.

12. Baer C., R. Claus, and C. Plass. Genome-wide epigenetic regulation of miRNAs in cancer. Cancer Res, 2013, 73(2): p. 473-7.

13. Baikie A.G., W.M. Court-Brown, K.E. Buckton, D.G. Harnden, P.A. Jacobs, et al. A possible specific chromosome abnormality in human chronic myeloid leukaemia Nature, 1960,188: p. 1165-6.

14. Baker S.J., E.R. Fearon, J.M. Nigro, S.R. Hamilton, A.C. Preisinger, et al. Chromosome 17 deletions and p53 gene mutations in colorectal carcinomas. Science, 1989, 244(4901): p. 217-21.

15. Balamurugan K., J.M. Wang, H.H. Tsai, S. Sharan, M. Anver, et al. The tumour suppressor C/EBPdelta inhibits FBXW7 expression and promotes mammary tumour metastasis. EMBOJ, 2010, 29(24): p. 4106-17.

16. Bar-Peled L., L. Chantranupong, A.D. Cherniack, W.W. Chen, K.A. Ottina, et al. A Tumor suppressor complex with GAP activity for the Rag GTPases that signal amino acid sufficiency to mTORCl. Science, 2013, 340(6136): p. 1100-6.

17. Barghorn A., P. Komminoth, D. Bachmann, K. Rutimann, P. Saremaslani, et al. Deletion at 3p25.3-p23 is frequently encountered in endocrine pancreatic tumours and is associated with metastatic progression. J Pathol, 2001,194(4): p. 451-8.

18. Bassi C., J. Ho, T. Srikumar, R.J. Dowling, C. Gorrini, et al. Nuclear PTEN controls DNA repair and sensitivity to genotoxic stress. Science, 2013, 341(6144): p. 395-9.

19. Bellacosa A., A.K. Godwin, S. Peri, K. Devarajan, E. Caretti, et al. Altered gene expression in morphologically normal epithelial cells from heterozygous carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Cancer Prev Res (Phila), 2010, 3(1): p. 48-61.

20. Benedict W.F., A.L. Murphree, A. Banerjee, C.A. Spina, M.C. Sparkes, et al. Patient with 13 chromosome deletion: evidence that the retinoblastoma gene is a recessive cancer gene. Science, 1983, 219(4587): p. 973-5.

21. Benitez A., T.J. Yates, L.E. Lopez, W.H. Cerwinka, A. Bakkar, et al. Targeting hyaluronidase for cancer therapy: antitumor activity of sulfated hyaluronic acid in prostate cancer cells. Cancer Res, 2011, 71(12): p. 4085-95.

22. Bergamaschi R. Surgical strategies in the treatment of colorectal cancer. Eur J Surg Suppl, 1995, (575): p. 1-22.

23. Berger A.H., A.G. Knudson, and P.P. Pandolfi. A continuum model for tumour suppression. Nature, 2011, 476(7359): p. 163-9.

24. Berthon A., A. Martinez, J. Bertherat, and P. Val. Wnt/beta-catenin signalling in adrenal physiology and tumour development. Mol Cell Endocrinol, 2012, 351(1): p. 87-95.

25. Bertrand P., M.N. Courel, C. Maingonnat, F. Jardin, H. Tilly, et al. Expression of HYAL2 mRNA, hyaluronan and hyaluronidase in B-cell non-Hodgkin lymphoma: relationship with tumor aggressiveness. Int J Cancer, 2005,113(2): p. 207-12.

26. Bertrand P., N. Girard, B. Delpech, C. Duval, J. d'Anjou, et al. Hyaluronan (hyaluronic acid) and hyaluronectin in the extracellular matrix of human breast carcinomas: comparison between invasive and non-invasive areas. Int J Cancer, 1992, 52(1): p. 1-6.

27. Bi J., S.H. Lau, L. Hu, H.L. Rao, H.B. Liu, et al. Downregulation of ZIP kinase is associated with tumor invasion, metastasis and poor prognosis in gastric cancer. Int J Cancer, 2009, 124(7): p. 1587-93.

28. Bignell G.R., C.D. Greenman, H. Davies, A.P. Butler, S. Edkins, et al. Signatures of mutation and selection in the cancer genome. Nature, 2010, 463(7283): p. 893-8.

29. Bloomston M., H. Kaufman, J. Winston, M. Arnold, and E. Martin. Surgical management of colorectal cancer in the laparoscopic era: a review of prospective randomized trials. J Natl Compr Cane Netw, 2005, 3(4): p. 517-24.

30. Boltovets P.M., B.A. Snopok, V.R. Boyko, T.P. Shevchenko, N.S. Dyachenko, et al. Detection of plant viruses using a surface plasmon resonance via complexing with specific antibodies. J Virol Methods, 2004,121(1): p. 101-6.

31. Bondong S., H. Kiefel, T. Hielscher, A.G. Zeimet, R. Zeillinger, et al. Prognostic significance of LI CAM in ovarian cancer and its role in constitutive NF-kappaB activation. Ann Oncol, 2012, 23(7): p. 1795-802.

32. Bourguignon L.Y., H. Zhu, L. Shao, and Y.W. Chen. Ankyrin-Tiaml interaction promotes Racl signaling and metastatic breast tumor cell invasion and migration. The Journal of cell biology, 2000,150(1): p. 177-91.

33. Bozic I., T. Antal, H. Ohtsuki, H. Carter, D. Kim, et al. Accumulation of driver and passenger mutations during tumor progression. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010, 107(43): p. 18545-50.

34. Braga E., W. Loginov, D. Khodyrev, I. Pronina, T. Kazubskaya, et al. A novel MECA3 region in human 3p21.3 harboring putative tumor suppressor genes and oncogenes. Exp Oncol, 2011, 33(1): p. 33-41.

35. Braga E., V. Senchenko, I. Bazov, W. Loginov, J. Liu, et al. Critical tumor-suppressor gene regions on chromosome 3P in major human epithelial malignancies: allelotyping and quantitative real-time PCR Int J Cancer, 2002,100(5): p. 534-41.

36. Brambilla C., F. Fievet, M. Jeanmart, F. de Fraipont, S. Lantuejoul, et al. Early detection of lung cancer: role of biomarkers. Eur Respir JSuppl, 2003, 39: p. 36s-44s.

37. Brodeur G.M., R.C. Seeger, M. Schwab, H.E. Varmus, and J.M. Bishop. Amplification of N-myc in untreated human neuroblastomas correlates with advanced disease stage. Science, 1984, 224(4653): p. 1121-4.

38. Bruera G., K. Cannita, D. Di Giacomo, A. Lamy, T. Frebourg, et al. Worse prognosis of KRAS c.35 G > A mutant metastatic colorectal cancer (MCRC) patients treated with intensive triplet chemotherapy plus bevacizumab (FIr-B/FOx). BMC Med, 2013, 11: p. 59.

39. Buhusi M., B.R. Midkiff, A.M. Gates, M. Richter, M. Schachner, et al. Close homolog of LI is an enhancer of integrin-mediated cell migration. J Biol Chem, 2003, 278(27): p. 25024-31.

40. Bullock M.D., A. Bruce, R. Sreekumar, N. Curtis, T. Cheung, et al. F0X03 expression during colorectal cancer progression: biomarker potential reflects a tumour suppressor role. Br J Cancer, 2013,109(2): p. 387-94.

41. Burga L.N., N.M. Tung, S.L. Troyan, M. Bostina, P.A. Konstantinopoulos, et al. Altered proliferation and differentiation properties of primary mammary epithelial cells from BRCA1 mutation carriers. Cancer Res, 2009, 69(4): p. 1273-8.

42. Burton M., M. Thomassen, Q. Tan, and T.A. Kruse. Prediction of breast cancer metastasis by gene expression profiles: a comparison of metagenes and single genes. Cancer Inform, 2012,11: p. 193-217.

43. Bustelo X.R. Intratumoral stages of metastatic cells: a synthesis of ontogeny, Rho/Rac GTPases, epithelial-mesenchymal transitions, and more. Bioessays, 2012, 34(9): p. 748-59.

44. Bustin S.A. Developments in real-time PCR research and molecular diagnostics. Expert Rev Mol Diagn, 2010, 10(6): p. 713-5.

45. Bustin S.A. and R. Mueller. Real-time reverse transcription PCR (qRT-PCR) and its potential use in clinical diagnosis. Clin Sci (Lond), 2005,109(4): p. 365-79.

46. Califano R., L. Landi, and F. Cappuzzo. Prognostic and predictive value of K-RAS mutations in non-small cell lung cancer. Drugs, 2012, 72 Suppl 1: p. 28-36.

47. Campbell P.M. and C.J. Der. Oncogenic Ras and its role in tumor cell invasion and metastasis. Semin Cancer Biol, 2004,14(2): p. 105-14.

48. Castro-Rivera E., S. Ran, P. Thorpe, and J.D. Minna. Semaphorin 3B (SEMA3B) induces apoptosis in lung and breast cancer, whereas VEGF165 antagonizes this effect. Proc Natl Acad Sci USA, 2004,101(31): p. 11432-7.

49. Cavenee W.K., T.P. Dryja, R.A. Phillips, W.F. Benedict, R. Godbout, et al. Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma Nature, 1983, 305(5937): p. 779-84.

50. Cavenee W.K., M.F. Hansen, M. Nordenskjold, E. Kock, I. Maumenee, et al. Genetic origin of mutations predisposing to retinoblastoma Science, 1985, 228(4698): p. 5013.

51. Chan J.Y., C.W. Ong, and M. Salto-Tellez. Overexpression of neurone glial-related cell adhesion molecule is an independent predictor of poor prognosis in advanced colorectal cancer. Cancer Sci, 2011, 102(10): p. 1855-61.

52. Chang H.C., L.T. Liu, and W.C. Hung. Involvement of histone deacetylation in ras-induced down-regulation of the metastasis suppressor RECK. Cell Signal, 2004, 16(6): p. 675-9.

53. Chen D.L., Z.L. Zeng, J. Yang, C. Ren, D.S. Wang, et al. Llcam promotes tumor progression and metastasis and is an independent unfavorable prognostic factor in gastric cancer. JHematol Oncol, 2013, 6: p. 43.

54. Chen Z., L.C. Trotman, D. Shaffer, H.K. Lin, Z.A. Dotan, et al. Crucial role of p53-dependent cellular senescence in suppression of Pten-deficient tumorigenesis. Nature, 2005, 436(7051): p. 725-30.

55. Cherdyntseva N.V., P.A. Gervas, N.V. Litvyakov, M.N. Stakcheeva, A.A. Ponomaryeva, et al. Age-related function of tumor suppressor gene TP53:contribution to cancer risk and progression Exp Oncol, 2010, 32(3): p. 205-8.

56. Cheung E.C. and K.H. Vousden. The role of p53 in glucose metabolism. Curr Opin Cell Biol, 2010, 22(2): p. 186-91.

57. Chin L., A. Tam, J. Pomerantz, M. Wong, J. Holash, et al. Essential role for oncogenic Ras in tumour maintenance. Nature, 1999, 400(6743): p. 468-72.

58. Chou J., P. Shahi, and Z. Werb. microRNA-mediated regulation of the tumor microenvironment. Cell Cycle, 2013,12(20): p. 3262-71.

59. Chu Y., Y. Ouyang, F. Wang, A. Zheng, L. Bai, et al. MicroRNA-590 Promotes Cervical Cancer Cell Growth and Invasion by Targeting CHL1. J Cell Biochem, 2013.

60. Clarke A.R., C.A. Purdie, D.J. Harrison, R.G. Morris, C.C. Bird, et al. Thymocyte apoptosis induced by p53-dependent and independent pathways. Nature, 1993, 362(6423): p. 849-52.

61. Clarke S.J., C.S. Karapetis, P. Gibbs, N. Pavlakis, J. Desai, et al. Overview of biomarkers in metastatic colorectal cancer: tumour, blood and patient-related factors. CritRev Oncol Hematol, 2013, 85(2): p. 121-35.

62. Collins S.J. and M.T. Groudine. Rearrangement and amplification of c-abl sequences in the human chronic myelogenous leukemia cell line K-562. Proc Natl Acad Sci US A, 1983, 80(15): p. 4813-7.

63. Conacci-Sorrell M., A. Kaplan, S. Raveh, N. Gavert, T. Sakurai, et al. The shed ectodomain of Nr-CAM stimulates cell proliferation and motility, and confers cell transformation. Cancer Res, 2005, 65(24): p. 11605-12.

64. Cowey C.L. and W.K. Rathmell. VHL gene mutations in renal cell carcinoma: role as a biomarker of disease outcome and drug efficacy. Curr Oncol Rep, 2009, 11(2): p. 94-101.

65. Craig S.E. and S.M. Brady-Kalnay. Cancer cells cut homophilic cell adhesion molecules and run. Cancer Res, 2011, 71(2): p. 303-9.

66. Crapoulet N., P. O'Brien, R.J. Ouellette, and G.A. Robichaud. Coordinated expression of Pax-5 and FAK1 in metastasis. Anticancer Agents Med Chem, 2011, 11(7): p. 6439.

67. Croce C.M. Oncogenes and cancer. N Engl J Med, 2008, 358(5): p. 502-11.

68. Croci S., C.V. Recktenwald, R. Lichtenfels, G. Nicoletti, S.P. Dressier, et al. Proteomic and PROTEOMEX profiling of mammary cancer progression in a HER-2/neu oncogene-driven animal model system. Proteomics, 2010,10(21): p. 3835-53.

69. Cunningham S.C., E. Gallmeier, and S.E. Kern. MKK4 as oncogene or tumor suppressor: in cancer and senescence, the story's getting old. Aging (Albany NY), 2010, 2(11): p. 752-3.

70. Dammann R., U. Schagdarsurengin, C. Seidel, M. Strunnikova, M. Rastetter, et al. The tumor suppressor RASSF1A in human carcinogenesis: an update. Histol Histopathol, 2005, 20(2): p. 645-63.

71. Davies B.R., M.P. Davies, F.E. Gibbs, R. Barraclough, and P.S. Rudland. Induction of the metastatic phenotype by transfection of a benign rat mammary epithelial cell line with the gene for p9Ka, a rat calcium-binding protein, but not with the oncogene EJ-ras-1. Oncogene, 1993, 8(4): p. 999-1008.

72. de Nooij-van Dalen A.G., V.H. van Buuren-van Seggelen, P.H. Lohman, and M. Giphart-Gassler. Chromosome loss with concomitant duplication and recombination both contribute most to loss of heterozygosity in vitro. Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21(1): p. 30-8.

73. Dean J.L. and K.E. Knudsen. The role of tumor suppressor dysregulation in prostate cancer progression. Curr Drug Targets, 2013,14(4): p. 460-71.

74. Delgado M.D. and J. Leon. Gene expression regulation and cancer. Clin Transl Oncol, 2006, 8(11): p. 780-7.

75. Deutschbauer A.M., D.F. Jaramillo, M. Proctor, J. Kumm, M.E. Hillenmeyer, et al. Mechanisms of haploinsufficiency revealed by genome-wide profiling in yeast. Genetics, 2005,169(4): p. 1915-25.

76. Di Fiore R., A. D'Anneo, G. Tesoriere, and R. Vento. RBI in cancer: different mechanisms of RBI inactivation and alterations of pRb pathway in tumorigenesis. J Cell Physiol, 2013, 228(8): p. 1676-87.

77. Dib A., J. Adelaide, M. Chaffanet, A. Imbert, D. Le Paslier, et al. Characterization of the region of the short arm of chromosome 8 amplified in breast carcinoma Oncogene, 1995,10(5): p. 995-1001.

78. Ding L., M.J. Ellis, S. Li, D.E. Larson, K. Chen, et al. Genome remodelling in a basal-like breast cancer metastasis and xenograft Nature, 2010, 464(7291): p. 999-1005.

79. Dmitriev A.A., V.I. Kashuba, K. Haraldson, V.N. Senchenko, T.V. Pavlova, et al. Genetic and epigenetic analysis of non-small cell lung cancer with Notl-microarrays. Epigenetics, 2012, 7(5): p. 502-13.

80. Donninger H., M.D. Vos, and G.J. Clark. The RASSF1A tumor suppressor. J Cell Sci, 2007,120(Pt 18): p. 3163-72.

81. Dryja T.P., W. Cavenee, R. White, J.M. Rapaport, R. Petersen, et al. Homozygosity of chromosome 13 in retinoblastoma N Engl J Med, 1984, 310(9): p. 550-3.

82. Dulaimi E., I. Ibanez de Caceres, R.G. Uzzo, T. Al-Saleem, R.E. Greenberg, et al. Promoter hypermethylation profile of kidney cancer. Clin Cancer Res, 2004, 10(12 Pt 1): p. 3972-9.

83. Duman-Scheel M. Deleted in Colorectal Cancer (DCC) pathfinding: axon guidance gene finally turned tumor suppressor. Curr Drug Targets, 2012,13(11): p. 1445-53.

84. Duncavage E., B. Goodgame, A. Sezhiyan, R. Govindan, and J. Pfeifer. Use of microRNA expression levels to predict outcomes in resected stage I non-small cell lung cancer. JThorac Oncol, 2010, 5(11): p. 1755-63.

85. Duns G., R.M. Hofstra, J.G. Sietzema, H. Hollema, I. van Duivenbode, et al. Targeted exome sequencing in clear cell renal cell carcinoma tumors suggests aberrant chromatin regulation as a crucial step in ccRCC development. Hum Mutat, 2012, 33(7): p. 1059-62.

86. Dunwell T.L., L.B. Hesson, T. Pavlova, V. Zabarovska, V. Kashuba, et al. Epigenetic analysis of childhood acute lymphoblastic leukemia Epigenetics, 2009, 4(3): p. 18593.

87. Egloff S. and S. Murphy. Cracking the RNA polymerase II CTD code. Trends Genet, 2008, 24(6): p. 280-8.

88. Etienne-Manneville S. and A. Hall. Rho GTPases in cell biology. Nature, 2002, 420(6916): p. 629-35.

89. Farhang Ghahremani M., S. Goossens, D. Nittner, X. Bisteau, S. Bartunkova, et al. p53 promotes VEGF expression and angiogenesis in the absence of an intact p21-Rb pathway. Cell Death Differ, 2013, 20(7): p. 888-97.

90. Farrell M.P., D.J. Hughes, I.R. Berry, D.J. Gallagher, E.A. Glogowski, et al. Clinical correlation and molecular evaluation confirm that the MLH1 p.Argl82Gly (c.544A>G) mutation is pathogenic and causes Lynch syndrome. Fam Cancer, 2012, 11(3): p. 509-18.

91. Fazilaty H., M. Gardaneh, T. Bahrami, A. Salmaninejad, and B. Behnam. Crosstalk between breast cancer stem cells and metastatic niche: emerging molecular metastasis pathway? Tumour Biol, 2013, 34(4): p. 2019-30.

92. Fendri A., A. Masmoudi, A. Khabir, T. Sellami-Boudawara, J. Daoud, et al. Inactivation of RASSF1A, RARbeta2 and DAP-kinase by promoter methylation correlates with lymph node metastasis in nasopharyngeal carcinoma Cancer Biol Ther, 2009, 8(5): p. 444-51.

93. Ferber E.C., M. Kajita, A. Wadlow, L. Tobiansky, C. Niessen, et al. A role for the cleaved cytoplasmic domain of E-cadherin in the nucleus. J Biol Chem, 2008, 283(19): p. 12691-700.

94. Fernandez-Peralta A.M., N. Nejda, S. Oliart, V. Medina, M.M. Azcoita, et al. Significance of mutations in TGFBR2 and BAX in neoplastic progression and patient outcome in sporadic colorectal tumors with high-frequency microsatellite instability. Cancer Genet Cytogenet, 2005,157(1): p. 18-24.

95. Ferretti G., A. Felici, P. Papaldo, A. Fabi, and F. Cognetti. HER2/neu role in breast cancer: from a prognostic foe to a predictive friend. Curr Opin Obstet Gynecol, 2007, 19(1): p. 56-62.

96. Fidler I.J. Selection of successive tumour lines for metastasis. Nat New Biol, 1973, 242(118): p. 148-9.

97. Fischer A.H., E.S. Cibas, L.P. Howell, E.M. Kurian, R. Laucirica, et al. Role of cytology in the management of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2011, 29(24): p. 3331-2; author reply 3332-3.

98. Fisher E. and P. Scambler. Human haploinsufficiency—one for sorrow, two for joy. Nat Genet, 1994, 7(1): p. 5-7.

99. Fogel M., P. Gutwein, S. Mechtersheimer, S. Riedle, A. Stoeck, et al. LI expression as a predictor of progression and survival in patients with uterine and ovarian carcinomas. Lancet, 2003, 362(9387): p. 869-75.

100. Frank-Raue K., S. Rondot, and F. Raue. Molecular genetics and phenomics of RET mutations: Impact on prognosis of MTC. Mol Cell Endocrinol, 2010, 322(1-2): p. 2-7.

101. Friedli A., E. Fischer, I. Novak-Hofer, S. Cohrs, K. Ballmer-Hofer, et al. The soluble form of the cancer-associated LI cell adhesion molecule is a pro-angiogenic factor. Int JBiochem Cell Biol, 2009, 41(7): p. 1572-80.

102. Friedman R., K. Boye, and K. Flatmark. Molecular modelling and simulations in cancer research. Biochim Biophys Acta, 2013, 1836(1): p. 1-14.

103. Friend S.H., R. Bernards, S. Rogelj, R.A. Weinberg, J.M. Rapaport, et al. A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma Nature, 1986, 323(6089): p. 643-6.

104. Frisch S.M. and E. Ruoslahti. Integrins and anoikis. Curr Opin Cell Biol, 1997, 9(5): p. 701-6.

105. Fujita Y., T. Fujikane, S. Fujiuchi, Y. Nishigaki, Y. Yamazaki, et al. The diagnostic and prognostic relevance of human telomerase reverse transcriptase mRNA expression detected in situ in patients with nonsmall cell lung carcinoma Cancer, 2003, 98(5): p. 1008-13.

106. Fung Y.K., A.L. Murphree, A. T'Ang, J. Qian, S.H. Hinrichs, et al. Structural evidence for the authenticity of the human retinoblastoma gene. Science, 1987, 236(4809): p. 1657-61.

107. Futamura M., H. Kamino, Y. Miyamoto, N. Kitamura, Y. Nakamura, et al. Possible role of semaphorin 3F, a candidate tumor suppressor gene at 3p21.3, in p53-regulated tumor angiogenesis suppression. Cancer Res, 2007, 67(4): p. 1451-60.

108. Gao X., J. Pang, L.Y. Li, W.P. Liu, J.M. Di, et al. Expression profiling identifies new function of collapsin response mediator protein 4 as a metastasis-suppressor in prostate cancer. Oncogene, 2010, 29(32): p. 4555-66.

109. Gaur P., D.R. Bielenberg, S. Samuel, D. Bose, Y. Zhou, et al. Role of class 3 semaphorins and their receptors in tumor growth and angiogenesis. Clin Cancer Res, 2009,15(22): p. 6763-70.

110. Gavert N., M. Conacci-Sorrell, D. Gast, A. Schneider, P. Altevogt, et al. LI, a novel target of beta-catenin signaling, transforms cells and is expressed at the invasive front of colon cancers. J Cell Biol, 2005,168(4): p. 633-42.

111. Gerashchenko G.V., O.O. Bogatyrova, E.E. Rudenko, A.G. Kondratov, V.V. Gordiyuk, et al. Genetic and epigenetic changes of NKIRAS1 gene in human renal cell carcinomas. Exp Oncol, 2010, 32(2): p. 71-5.

112. Ghosh A., S. Ghosh, G.P. Maiti, M.G. Sabbir, E.R. Zabarovsky, et al. Frequent alterations of the candidate genes hMLHl, ITGA9 and RBSP3 in early dysplastic lesions of head and neck: clinical and prognostic significance. Cancer Sci, 2010, 101(6): p. 1511-20.

113. Giehl K. Oncogenic Ras in tumour progression and metastasis. Biol Chem, 2005, 386(3): p. 193-205.

114. Girard L., S. Zochbauer-Muller, A.K. Virmani, A.F. Gazdar, and J.D. Minna. Genome-wide allelotyping of lung cancer identifies new regions of allelic loss, differences between small cell lung cancer and non-small cell lung cancer, and loci clustering. Cancer Res, 2000, 60(17): p. 4894-906.

115. Glenn S.T., C.A. Jones, P. Liang, D. Kaushik, K.W. Gross, et al. Expression profiling of archival renal tumors by quantitative PCR to validate prognostic markers. Biotechniques, 2007, 43(5): p. 639-40, 642-3, 647.

116. Goddard A.D., J. Borrow, P.S. Freemont, and E. Solomon. Characterization of a zinc finger gene disrupted by the t(l5; 17) in acute promyelocytic leukemia Science, 1991, 254(5036): p. 1371-4.

117. Goeze A., K. Schluns, G. Wolf, Z. Thasler, S. Petersen, et al. Chromosomal imbalances of primary and metastatic lung adenocarcinomas. J Pathol, 2002, 196(1): p. 8-16.

118. Gopalakrishnan S., B.O. Van Emburgh, and K.D. Robertson. DNA methylation in development and human disease. Mutat Res, 2008, 647(1-2): p. 30-8.

119. Gorka B., J. Skubis-Zegadlo, M. Mikula, K. Bardadin, E. Paliczka, et al. NrCAM, a neuronal system cell-adhesion molecule, is induced in papillary thyroid carcinomas. Br J Cancer, 2007, 97(4): p. 531-8.

120. Gray M.J., J.S. Wey, A. Belcheva, M.F. McCarty, J.G. Trevino, et al. Neuropilin-1 suppresses tumorigenic properties in a human pancreatic adenocarcinoma cell line lacking neuropilin-1 coreceptors. Cancer research, 2005, 65(9): p. 3664-70.

121. Greenman C., P. Stephens, R. Smith, G.L. Dalgliesh, C. Hunter, et al. Patterns of somatic mutation in human cancer genomes. Nature, 2007, 446(7132): p. 153-8.

122. Grieco L., L. Calzone, I. Bernard-Pierrot, F. Radvanyi, B. Kahn-Perles, et al. Integrative modelling of the influence of MAPK network on cancer cell fate decision. PLoS Comput Biol, 2013, 9(10): p. el003286.

123. Gudmundsson J., G. Johannesdottir, J.T. Bergthorsson, A. Arason, S. Ingvarsson, et al. Different tumor types from BRCA2 carriers show wild-type chromosome deletions on 13ql2-ql3. Cancer Res, 1995, 55(21): p. 4830-2.

124. Guilford P. E-cadherin downregulation in cancer: fuel on the fire? Mol Med Today, 1999, 5(4): p. 172-7.

125. Hagstrom S.A. and T.P. Dryja. Mitotic recombination map of 13cen-13ql4 derived from an investigation of loss of heterozygosity in retinoblastomas. Proc Natl Acad Sci USA, 1999, 96(6): p. 2952-7.

126. Hahn W.C., C.M. Counter, A.S. Lundberg, R.L. Beijersbergen, M.W. Brooks, et al. Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature, 1999, 400(6743): p. 464-8.

127. Hall H. and J.A. Hubbell. Matrix-bound sixth Ig-like domain of cell adhesion molecule LI acts as an angiogenic factor by ligating alphavbeta3-integrin and activating VEGF-R2. Microvasc Res, 2004, 68(3): p. 169-78.

128. Hall J.G. The SNATIATION reflex. J Med Genet, 1990, 27(4): p. 275.

129. Hanahan D. and R.A. Weinberg. Hallmarks of cancer: the next generation Cell, 2011, 144(5): p. 646-74.

130. Haraldson K., V.I. Kashuba, A.A. Dmitriev, V.N. Senchenko, A.V. Kudryavtseva, et al. LRRC3B gene is frequently epigenetically inactivated in several epithelial malignancies and inhibits cell growth and replication Biochimie, 2012, 94(5): p. 1151-7.

131. Harris H. The analysis of malignancy by cell fusion: the position in 1988. Cancer Res, 1988, 48(12): p. 3302-6.

132. Hashimoto Y., N. Shindo-Okada, M. Tani, Y. Nagamachi, K. Takeuchi, et al. Expression of the Elml gene, a novel gene of the CCN (connective tissue growth factor, Cyr61/Cefl0, and neuroblastoma overexpressed gene) family, suppresses In vivo tumor growth and metastasis of K-1735 murine melanoma cells. J Exp Med, 1998,187(3): p. 289-96.

133. He L.H., Q. Ma, Y.H. Shi, J. Ge, H.M. Zhao, et al. CHL1 is involved in human breast tumorigenesis and progression Biochem Biophys Res Commun, 2013, 438(2): p. 4338.

134. Hedberg Y., B. Ljungberg, G. Roos, and G. Landberg. Retinoblastoma protein in human renal cell carcinoma in relation to alterations in Gl/S regulatory proteins. Int J Cancer, 2004,109(2): p. 189-93.

135. Hellemans J., G. Mortier, A. De Paepe, F. Speleman, and J. Vandesompele. qBase relative quantification framework and software for management and automated analysis of real-time quantitative PCR data Genome Biol, 2007, 8(2): p. R19.

136. Hesson L.B., W.N. Cooper, and F. Latif. The role of RASSF1A methylation in cancer. Dis Markers, 2007, 23(1-2): p. 73-87.

137. Hickey T.E., J.L. Robinson, J.S. Carroll, and W.D. Tilley. Minireview: The androgen receptor in breast tissues: growth inhibitor, tumor suppressor, oncogene? Mol Endocrinol, 2012, 26(8): p. 1252-67.

138. Hoffman A.M. and P. Cairns. Epigenetics of kidney cancer and bladder cancer. Epigenomics, 2011, 3(1): p. 19-34.

139. Hong T.M., Y.L. Chen, Y.Y. Wu, A. Yuan, Y.C. Chao, et al. Targeting neuropilin 1 as an antitumor strategy in lung cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2007,13(16): p. 4759-68.

140. Hood J.D. and D.A. Cheresh. Role of integrins in cell invasion and migration. Nat Rev Cancer, 2002, 2(2): p. 91-100.

141. Horm T.M. and J.A. Schroeder. MUC1 and metastatic cancer: expression, function and therapeutic targeting. Cell Adh Migr, 2013, 7(2): p. 187-98.

142. Hosogane M., R. Funayama, Y. Nishida, T. Nagashima, and K. Nakayama. Ras-induced changes in H3K27me3 occur after those in transcriptional activity. PLoS Genet, 2013, 9(8): p. el003698.

143. Hsin J.P. and J.L. Manley. The RNA polymerase II CTD coordinates transcription and RNA processing. Genes Dev, 2012, 26(19): p. 2119-37.

144. Huggett J., K. Dheda, S. Bustin, and A. Zumla. Real-time RT-PCR normalisation; strategies and considerations. Genes Immun, 2005, 6(4): p. 279-84.

145. Huggett J.F., C.A. Foy, V. Benes, K. Emslie, J.A. Garson, et al. The digital MIQE guidelines: Minimum Information for Publication of Quantitative Digital PCR Experiments. Clin Chem, 2013, 59(6): p. 892-902.

146. Hung H.S., M.Y. Chu, C.H. Lin, C.C. Wu, and S.H. Hsu. Mediation of the migration of endothelial cells and fibroblasts on polyurethane nanocomposites by the activation of integrin-focal adhesion kinase signaling. J Biomed Mater Res A, 2012, 100(1): p. 26-37.

147. Hurst D.R. Metastasis suppression by BRMS1 associated with SIN3 chromatin remodeling complexes. Cancer Metastasis Rev, 2012, 31(3-4): p. 641-51.

148. Hurst D.R. and D.R. Welch. Unraveling the enigmatic complexities of BRMS1-mediated metastasis suppression. FEBS Lett, 2011, 585(20): p. 3185-90.

149. Hynes R.O. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines. Cell, 2002, 110(6): p. 673-87.

150. Indovina P., E. Marcelli, N. Casini, V. Rizzo, and A. Giordano. Emerging roles of RB family: new defense mechanisms against tumor progression. J Cell Physiol, 2013, 228(3): p. 525-35.

151. Inoue K., E.A. Fry, and P. Taneja. Recent progress in mouse models for tumor suppressor genes and its implications in human cancer. Clin Med Insights Oncol, 2013,7: p. 103-22.

152. Ishimaru G., K. Ookawa, N. Yamaguchi, M. Sakamoto, S. Hirohashi, et al. Allelic losses associated with the metastatic potential of colorectal-carcinoma Int J Oncol, 1994, 5(2): p. 267-73.

153. Iwatsuki M., K. Toyoshima, M. Watanabe, N. Hayashi, T. Ishimoto, et al. Frequency of HER2 expression of circulating tumour cells in patients with metastatic or recurrent gastrointestinal cancer. Br J Cancer, 2013,109(11): p. 2829-32.

154. Jacobson A., M. Rahmanian, K. Rubin, and P. Heldin. Expression of hyaluronan synthase 2 or hyaluronidase 1 differentially affect the growth rate of transplantable colon carcinoma cell tumors. Int J Cancer, 2002,102(3): p. 212-9.

155. Janssen B.J., T. Malinauskas, G.A. Weir, M.Z. Cader, C. Siebold, et al. Neuropilins lock secreted semaphorins onto plexins in a ternary signaling complex. Nat Struct Mol Biol, 2012, 19(12): p. 1293-9.

156. Jen J., H. Kim, S. Piantadosi, Z.F. Liu, R.C. Levitt, et al. Allelic loss of chromosome 18q and prognosis in colorectal cancer. N Engl J Med, 1994, 331(4): p. 213-21.

157. Jenkins N.C., J. Jung, T. Liu, M. Wilde, S.L. Holmen, et al. Familial melanoma-associated mutations in pi6 uncouple its tumor-suppressor functions. J Invest Dermatol, 2013,133(4): p. 1043-51.

158. Jensen M. and F. Berthold. Targeting the neural cell adhesion molecule in cancer. Cancer Lett, 2007, 258(1): p. 9-21.

159. Ji L. and J.A. Roth. Tumor suppressor FUS1 signaling pathway. J Thorac Oncol, 2008, 3(4): p. 327-30.

160. Jiang К., J. Sun, J. Cheng, J.Y. Djeu, S. Wei, et al. Akt mediates Ras downregulation of RhoB, a suppressor of transformation, invasion, and metastasis. Mol Cell Biol, 2004, 24(12): p. 5565-76.

161. Jiang L., J. Huang, C. Morehouse, W. Zhu, S. Korolevich, et al. Low frequency KRAS mutations in colorectal cancer patients and the presence of multiple mutations in oncogenic drivers in non-small cell lung cancer patients. Cancer Genet, 2013, 206(9-10): p. 330-9.

162. Jones R.G. and C.B. Thompson. Tumor suppressors and cell metabolism: a recipe for cancer growth. Genes Dev, 2009, 23(5): p. 537-48.

163. Kahlert C. and R. Kalluri. Exosomes in tumor microenvironment influence cancer progression and metastasis. J Mol Med (Berl), 2013, 91(4): p. 431-7.

164. Kashuba V.I., R.Z. Gizatullin, A.I. Protopopov, J. Li, N.V. Vorobieva, et al. Analysis of NotI linking clones isolated from human chromosome 3 specific libraries. Gene, 1999, 239(2): p. 259-71.

165. Kashuba V.I., J. Li, F. Wang, V.N. Senchenko, A. Protopopov, et al. RBSP3 (HYA22) is a tumor suppressor gene implicated in major epithelial malignancies. Proc Natl AcadSci USA, 2004,101(14): p. 4906-11.

166. Keita M., Z.Q. Wang, J.F. Pelletier, M. Bachvarova, M. Plante, et al. Global methylation profiling in serous ovarian cancer is indicative for distinct aberrant DNA methylation signatures associated with tumor aggressiveness and disease progression. Gynecol Oncol, 2013,128(2): p. 356-63.

167. Khotskaya Y.B., B.H. Beck, D.R. Hurst, Z. Han, W. Xia, et al. Expression of metastasis suppressor BRMS1 in breast cancer cells results in a marked delay in cellular adhesion to matrix. Mol Carcinog, 2013.

168. Kiefel H., S. Bondong, J. Hazin, J. Ridinger, U. Schirmer, et al. L1CAM: a major driver for tumor cell invasion and motility. Cell Adh Migr, 2012, 6(4): p. 374-84.

169. Kim J.C., K.H. Lee, I.H. Ka, K.H. Koo, S.A. Roh, et al. Characterization of mutator phenotype in familial colorectal cancer patients not fulfilling amsterdam criteria Clin Cancer Res, 2004,10(18 Pt 1): p. 6159-68.

170. Kim Y.K. and V.N. Kim. Processing of intronic microRNAs. EMBO J, 2007, 26(3): p. 775-83.

171. Kinzler K.W. and B. Vogelstein. Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell, 1996, 87(2): p. 159-70.

172. Kleinberg D.L., T.L. Wood, P.A. Furth, and A.V. Lee. Growth hormone and insulinlike growth factor-I in the transition from normal mammary development to preneoplastic mammary lesions. Endocr Rev, 2009, 30(1): p. 51-74.

173. Knosel Т., К. Schluns, U. Stein, H. Schwabe, P.M. Schlag, et al. Chromosomal alterations during lymphatic and liver metastasis formation of colorectal cancer. Neoplasia, 2004, 6(1): p. 23-8.

174. Knudson A.G., Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma Proc Natl AcadSci USA, 1971, 68(4): p. 820-3.

175. Кок K., S.L. Naylor, and C.H. Buys. Deletions of the short arm of chromosome 3 in solid tumors and the search for suppressor genes. Adv Cancer Res, 1997, 71: p. 27-92.

176. Kovar J.L., M.A. Johnson, W.M. Volcheck, J. Chen, and M.A. Simpson. Hyaluronidase expression induces prostate tumor metastasis in an orthotopic mouse model. Am J Pathol, 2006, 169(4): p. 1415-26.

177. Krasinskas A.M., A.J. Moser, B. Saka, N.V. Adsay, and S.L Chiosea. KRAS mutant allele-specific imbalance is associated with worse prognosis in pancreatic cancer and progression to undifferentiated carcinoma of the pancreas. Mod Pathol, 2013, 26(10): p. 1346-54.

178. Kudriavtseva A.V., E.A. Anedchenko, N. Oparina, G.S. Krasnov, K.N. Kashkin, et al. [Expression of FTL and FTH genes encoding ferretin subunits in lung and renal carcinomas], Mol Biol (Mosk), 2009, 43(6): p. 1044-54.

179. Kumar M.S., R.E. Pester, C.Y. Chen, K. Lane, C. Chin, et al. Dicerl functions as a haploinsufficient tumor suppressor. Genes Dev, 2009, 23(23): p. 2700-4.

180. Kurata A., R. Katayama, T. Watanabe, T. Tsuruo, and N. Fujita. TUSC4/NPRL2, a novel PDK1-interacting protein, inhibits PDK1 tyrosine phosphorylation and its downstream signaling. Cancer Sci, 2008, 99(9): p. 1827-34.

181. Kusy S., P. Nasarre, D. Chan, V. Potiron, D. Meyronet, et al. Selective suppression of in vivo tumorigenicity by semaphorin SEMA3F in lung cancer cells. Neoplasia, 2005, 7(5): p. 457-65.

182. Lai P.S., P.Y. Cheah, P. Kadam, C.L. Chua, D.K. Lie, et al. Overexpression of RBI transcript is significantly correlated with 13ql4 allelic imbalance in colorectal carcinomas. Int J Cancer, 2006, 119(5): p. 1061-6.

183. Lallemant B., A. Evrard, C. Combescure, H. Chapuis, G. Chambon, et al. Reference gene selection for head and neck squamous cell carcinoma gene expression studies. BMC Mol Biol, 2009,10: p. 78.

184. Lambertz I., D. Nittner, P. Mestdagh, G. Denecker, J. Vandesompele, et al. Monoallelic but not biallelic loss of Dicerl promotes tumorigenesis in vivo. Cell Death Differ, 2010,17(4): p. 633-41.

185. Landreville S., O.A. Agapova, Z.T. Kneass, C. Salesse, and J.W. Harbour. ABCB1 identifies a subpopulation of uveal melanoma cells with high metastatic propensity. Pigment Cell Melanoma Res, 2011, 24(3): p. 430-7.

186. Le Bras G.F., K.J. Taubenslag, and C.D. Andl. The regulation of cell-cell adhesion during epithelial-mesenchymal transition, motility and tumor progressioa Cell Adh Migr, 2012, 6(4): p. 365-73.

187. Lee E.Y. and W.J. Muller. Oncogenes and tumor suppressor genes. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2010, 2(10): p. a003236.

188. Lee H.A., I. Park, H.J. Byun, D. Jeoung, Y.M. Kim, et al. Metastasis suppressor KAI1/CD82 attenuates the matrix adhesion of human prostate cancer cells by suppressing fibronectin expression and betal integrin activation. Cell Physiol Biochem, 2011, 27(5): p. 575-86.

189. Lee J.H., J.C. Marshall, P.S. Steeg, and C.E. Horak. Altered gene and protein expression by Nm23-Hl in metastasis suppression. Mol Cell Biochem, 2009, 329(1-2): p. 141-8.

190. Lee J.W. and R. Juliano. Mitogenic signal transduction by integrin- and growth factor receptor-mediated pathways. Mol Cells, 2004,17(2): p. 188-202.

191. Lee J.Y., D. Nakada, O.H. Yilmaz, Z. Tothova, N.M. Joseph, et al. mTOR activation induces tumor suppressors that inhibit leukemogenesis and deplete hematopoietic stem cells after Pten deletion. Cell Stem Cell, 2010, 7(5): p. 593-605.

192. Lee W.H., R. Bookstein, F. Hong, L.J. Young, J.Y. Shew, et al. Human retinoblastoma susceptibility gene: cloning, identification, and sequence. Science, 1987, 235(4794): p. 1394-9.

193. Lei Y., K. Huang, C. Gao, Q.C. Lau, H. Pan, et al. Proteomics identification of ITGB3 as a key regulator in ROS-induced migration and invasion of colorectal cancer cells. Molecular & cellular proteomics : MCP, 2011.

194. Lendvai A., F. Johannes, C. Grimm, J.J. Eijsink, R. Wardenaar, et al. Genome-wide methylation profiling identifies hypermethylated biomarkers in high-grade cervical intraepithelial neoplasia Epigenetics, 2012, 7(11): p. 1268-78.

195. Lepperdinger G., J. Mullegger, and G. Kreil. Hyal2~less active, but more versatile? Matrix Biol, 2001, 20(8): p. 509-14.

196. Lepperdinger G., B. Strobl, and G. Kreil. HYAL2, a human gene expressed in many cells, encodes a lysosomal hyaluronidase with a novel type of specificity. J Biol Chem, 1998, 273(35): p. 22466-70.

197. Leris A.C., T.R. Roberts, W.G. Jiang, R.F. Newbold, and K. Mokbel. Evidence for a tumour suppressive function of APRG1 in breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2005, 93(2): p. 97-100.

198. Lerman M.I. and J.D. Minna. The 630-kb lung cancer homozygous deletion region on human chromosome 3p21.3: identification and evaluation of the resident candidate tumor suppressor genes. The International Lung Cancer Chromosome 3p21.3 Tumor Suppressor Gene Consortium. Cancer Res, 2000, 60(21): p. 6116-33.

199. Levy D.B., K.J. Smith, Y. Beazer-Barclay, S.R. Hamilton, B. Vogelstein, et al. Inactivation of both APC alleles in human and mouse tumors. Cancer Res, 1994, 54(22): p. 5953-8.

200. Li D.M. and Y.M. Feng. Signaling mechanism of cell adhesion molecules in breast cancer metastasis: potential therapeutic targets. Breast Cancer Res Treat, 2011, 128(1): p. 7-21.

201. Li J., A. Protopopov, F. Wang, V. Senchenko, V. Petushkov, et al. NotI subtraction and Notl-specific microarrays to detect copy number and methylation changes in whole genomes. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99(16): p. 10724-9.

202. Li J., F. Wang, K. Haraldson, A. Protopopov, F.M. Duh, et al. Functional characterization of the candidate tumor suppressor gene NPRL2/G21 located in 3p21.3C. Cancer Res, 2004, 64(18): p. 6438-43.

203. Liang J. and G.B. Mills. AMPK: a contextual oncogene or tumor suppressor? Cancer Res, 2013, 73(10): p. 2929-35.

204. Liang Q.L., G.Q. Chen, Z.Y. Li, and B.R. Wang. Function and histopathology of a cell adhesion molecule TSLC1 in cancer. Cancer Invest, 2011, 29(2): p. 107-12.

205. Liddington R.C. and M.H. Ginsberg. Integrin activation takes shape. J Cell Biol, 2002, 158(5): p. 833-9.

206. Liu D.W., S.T. Chen, and H.P. Liu. Choice of endogenous control for gene expression in nonsmall cell lung cancer. Eur RespirJ, 2005, 26(6): p. 1002-8.

207. Liu L., K.J. Kron, Y.V. Pethe, N. Demetrashvili, M.E. Nesbitt, et al. Association of tissue promoter methylation levels of APC, TGFbeta2, HOXD3 and RASSF1A with prostate cancer progressioa Int J Cancer, 2011,129(10): p. 2454-62.

208. Liu Y., M.W. Mayo, A.S. Nagji, E.H. Hall, L.S. Shock, et al. BRMS1 suppresses lung cancer metastases through an E3 ligase function on histone acetyltransferase p300. Cancer Res, 2013, 73(4): p. 1308-17.

209. Loessner D., J.P. Little, G.J. Pettet, and D.W. Hutmacher. A multiscale road map of cancer spheroids - incorporating experimental and mathematical modelling to understand cancer progression. J Cell Sci, 2013,126(Pt 13): p. 2761-71.

210. Long M.J., F.X. Wu, P. Li, M. Liu, X. Li, et al. MicroRNA-lOa targets CHL1 and promotes cell growth, migration and invasion in human cervical cancer cells. Cancer Lett, 2012, 324(2): p. 186-96.

211. Lonneborg A., J. Aaroe, V. Dumeaux, and A.L. Borresen-Dale. Found in transcription: gene expression and other novel blood biomarkers for the early detection of breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther, 2009, 9(8): p. 1115-23.

212. Lynch C.J. and J. Milner. Loss of one p53 allele results in four-fold reduction of p53 mRNA and protein: a basis for p53 haplo-insufficiency. Oncogene, 2006, 25(24): p. 3463-70.

213. Machesky L.M. Lamellipodia and filopodia in metastasis and invasion. FEBS Lett, 2008, 582(14): p. 2102-11.

214. Malkhosyan S., J. Yasuda, J.L. Soto, T. Sekiya, J. Yokota, et al. Molecular karyotype (amplotype) of metastatic colorectal cancer by unbiased arbitrarily primed PCR DNA fingerprinting. Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95(17): p. 10170-5.

215. Maloney S.C., B.F. Fernandes, R.C. Penteado, E. Antecka, V. Bravo-Filho, et al. Expression of the Metastasis Suppressor KAI1 in Uveal Melanoma J Ophthalmol, 2013,2013: p.683963.

216. Manderson E.N., A.H. Birch, Z. Shen, A.M. Mes-Masson, D. Provencher, et al. Molecular genetic analysis of a cell adhesion molecule with homology to LI CAM, contactin 6, and contactin 4 candidate chromosome 3p26pter tumor suppressor genes in ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer, 2009,19(4): p. 513-25.

217. Mao W.M., P. Li, Q.Q. Zheng, C.C. Wang, M.H. Ge, et al. Hypermethylation-modulated downregulation of RASSF1A expression is associated with the progression of esophageal cancer. Arch Med Res, 2011, 42(3): p. 182-8.

218. Mareel M. and A. Leroy. Clinical, cellular, and molecular aspects of cancer invasion. Physiol Rev, 2003, 83(2): p. 337-76.

219. Maruschke M., S. Thur, G. Kundt, H. Nizze, and O.W. Hakenberg. Immunohistochemical expression of retinoblastoma protein and pi6 in renal cell carcinoma Urol Int, 2011, 86(1): p. 60-7.

220. Mathupala S.P., C. Heese, and P.L. Pedersen. Glucose catabolism in cancer cells. The type II hexokinase promoter contains functionally active response elements for the tumor suppressor p53. J Biol Chem, 1997, 272(36): p. 22776-80.

221. McCubrey J.A., L.S. Steelman, W.H. Chappell, S.L. Abrams, G. Montalto, et al. Mutations and deregulation of Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascades which alter therapy response. Oncotarget, 2012, 3(9): p. 954-87.

222. McKenzie H.A., C. Fung, T.M. Becker, M. Irvine, G.J. Mann, et al. Predicting functional significance of cancer-associated pl6(INK4a) mutations in CDKN2A. Hum Mutat, 2010, 31(6): p. 692-701.

223. Mechtersheimer S., P. Gutwein, N. Agmon-Levin, A. Stoeck, M. Oleszewski, et al. Ectodomain shedding of LI adhesion molecule promotes cell migration by autocrine binding to integrins. J Cell Biol, 2001,155(4): p. 661-73.

224. Mellor P., L. Deibert, B. Calvert, K. Bonham, S.A. Carlsen, et al. CREB3L1 Is a Metastasis Suppressor That Represses Expression of Genes Regulating Metastasis, Invasion, and Angiogenesis. Mol Cell Biol, 2013, 33(24): p. 4985-95.

225. Minamoto T., M. Mai, and Z. Ronai. K-ras mutation: early detection in molecular diagnosis and risk assessment of colorectal, pancreas, and lung cancers—a review. Cancer Detect Prev, 2000, 24(1): p. 1-12.

226. Minde D.P., Z. Anvarian, S.G. Rudiger, and M.M. Maurice. Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer? Mol Cancer, 2011,10: p. 101.

227. Mitra S., D. Mazumder Indra, N. Bhattacharya, R.K. Singh, P.S. Basu, et al. RBSP3 is frequently altered in premalignant cervical lesions: clinical and prognostic significance. Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(2): p. 155-70.

228. Montgomery A.M., R.A. Reisfeld, and D.A. Cheresh. Integrin alpha v beta 3 rescues melanoma cells from apoptosis in three-dimensional dermal collagen. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91(19): p. 8856-60.

229. Mosakhani N., L. Pazzaglia, M.S. Benassi, I. Borze, I. Quattrini, et al. MicroRNA expression profiles in metastatic and non-metastatic giant cell tumor of bone. Histol Histopathol, 2013, 28(5): p. 671-8.

230. Muller P.A. and K.H. Vousden. p53 mutations in cancer. Nat Cell Biol, 2013,15(1): p. 2-8.

231. Mullighan C.G., S. Goorha, I. Radtke, C.B. Miller, E. Coustan-Smith, et al. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia Nature, 2007, 446(7137): p. 758-64.

232. Munoz P., M.S. Iliou, and M. Esteller. Epigenetic alterations involved in cancer stem cell reprogramming. Mol Oncol, 2012, 6(6): p. 620-36.

233. Muraoka M., M. Konishi, R. Kikuchi-Yanoshita, K. Tanaka, N. Shitara, et al. p300 gene alterations in colorectal and gastric carcinomas. Oncogene, 1996, 12(7): p. 15659.

234. Najy A.J., K.C. Day, and M.L. Day. The ectodomain shedding of E-cadherin by AD AMI 5 supports ErbB receptor activation. J Biol Chem, 2008, 283(26): p. 18393401.

235. Nakanishi R., J. Harada, M. Tuul, Y. Zhao, K. Ando, et al. Prognostic relevance of KRAS and BRAF mutations in Japanese patients with colorectal cancer. Int J Clin Oncol, 2012.

236. Namazie A., S. Alavi, O.I. Olopade, G. Pauletti, N. Aghamohammadi, et al. Cyclin D1 amplification and pl6(MTSl/CDK4I) deletion correlate with poor prognosis in head and neck tumors. Laryngoscope, 2002,112(3): p. 472-81.

237. Negrini S., I. Prada, R. D'Alessandro, and J. Meldolesi. REST: an oncogene or a tumor suppressor? Trends Cell Biol, 2013, 23(6): p. 289-95.

238. Nicolson G.L. Tumor cell instability, diversification, and progression to the metastatic phenotype: from oncogene to oncofetal expression. Cancer Res, 1987, 47(6): p. 147387.

239. Niessen C.M. Tight junctions/adherens junctions: basic structure and function J Invest Dermatol, 2007,127(11): p. 2525-32.

240. Nik-Zainal S., L.B. Alexandrov, D.C. Wedge, P. Van Loo, C.D. Greenman, et al. Mutational processes molding the genomes of 21 breast cancers. Cell, 2012,149(5): p. 979-93.

241. Nishimune H., C. Bernreuther, P. Carroll, S. Chen, M. Schachner, et al. Neural adhesion molecules LI and CHL1 are survival factors for motoneurons. J Neurosci Res, 2005, 80(5): p. 593-9.

242. Oh J.J., E.O. Taschereau, A.K. Koegel, C.L. Ginther, J.K. Rotow, et al. RBM5/H37 tumor suppressor, located at the lung cancer hot spot 3p21.3, alters expression of genes involved in metastasis. Lung Cancer, 2010, 70(3): p. 253-62.

243. Oh W.J., V. Rishi, S. Pelech, and C. Vinson. Histological and proteomic analysis of reversible H-RasV12G expression in transgenic mouse skin Carcinogenesis, 2007, 28(10): p. 2244-52.

244. Okegawa T., Y. Li, R.C. Pong, and J.T. Hsieh. Cell adhesion proteins as tumor suppressors. J Urol, 2002,167(4): p. 1836-43.

245. Okegawa T., R.C. Pong, Y. Li, and J.T. Hsieh. The role of cell adhesion molecule in cancer progression and its application in cancer therapy. Acta Biochim Pol, 2004, 51(2): p. 445-57.

246. Oleksiewicz U., T. Liloglou, K.M. Tasopoulou, N. Daskoulidou, J. Bryan, et al. Cytoglobin has bimodal: tumour suppressor and oncogene functions in lung cancer cell lines. Hum Mol Genet, 2013, 22(16): p. 3207-17.

247. Ookawa K., M. Sakamoto, S. Hirohashi, Y. Yoshida, T. Sugimura, et al. Concordant p53 and DCC alterations and allelic losses on chromosomes 13q and 14q associated with liver metastases of colorectal carcinoma Int J Cancer, 1993, 53(3): p. 382-7.

248. Oppermann H., A.D. Levinson, H.E. Varmus, L. Levintow, and J.M. Bishop. Uninfected vertebrate cells contain a protein that is closely related to the product of the avian sarcoma virus transforming gene (src). Proc Natl Acad Sci USA, 1979, 76(4): p. 1804-8.

249. Osada H. and T. Takahashi. Genetic alterations of multiple tumor suppressors and oncogenes in the carcinogenesis and progression of lung cancer. Oncogene, 2002, 21(48): p. 7421-34.

250. Osada R., A. Horiuchi, N. Kikuchi, S. Ohira, M. Ota, et al. Expression of semaphorins, vascular endothelial growth factor, and their common receptor neuropilins and alleic loss of semaphorin locus in epithelial ovarian neoplasms: increased ratio of vascular endothelial growth factor to semaphorin is a poor prognostic factor in ovarian carcinomas. Hum Pathol, 2006, 37(11): p. 1414-25.

251. Pal S., K. Datta, and D. Mukhopadhyay. Central role of p53 on regulation of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor (VPF/VEGF) expression in mammary carcinoma Cancer Res, 2001, 61(18): p. 6952-7.

252. Palancade B., N.F. Marshall, A. Tremeau-Bravard, O. Bensaude, M.E. Dahmus, et al. Dephosphorylation of RNA polymerase II by CTD-phosphatase FCP1 is inhibited by phospho-CTD associating proteins. JMol Biol, 2004,335(2): p. 415-24.

253. Palmer E.L., C. Ruegg, R. Ferrando, R. Pytela, and D. Sheppard. Sequence and tissue distribution of the integrin alpha 9 subunit, a novel partner of beta 1 that is widely distributed in epithelia and muscle. J Cell Biol, 1993,123(5): p. 1289-97.

254. Pang R., W.L. Law, A.C. Chu, J.T. Poon, C.S. Lam, et al. A subpopulation of CD26+ cancer stem cells with metastatic capacity in human colorectal cancer. Cell Stem Cell, 2010, 6(6): p. 603-15.

255. Park W.H., C.W. Jung, J.O. Park, K. Kim, W.S. Kim, et al. Trichostatin inhibits the growth of ACHN renal cell carcinoma cells via cell cycle arrest in association with p27, or apoptosis. IntJOncol, 2003, 22(5): p. 1129-34.

256. Parkin D.M., F. Bray, J. Ferlay, and P. Pisani. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005, 55(2): p. 74-108.

257. Paschos K.A., D. Canovas, and N.C. Bird. The role of cell adhesion molecules in the progression of colorectal cancer and the development of liver metastasis. Cell Signal, 2009, 21(5): p. 665-74.

258. Patriarca C., R.M. Macchi, A.K. Marschner, and H. Mellstedt. Epithelial cell adhesion molecule expression (CD326) in cancer: a short review. Cancer Treat Rev, 2012, 38(1): p. 68-75.

259. Payne S.J. and L. Jones. Influence of the tumor microenvironment on angiogenesis. Future Oncol, 2011, 7(3): p. 395-408.

260. Pelosi G., C. Fumagalli, M. Trubia, A. Sonzogni, N. Rekhtman, et al. Dual role of RASSF1 as a tumor suppressor and an oncogene in neuroendocrine tumors of the lung. Anticancer Res, 2010, 30(10): p. 4269-81.

261. Peng S.Y., P.L. Lai, H.W. Pan, L.P. Hsiao, and H.C. Hsu. Aberrant expression of the glycolytic enzymes aldolase B and type II hexokinase in hepatocellular carcinoma are predictive markers for advanced stage, early recurrence and poor prognosis. Oncol Rep, 2008,19(4): p. 1045-53.

262. Pfaffl M.W., A. Tichopad, C. Prgomet, and T.P. Neuvians. Determination of stable housekeeping genes, differentially regulated target genes and sample integrity: BestKeeper-Excel-based tool using pair-wise correlations. Biotechnol Lett, 2004, 26(6): p. 509-15.

263. Poola I., J. Abraham, J.J. Marshalleck, Q. Yue, V.B. Lokeshwar, et al. Molecular risk assessment for breast cancer development in patients with ductal hyperplasias. Clin Cancer Res, 2008,14(4): p. 1274-80.

264. Potiron V.A., G. Sharma, P. Nasarre, J.A. Clarhaut, H.G. Augustin, et al. Semaphorin SEMA3F affects multiple signaling pathways in lung cancer cells. Cancer Res, 2007, 67(18): p. 8708-15.

265. Presti J.C., Jr., V.E. Reuter, C. Cordon-Cardo, R.J. Motzer, A.P. Albino, et al. Expression of the retinoblastoma gene product in renal tumors. Anticancer Res, 1996, 16(2): p. 549-56.

266. Proia T.A., P.J. Keller, P.B. Gupta, I. Klebba, A.D. Jones, et al. Genetic predisposition directs breast cancer phenotype by dictating progenitor cell fate. Cell Stem Cell, 2011, 8(2): p. 149-63.

267. Protopopov A., V. Kashuba, V.I. Zabarovska, O.V. Muravenko, M.I. Lerman, et al. An integrated physical and gene map of the 3.5-Mb chromosome 3p21.3 (AP20) region implicated in major human epithelial malignancies. Cancer Res, 2003, 63(2): p. 404-12.

268. Qin G., R. Kishore, C.M. Dolan, M. Silver, A. Wecker, et al. Cell cycle regulator E2F1 modulates angiogenesis via p53-dependent transcriptional control of VEGF. Proc Natl Acad Sci USA, 2006,103(29): p. 11015-20.

269. Qin L.X. Chromosomal aberrations related to metastasis of human solid tumors. World J Gastroenterol, 2002, 8(5): p. 769-76.

270. Qin Y.R., L. Fu, P.C. Sham, D.L. Kwong, C.L. Zhu, et al. Single-nucleotide polymorphism-mass array reveals commonly deleted regions at 3p22 and 3pl4.2 associate with poor clinical outcome in esophageal squamous cell carcinoma International journal of cancer. Journal international du cancer, 2008, 123(4): p. 826-30.

271. Quyn A.J., R.J. Steele, F.A. Carey, and I.S. Nathke. Prognostic and therapeutic implications of Ape mutations in colorectal cancer. Surgeon, 2008, 6(6): p. 350-6.

272. Rabbitts T.H., A. Forster, and J.G. Matthews. The breakpoint of the Philadelphia chromosome 22 in chronic myeloid leukaemia is distal to the immunoglobulin lambda light chain constant region genes. Mol Biol Med, 1983,1(1): p. 11-9.

273. Rai S.K., F.M. Duh, V. Vigdorovich, A. Danilkovitch-Miagkova, M.I. Lerman, et al. Candidate tumor suppressor HYAL2 is a glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored cell-surface receptor for jaagsiekte sheep retrovirus, the envelope protein of which mediates oncogenic transformation. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(8): p. 4443-8.

274. Rakha E.A., T.K. Teoh, A.H. Lee, C.C. Nolan, I.O. Ellis, et al. Further evidence that E-cadherin is not a tumour suppressor gene in invasive ductal carcinoma of the breast: an immunohistochemical study. Histopathology, 2013, 62(5): p. 695-701.

275. Randolph T.R. Chronic myelocytic leukemia—Part I: History, clinical presentation, and molecular biology. Clin Lab Sci, 2005,18(1): p. 38-48.

276. Raveh S., N. Gavert, and A. Ben-Ze'ev. LI cell adhesion molecule (LICAM) in invasive tumors. Cancer Lett, 2009, 282(2): p. 137-45.

277. Reiss K., A. Ludwig, and P. Saftig. Breaking up the tie: disintegrin-like metalloproteinases as regulators of cell migration in inflammation and invasion. Pharmacol Ther, 2006, 111(3): p. 985-1006.

278. Ren J., G. Li, J. Ge, X. Li, and Y. Zhao. Is K-ras gene mutation a prognostic factor for colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum, 2012, 55(8): p. 913-23.

279. Reya T. and H. Clevers. Wnt signalling in stem cells and cancer. Nature, 2005, 434(7035): p. 843-50.

280. Richman S.D., M.T. Seymour, P. Chambers, F. Elliott, C.L. Daly, et al. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial. J Clin Oncol, 2009, 27(35): p. 5931-7.

281. Rolny C., L. Capparuccia, A. Casazza, M. Mazzone, A. Vallario, et al. The tumor suppressor semaphorin 3B triggers a prometastatic program mediated by interleukin 8 and the tumor microenvironment. J Exp Med, 2008, 205(5): p. 1155-71.

282. Rowley J.D. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature, 1973, 243(5405): p. 290-3.

283. Roy P.G., N. Pratt, C.A. Purdie, L. Baker, A. Ashfield, et al. High CCND1 amplification identifies a group of poor prognosis women with estrogen receptor positive breast cancer. Int J Cancer, 2010,127(2): p. 355-60.

284. Russell P.A., Z. Wainer, G.M. Wright, M. Daniels, M. Conron, et al. Does lung adenocarcinoma subtype predict patient survival?: A clinicopathologic study based on the new International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary lung adenocarcinoma classification. JThorac Oncol, 2011, 6(9): p. 1496-504.

285. Salon C., S. Lantuejoul, B. Eymin, S. Gazzeri, C. Brambilla, et al. The E-cadherin-beta-catenin complex and its implication in lung cancer progression and prognosis. Future Oncol, 2005,1(5): p. 649-60.

286. Sancho R., A. Jandke, H. Davis, M.E. Diefenbacher, I. Tomlinson, et al. F-box and WD repeat domain-containing 7 regulates intestinal cell lineage commitment and is a haploinsufficient tumor suppressor. Gastroenterology, 2010,139(3): p. 929-41.

287. Saric T., Z. Brkanac, D.A. Troyer, S.S. Padalecki, M. Sarosdy, et al. Genetic pattern of prostate cancer progression. Int J Cancer, 1999, 81(2): p. 219-24.

288. Saviozzi S., F. Cordero, M. Lo Iacono, S. Novello, G.V. Scagliotti, et al. Selection of suitable reference genes for accurate normalization of gene expression profile studies in non-small cell lung cancer. BMC Cancer, 2006, 6: p. 200.

289. Sayagues J.M., M. Abad Mdel, H.B. Melchor, M.L. Gutierrez, M. GonzalezGonzalez, et al. Intratumoural cytogenetic heterogeneity of sporadic colorectal carcinomas suggests several pathways to liver metastasis. J Pathol, 2010, 221(3): p. 308-19.

290. Schafer M.K. and P. Altevogt. LI CAM malfunction in the nervous system and human carcinomas. Cell Mol Life Sci, 2010, 67(14): p. 2425-37.

291. Sebens Muerkoster S., V. Werbing, B. Sipos, M.A. Debus, M. Witt, et al. Drug-induced expression of the cellular adhesion molecule LI CAM confers anti-apoptotic protection and chemoresistance in pancreatic ductal adenocarcinoma cells. Oncogene, 2007, 26(19): p. 2759-68.

292. Seeger R.C., G.M. Brodeur, H. Sather, A. Dalton, S.E. Siegel, et al. Association of multiple copies of the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblastomas. N Engl J Med, 1985, 313(18): p. 1111-6.

293. Selcukbiricik F., S. Erdamar, C.U. Ozkurt, N. Molinas Mandel, F. Demirelli, et al. The role of K-RAS and B-RAF mutations as biomarkers in metastatic colorectal cancer. J BUON, 2013,18(1): p. 116-23.

294. Sellers W.R. A blueprint for advancing genetics-based cancer therapy. Cell, 2011, 147(1): p. 26-31.

295. Senchenko V.N., J. Liu, W. Loginov, I. Bazov, D. Angeloni, et al. Discovery of frequent homozygous deletions in chromosome 3p21.3 LUCA and AP20 regions in renal, lung and breast carcinomas. Oncogene, 2004, 23(34): p. 5719-28.

296. Serrano-Olvera A., A. Duenas-Gonzalez, D. Gallardo-Rincon, M. Candelaria, and J. De la Garza-Salazar. Prognostic, predictive and therapeutic implications of HER2 in invasive epithelial ovarian cancer. Cancer Treat Rev, 2006, 32(3): p. 180-90.

297. Shibatani T., L.L. David, A.L. McCormack, K. Frueh, and W.R. Skach. Proteomic analysis of mammalian oligosaccharyltransferase reveals multiple subcomplexes that contain Sec61, TRAP, and two potential new subunits. Biochemistry, 2005, 44(16): p. 5982-92.

298. Shiiyama R., S. Fukushima, M. Jinnin, J. Yamashita, A. Miyashita, et al. Sensitive detection of melanoma metastasis using circulating microRNA expression profiles. Melanoma Res, 2013.

299. Shima K., K. Nosho, Y. Baba, M. Cantor, J.A. Meyerhardt, et al. Prognostic significance of CDKN2A (pi6) promoter methylation and loss of expression in 902 colorectal cancers: Cohort study and literature review. Int J Cancer, 2011, 128(5): p. 1080-94.

300. Shimada S., A. Mimata, M. Sekine, K. Mogushi, Y. Akiyama, et al. Synergistic tumour suppressor activity of E-cadherin and p53 in a conditional mouse model for metastatic diffuse-type gastric cancer. Gut, 2012, 61(3): p. 344-53.

301. Shimizu A., A. Mammoto, J.E. Italiano, Jr., E. Pravda, A.C. Dudley, et al. ABL2/ARG tyrosine kinase mediates SEMA3F-induced RhoA inactivation and cytoskeleton collapse in human glioma cells. J Biol Chem, 2008, 283(40): p. 27230-8.

302. Shiseki M., T. Kohno, J. Adachi, T. Okazaki, T. Otsuka, et al. Comparative allelotype of early and advanced stage non-small cell lung carcinomas. Genes Chromosomes Cancer, 1996,17(2): p. 71-7.

303. Sibulesky L., J. Nguyen, and T. Patel. Preneoplastic conditions underlying bile duct cancer. Langenbecks Arch Surg, 2012, 397(6): p. 861-7.

304. Siegel R., D. Naishadham, and A. Jemal. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin, 2013, 63(1): p. 11-30.

305. Simpson M.A. Concurrent expression of hyaluronan biosynthetic and processing enzymes promotes growth and vascularization of prostate tumors in mice. Am J Pathol, 2006,169(1): p. 247-57.

306. Sinha R., S. Hussain, R. Mehrotra, R.S. Kumar, K. Kumar, et al. Kras gene mutation and RASSF1A, FHIT and MGMT gene promoter hypermethylation: indicators of tumor staging and metastasis in adenocarcinomatous sporadic colorectal cancer in Indian populatioa PLoS One, 2013, 8(4): p. e60142.

307. Sinha S., R.K. Singh, N. Alam, A. Roy, S. Roychoudhury, et al. Frequent alterations of hMLHl and RBSP3/HYA22 at chromosomal 3p22.3 region in early and late-onset breast carcinoma: clinical and prognostic significance. Cancer Sci, 2008, 99(10): p. 1984-91.

308. Sjoblom T., S. Jones, L.D. Wood, D.W. Parsons, J. Lin, et al. The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers. Science, 2006, 314(5797): p. 26874.

309. Skrzypski M. Quantitative reverse transcriptase real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) in translational oncology: lung cancer perspective. Lung Cancer, 2008, 59(2): p. 147-54.

310. Smith L.L., H.K. Cheung, L.E. Ling, J. Chen, D. Sheppard, et al. Osteopontin N-terminal domain contains a cryptic adhesive sequence recognized by alpha9betal integrin. J Biol Chem, 1996, 271(45): p. 28485-91.

311. Smith S.A., D.F. Easton, D.G. Evans, and B.A. Ponder. Allele losses in the region 17q 12-21 in familial breast and ovarian cancer involve the wild-type chromosome. Nat Genet, 1992, 2(2): p. 128-31.

312. Sparkes R.S., A.L. Murphree, R.W. Lingua, M.C. Sparkes, L.L. Field, et al. Gene for hereditary retinoblastoma assigned to human chromosome 13 by linkage to esterase D. Science, 1983, 219(4587): p. 971-3.

313. Stafford L.J., K.S. Vaidya, and D.R. Welch. Metastasis suppressors genes in cancer. IntJBiochem Cell Biol, 2008, 40(5): p. 874-91.

314. Stahlberg A., M. Kubista, and P. Aman. Single-cell gene-expression profiling and its potential diagnostic applications. Expert Rev Mol Diagn, 2011,11(7): p. 735-40.

315. Stahlberg A., V. Rusnakova, and M. Kubista. The added value of single-cell gene expression profiling. Brief Funct Genomics, 2013,12(2): p. 81-9.

316. Staniszewska I., I.K. Sariyer, S. Lecht, M.C. Brown, E.M. Walsh, et al. Integrin alpha9 betal is a receptor for nerve growth factor and other neurotrophins. J Cell Sci, 2008,121(Pt 4): p. 504-13.

317. Steeg P.S. New insights into the tumor metastatic process revealed by gene expression profiling. Am J Pathol, 2005,166(5): p. 1291-4.

318. Stehelin D., H.E. Varmus, J.M. Bishop, and P.K. Vogt. DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature, 1976, 260(5547): p. 170-3.

319. Stephens P.J., C.D. Greenman, B. Fu, F. Yang, G.R. Bignell, et al. Massive genomic rearrangement acquired in a single catastrophic event during cancer development. Cell, 2011,144(1): p. 27-40.

320. Stoeck A., D. Gast, M.P. Sanderson, Y. Issa, P. Gutwein, et al. LI-CAM in a membrane-bound or soluble form augments protection from apoptosis in ovarian carcinoma cells. Gynecol Oncol, 2007,104(2): p. 461-9.

321. Stoeck A., S. Schlich, Y. Issa, V. Gschwend, T. Wenger, et al. LI on ovarian carcinoma cells is a binding partner for Neuropilin-1 on mesothelial cells. Cancer Lett, 2006, 239(2): p. 212-26.

322. Stupack D.G. and D.A. Cheresh. Get a ligand, get a life: integrins, signaling and cell survival. J Cell Sci, 2002,115(Pt 19): p. 3729-38.

323. Suzuki H., R. Maruyama, E. Yamamoto, and M. Kai. DNA methylation and microRNA dysregulation in cancer. Mol Oncol, 2012, 6(6): p. 567-78.

324. Sy M.S., D. Liu, R. Schiavone, J. Ma, H. Mori, et al. Interactions between CD44 and hyaluronic acid: their role in tumor growth and metastasis. Curr Top Microbiol Immunol, 1996, 213 ( Pt 3): p. 129-53.

325. Takahashi T. and S.M. Strittmatter. Plexinal autoinhibition by the plexin sema domaia Neuron, 2001, 29(2): p. 429-39.

326. Tamura G. Alterations of tumor suppressor and tumor-related genes in the development and progression of gastric cancer. World J Gastroenterol, 2006, 12(2): p. 192-8.

327. Tanner M., M. Hollmen, T.T. Junttila, A.I. Kapanen, S. Tommola, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase Ilalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol, 2005,16(2): p. 273-8.

328. Taooka Y., J. Chen, T. Yednock, and D. Sheppard. The integrin alpha9betal mediates adhesion to activated endothelial cells and transendothelial neutrophil migration through interaction with vascular cell adhesion molecule-1. J Cell Biol, 1999, 145(2): p. 413-20.

329. Thiagalingam S., S. Laken, J.K. Willson, S.D. Markowitz, K.W. Kinzler, et al. Mechanisms underlying losses of heterozygosity in human colorectal cancers. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(5): p. 2698-702.

330. Thorstensen L., H. Qvist, J.M. Nesland, K.E. Giercksky, and R.A. Lothe. Allelotype profiles of local recurrences and distant metastases from colorectal-cancer patients. Int J Cancer, 1996, 69(6): p. 452-6.

331. Tischler V., M. Pfeifer, S. Hausladen, U. Schirmer, A.K. Bonde, et al. LI CAM protein expression is associated with poor prognosis in non-small cell lung cancer. Mol Cancer, 2011,10: p. 127.

332. Toegel S., W. Huang, C. Piana, F.M. Unger, M. Wirth, et al. Selection of reliable reference genes for qPCR studies on chondroprotective action. BMC Mol Biol, 2007, 8: p. 13.

333. Toh Y., S.D. Pencil, and G.L. Nicolson. A novel candidate metastasis-associated gene, mtal, differentially expressed in highly metastatic mammary adenocarcinoma cell lines. cDNA cloning, expression, and protein analyses. J Biol Chem, 1994, 269(37): p. 22958-63.

334. Tokarz P. and J. Blasiak. The role of microRNA in metastatic colorectal cancer and its significance in cancer prognosis and treatment. Acta Biochim Pol, 2012, 59(4): p. 46774.

335. Tomizawa Y., Y. Sekido, M. Kondo, B. Gao, J. Yokota, et al. Inhibition of lung cancer cell growth and induction of apoptosis after reexpression of 3p21.3 candidate tumor suppressor gene SEMA3B. Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(24): p. 139549.

336. Tricarico C., P. Pinzani, S. Bianchi, M. Paglierani, V. Distante, et al. Quantitative realtime reverse transcription polymerase chain reaction: normalization to rRNA or single housekeeping genes is inappropriate for human tissue biopsies. Anal Biochem, 2002, 309(2): p. 293-300.

337. Tsai C.L., C.N. Tsai, C.Y. Lin, H.W. Chen, Y.S. Lee, et al. Secreted stress-induced phosphoprotein 1 activates the ALK2-SMAD signaling pathways and promotes cell proliferation of ovarian cancer cells. Cell Rep, 2012, 2(2): p. 283-93.

338. Tsai Y.P. and K.J. Wu. Hypoxia-regulated target genes implicated in tumor metastasis. JBiomed Sci, 2012,19: p. 102.

339. Uchida K., A. Oga, M. Nakao, T. Mano, M. Mihara, et al. Loss of 3p26.3 is an independent prognostic factor in patients with oral squamous cell carcinoma Oncol Rep, 2011,26(2): p. 463-9.

340. Uribesalgo I., S.A. Benitah, and L. Di Croce. From oncogene to tumor suppressor: the dual role of Myc in leukemia Cell Cycle, 2012, 11(9): p. 1757-64.

341. van den Berg A. and C.H. Buys. Involvement of multiple loci on chromosome 3 in renal cell cancer development. Genes Chromosomes Cancer, 1997,19(2): p. 59-76.

342. Vandesompele J., K. De Preter, F. Pattyn, B. Poppe, N. Van Roy, et al. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes. Genome Biol, 2002, 3(7): p. RESEARCH0034.

343. Varley J.M., D.G. Evans, and J.M. Birch. Li-Fraumeni syndrome—a molecular and clinical review. Br J Cancer, 1997, 76(1): p. 1-14.

344. Vendetti F.P. and C.M. Rudin. Epigenetic therapy in non-small-cell lung cancer: targeting DNA methyltransferases and histone deacetylases. Expert Opin Biol Ther, 2013,13(9): p. 1273-85.

345. Venkatachalam S., Y.P. Shi, S.N. Jones, H. Vogel, A. Bradley, et al. Retention of wild-type p53 in tumors from p53 heterozygous mice: reduction of p53 dosage can promote cancer formatioa EMBOJ, 1998,17(16): p. 4657-67.

346. Vikhanskaya F., M.R. Bani, P. Borsotti, C. Ghilardi, R. Ceruti, et al. p73 Overexpression increases VEGF and reduces thrombospondin-1 production: implications for tumor angiogenesis. Oncogene, 2001, 20(50): p. 7293-300.

347. Yogelstein B. and K.W. Kinzler. Cancer genes and the pathways they control. Nat Med, 2004,10(8): p. 789-99.

348. Vogelstein B. and K.W. Kinzler. The multistep nature of cancer. Trends Genet, 1993, 9(4): p. 138-41.

349. Vogelstein B., N. Papadopoulos, V.E. Velculescu, S. Zhou, L.A. Diaz, Jr., et al. Cancer genome landscapes. Science, 2013, 339(6127): p. 1546-58.

350. Voura E.B., R.A. Ramjeesingh, A.M. Montgomery, and C.H. Siu. Involvement of integrin alpha(v)beta(3) and cell adhesion molecule LI in transendothelial migration of melanoma cells. Mol Biol Cell, 2001,12(9): p. 2699-710.

351. Walker J.L. and R.K. Assoian. Integrin-dependent signal transduction regulating cyclin D1 expression and G1 phase cell cycle progression. Cancer Metastasis Rev, 2005, 24(3): p. 383-93.

352. Wang F., E.V. Grigorieva, J. Li, V.N. Senchenko, T.V. Pavlova, et al. HYAL1 and HYAL2 inhibit tumour growth in vivo but not in vitro. PLoS One, 2008, 3(8): p. e3031.

353. Wang H., J. Wang, Y. Zuo, M. Ding, R. Yan, et al. Expression and prognostic significance of a new tumor metastasis suppressor gene LASS2 in human bladder carcinoma Med Oncol, 2012, 29(3): p. 1921-7.

354. Wang L., X. Zhang, Z. Li, J. Chai, G. Zhang, et al. Overexpression of nuclear beta-catenin at invasive front in rectal carcinoma is associated with lymph node metastasis and poor prognosis. Clin Transl Oncol, 2013.

355. Webster M.R. and A.T. Weeraratna. A Wnt-er migration: the contusing role of beta-catenin in melanoma metastasis. Sci Signal, 2013, 6(268): p. pel 1.

356. Wei M.H., I. Karavanova, S.V. Ivanov, N.C. Popescu, C.L. Keck, et al. In silico-initiated cloning and molecular characterization of a novel human member of the LI gene family of neural cell adhesion molecules. Hum Genet, 1998,103(3): p. 355-64.

357. Wei M.H., F. Latif, S. Bader, V. Kashuba, J.Y. Chen, et al. Construction of a 600-kilobase cosmid clone contig and generation of a transcriptional map surrounding the lung cancer tumor suppressor gene (TSG) locus on human chromosome 3p21.3: progress toward the isolation of a lung cancer TSG. Cancer Res, 1996, 56(7): p. 148792.

358. Wilson C.M., C. Kraft, C. Duggan, N. Ismail, S.G. Crawshaw, et al. Ribophorin I associates with a subset of membrane proteins after their integration at the sec61 translocon. J Biol Chem, 2005, 280(6): p. 4195-206.

359. Wilson C.M., Q. Roebuck, and S. High. Ribophorin I regulates substrate delivery to the oligosaccharyltransferase core. Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105(28): p. 95349.

360. Wu J.N. and C.W. Roberts. ARID1A mutations in cancer: another epigenetic tumor suppressor? Cancer Discov, 2013, 3(1): p. 35-43.

361. Wyckoff J.B., Y. Wang, E.Y. Lin, J.F. Li, S. Goswami, et al. Direct visualization of macrophage-assisted tumor cell intravasation in mammary tumors. Cancer Res, 2007, 67(6): p. 2649-56.

362. Xiong J., H.E. Balcioglu, and E.H. Danen. Integrin signaling in control of tumor growth and progression. Int JBiochem Cell Biol, 2013, 45(5): p. 1012-5.

363. Yamamoto H., K. Imai, and M. Perucho. Gastrointestinal cancer of the microsatellite mutator phenotype pathway. J Gastroenterol, 2002, 37(3): p. 153-63.

364. Yan J. and Q. Huang. Genomics screens for metastasis genes. Cancer Metastasis Rev,

2012, 31(3-4): p. 419-28.

365. Yan J., Q. Yang, and Q. Huang. Metastasis suppressor genes. Histol Histopathol,

2013, 28(3): p. 285-92.

366. Yang C.H. and M. Cristofanilli. The role of p53 mutations as a prognostic factor and therapeutic target in inflammatory breast cancer. Future Oncol, 2006, 2(2): p. 247-55.

367. Yang Q., G. Yoshimura, I. Mori, T. Sakurai, and K. Kakudo. Chromosome 3p and breast cancer. J Hum Genet, 2002, 47(9): p. 453-9.

368. Yang Y.L., C.Z. Chen, L.P. Jin, Q.Q. Ji, Y.Z. Chen, et al. Effect and mechanism of the metastasis suppressor gene BRMS1 on the migration of breast cancer cells. Int J Clin Exp Med, 2013, 6(10): p. 908-916.

369. Yashiro M., K. Hirakawa, and C.R. Boland. Mutations in TGFbeta-RII and BAX mediate tumor progression in the later stages of colorectal cancer with microsatellite instability. BMC Cancer, 2010,10: p. 303.

370. Yeh Y.A., J.W. Wang, C.Y. Fan, S.L. MacLeod, and K. Fan. Expression of fas ligand in metastatic prostatic carcinoma: suggestive of possible clonal expansion of subpopulation with metastatic potential. Diagn Mol Pathol, 2001,10(4): p. 236-41.

371. Yeo M., S.K. Lee, B. Lee, E.C. Ruiz, S.L. Pfaff, et al. Small CTD phosphatases function in silencing neuronal gene expressioa Science, 2005, 307(5709): p. 596-600.

372. Yeo M. and P.S. Lin. Functional characterization of small CTD phosphatases. Methods Mol Biol, 2007, 365: p. 335-46.

373. Yeo M., P.S. Lin, M.E. Dahmus, and G.N. Gill. A novel RNA polymerase II C-terminal domain phosphatase that preferentially dephosphorylates serine 5. J Biol Chem, 2003,278(28): p. 26078-85.

374. Yilmaz O.H., R. Valdez, B.K. Theisen, W. Guo, D.O. Ferguson, et al. Pten dependence distinguishes haematopoietic stem cells from leukaemia-initiating cells. Nature, 2006, 441(7092): p. 475-82.

375. Yokota J. and T. Kohno. Molecular footprints of human lung cancer progressioa Cancer Sci, 2004, 95(3): p. 197-204.

376. Yoshimoto Т., К. Matsuura, S. Karnan, H. Tagawa, C. Nakada, et al. High-resolution analysis of DNA copy number alterations and gene expression in renal clear cell carcinoma J Pathol, 2007, 213(4): p. 392-401.

377. Young J., B. Leggett, M. Ward, L. Thomas, R. Buttenshaw, et al. Frequent loss of heterozygosity on chromosome 14 occurs in advanced colorectal carcinomas. Oncogene, 1993, 8(3): p. 671-5.

378. Zeller E., K. Hammer, M. Kirschnick, and A. Braeuning. Mechanisms of RAS/beta-catenin interactions. Arch Toxicol, 2013, 87(4): p. 611-32.

379. Zheng C., Q. Zhou, F. Wu, Q. Peng, A. Tang, et al. Semaphorin3F down-regulates the expression of integrin alpha(v)beta3 and sensitizes multicellular tumor spheroids to chemotherapy via the neuropilin-2 receptor in vitro. Chemotherapy, 2009, 55(5): p. 344-52.

380. Zheng Y.S., H. Zhang, X.J. Zhang, D.D. Feng, X.Q. Luo, et al. MiR-100 regulates cell differentiation and survival by targeting RBSP3, a phosphatase-like tumor suppressor in acute myeloid leukemia Oncogene, 2012, 31(1): p. 80-92.

381. Zhu Y., Y. Lu, Q. Zhang, J.J. Liu, T.J. Li, et al. MicroRNA-26a/b and their host genes cooperate to inhibit the Gl/S transition by activating the pRb protein. Nucleic Acids Res, 2012, 40(10): p. 4615-25.

382. Павлова T.B., В.И. Кашуба, О.В. Муравенко, С.П. Йенемандра, Т.А. Иванова, et al. [Technology of analysis of epigenetic and structural changes of epithelial tumors genome with Notl-microarrays by the example of human chromosome 3]. Mol Biol (Mosk), 2009, 43(2): p. 339-47.

БЛАГОДАРНОСТИ

Представленные исследования были поддержаны грантами Российского Фонда Фундаментальных исследований на 2004-2010 годы: 04-04-08154-офи_а, 05-04-49408а, 08-04-01577-а; грантами в рамках реализации нескольких федеральных целевых программ (ФЦП) на 2005-2011 годы: госконтракты № 02.467.11.30006, 02.512.11.21.01, 02.512.11.2241 и 02.740.11.5227, соглашением № 8270 от 10.08.2012 в рамках реализации ФЦП «Научные и педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы, а также международным грантом ЮТА8 (2004-2007) 03-51-

Автор выражает глубокую благодарность академику Льву Львовичу Киселеву за неоценимый научный опыт, которым щедро делился с сотрудниками, за помощь в написании проектов, за постоянное внимание к работе и аспирантам, полезные советы и справедливую критику.

Автор выражает глубокую благодарность за многолетнее плодотворное сотрудничество проф. Евгению Реонадовичу Забаровскому, за его постоянное внимание, моральную поддержку и всестороннюю помощь в работе и написании совместных статей.

Автор выражает глубокую благодарность за дружбу, понимание, поддержку и плодотворное сотрудничество проф. Михаилу Исааковичу Лерману, за сотрудничество и помощь проф. Элеоноре Александровне Браге, член-корр.РАМН Федору Львовичу Киселеву, к.б.н. Наталье Петровне Киселевой и д.м.н. Татьяне Тихоновне Кондратьевой, за активное участие в работе Георгия Краснова, Алексея Дмитриева, Анну Кудрявцеву, Екатерину Анедченко, Нину Опарину, а также Андрея Борисовича Полтарауса и всем сотрудникам лаборатории структурно-функциональной геномики ИМБ РАН во главе с заведующей лаборатории проф. Л.Ю. Фроловой. Особая благодарность Петру Михайловичу Рубцову и Ольге Константиновне Мамаевой за прочтение и обсуждение автореферата.

4983.